WO1995017896A1

WO1995017896A1 - Percutaneously absorbable preparation

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Publication number: WO1995017896A1
Application number: PCT/JP1994/002237
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Kuroda; Masato Azuma; Masaki Hashimoto; Takeshi Wakiya; Mitsuhito Mano; Mikiya Kitamura
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Akzo Nobel NV
Priority date: 1993-12-27
Filing date: 1994-12-26
Publication date: 1995-07-06
Anticipated expiration: 1996-06-27
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Description

明細書経皮吸収製剤従来技術

本発明は経皮吸収製剤に関する。

3 —ケトデソゲストレル及びその 1 7 —エステルは、プロゲストゲンの一種であり、避妊効果や更年期障害の軽減効果などを有することが知られている。又、 1 7 —；3—エストラジオール及びそのエステルは、エストロゲンの一種であり、更年期障害の軽減効果や骨粗鬆症、月経異常などに有効であることが知られている。更に、 1 7 — ^—エストラジオールとプロゲストゲンの共投与が避妊効果や更年期障害の軽減に効果があることも知られている〔例えば、 CONTRACEPTION, V0 L. 1 7 : 19 - 25 (1978) 3 。

しかしながら、このようなプロゲストゲンは副作用が大きく、大量投与すると、脳血栓、脳梗塞、動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、子宮癌などの原因となるという欠点を有していた。又、エストロゲンは、大量に連続投与すると子宮内膜症、子宮癌などの発生リスクが増加すると共に脂質代謝系、血液凝固系、心血管系などに悪影響を及ぼすという欠点があった。特に、経口投与した場合は胆嚢炎、胆石症などの原因になるという欠点があった。更に、経口投与した場合は注射した場合と比較し薬効が低いという欠点があった。

この欠点を解消するため、薬物を徐放製剤化する方法が種々報告されている。例えば、特開昭 6 4 - 7 0 4 1 0号公報には、ェチレン一酢酸ビニル共重合体と 3 —ケトデソゲストレルよりなるコア材料をエチレン一酢酸ビニル共重合体膜で被覆した皮下投与もしくは局部投与するインプラントが提案されている。

又、特開昭 6 1— 1 0 6 5 0 8号公報には、ポリシロキサン、ポリウレタンなどの重合体の多孔性フィルムで形成されたチューブ状リングを 2槽に区分し、各槽にプロゲストゲンとエストロゲンをそれぞれ封入した膣リング放出システムが記載されている。

しかし、前者のインプラントは、皮下に埋め込むか、子宮内もしくは子宮頸管領域に局部的に使用するものであり、皮下に埋め込むには医師による手術により埋め込まねばならず投与する時間、部位などが限定され費用が掛かるという欠点を有しており、局部的に使用するには装着に時間が掛かり且つ装着時に違和感があるという欠点があった。

又、後者の膣リング放出システムは製造が困難であり、使用するには装着に時間が掛かり且つ装着時に違和感があるという欠点があつた。

本発明は、上記欠点に鑑み、容易に製造できると共に、容易に使用でき、長期間均一に 3 —ケトデソゲストレル及びその 1 7 _エステル、又は 3 —ケトデソゲストレル及びその 1

7 _エステルと 1 7 — β —エストラジオール及びそのエステルの両者を角質を有する皮膚を透して供給することのできる経皮吸収製剤を提供することを目的とする。発明の開示

本発明の第 1の経皮吸収製剤は、基剤、 3 —ケトデソゲストレル及びその 1 7 —エステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物、及び又は 1 7 — S —エストラジオール及びそのエステルよりなる群.から選ばれた一種以上の薬物よりなるものである。

本発明の第 2の経皮吸収製剤は、支持体層の一面に、粘着剤、 3 —ケトデソゲストレル及びその 1 7 —エステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物、場合により加えられる 1 7 — ^一エストラジオール及びそのエステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物よりなる粘着性基剤層が形成されてなるものである。

まず、第 1 の経皮吸収製剤について説明する。.

本発明で使用される薬物は、 3 —ケトデソゲストレル及びその 1 7 —エステル、及び Z又は 1 7 — / S—ェストラジオ一ル及びそのエステルであり、 1 7 - β —エストラジオールのエステルはモノエステルであっても、ジエステルであってもよい。 3 —ケトデソゲストレル及び 1 7 — iS—ェストラジオ —ルの各エステルは、 3 —ケトデソゲストレル及び 1 Ί 一 β 一エストラジオールを酸でエステル化することによって得られる。上記酸としては、酢酸、吉草酸、安息香酸、プロピオン酸、シピオン酸、ゥンデシレン酸、ェナント酸などの有機モノカルボン酸が挙げられる。

第 1 の経皮吸収製剤の薬物（ 3 —ケトデソゲストレル及びその 1 7 —エステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物、及び又は 1 7 — —エストラジオール及びそのエステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物）の量は、少なくなると薬効がなくなり、多くなると基剤から析出するようになるので、余り析出しないように、経皮吸収製剤中 0 . 0 0 1 〜 2 0重量％であるのが好ましく、より好ましくは 0 . 0 5〜 1 5重量％であり、特に好ましくは 0 . 1 〜 1 0重量％である

