WO1995017179A1 - Stable dermatologic preparation containing mycophenolic acid - Google Patents

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Takuzo Kamishita
Takashi Miyazaki
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Toko Yakuhin Kogyo KK
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Definitions

  • the present invention relates to a stable external preparation for skin containing mycophenolic acid as an active ingredient. More specifically, in order to obtain a stable Mikofu X-nolic acid-containing skin external preparation, one or more of the liquid oil substances crotamiton, methyl salicylate and glycol salicylate are blended. O
  • Mycofunolic acid was discovered in the end of the 19th century in 1896, is a fungal component, and is known to have an isobenzofuran skeletal nucleus. Has recently been found and is known to have biological activities such as an "antitumor effect” and an “immunosuppressive effect” (Japanese Patent Publication No. 47-97555). According to this publication, various tests have confirmed that oral or injection dosage forms are useful for treating malignant tumors and psoriasis.
  • T cell-specific immunosuppressants have been reported to be useful for skin diseases such as psoriasis in oral or injectable forms, and have been put to practical use.
  • An external preparation for the skin is also being studied in hopes of causing it to be used.
  • topical transdermal administration of mycofunoic acid which has a similar immunosuppressive effect, to skin diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, alopecia areata, etc.
  • mycophenolic acid which has a similar immunosuppressive effect
  • mycophenolic acid to reach the site of action at a relatively high concentration and to act efficiently on the affected area.
  • the present inventors studied a dissolving agent for mycofunolic acid and developed a preparation which is stable over time and has excellent skin permeability.
  • a mycophenolic acid in the composition was formulated over time by formulating it with one or more of the liquid oil substances crotamiton, methyl salicylate, and glycol salicylate. They have found that a stable formulation can be obtained, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a skin external preparation containing mycofunoic acid as an active ingredient.
  • a composition for external preparation for skin capable of maintaining the stability of an active ingredient over time, comprising one or more stabilizers selected from crotamiton, methyl salicylate, and glycol salicylate. It is to provide.
  • the external preparation for skin of the present invention contains mycofuninoleic acid as an active ingredient in an amount of 0.01 to 5.0% by weight, preferably 0.1 to 2.0% by weight, based on the total weight of the composition, and contains crotamiton, It is prepared by dissolving with one or more stabilizers selected from methyl salicylate and glycol salicylate, and blending it with a usual base for external use in the skin according to the desired dosage form.
  • mycophenolic acid is generally dissolved in crotamiton, methyl salicylate, glycol salicylate, etc. in advance, and then added to a base for external use of the skin to form a formulation. May be added directly to the external base for skin, and simultaneously or after that, crotamiton, methyl salicylate, glycol salicylate, etc. may be added to form a preparation according to a conventional method.
  • the crotamiton, methyl salicylate, and glycol salicylate used in the present invention for stabilizing mycophenolic acid have the ability to dissolve and retain mycophenolic acid very easily. It is difficult to prepare a stable formulation using only other liquid oil substances such as higher fatty acid esters such as isopropyl myristate, higher alcohols such as 2-octyldodecanol, and liquid paraffin alone. is there. These crotamiton, methyl salicylate, and glycol salicylate are mixed in an amount sufficient to dissolve mycophenolic acid and vary depending on the form of the preparation, but usually 1 to 100 parts by weight per 1 part by weight of mycophenolic acid.
  • the skin external preparation of mycofunolic acid of the present invention may be in any of the usual dosage forms used for skin external preparations, that is, any of ointments, creams, gels, gel creams, mouthwashes, solutions and the like. Can also be used.
  • Mycophenolic acid can be dissolved by using crotamiton, methyl salicylate, and glycol salicylate, and molded by a conventional method using various external bases. For example, when molded into an ointment, vaseline, wax, paraffin, vegetable oil, plastibase, polyethylene glycol, and the like can be added.
  • a carboxyvinyl polymer When molded as a gel, a carboxyvinyl polymer, a water-soluble base material (eg, alkali hydroxide, alkanolamine, etc.), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone , Purified water, lower alcohol, polyhydric alcohol, polyethylene glycol and the like.
