JPH0735332B2

JPH0735332B2 - 外用クリ−ム製剤

Info

Publication number: JPH0735332B2
Application number: JP61040987A
Authority: JP
Inventors: 晃中川; 忠則矢野; 悟宮田; 稔和田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1986-02-25
Filing date: 1986-02-25
Publication date: 1995-04-19
Anticipated expiration: 2010-04-19
Also published as: JPS62223119A

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は薬効成分としてケトチフェン（一般名）〔化学
名:4−（１−メチル−４−ピペリジデン）−4H−ベンゾ
〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2-b〕チオフェン−10（9H）−
オン〕を含有する外用クリーム製剤に関するものであ
る。

更に詳しくは、抗ヒスタミン作用および抗SRS-A作用、
並びに広範囲な抗アレルギー作用を有するケトチフェン
を局所適用することを目的とした外用クリーム製剤に関
するものである。

（ロ）従来の技術ケトチフェンは優れた抗ヒスタミン作用、抗SRS-A作用
および広範囲な抗アレルギー作用を有し、ケトチフェン
にフマル酸を付加した塩の形態で気管支喘息、鼻アレル
ギー等の疾患の治療剤として使用されている経口型の薬
物である。

また、ケトチフェンおよびその塩を含有するクリーム製
剤に関する先行技術として、特開昭51-32724号公報に脂
肪族アルコール、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性
剤および水からなるクリーム製剤、更に特開昭51-14254
3号公報においてワックス、炭化水素および水からなる
クリーム製剤に関する記載がなされている。しかし、こ
れらは未だ実用化されるに至っていないのは勿論、上記
公知文献には本発明のクリーム製剤に関する内容は何ら
記載されておらず、また、それを示唆する記載もないも
のである。

（ハ）発明が解決しようとする問題点現在、市販されているケトチフェン〔商品名：ザジテ
ン〕の経口型製剤は、眠気、倦怠感等の神経系に対する
副作用、あるいは肝臓に対する副作用等の発現がみら
れ、長期間服用する際は、特に慎重な配慮が必要である
と言われている。そこで、本発明者らは、上記副作用の
軽減を目的として当薬物の外用製剤の研究に着手したの
である。更に、公知の当薬物配合のクリーム製剤が、（１）製剤上の熱安定性（２）経皮吸収性（３）使用感（べたつき、のびまたはかわき等）（４）薬効の持続性（５）基剤からの薬物放出性等において、満足しうる外用製剤とは言い難いものであ
るため、この問題を解決することが本発明の次の目的で
ある。尚、上記公知クリーム製剤の問題についてその原
因を本発明者らは下記の通り推察している。即ち、その
原因とはクリーム基剤そのものに起因するものと判断さ
れる。

更に詳細に説明すると、公知のクリーム基剤は室温で固
体のワックス、高級アルコール、および炭化水素等を多
量配合した基剤を用いるため、製剤における長期の保存
安定性、40〜70℃における苛酷条件下での物理化学的熱
安定性、また、基剤からの薬効成分の放出性、経皮吸収
性、薬効の持続性および使用感等に問題が生じているも
のと察せられる。そこで、上記（１）〜（５）の要件を
満足しうるクリーム製剤を製剤上から種々検討したとこ
ろ、従来の当該基剤成分であるワックスおよび室温状態
で固体の炭化水素等を配合することのない、新規組成の
クリーム製剤処方を見出し、本願発明を完成したのであ
る。

本願発明は、親水性ポリマー、非イオン性界面活性剤、
溶解補助剤、中和剤および水からなるクリーム基剤に、
薬効成分のケトチフェンを配合したところの新規組成よ
りなり、従来のクリーム製剤が具備した前述の欠点を克
服したものである。特に、その中でも本願発明のクリー
ム製剤は、基剤として親水性ポリマーを配合することに
より、著しく熱安定性に優れた製剤であるということを
主張することができる。

尚、本発明のクリーム製剤およびその配合組成は全く文
献未載の新規知見であり、本発明者らの鋭意研究の結
果、初めて見出されたものである。

（ニ）問題を解決するための手段本発明は薬効成分としてケトチフェンまたはその薬学的
に許容される塩をクリーム基剤中に含有せしめてなる外
用クリーム製剤に関するものである。

尚、ケトチフェンの薬学的に許容される塩としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩等の無機塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙げられる。

ケトチフェンまたはその塩の薬理学的に許容される塩
は、クリーム製剤の全体量中、0.01〜５重量％配合され
る。また本発明の外用製剤に用いられるクリーム基剤と
しては、当薬効成分を製剤的に安定に保持し、かつ経皮
適用にあたっては薬効成分を充分に放出可能なクリーム
基剤が選択され、これらの基剤は親水性ポリマー、非イ
オン性界面活性剤、溶解補助剤、中和剤および水からな
り、ワックスおよび室温状態で固体の炭化水素を配合し
ないことを特徴とする配合組成物である。また、本発明
の配合組成比として、親水性ポリマー0.1〜３重量％、
非イオン性界面活性剤0.5〜10重量％、溶解補助剤５〜4
0重量％、中和剤0.2〜３重量％および水50〜90重量％か
らなるクリーム基剤中に薬効成分のケトチフェンが0.01
〜５重量％配合された製剤に関するものである。

次に、本発明の基剤成分について、更に具体的に説明す
る。

親水性ポリマーとしては、カルボキシビニルポリマー
（例えば、グッドリッチケミカル社製のカーボポール93
4、940、941あるいは和光純薬社製のハイビス和光103、
104、105等）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンメチルセ
ルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等
が挙げられるが、その中でもカルボキシビニルポリマー
が最適である。また、これらの親水性ポリマーは１種も
しくは２種以上の配合処方でもって、クリーム剤の稠度
および使用感、あるいは物理的熱安定性等の条件を十分
に考慮した配合量、つまり、0.1〜３重量％、好ましく
は0.2〜1.5重量％配合するのが良い。

非イオン界面活性剤としては、エステル系の非イオン性
界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、グリセ
リン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、
プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ
ルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。また、エーテル
系の非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキ
ルフェニルエーテル等が挙げられる。これらの非イオン
性界面活性剤は１種もしくは２種以上の配合処方でもっ
て、薬物の放出、使用感または乳化の条件等を十分に考
慮した配合量、つまり、0.5〜10重量％、好ましくは１
〜５重量％配合される。

溶解補助剤としては、クロタミトン、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコール、サリチル酸メチル、サ
リチル酸グリコール、ハッカ油、ｌ−メントール、炭素
数C₄〜C₁₄のモノカルボン酸のC₁〜C₅のアルコールエス
テル（例えば、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン
酸イソプロピル等）、あるいは炭素数C₄〜C₁₀のジカル
ボン酸のC₁〜C₃のアルコールのジエステル（例えば、ア
ジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル
等）、グリセリンまたはプロピレングリコールのモノ，
ジまたはトリ脂肪酸エステル（例えば、モノカプリン酸
グリセリン、ジカプリン酸プロピレングリコール、トリ
カプリル酸グリセリン等）、あるいは高級脂肪酸エタノ
ールアミド（例えば、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミ
ド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ラウリン酸モ
ノエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、
ミリスチン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸モノエ
タノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、オ
レイン酸ジエタノールアミド等）、あるいは高級アルコ
ール（例えば、２−オクチルドデカノール、オレイルア
ルコール、２−ヘキシルデカノール等）、あるいは多価
アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコー
ル、エチレングリコール、1,3−ブチレングリコール
等）、あるいは室温で液状のスクワランまたは流動パラ
フィン等が挙げられる。尚、これらの溶解補助剤は単一
または２種以上の配合でもって使用され、薬効成分の経
皮吸収性、製剤の熱安定性、使用感または薬効成分の溶
解性等を十分に考慮したうえで、５〜40重量％、好まし
くは10〜20重量％配合される。

中和剤はクリーム製剤のpH値を調整するために0.2〜３
重量％の範囲内で使用され、例えば水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、アンモニア水等の無機塩基、トリエチ
ルアミン、アルギニン、トリエタノールアミン、トリイ
ソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプ
ロパノールアミン等の有機塩基が挙げられる。尚、この
中和剤はクリーム製剤のpH値が中性付近、つまりpH値５
〜９、好ましくはpH値６〜8.5になるよう調整すべく添
加する方が、薬効成分の基剤中における安定性、基剤か
らの放出性、経皮吸収、あるいは皮膚刺激性の点から最
も好ましいものである。

また、必要に応じ防腐剤が配合される。例えばメチルパ
ラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンまたはブチ
ルパラベン等のパラベン類、チモール、クロルクレゾー
ル、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフ
ェノール等のフェノール類、あるいはピオニン等が３重
量％以下でもって添加される。また、必要に応じジブチ
ルヒドロキシトルエン、dl−α−トコフェロール等の抗
酸化剤も添加することができる。

次に本発明のクリーム製剤の製造法について、その一例
を説明する。

本発明のクリーム製剤を製造するには、まず（Ａ）ケト
チフェン、溶解補助剤、非イオン性界面活性剤、または
必要に応じ防腐剤を加えて、加熱溶解する。一方（Ｂ）
親水性ポリマーを水に溶解し、この中に（Ａ）の油相を
加え、適度な速度で攪拌しながら乳化せしめ、次いで、
これに中和剤−水の溶液を徐々に加え、pH値が５〜９の
範囲内に収まるよう調整し、均一なクリーム製剤処方に
なるよう攪拌することにより本発明の目的とするクリー
ム製剤を製造することができる。また、上記の製造法に
おいては、（Ａ）の油相の中に（Ｂ）の水相を加える等
の逆の方法でも製造可能であり、製造工程の順序は特に
限定されるものでなく、他の方法でもっても製造可能で
ある。