又、 3 —ケトデソゲストレル及びその 1 7 —エステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物と、 1 7— ;5 —ェ'ストラジオール及びそのエステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物とを共に含む経皮吸収製剤では、前者の薬物と後者の薬物の量の重量比は、特に限定されるものではないが、一般には 1 ： 1 0〜： L 0 ： 1であり、好ましくは 1 ： 5〜 5 ： 1 である。

第 1 の経皮吸収製剤に使用される基剤は、上記薬物を溶解することができ、薬学的に許容しうるものであればよく、従来より軟膏、クリーム、ジェリー、ベー、ローションなどの基剤として用いられているものが使用できる。例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチトラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、力ルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩（例えばナトリウム塩）、メトキシエチレン一無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドンなどのポリマ一；カオリン、ベントナイトなどのコロイド性含水ゲイ酸アルミニウム系鉱物、ビーガムなどのコロイド性含水ゲイ酸マグネシウム · アルミニゥム系鉱物；ミツロウ、ォリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセィ油、牛油、豚油、ラノリン、ヮセリンなどの油脂；白色ヮセリン；パラフィン；流動バラフィン；プラスチベース；グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレンダリコールなどの多価アルコール；ステアリン酸などの高級脂肪酸；イソプロピルアルコール、エチルアルコールなどの低級アルコール；セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール；水などが、そのまま又はこれ (ら）を含む組成物の形で使用される。

又、必要に応じて、シリカ、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填材；ソルビトールなどの保湿剤；粘度調節剤；老化防止剤； p H調節剤などが添加される。第 1 の経皮吸収製剤には必要に応じて経皮吸収促進剤が添加されることがある。用いられる経皮吸収促進剤としては、 N —ァシルサルコシン又はその塩；炭素数 8〜 1 4のモノ力ルボン酸又はその塩；炭素数 2 〜 8のジカルボン酸又はその塩；炭素数 3〜 8のヒドロキシジカルボン酸；炭素数 8〜 1 6の脂肪族モノカルボン酸とモノ又はジエタノールァミンとの反応物で.ある脂肪酸アミド；及び炭素数 1 0〜 1 8の高級脂肪酸と炭素数 1 〜 1 8のアルコールとの反応物である高級脂肪酸エステルなどが例示される。これらは単独で又は 2以上の組み合わせで使用される。

上記 N —ァシルサルコシン又はその塩としては、例えば N 一ラウロイノレサルコシン、 N —ステアロイルサルコシン、 N ーォレオイノレサルコシン、 N —ノ、。ルミトイゾレサルコシン、ャシ油脂肪酸サルコシンなど及びこれら N —ァシルサルコシンのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの塩が挙げられる。

上記炭素数 8〜 1 4のモノカルボン酸又はその塩は、炭素数が 7以下になると酸性が強く人体には適用できなくなり、 1 5以上になると吸収促進効果が低下するので、 8 〜 1 4に限定されるのであり、力プリン酸、ノナン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸などの飽和脂肪族直鎖モノカルボン酸及びこれらモノカルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの塩が好適に使用される。

上記炭素数 2 〜 8のジカルボン酸又はその塩は、炭素数が 9以上になると吸収促進効果が低下するので、 2 〜 8 に限定されるのであり、シユウ酸、マロン酸、コノヽク酸、グルタル酸、ピメリン酸、スベリン酸などの飽和脂肪族直鎖ジカルボン酸、フマル酸、マレイン酸などの不飽和脂肪族直鎖ジカルボン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸などの芳香族ジカルボン酸及びこれらジカルボン酸のナトリゥム塩、力リウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの塩が好適に使用される。

上記炭素数 3 〜 8のヒドロキシジカルボン酸又はその塩は、炭素数が 9以上になると吸収促進効果が低下するので、 3 〜 8 に限定されるのであり、リンゴ酸、酒石酸及びこれらのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの塩が好適に使用される。

上記脂肪酸アミドは、炭素数 8 〜 1 6の脂肪族モノカルボン酸とモノ又はジエタノールアミンとの反応物である。脂肪族モノカルボン酸は炭素数が 7以下になると揮発し易くなり、 1 7以上になると吸収促進効果が低下するので、 8 〜 1 6 に限定されるのであり、例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、カプリル酸などの飽和脂肪族モノカルボン酸が挙げられる。特に好ましい脂肪酸アミドは、ラウリン酸ジエタノールアミドである。

上記高級脂肪酸は、炭素数が 9以下になると揮発し易くなり、 1 9以上になると吸収促進効果が低下するので、 1 0〜 1 8 に限定されるのであり、例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、力プリン酸、ステアリン酸などの飽和脂肪族モノカルボン酸；パルミトレイン酸、ォレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸などの不飽和脂肪族モノ力ルポン酸及びセバシン酸などの飽和脂肪族ジ力ルボン酸が挙げられ、これら高級脂肪酸は一種でもよいし二種以上併用されてもよい。