  • a water-soluble base material eg, alkali hydroxide, alkanolamine, etc.
  • hydroxypropylcellulose hydroxypropylmethylcellulose
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • Purified water lower alcohol, polyhydric alcohol, polyethylene glycol and the like.
  • an emulsifier preferably a nonionic surfactant
  • a liquid oily substance eg, liquid paraffin, isopropyl myristate, and 2-octyldodecanol
  • Etc. can be added.
  • lower alcohols such as ethanol and isopropanol, glycerin, propylene glycol,
  • Polyvalent alcohols such as 1,3-butylene glycol and purified water can be added.
  • ⁇ Orchid in addition to the above components, ⁇ Orchid, cholesterol, lecithin, etc. can also be added.
  • antioxidants, preservatives, preservatives, moisturizers, chelating agents and other additives that are usually added to skin external preparations may be appropriately added. Preparation conditions for the preparation are applied as appropriate.
  • An ointment having the following composition is prepared.
  • An ointment having the following composition is prepared.
  • An ointment having the following composition is prepared.
  • Mycophenolic acid in plastibase is about 70-80 in black mittens. Add the solution dissolved by heating to C, mix well, knead to obtain an ointment.
  • Example 5 (cream) Prepare a cream consisting of the following composition
  • White petrolatum and stearyl alcohol are added to a solution of mycophenolic acid heated to about 70-80 ° C in green salicylate, dissolved in a water bath, stirred well, and mixed at about 70-80 ° C. Then, add a solution prepared by dissolving the other ingredients in purified water and heating to about 70-80 ° C, and stir until it hardens to obtain a cream.
  • a cream having the following composition is prepared.
  • a gel having the following composition is prepared.
  • a gel having the following composition is prepared.
  • a gel cream having the following composition is prepared.
  • Mycophenolic acid is dissolved in crotamiton, 2-octyldodecanol, glyceryl monostearate and polyoxyl monostearate 40 by heating to about 70-80 ° C.
  • a 1% sodium hydroxide solution, 1,3-butylene glycol and purified water are added to a 4% carboxyvinyl polymer aqueous solution and stirred to form a uniform gel, which is then heated to about 70 to 80 ° C.
  • the above-mentioned heated drug solution is added to the mixture and emulsified, and the mixture is uniformly mixed to prepare a gel cream.
  • a gel cream having the following composition is prepared.
  • a lotion having the following composition is prepared.
  • a lotion having the following composition is prepared.
  • Methyl salicylate 1.0 Isopropyl myristate 0.0
  • a solution having the following composition is prepared.
  • a solution having the following composition is prepared.
  • the stability was compared between the case of using crotamiton with a cream base and the case of formulating with sodium hydroxide.
  • Comparative preparation D A solution prepared by uniformly dissolving 0.5 g of mycofunolic acid using 5% sodium hydroxide was kneaded with the following cream base to make 100 g.
  • Formulation C of the present invention 99.5% 99.7%
  • Comparative formulation D 96.0% 84.8% The formulations of Examples 1, 10 and 12 of the present invention were stored at 40 ° C or 60, and after 30 days and 60 days, respectively, the residual ratio of mycofunoic acid was the same as in Experiment 2 above (%) Was calculated. The results are shown in Table 3. Table 3 Residual rate of mycophenolic acid
  • Test formulation 30 60 30 60
  • Example 1 99.7% 100.4%
  • the skin external preparation containing mycophenolic acid according to the present invention has a characteristic that mycophenolic acid is stably retained even after long-term storage, and various skin diseases, for example, psoriasis, It has an excellent therapeutic effect by percutaneous administration to atopic dermatitis and alopecia areata.