（ホ）実施例以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明する
が、勿論、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるも
のではない。

実施例１ケトチフェン1gにクロタミトン2g,ミリスチン酸イソプ
ロピル10g,オレイルアルコール5g,ポリオキシエチレン
（20）ソルビタンモノステアレート5g,メチルパラベン
0.1gおよびプロピルパラベン0.1gを加え70℃に加熱して
溶解する。一方、カルボキシビニルポリマー0.8gを水65
gに溶解する。このカルボキシビニルポリマー水溶液に
先の油相を攪拌しながら加え乳化する。次に、これにジ
イソプロパノールアミン1gを水10gに溶解した溶液を加
え均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例２ケトチフェン0.01gにアジピン酸ジイソプロピル2g,ポリ
オキシエチレン（45）モノステアレート3g,プロピレン
グリコールジカプリレート10g,プロピレングリコール5g
およびピオニン0.002gを加え70℃に加熱し溶解する。一
方、カルボキシビニルポリマー0.8gを水68.2gに溶解す
る。このカルボキシビニルポリマー水溶液に先の油相を
攪拌しながら加え乳化する。次に、これにトリエタノー
ルエミン1gを水10gに溶解した溶液を加え、均一になる
まで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例３ケトチフェン0.1gにアジピン酸ジイソプロピル2g,ミリ
スチン酸イソプロピル10g,オレイルアルコール5g,ポリ
オキシエチレン（20）ソルビタンモノステアレート5gお
よびメチルパラベン0.2gを加え70℃に加熱して溶解す
る。一方、カルボキシビニルポリマー0.8gを水65.7gに
溶解する。このカルボキシビニルポリマー水溶液に先の
油相を攪拌しながら加え乳化する。次に、これにジイソ
プロパノールアミン1.2gを水10gに溶解した溶液を加
え、均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例４ケトチフェン0.3gにセバシン酸ジイソプロピル5g,プロ
ピレングリコールジカプリレート5g,2−オクチルドデカ
ノール5g,ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油3g,お
よびイソプロピルメチルフェノール0.1gを加え70℃に加
熱して溶解する。一方、カルボキシビニルポリマー0.8g
を水70gに溶解する。このカルボキシビニルポリマー水
溶液に先の油相を攪拌しながら加え乳化する。次に、こ
れにトリエタノールアミン0.8gを水10gに溶解した溶液
を加え、均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例５ケトチフェン0.01gにベンジルアルコール2g,グリセリン
トリカプリレート10g,プロピレングリコール5gおよびポ
リオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレート3gを
加え70℃に加温して溶解する。一方、カルボキシビニル
ポリマー1.3gを水67.7gに溶解する。このカルボキシビ
ニルポリマー水溶液に先の油相を攪拌しながら加え乳化
する。次に、これにジイソプロパノールアミン1gを水10
gに溶解した溶液を加え、均一になるまで攪拌してクリ
ーム製剤を得た。

実施例６ケトチフェン0.1gにクロタミトン2g,ミリスチン酸イソ
プロピル5g,ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノ
ステアレート3g,スクワラン5g,メチルパラベン0.18gお
よびプロピルパラベン0.02gを加え、70℃に加熱して溶
解する。一方、カルボキシビニルポリマー0.7gを水73g
に溶解する。このカルボキシビニルポリマー水溶液に先
の油相を攪拌しながら加え乳化する。次に、これにトリ
イソプロパノールアミン1gを水10gに溶解した溶液を加
え、均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例７ケトチフェン0.5gにクロタミトン3g,セバシン酸ジイソ
プロピル5g,ポリオキシエチレン（23）セチルエーテル2
gおよびメチルパラベン0.2gを加え、70℃に加熱して溶
解する。一方、カルボキシビニルポリマー0.6gを水77.6
gに溶解する。このカルボキシビニルポリマー水溶液を
先の油相に攪拌しながら加え乳化する。次に、これにジ
イソプロパノールアミン1.1gを水10gに溶解した溶液を
加え、均一になるまで攪拌してクリーム製剤を得た。