又、上記アルコールは、炭素数が 1 9以上になると吸収促進効果が低下するので、 1 〜 1 8 に限されるのであり、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルァソレコール、プチルアルコール、ペンチルアルコール、へキシルアルコール、ヘプチルアルコール、ォクチルアルコール、デシルアルコール、セチルアルコールなどの脂肪族飽和アルコールが好適に使用され、これらアルコールは一種でもよいし二種以上併用されてもよい。

上記高級脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸ィソプロピルが好適に使用される。第 1 の経皮吸収製剤において、上記経皮吸収促進剤の量は、少量になると薬物の経皮吸収促進効果が得られず、多くなると基剤との相溶性が低下するので、経皮吸収製剤中 0 . 1 〜 2 0重量％が好ましく、より好ましくは 1〜 1 5重量％であり、特に好ましくは 3〜： L O重量％である。

第 1 の経皮吸収製剤の構成は上述の通りであり、薬物及び必要に応じて添加される経皮吸収促進剤を基剤に混合溶解することによってこの製剤が得られる。これは、好ましくは、軟膏、クリーム、ジェリー、ペースト、ローションなどの形をなし、標準的医薬調剤方法で調製される。又、パップ剤は、酢酸セルロース、ェチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ビニル—塩化ビニル共重合体、エチレン一酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ナィロン、ポリウレタン、アルミニウム、不織布、織布などの支持体の一面に薬物と基剤及び必要に応じて経皮吸収促進剤よりなる層を形成することにより得られる。

第 1 の経皮吸収製剤の剤形としては軟膏が好ましい。

軟膏の基剤としては、ポリアクリル酸又はその塩、ポリエチレンダリコール又はプロピレングリコール、低級アルコ一ル（例えばエチルアルコール、ィソプロピルアルコールなど）及び水よりなるゲルが好ましい。

ポリアクリ.ル酸又はその塩の量は軟膏中 0 . 0 1 〜 3重量 %であることが好ましく、より好ましくは 0 . 5〜 2 . 3重量％である。

ポリエチレングリコール又はプロピレングリコールの量は軟膏中 5〜 4 5重量％であることが好ましく、より好ましくは 1 0 〜 4 4重量％である。

低級アルコールの量は軟膏中 2 0〜 6 5重量％であることが好ましく、より好ましくは 2 5〜 6 4重量％である。

水の量は軟膏中 5 〜 3 0重量％であることが好ましく、より好ましくは 1 0〜 2 8重量％である。

軟膏の経皮吸収促進剤としては脂肪酸アミドが好ましく、特にラウリン酸ジエタノールアミドが好ましい。ラウリン酸ジエタノールアミドの量は軟膏中 0 . 1 〜 2 0重量％が好ましく、より好ましくは 1〜 1 5重量％であり、特に好ましくは 3〜 1 0重量％である。

第 1 の経皮吸収製剤の好適な実施形態は、基剤としてポリアクリル酸又はその塩、及び経皮吸収促進剤としてラウリン酸ジエタノールアミドを含む。このような製剤はより固いゲルを形成する。より固いゲルは身体表面に広がる傾向を示す。 • 上記製剤は、薬物としてステロイドを含む。薬物は好ましくはプロゲストゲン系化合物である。薬物はより好ましくは 1 9一ノル一テストステロン誘導体である。 1 9 ーノルーテストステロン誘導体はデソゲストレル、 3 —ケトデゾゲストレル、レポノルゲストレル、ゲストデン、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルェチステロン、ノルェチンドロン、ノルゲスチメ一ト及びそれらのエステルよりなる群から選ばれることが好ましい。特に 3 —ケトデソゲストレル又はそのエステルが好ましい。上記製剤の薬物はさらにエストロゲン系化合物を含むことが好ましい。エストロゲン系化合物がェチニルエストラジオール、 /S—エストラジオール及びそれらのエステルよりなる群から選ばれることが好ましい。製剤が 3 —ケトデソゲストレル、 ^一エストラジオール及びそれらのエステルよりなる群から選ばれる薬物を含む経皮吸収製剤が好ましい。

上記製剤のラウリン酸ジエタノールアミドの量は製剤中好ましくは 0 . 1〜2 0重量％、より好ましくは 3〜： L O重量 %である。

つぎに、支持体層の一面に、粘着剤、 3—ケトデソゲストレル及びその 1 7—エステルよりなる'群から選ばれた一種以上の薬物、場合により加えられる 1 7— ^一ェストラジオ一ル及びそのエステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物よりなる粘着性基剤層が形成されてなる第 2の経皮吸収製剤について説明する。

第 2 の経皮吸収製剤に使用される支持体は、薬物が不透過又は難透過性のものであって柔軟なものが好ましく、例えば、酢酸セルロース、ェチルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル—塩化ビニル共重合体、エチレン—酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイ口.ン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレ一ト、エチレン一酢酸ビニルー一酸化炭素共重合体、エチレン一プチルァクリレート一一酸化炭素共重合体などの樹脂フィルム、アルミニウムシートなどが挙げられ、これらの積層シートであってもよく、これらが織布ゃ不織布と積層されてもよい。