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Description

明 細 書
安定なミコフユノ一ル酸含有皮膚外用剤
技術分野
本発明は、 ミコフエノール酸を有効成分とする安定な皮膚外用剤に関す る。 さらに詳しくは、 安定なミコフ Xノール酸含有皮膚外用剤を得るため に液状油物質であるクロタミ トン、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコ ールの 1種または 2種以上を配合したことを特徴とする皮膚外用剤に関す な o
背景技術
ミコフユノール酸は、 1 9世紀終りの 1 8 9 6年に発見された物質であ り、 菌類成分の 1つであって、 イソべンゾフラン骨核を有することが知ら れているが、 その薬理活性は近年になって見い出され、 「抗腫瘍作用」 、 「免疫抑制作用」 等の生物活性が知られている （特公昭 4 7— 7 9 5 5号）。 この公報によれば、 経口剤または注射剤の剤形で悪性腫瘍および乾癬など の治療に有用であることが種々の試験で確認されている。
一方、 T細胞特異的な免疫抑制剤が経口剤または注射剤の剤形により、 乾癬等の皮膚疾患に有用であることが報告され実用にも供されており、 さ らに局所で効率よく作用させることを期待して皮膚外用剤も検討されてい る。 この観点から、 同様な免疫抑制作用を有するミコフユノール酸につい ても、 例えば皮膚疾患である乾癬、 アトピー性皮膚炎、 円形脱毛症等に経 皮的に局所投与することが考えられ、 そのためには、 ミコフヱノール酸を 作用部位に比較的高濃度で到達し患部で効率よく作用しうるような製剤が 求められる。
経口や注射では高活性を有する免疫抑制剤でも、 経皮投与用製剤では、 例えば乾癣への経皮投与で実際上全く活性を示さない場合も報告されてい 一 ι· る （ランセッ ト、 1 9 8 7年、 8 0 6頁およびジャーナル ·ォブ ·ィンべ スティガティブ ·デルマトロジー、 9 0巻、 2 5 1頁、 （1 9 8 8年） を 参照） 。 したがって、 ミコフヱノール酸においても、 皮膚外用製剤とする 場合、 種々の問題がある。 例えば、 ミコフヱノール酸はメタノール、 エタ ノールにやや易溶であるが、 水および他の有機溶媒にはほとんど不溶であ るという欠点 （特公昭 4 8— 1 0 7 4号を参照） があり、 そのため、 製剤 化に際して、 苛性ソーダ等を用いてアル力リの塩とし水に溶解させる方法 (特公昭 4 7— 7 9 5 5号の例 2に記載） が開示されている。 しかしなが ら、 この方法を用いて皮膚外用剤を製造した場合、 ミコフユノール酸の経 時安定性が悪く、 同時に結晶の析出、 ブロッキングなどの問題もあり、 実 用的な製剤とはいい難い。
このようにミコフユノール酸を皮膚疾患である乾癬、 ァトビ一性皮膚炎、 円形脱毛症等の治療を目的として直接経皮的に投与する製剤を調製するに は、 苛性ソーダ等を用いて水に溶解した製剤とすると経時安定性が非常に 悪く、 経時安定性が良くかつ皮膚浸透性が良好である製剤を検討する必要 がある。
発明の開示
上記のような公知のミコフエノ一ル酸含有製剤の欠点を克服するために、 本発明者らは、 ミコフユノール酸の溶解剤を検討すると共に経時的に安定 でありかつ皮膚浸透性の優れた製剤を得るために鋭意検討した結果、 組成 分中のミコフヱノ一ル酸を液状油物質であるクロタミ トン、 サリチル酸メ チル、 サリチル酸グリコールの 1種または 2種以上を用いて製剤化するこ とにより経時的に安定な製剤が得られることを見出し、 本発明を完成する に至った。
本発明は、 ミコフユノール酸を有効成分として配合する皮膚外用剤にお いて、 クロタミ トン、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコールから選ば れる安定剤の 1種または 2種以上を配合することを特徴とする経時的に有 効成分の安定性を保つことが可能な皮膚外用剤組成物を提供するものであ 。