実施例８カルボキシビニルポリマー0.5gを水47.6gに溶解する。
このカルボキシビニルポリマー水溶液にジイソプロパノ
ールアミン0.7gを水10gに溶解した溶液を加え攪拌す
る。一方、ケトチフェン3gにクロタミトン3g,ミリスチ
ン酸イソプロピル10g,2−ヘキシルデカノール4g,1,3−
ブチレングリコール15g,ポリオキシエチレン（20）ソル
ビタンモノステアレート6gおよびメチルパラベン0.2gを
加え、70℃に加温して溶解する。この油相を先の水相に
攪拌しながら加え、更に均一になるまで攪拌してクリー
ム製剤を得た。

参考例１ウールワックス63g,液体パラフィン15gを75℃に加温し
溶解した。一方、ケトチフェン・フマル酸塩0.006gに水
22gを加え75℃に加温して溶解した。次に、先の油相に
水相を攪拌しながら加えて乳化し、室温まで攪拌しなが
ら冷却してクリーム製剤を得た。

試験例１熱安定性試験〔実験方法〕：実施例１および参考例１のクリーム製剤
薬3gを4ml透明試料瓶に充填密栓後、60℃の恒温器に保
存して外観変化を観察した。

〔実験結果〕：実施例１および参考例１のクリーム製剤
を60℃に保存した時の外観変化を表１に示す。

以上の試験結果で明らかな如く、本発明のクリーム製剤
は長期間にわたり熱安定性が大変優れていることが判明
した。

試験例２経皮吸収性試験〔試験方法〕ウイスター系雄性ラット（５週令、体重110〜125g）を
１群４匹としてその剪毛背部に実施例１及び参考例１で
調製したクリーム製剤90mgを塗布し、その上をアルミホ
イルで覆いテープで固定した。ラットは首かせを付け、
一匹づつ飼育ゲージに収容した。

塗布後、0.5,1,2,4,6,8,12時間後に大腿部動静脈切断に
より採血し、3000r.p.mで遠心分離し血清を得た。この
血清中のケトチフェンの含有量を液体クロマトグラフ法
により定量した。

結果を表２に示す。

以上の結果より明らかな如く、本発明のクリーム製剤は
参考例のクリーム製剤に対し、高い血中濃度を示した。

このことは本発明のクリーム製剤が優れたケトチフェン
の放出性及び経皮吸収性を充分に示唆するものである。

（ヘ）発明の作用・効果本発明のクリーム製剤は、製剤自体の物理化学的安定
性、特にその中でも熱安定性に最も優れ、また、基剤か
らの薬効成分の放出性が顕著である。しかも、基剤とし
て使用している親水性ポリマーが皮膜形成能力を有して
いるため、使用部位に対する密封療法（ODT療法）的作
用を発揮し、薬効成分の皮膚移行性、即ち、経皮吸収効
果を著しく促進させる等の外用剤として有用な効果を有
する。更に、本製剤は皮膚に対するのびも良く、また、
べたつきもなく、しかも速乾性で使用上、大変優れてい
るという効果も有している。また、本製剤はpH値が中性
付近に調整されているため、皮膚刺激を与えることな
く、基剤から充分に薬効成分が放出され、しかも経皮吸
収も充分に期待できる等の効果も有するものである。

更に、本製剤は薬効成分の経皮吸収性が大変優れている
ため、顕著な薬理作用並びに治療効果が充分に期待でき
るものである。

又、本製剤は人体部位における皮膚、口腔、鼻腔、直腸
等の局所において使用可能であり、胃腸アレルギー、蕁
麻疹、アトピー性皮膚炎、鼻炎、気管支喘息、枯草熱、
湿疹、皮膚掻痒症等のアレルギー疾患の局所または全身
性の治療剤として医療上有用であり、且つ、経口型の製
剤が具備していた各種副作用が著しく軽減されるという
効果を有するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭51−32724（ＪＰ，Ａ) 特開昭51−142543（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−185514（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−119024（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分としてケトチフェンまたはその
塩、基剤として親水性ポリマー、非イオン性界面活性
剤、溶解補助剤、中和剤及び水からなり、ワックスおよ
び室温状態で固体の炭化水素を配合しないことを特徴と
する外用クリーム製剤。
【請求項２】親水性ポリマーがカルボキシビニルポリマ
ーである特許請求の範囲第１項に記載の外用クリーム製
剤。
【請求項３】メチルパラベン、エチルパラベン、プロピ
ルパラベン、ブチルパラベン、イソプロピルメチルフェ
ノール、または、ピオニンの１種または２種以上を、さ
らに含有してなる、特許請求の範囲第１または２項のい
ずれかに記載の外用クリーム製剤。
【請求項４】有効成分としてケトチフェンまたはその塩
0.01〜５重量％、基剤として親水性ポリマー0.1〜３重
量％、非イオン性界面活性剤0.5〜10重量％、溶解補助
剤５〜40重量％、中和剤0.2〜３重量％及び水50〜90重
量％からなる組成物である特許請求の範囲第１、２また
は３項のいずれかに記載の外用クリーム製剤。