第 2 の経皮吸収製剤に用いる薬物は、第 1 の経皮吸収製剤について先に説明したものと同じである。

第 2の経皮吸収製剤の薬物（ 3 —ケトデソゲストレル及びその 1 7 —エステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物、場合により加えられる 1 7 — /S—エストラジオール及びそのエステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物）の量は、少なくなると薬効がなくなり、多くなると基剤から析出するようになるので、余り析出しないように、粘着性基剤層中 0 . 0 0 1 〜 2 0重量％であるのが好ましく、より好ましくは 0 . 1 〜 1 5重量％であり、特に好ましくは 0 . 5〜： 1 2重量％である。

又、 3 —ケトデソゲストレル及びその 1 7 —エステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物と、 1 7 _ S —エストラジオール及びそのエステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物とを共に含む経皮吸収製剤では、前者の薬物と後者の薬物の量の重量比は、特に限定されるものではないが、一般には 1 ： 1 0〜丄 0 ： 1であり、好ましくは 1 ： 5〜 5 ： 1 であ。

第 2 の経皮吸収製剤に使用される粘着剤は、薬学的に許容しうるものであればよく、従来公知の任意の粘着剤が使用でき、例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着剤、ウレタン系粘着剤などが挙げられ、溶剤系、ェマルジョン系、ホットメルト系など任意の性状のものが使用可能ある。

上記ァクリル系 ^着剤とは、アルキル（メタ）ァクリレートを主体とする粘着剤であって、アルキル（メタ）ァ,クリレ一トと共重合可能な官能性モノマーや多官能性モノマーとの共重合体であってもよい。

アルキル（メタ）ァクリレートとしては、メチル（メタ）ァクリレート、ェチル（メタ）ァクリレート、ブチル（メタ）ァクリレート、 2 _ェチルへキシル（メタ）アタリレート、 n—ォクチル（メタ）ァクリレート、ドデシル（メタ）ァクリレートなどが挙げられ、ァクリレートのァルキル基の炭素数は、少なくなると凝集力が向上するが粘着性が低下し、多くなると粘着力は向上するが凝集力が低下するので、 4〜丄 2 のものが好ましい。

官能性モノマーとしては、（メタ）アクリル酸、 2 —ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート、 2—ヒドロキシプロピル（メタ）ァクリレート、グリシジルメタクリレート、 N— メチロール（メタ）ァクリノレアミド、 N—プトキシメチルァクリルアミドなどが挙げられる。

これら官能性モノマーを共重合しておけば、水酸化ナトリゥム、水酸化カルシウムなどの金属塩、イソシァネート、ェポキシ樹脂、メラミン樹脂、尿素樹脂、アンモニゥムなどによって架橋し、粘着剤の凝集力を向上させることができる。又、多官能性モノマーは、粘着剤の凝集力を向上させるために共重合されるものであり、例えば、 1， 6::—へキサングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジァクリレート、トリメチロールプロパントリァクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、ジァリルフタレート、ジァリノレマレート、ジァリルアジペート、ジァリゾレグリコレート、トリァリルイソシァヌレート、ジエチレングリコールビスァリルカ一ボネ一卜などが挙げられる。

アクリル系粘着剤は、単量体単位としてアルキル（メタ）アタリレートと、これと共重合可能なビニル化合物とを含む共重合体からなるものでもよく、このビニル化合物としては、例えば、酢酸ビニル、アクリロニトリル、スチレン、 N — ビ二ルー 2 — ピロリドンなどが挙げられる。

特に、 2 —ェチルへキシルアタリレート 5 5〜 9 5重量％と N — ビニルー 2 — ピロリドン 4 5〜 5重量％と多官能性モノマー 0〜 0 . 5重量％の共重合体からなるァクリル系粘着剤が好ましい。

又、ァクリル系粘着剤は、単量体単位として複数の（メ夕）アタリル酸アルキルエステルを含む共重合体からなるものも使用される。

特に、 2 —ェチルへキシルメタクリレート 6 5〜 9 0重量 %、 2 —ェチルへキシルアタリレート 5〜 3 0重量％、ドデ

2 一シルメタクリレート 5〜 3 0重量％及び多官能性モノマー 0 〜 0 . 5重量％の共重合体からなるァクリル系粘着剤が好ましい。

上記アクリル系粘着剤は、アルキル（メタ）アタリレートを主成分とするものであり、他の成分は必要とする性能により適宜決定されさば良いが、一般に官能性モノマーは、粘着剤中 2 0重量％以下、好ましくは 1〜 1 0重量％共重合される。多官能性モノマーの量は、一般に粘着剤中 0〜 0 . 5重量％である。又、ビニル化合物は、一般に粘着剤中 5 0重量 %以下、好ましくは 4 0重量％以下共重合される。