本発明の皮膚外用剤は、 有効成分としてのミコフニノール酸を組成物全 重量当り 0. 0 1〜5. 0重量％、 好ましくは 0. 1〜2. 0重量％含有し、 これをクロタミ トン、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコールから選ば れる安定剤の 1種または 2種以上を用いて溶解し、 これを所望の剤形に応 じて通常の皮膚外用基剤に配合することにより調製される。 この際、 ミコ フエノール酸は、 予めクロタミ トン、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリ コール等に溶解させてから皮膚外用基剤に加えて製剤化するのが一般的で あるが、 その方法に代えて、 ミコフユノール酸を皮膚外用基剤に直接加え、 同時にまたはその後にクロタミ トン、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリ コール等を配合して、 常法にしたがって製剤化してもよい。
本発明のミコフ ノール酸の安定化のために使用するクロタミ トン、 サ リチル酸メチル、 サリチル酸グリコールは、 ミコフヱノール酸を極めて容 易に溶解し保持する性能を有するものである。 他の液状油物質、 例えばミ リスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル類、 2—ォクチルドデカ ノール等の高級アルコール類および流動パラフィン等のみを単独で使用し た場合では安定な製剤を調製することは困難である。 これらクロタミ トン、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコールは、 ミコフヱノール酸を溶解す るのに充分な量で配合され、 製剤形によっても異なるが、 通常、 ミコフエ ノール酸 1重量部当り、 1〜1 0 0重量部、 好ましくは 1〜5 0重量部、 さらに好ましくは 1〜2 5重量部用い、 また組成物全重量当たり 1. 0〜 1 5. 0重量％の範囲である。 本発明のミコフユノール酸の皮膚外用剤は、 皮膚外用剤に用いられる通 常の剤形、 すなわち軟膏剤、 クリーム剤、 ゲル剤、 ゲルクリーム剤、 口一 シヨン剤、 溶液剤などのいずれの剤形をも用いることができる。 ミコフエ ノール酸をクロタミ トン、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコールを用 いて溶解し、 各種外用基剤を用い、 常法により成形することができる。 たとえば、 軟膏剤として成形する場合には、 ワセリ ン、 ロウ、 パラフィ ン、 植物油、 プラスチベース、 ポリエチレングリコールなどを加えること ができる。
クリーム剤として成形する場合には、 油脂、 ロウ、 高級脂肪酸、 高級ァ ルコール、 脂肪酸エステル、 精製水、 多価アルコール、 乳化剤などを加え ることができる。
ゲル剤として成形する場合には、 カルボキシビ二ルポリマー、 水溶性塩 基物質 （たとえば水酸化アルカリ、 アルカノールァミ ン類など） 、 ヒ ドロ キシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビ ニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 精製水、 低級アルコール、 多価 アルコール、 ポリエチレングリコールなどを加えることができる。
ゲルクリーム剤として成形する場合には、 上記のゲル基剤にさらに乳化 剤 （非イオン性界面活性剤が好ましい） 、 液状油状物質 （たとえば流動パ ラフィン、 ミ リスチン酸イソプロピル、 2—才クチルドデカノールなど） などを加えることができる。
ローション剤および溶液剤として成形する場合には、 エタノール、 イソ プロパノールなどの低級アルコール、 グリセリン、 プロピレングリコール、
1， 3—ブチレングリコールなどの多価ァルコ一ルぉよび精製水などを加 えることができる。
また上記いずれの製剤においても上記成分に加えて、 必要に応じてスク ヮラン、 コレステロール、 レシチンなどを配合することもできる。 さらに, 皮膚外用剤に通常配合される酸化防止剤、 防腐剤、 保存剤、 保湿剤、 キレ 一ト剤やその他の添加剤などを適宜配合してもよく、 その調製に際しても、 通常の皮膚外用剤における調製条件が適宜適用される。
次に、 実施例および実験例を挙げて本発明の組成物をさらに具体的に説 明する。
実施例 1 (軟膏剤）
下記組成からなる軟膏剤を調製する。
(成分） (配合量）
ミコフヱノール酸 0. 1
クロタミ トン 1 0. 0
白色ヮセリン 8 9. 9
1 0 0. 0 g
白色ワセリンを水浴上で加温して溶かし、 これにミコフヱノール酸をク 口タミ トンに約 7 0〜8 0 °Cに加温して溶解した液を加え、 充分に撹拌し た後、 冷却し、 固まるまで撹拌、 練合して軟膏剤を得る。
実施例 2 (軟膏剤）
下記組成からなる軟膏剤を調製する。
(成分） (配合量）
ミコフヱノール酸 0. 2
サリチル酸グリコール 5. 0
ヒマシ油 5. 0
モノステアリン酸グリセリン 2. 0
白色ヮセリン 8 7. 8
全 1 0 0. 0 g 白色ヮセリンを水浴上で加温して溶かし、 これにミコフヱノール酸をク 口タミ トンに約 70〜 80°Cに加温して溶解した液を加え、 充分に撹拌後、 冷却し、 固まるまで撹拌、 練合して軟膏剤を得る。
実施例 3 (軟膏剤）
下記組成からなる軟膏剤を調製する。
(成分） (配合量）
ミコフヱノール酸 2.0
サリチル酸グリコール 15.0
ポリエチレングリコール 4000 50.0
ポリエチレングリコール 400 33.0
100.0 g
ポリエチレングリコール 4000およびポリエチレングリコ一ル 400を水浴 上で 60°Cに加温して溶解したのち、 これにミコフヱノール酸をサリチル 酸グリコールに約 70〜80°Cに加温して溶解した液を加え、 充分に撹拌 した後、 冷却し、 固まるまで撹拌、 練合して軟膏剤を得る。
実施例 4 (軟膏剤）
下記組成からなる軟膏剤を調製する ,
(成分） (配合量）
ミコフヱノ一ル酸 1.0
クロタミ トン 5.0
プラスチベース 94.0
100.0 g
プラスチベースにミコフエノール酸をクロ夕ミ トンに約 70〜80。Cに 加温して溶解した液を加え、 充分に撹拌、 練合して軟膏剤を得る。
実施例 5 (クリーム剤） 下記組成からなるクリーム剤を調製する
(成分） (配合量） ミコフヱノール酸 0.5
サリチル酸グリコール 5.0
白色ヮセリン 25.0
ステアリルアルコール 25.0
1, 3—ブチレングリコール 10.0
ラウリル硫酸ナトリウム 1.5
ステアリン酸ポリオキシル 40 2.0
パラォキシ安息香酸メチル 0.025 パラォキシ安息香酸プロピル 0.015 精製水 30.96
全量 l OO. Og
ミコフヱノ一ル酸をサリチル酸グリ二 ルに約 70〜80°Cに加温して 溶解した液に、 白色ワセリン、 ステアリルアルコールを加え、 水浴上で溶 かし、 よくかき混ぜ、 約 70〜80°Cに保ち、 これにあらかじめ他の成分 を精製水に溶かして約 70〜80°Cに加温した液を加え、 固まるまでかき 混ぜてクリーム剤を得る。
実施例 6 (クリーム剤）
下記組成からなるクリーム剤を調製する <
(成分） (配合量） ミコフヱノール酸 0.5
クロタミ トン 2.0
サリチル酸グリコール 3.0
白色ヮセリン 15.0 ステアリルアルコール 3.0
精製ラノリン 5.0
プロピレングリコール 2.0
セスキォレイン酸ソノレビタン 2.0
ステアリン酸ポリオキシル 40 5.0
パラォキシ安息香酸メチル 0.025
パラォキシ安息香酸プロピル 0.015
精製水 32.46
全量 100.0 g
ミコフエノール酸をクロタミ トンおよびサリチル酸グリコールに約 70 〜80°Cに加温して溶解した液に、 白色ワセリン、 ステアリルアルコール、 精製ラノリンを加え、 水浴上で溶かし、 よくかき混ぜ、 約 70〜80°Cに 保ち、 これにあらかじめ他の成分を精製水に溶かして約 70〜80°Cに加 温した液を加え、 充分に混ぜ合わせ、 固まるまでかき混ぜてクリーム剤を 得る。