又、上記アクリル系粘着剤に、粘着付与剤、充填剤などが薬学的許容範囲内で添加されてもよいことは言うまでもない。上記ゴム系粘着剤は、天然ゴム、スチレン一ブタジエンラノく一、ポリイソブチレン、スチレン一イソプレン一スチレンプロック共重合体、スチレン一ブタジエン一スチレンプロック共重合体、スチレン一ォレフィン一スチレンブロック共重合体などのゴムを含有する粘着剤であって、一般に、ロジン、水添ロジン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テルペンフエノール樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン一インデン樹脂などの粘着付与剤が添加されてなる。

更に、アーモンド油、ォリーブ油、ツバキ油、ラッカセィ油、ゴマ油、大豆油、ミンク油、綿実油、トウモロコシ油、サフラワー油、ヤシ油、ヒマシ油などのオイル、ォレイン酸、流動パラフィンなどが添加されてもよい。

第 2の経皮吸収製剤でも必要に応じて粘着性基剤層に経皮吸収促進剤が添加されることがある。用いられる経皮吸収促進剤は、第 1 の経皮吸収製剤について先に説明したものと同じでめる o

第 2の経皮吸収製剤において、上記経皮吸収促進剤の量は、少量になると薬物の経皮吸収促進効果が得られず、多くなると基剤との相溶性が低下するので、粘着性基剤層中 0. 1〜 2 0重量％が好ましく、より好ましくは 1〜 1 5重量％であり、特に好ましぐは 3〜 1 0重量％である。

粘着性基剤層の厚みは、特に限定されるものではないが、薄くなると薬物を多量に添加せねばならず、貼付性が低下し、厚くなると製剤中の薬物が有効に利用されなくなり、コストが上昇するだけで性能は向上しないので、 2 0〜 2 0 0 z m が好ましく、より好ましくは 3 0〜： 1 0 0 mである。

第 2の経皮吸収製剤の構成は上述の通りであり、その製造には任意の方法が採用されてよく、例えば、溶剤系、ェマルジョン系などの粘着剤と薬物及び必要に応じて吸収促進剤を混合し、支持体上に塗布、乾燥する方法、剥離紙上に塗布、乾燥した後、支持体上に転写する方法、ホットメルト系粘着剤と薬物及び必要に応じて吸収促進剤を混合し、支持体上に塗布する方法などが挙げられる。

3—ケトデソゲストレル及びその 1 7—エステルは、比較的不安定な化合物であり、特に、酸と共存していると経時的に分解してしまうので、第 2の経皮吸収製剤を保存する際には、酸素を遮断したり、脱酸素剤と共に保存するのが好ましい。従って、酸素透過度の小さいフィルム、特に酸素透過度力く S O c mS Zm² · a t m · 2 4 h r s (2 5 °C) 以下のフィルムで包装するのが好ましく、このフィルムとしては、例えば、アルミニウムシート、ポリ塩化ビニリデ'ンフィルム、ポリ塩化ビニリデンーポリエチレン積層フィルム、ポリ塩化ビニリデンーポリプロピレン積層フィルム、ポリ塩化ビニリデンーポリ塩化ビニル積層フィルム、ポリビニルアルコールフイノレム、ナイロンフイノレムなどが挙げられる。

上記脱酸素剤は、酸素を吸着、吸収又は除去しうるものであって、従来公知の任意のものが使用可能であり、例えば、活性酸化鉄、ハイドロサルファイト（亜ニチオン酸ナトリウム）、ァスコルビン酸、プチルヒドロキシトルエンなどの粉状物、粒状物、顆粒状物、タブレツト状物などが挙げられ、エージレス Z — 2 0 (三菱ガス化学社製）、鮮度保持剤 F (凸版印刷社製）などの名称で市販されている。

本発明の第 1及び第 2の経皮吸収製剤の構成は上述の通りであり、容易に製造できると共に、容易に使用でき、長期間均一に 3 —ケトデソゲストレル又はその 1 7 —エステル、及び/又は 1 7 — —エストラジオール及びそのエステルを角質を有する皮膚を透して供給することができる。

又、経皮吸収促進剤が基剤又は粘着性基剤層中に溶解されているものは、経皮吸収性に優れている。

従って、本発明の経皮吸収製剤は、避妊、更年期障害の軽減、骨粗鬆症、月経異常などに有効に使用できる。図面の簡単な説明

図 1 は実施例 1〜 4の透過試験（ 3—ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 2 は実施例 1 〜 4及び比較例 1 の血中濃度（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 3 は実施例 5〜 9の透過試験（ 3—ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。図 4 は実施例 1 0 ~ 1 4の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 5 実施例 1 5〜 1 9の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 6 は実施例 2 0〜 2 4の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 7 は実施例 1 0、 1 1、 1 5、 1 6、 2 0及び 2 1 の血中濃度（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフであ 0

図 8 は実施例 2 5〜 2 8の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 9 は実施例 2 5〜 2 8の透過試験（ 1 7 — ;9—エストラジオール）の結果を示すグラフである。

図 1 0 は実施例 2 5〜 2 8及び比較例 2の血中濃度（ 3 — ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 1 1 は実施例 2 5〜 2 8及び比較例 2の血中濃度（ 1 Ί _ yS—エストラジオール）の結果を示すグラフである。