実施例 7 (クリーム剤）
下記組成からなるクリーム剤を調製する。
(成分） （配合量）
ミコフヱノール酸 0.25
クロ夕ミ トン 5.0
白色ワセリン 40.0
セタノール 18.0
セスキォレイン酸ソルビタン 5.0
ラウロマクロゴール 0.5
パラォキシ安息香酸メチル 0.1 パラォキシ安息香酸プロピル 0.1
精製水 31.05 ' 全量 100.0 g
ミコフヱノール酸をクロタミ トンに約 70〜80°Cに加温して溶解した 液に、 白色ワセリン、 セタノール、 セスキォレイン酸ソルビタン、 ラウ口 マクロゴール、 パラォキシ安息香酸プロピルを加え、 水浴上で溶かし、 よ くかき混ぜ、 約 70〜80°Cに保ち、 これにあらかじめパラォキシ安息香 酸メチルに精製水を加えて約 80°Cに加温して溶かした液を徐々に加え、 充分に混ぜ合わせ、 加温を止め、 固まるまでかき混ぜてクリーム剤を得る c 実施例 8 (ゲル剤）
下記組成からなるゲル剤を調製する。
(成分） (配合量）
ミコフヱノール酸 1.0
クロタミ トン 5.0
ポリエチレングリコール 400 20.0
1, 3—ブチレングリコール 40.0
4 %力ルボキシビニルポリマー水溶液 26.0
4%水酸化ナトリウム液 8.0
100.0 g
ミコフエノール酸をクロ夕ミ トン、 ボリエチレングリコール 400、 1, 3 ーブチレングリコールに充分にかき混ぜて溶かす。 あらかじめ 4%カルボ キシビ二ルポリマー水溶液を 4%水酸化ナトリウム液でゲル化させて調製 した基剤に、 上記ミコフエノール酸含有液を混ぜ、 均一になるまで撹拌し てゲル剤を得る。 実施例 9 (ゲル剤）
下記組成からなるゲル剤を調製する。
(成分） (配合量） ミコフヱノール酸 0.5
サリチル酸グリコール 5.0
エタノール 53.4
1, 3—ブチレングリコール 15.0
4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液 25.0
ヒ ドロキシプロピルメチルセルロール 1.0
トリエタノ一ルァミン 0.1
L 00.0 g
ミコフヱノール酸をサリチル酸グリコール、 エタノールの一部、 1, 3 —ブチレングリコールに充分にかき混ぜて溶かす。 別途、 エタノールの一 部にヒドロキシプロピルメチルセルロールを均一に分散させた混合液に、 4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液を加え、 撹拌したのち、 トリヱタノ —ルァミンを加え、 均一になるまで撹拌してゲル基剤を調製し、 これに上 記ミコフユノ一ル酸含有液を加えて均一に撹拌してゲル剤を得る。
実施例 10 (ゲルクリーム剤）
下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する。
(成分） （配合量） ミコフヱノール酸 0.5
クロタミ トン 5.0
2—才クチルドデカノール 10.0
1， 3—ブチレングリコール 5.0
モノステアリン酸グリセリン 0.5 モノステアリン酸ポリォキシル 40 0.5
4 %カルボキシビニルポリマー水溶液 25.0
1%水酸化ナトリウム液 9.0
精製水 44.5
00.0 g
ミコフエノール酸をクロタミ トン、 2—ォクチルドデカノ一ル、 モノス テアリン酸グリセリン、 モノステアリン酸ポリオキシル 40に約 70〜8 0°Cに加温して溶解する。 一方、 4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液に 1%水酸化ナトリウム液、 1, 3—ブチレングリコールおよび精製水を加 えてかき混ぜ均一ゲルとしたのち、 約 70〜80°Cに加温する。 これに上 記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、 均一に混合してゲルクリーム剤を
•H?る。
実施例 11 (ゲルクリーム剤）
下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する。
(成分） （配合量） ミコフヱノール酸 0.5
クロタミ トン 5.0
ミ リスチン酸ィソプロピル 16.0
プロピレングリコール 7.0
ラウロマクロゴール 1 · 5
4 %力ルボキシビニルポリマー水溶液 35.0
4 %L—アルギニン液 35.0
全量 l OO. Og
ミコフエノール酸をクロタミ トン、 ミ リスチン酸イソプロピル、 ラウ口 マクロゴールに約 70〜80°Cに加温して溶解する。 一方、 4%カルボキ シビニルポリマ一水溶液に 4 % L—ァルギニン液、 プロピレングリコール を加えてかき混ぜ均一ゲルとしたのち、 約 7 0〜8 0 °Cに加温する。 これ に上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、 均一に混合してゲルクリーム 剤を得る。
実施例 1 2 (ローション剤）
下記組成からなるローション剤を調製する。
(成分） (配合量） ミコフヱノール酸 0. 1
サリチル酸グリコール 1 . 0
自己乳化モノステァリン 2. 0
1， 3—ブチレングリコール 6. 0
精製水 9 0. 9
1 0 0. 0 g
精製水の一部をおだやかに加温し、 6 0 °Cに加温した自己乳化モノステ アリンを加え、 完全に分散するまでかき混ぜる。 別にミコフニノール酸を サリチル酸グリコール、 1 , 3—プチレングリコ一ルにかき混ぜて溶かす。 これを先の加温基剤中に絶えずかき混ぜながら加え、 ゆつく り冷しながら かき混ぜる。 全量 1 0 0 gになるように精製水を加え、 混合してローショ ン剤を得る。
実施例 1 3 (ローション剤）
下記組成からなるローション剤を調製する。
(成分） （配合量）
ミコフヱノール酸 0. 2
クロ夕ミ トン 2. 0
サリチル酸メチル 1 . 0 ミ リスチン酸ィソプロピル 0.0
セタノール 1.5
サラシミツロウ 0.3
精製ラノリン 1.0
ポリソルベート 80 6.0
ラウロマクロゴーノレ 4.0
精製水 74.0
全量 l OO. Og
ミコフヱノール酸をクロタミ トン、 サリチル酸メチル、 ミ リスチン酸ィ ソプロピルに加温してかき混ぜて溶かす。 この溶液にセタノール、 サラシ ミッロウ、 精製ラノリン、 ポリソルベート 80、 ラウロマクロゴールをさ らに加え、 加温して溶かし、 よく混ぜ合わせる。 他方、 約 50 gの精製水 を加温する。 この油相と水相が 70〜80°Cになったとき、 油相を絶えず かき混ぜながら水相を加える。 よくかき混ぜて約 30°Cになったら、 残り の精製水を加えて全量 100gとしてローション剤を得る。
実施例 14 (溶液剤）
下記組成からなる溶液剤を調製する。
(成分） (配合量） ミコフヱノール酸 2.0
クロタミ トン 5.0
サリチル酸グリコール 5.0
ポリエチレングリコール 400 20.0
1, 3—ブチレングリコール 40.0
精製水
100.0ml ミコフエノ一ル酸をクロタミ トン、 サリチル酸グリコ一ル、 ポリェチレ ングリコール 400、 1, 3—ブチレングリコールに充分かき混ぜて溶かした のち、 精製水を加えてよくかき混ぜ、 全量 10 Om 1とし、 ろ過して溶液 剤を得る。
実施例 15 (溶液剤）
下記組成からなる溶液剤を調製する。
(成分） (配合量） ミコフヱノール酸 0.5
サリチル酸グリコール 5.0
エタノール 40.0
1, 3—ブチレングリコール 20.0
精製水
全量 100.0ml
ミコフヱノール酸をサリチル酸グリコール、 エタノール、 1, 3—ブチ レングリコールに充分かき混ぜて溶かしたのち、 精製水を加えてよくかき 混ぜ、 全量 10 Omlとし、 ろ過して溶液剤を得る。 ゲルクリ一ム基剤を用いてクロタミ トンを使用した場合と水酸化ナトリ ゥムを用いて製剤化した場合との安定性を比較した。
本発明製剤 A：
ミコフヱノール酸 0.5gをクロタミ トン 5.0gに加温して均一に溶解 した溶液を下記のゲルクリーム基剤と練合し 100 とした。
比較製剤 B：
ミコフヱノール酸 0.5 gを 5%水酸化ナトリウムを用いて均一に溶解 した溶液を下記のゲルクリーム基剤と練合し 100 とした。 ゲルクリーム基剤