図 1 2 は実施例 2 9〜 3 3の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 1 3 は実施例 2 9〜 3 3の透過試験（ 1 7 — /9—ェストラジオ一ル）の結果を示すグラフである。

図 1 4 は実施例 3 4〜 3 8の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 1 5 は実施例 3 4〜 3 8の透過試験（ 1 7 — ^ 一エストラジオ一ル）の結果を示すグラフである。

図 1 6 は実施例 3 9〜 4 3の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

6 一図 1 7は実施例 3 9〜 4 3 の透過試験（ 1 7 — ^—エストラジオール）の結果を示すグラフである。

図 1 8 は実施例 4 4〜 4 8 の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 1 9 は実施例 4 4〜 4 8 の透過試験（ 1 7 — ^3—ェストラジオ一ル）の結果を示すグラフである。

図 2 0 は実施例 3 4、 3 9及び 4 4の血中濃度（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 2 1 は実施例 3 4、 3 9及び 4 4の血中濃度（ 1 7 — )S 一エストラジオール）の結果を示すグラフである。

図 2 2 は実施例 4 9〜 5 2 の透過試験（ 1 7 — )9 —エストラジオ一ル）の結果を示すグラフである。

図 2 3は実施例 5 3〜 5 6 の透過試験（ 1 7 — 3—ェストラジオ一ル）の結果を示すグラフである。

図 2 4は実施例 5 7〜 6 1 の透過試験（ 1 7 — / S —工ストラジオール）の結果を示すグラフである。

図 2 5は実施例 6 2〜 6 5、 6 8及び 7 7の透過試験（ 1 7 — 9 一ェストラオ一ル）の結果を示すグラフである。図 2 6 は実施例 6 6、 6 7及び 6 9〜 7 1 の透過試験（ 1 7 — iS —ェストラジオ一ル）の結果を示すグラフである。図 2 7 は実施例 7 2〜 7 6 の透過試験（ 1 7 — S—ェストラジオ一ル）の結果を示すグラフである。 '·.

図 2 8 は実施例 9 2、 9 3、 9 6及び 1 0 5 の透過試験 ( 1 7 — iS—エストラジオール）の結果を示すダラフである。図 2 9 は実施例 9 4、 9 5、 9 7及び 9 9の透過試験（ 1 7 一 ^ 一エストラジオ一ル）の結果を示すグラフである。図 3 0 は実施例 1 0 0〜 1 0 4 の透過試験（ 1 Ί 一 β —ェストラジオール）の結果を示すグラフである。

図 3 1 は実施例 9 8及び 1 0 6 ~ 1 0 8の透過試験（ 1 7 — 一エストラジオール）の結果を示すグラフである。

図 3 2は実施例 7 8、 7 9、 8 2及び 9 1の透過試験（ 3 ーケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 3 3は実施例 8 0、 8 1及び 8 3〜 8 5の透過試験（ 3 ーケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 3 4は実施例 8 6〜 9 0の透過試験（ 3—ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 3 5は実施例 9 2、 9 3、 9 6及び 1 0 5の透過試験 ( 3—ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。図 3 6は実施例 9 4、 9 5、 9 7及び 9 9の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 3 7は実施例 1 0 0〜 1 0 4の透過試験（ 3—ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 3 8は実施例 9 8及び 1 0 6〜 1 0 8の透過試験（ 3— ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 3 9は実施例' 4 9〜 5 3、 5 7及び 6 2の血中濃度（ 1 7—；9一エストラジォール）の結果を示すグラフである。図 4 0は実施例 7 0、 7 2、 7 4、 9 8、 1 0 0及び 1 0 2の透過試験（ 1 7— jS—エストラジオール）の結果を示すグラフであり、ポリアクリル酸濃度の皮膚透過への影響を比較したものである。

図 4 1 は実施例 8 4、 8 6、 8 8、 9 8、 1 0 0及び 1 0 2の透過試験（ 3—ケトデソゲストレル）の結果を示すダラフであり、ポリアクリル酸濃度の皮膚透過への影響を比較したものである。図 4 2は実施例 6 7、 6 8、 7 3、 9 5、 9 6及び 1 0 1 の透過試験（ 1 7 — /5—ェストラジオ一ル）の結果を示すグラフであり、ポリエチレングリコール # 4 0 0濃度の皮膚透過への影響を比較したものである。

図 4 3 は実施例 8 1、 8 2、 8 7、 9 5、 9 6及び 1 0 1 の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフであり、ポリエチレングリコール # 4 0 0濃度の皮膚透過への影響を比較したものである。

図 4 4は実施例 7 0.、 7 5、 7 6、 9 8、 1 0 3及び 1 0 4の透過試験（ 1 7 — /S—エストラジオール）の結果を示すグラフであり、プロピレングリコール濃度の皮膚透過への影響を比較したものである。

図 4 5 は実施例 8 4、 8 9、 9 0、 9 8、 1 0 3及び 1 0 4の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すダラフであり、プロピレングリコール濃度の皮膚透過への影響を比較したものである。