ミスチリン酸イソプロピル 16.0
ラウロマクロゴーノレ 1.5
プロピレングリコール 7.5
4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液 37.5
4%L アルギニン液 37.5
全量 l O O. O g
上記製剤 Aおよび Bを 90°Cで保存し、 8、 12および 24時間後に、 液体クロマトグラフィによりミコフエノール酸の含量を測定し、 保存前の 初期含量との比率を算出してその残存率 （％) を求めた。 その結果を表 1 に示す。
ミコフヱノール酸残存率 ミ 試験製剤 90°C-8hr 90°C-12hr 90°C-24hr 本発明製剤 A 100.2 %
比較製剤 B 86.4 % 71.8 % 58.2 % 実験 2
クリ一ム基剤を用いてクロタミ トンを使用した場合と水酸化ナトリウム を用いて製剤化した場合との安定性を比較した。
本発明製剤 C ：
ミコフヱノール酸 0.5 gをクロタミ トン 5.0 gに加温して均一に溶解 した溶液を下記のクリーム基剤と練合し 100 gとした。
比較製剤 D ： ミコフユノール酸 0.5 gを 5%水酸化ナトリウムを用いて均一に溶解 した溶液を下記のクリーム基剤と練合し 100 gとした。
クリーム基剤
白色ヮセリン 45.0
セタノール 20.0
セスキォレイン酸ソノレビタン 6.0
ラウロマクロゴーノレ 1.0
精製水 28.0
100. G g
上記製剤 Cおよび Dを 40°Cで保存し、 30曰および 60曰経過後に、 液体クロマトグラフィによって、 ミコフヱノール酸含有量を測定し、 上記 実験 1と同様にして、 その残存率 （％) を算出した。 その結果を表 2に示 す。
表 2 ミコフニノ- -ル酸残存率
試験製剤 40°C-30日 40°C-60曰
本発明製剤 C 99.5 % 99.7 %
比較製剤 D 96.0 % 84.8 % 本発明の実施例 1、 10および 12の製剤について、 40°Cまたは 60 で保存し、 各々 30曰および 60日経過後、 上記実験 2と同様にミコフユ ノール酸の残存率 （％) を算出した。 その結果を表 3に示す。 表 3 ミコフエノ- -ル酸残存率
40。C 60°C
試験製剤 30曰 60曰 30曰 60曰 実施例 1 99.7 % 100.4 %
実施例 10 100.2 % 100.0 % 100.4 %
Figure imgf000019_0001
実施例 12 99.5 % 100.2 % 100.3 % 101.2 % 本発明によるミコフエノール酸含有皮膚外用剤は、 長期保存によっても ミコフエノール酸は安定に保持される特徴を有し、 各種の皮膚疾患、 例え ば乾癬、 アトピー性皮膚炎、 円形脱毛症などに経皮投与することにより優 れた治療効果を有する。

Claims

請 求 の 範 囲
1. ミコフエノール酸を有効成分として含有する皮膚外用剤においてクロ 夕ミ トン、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコールから選ばれる安定剤 の 1種または 2種以上を配合したことを特徴とする、 安定なミコフエノー ル酸含有皮膚外用剤。
2. ミコフニノール酸を製剤全重量当り 0. 0 1〜5. 0重量％含有する請 求項 1に記載の皮膚外用剤。
3. ミコフユノール酸の含量が製剤全重量当り 0. 1〜2. 0重量％である 請求項 2に記載の皮膚外用剤。
4. クロタミ トン、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコールから選ばれ る安定剤の 1種または 2種以上を製剤全重量当り 1. 0〜1 5. 0重量％含 有する請求項 1〜 3のいずれかに記載の皮膚外用剤。
5. 軟膏剤、 クリーム剤、 ゲル剤、 ゲルクリーム剤、 ローション剤または 溶液剤のいずれかの剤形である請求項 1〜 4のいずれかに記載の皮膚外用 剤。
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