図 4 6 は実施例 6 6、 6 8、 6 9、 9 4、 9 6及び 9 7の透過試験（ 1 7— / S—エストラジオール）の結果を示すダラフであり、水又はェチルアルコール濃度の皮膚透過への影響を比較したものである。

図 4 7 は実施例 8 0、 8 2、 8 3、 9 4、 9 6及び 9 7の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すダラフであり、水又はェチルアルコール濃度の皮膚透過への影響を比較したものである。

図 4 8 は実施例 6 8、 7 1、 9 6及び 9 9の透過試験（ 1 7 — ^—エストラジオール）の結果を示すグラフであり、ェチルアルコール及びィソプロピルアルコールの皮膚透過への影響を比較したものである。

図 4 9 は実施例 8 2、 8 5、 9 6及び 9 9の透過試験（ 3 ーケトデソゲストレル）の結果を示すグラフであり、ェチルアルコ一ル及びィソプロピルアルコ一ルの皮膚透過への影響を比較したものである。

図 5 0 は実施例 6 8、 7 0、 9 6及び 9 8の透過試験（ 1 7 — ^ 一エストラジオール）の結果を示すグラフであり、ポリエチレングリコール # 4 0 0及びプロピレングリコールの皮膚透過への影響を比較したものである。

図 5 1 は実施例 8 2、 8 4、 9 6及び 9 8の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフであり、ポリエチレングリコール # 4 0 0及びプロピレングリコールの皮膚透過への影響を比較したものである。

図 5 2 は実施例 1 0 9〜 1 1 6の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 5 3 は実施例 1 1 7〜 1 2 2の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 5 4は実施例 1 2 3 ~ 1 3 0の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 5 5 は実施例 1 3 1〜 1 3 8の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 5 6 は実施例 1 3 9〜 1 4 4の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 5 7 は実施例 1 4 5〜 1 5 2の透過試験（ 3 —ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 5 8 は実施例 1 3 1〜 1 3 8の透過試験（ 1 7 — —ェストラジオール）の結果を示すグラフである。図 5 9は実施例 1 3 9〜 1 44の透過試験（ 1 7— /9ーェストラジオール）の結果を示すグラフである。

図 6 0は実施例 1 4 5〜 1 5 2の透過試験（ 1 7— ーェストラジオ一ル）の結果を示すグラフである。

図 6 1は実施例 1 0 9、 1 1 7、 1 1 8、 1 2 0、 1 2 2 〜 1 2 4、 1 2 8及び 1 2 9の血中濃度（3—ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 6 2は実施例 1 3 1、 1 3 9、 1 4 0、 1 42、 1 4 4 〜 1 4 6、 1 5 0及び 1 5 1の血中濃度（3—ケトデソゲストレル）の結果を示すグラフである。

図 6 3は実施例 1 3 1、 1 3 9、 1 4 0、 1 42、 1 4 5 及び 1 4 6の血中濃度（1 7—） S—エストラジオール）の結果を示すグラフである。

図 6 4は実施例 1 44、 1 5 0及び 1 5 1の血中濃度（1 7— ^ 一エストラジオール）の結果を示すグラフである。図 6 5は拡散セルを示す斜視図である。発明の実施するための最良の形態

次に、本発明の実施例を説明する。

実施例 1〜 4 8

表 1〜4に示した所定量（重量部）の基剤 { [プラスチべ —ス（大正製薬社製）、ベントナイトマグマ（ベントナイト 1 0重量部、グリセリン 1 0重量部及び水 8 0重量部よりなる混合分散物）、マクロゴール軟膏 [ポリエチレングリコ一ル 4 0 0 (平均分子量） 5 0重量部及びポリエチレングリコール 4 0 0 0 (平均分子量） 5 0重量部よりなる混合物] 、並びにポリアクリル酸ゲル [表 5に示す所定量（重量部）ポリアクリル酸ゲル D (ポリアクリル酸、水、ポリエチレングリコール # 4 0 0 (平.均分子量）、プロピレングリコール、エチルアルコール及びィソプロピルアルコールよりなるゲル） ] } と、薬物〔 3 —ケトデソゲストレル及び 1 ，一 β —エストラジオール〕と、経皮吸収促進剤〔Ν—ラウロイルザルコシン、マレイン酸、リンゴ酸、力プリン酸、ラウリン酸ジェ夕ノールアミド及びミリスチン酸イソプロピル〕とを乳鉢に供給し、基剤に他の添加物が溶解するまで攪拌して、経皮吸収製剤を得た。

t

en on

表 1

基剤薬物経皮吸収促進剤

マクロつ

プラスチベントポリア 3—ケト Ν -ラウマレインリンコカプリンラウリンミリスチベースナイトゴールクリルデソゲスロイルサ酸酸酸ジエタン酸ィソマグマ酸ゲル卜レノレルコシンノールァプロピル

D ミド'

1 90 - ― - 10 - ― - 一一 -

2 87 ― ― ― 10 3 ― ― ― ― 一 to

3 85 ― ― ― 10 ― 5

00 ― ― ― ―

4 85 ― ― ― 10 ― ― 5 ― ― 一

5 85 10 5

6 87 10 3 施

7 80 10 10

8 82 10 3 5 例 9 77 10 3 10

10 90 10

11 85 10 5

12 80 10 10

t 3 CO

CJ1 C71

表 2

基剤薬物経皮吸収促進剤

プ Aスキァ、 z h y 3—ケト M _ Λ ή 1| つ IIマキ J ースナイトゴールクリルデソゲスロイルサ酸酸酸ジェ夕ン酸イソゥゲフ ¾t トレル )1 トし

D ミド'

i n j ― 82 - 一 10 3 ― 一 - ― 5

14 ― 77 - - 10 ― - ― - 3 10

CO

15 ― ― 90 - 10 - - ― - - -

16 一 - 85 - 10 - 5 ― - ― 一

17 80 10 10

18 82 10 3 5 施

19 77 10 3 10

20 90 10

例 21 85 10 5

22 80 10 10

23 82 10 3 5

24 77 10 3 10

t

表 3

基剤物経皮吸収促進剤

プラスチベントマク口ポリア 3 -ケト 17-/9 N—ラヴマレインリンゴ酸カプリンラウリンミリスチベースナイトゴールクリルデソゲス —エストロイルザ酸酸酸ジェ夕ン酸イソマグマ酸ゲルトレルラジォーノレコシンノ—ルァフロヒノレ

D ルミト'

25 84 - 一一 8 8 - - - - - 一

26 81 - - ' - 8 8 3 - 一 - - 一 t

Ol 27 79 - 一 - 8 8 - 5 - 一 - - 実 28 79 一一 ― 8 8 - - 5 ― - -

29 79 8 8 - - 5 一 -

30 81 8 8 3 施

31 74 8 8 10

32 76 8 8 3 5 例 33 71 8 8 3 10

34 84 8 8

35 79 8 8 5

36 74 8 8 10

C

CD C CJ1

表 4

基剤物経皮吸収促進剤

プキ | II τ 3 -ケト 17- β Ν -ラウマレインつラヴリンミリスチベースナイトゴールクリルデソゲス一エストロイルサ酸酸酸ジエタン酸イソ

E& トレルラジォ一ルコシンノールァプロピル

D ルド'

37 - ― 76 - - 8 8 3 一 - 一 ― 5

38 一 71 - - 8 8 ― ― ― 一 3 10 t

39 ― ― 84 - 8 8 一 ― - - —— ——

40 - ― 79 - 8 8 一 5 ― 一一一

41 74 8 8 一 - - 10

42 76 8 8 3 5 施

43 71 8 8 3 10

44 84 8 8

45 79 8 8 5

46 74 8 8 10

47 76 8 8 3 5

48 71 8 8 3 10

表 5 (ポリアクリル酸ゲルの繊）

ポリアクリポリアクリ水ポリエチレンプロピレンェチルアルイソプロル酸ゲルル酸グリコールグリコールコールピルアル

#400 コール

A 1 10 30 一 55 一

B 1 25 10 ― 60 ―

C 1 25 30 - 40 -

D 1 40 30 - 25 -

E 1 25 30 40

F 1 25 30 40

G 0. 5 25 30 40

H 1 25 40 30

I 2 25 30 40

J 1 25 10 60

K 1 25 40 30

得られた製剤に対し、図 6 5に示した拡散セル 1 によって、薬物の皮膚透過試験を行った。拡散セル 1 は有底円筒状のレセプタ一槽 2 と、槽 2の上に配置された有底円筒状のドナー槽 3 より形成されている。ドナー槽 3の底壁中央部には開口部 4が設けられており、底壁は周囲方向に延設されフランジ 5が設けられている。レセプタ一槽 2の上部にはフランジ 6 が設けられ、側壁には側方に突出したサンプリングロ 7が取り付けられている。フランジ 5 とフランジ 6が対向して重ね合わされて、ドナー槽 3 とレセプタ一槽 2が気密状にかつ同心状に積み重ねられている。又、レセプター槽 2内部にはマグネット攪拌子 9がいれてある。

ヘアレスマウス（ 6週齢、雄）を頸椎脱臼により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪と筋層を除去して約 5 c m X 5 c mの皮膚片 8を得た。得られた皮膚片 8を拡散セル 1 のフランジ 5 とフランジ 6 の間に挟着し、ド、ナ一層 3 の開口部 4を皮膚片 8で完全に閉じた。

円形（ 1 0 c m " ) ポリエチレンテレフタレートフイソレム 1 0の一面に、得られた経皮吸収製剤 2 0 O m gを均一に塗布し、経皮吸収製剤層が皮膚片 8 に接するように皮膚片 8 の中央部に貼付した。

レセプター層 2 にはレセプター溶液を満たし、温度 3 7 °C に保持された恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置によりマグネット攪拌子を回転させ攪拌した。試験開始後 5、 1 8、 2 4時間に、サンプリング口 7からレセプ夕一液 l m l を採取し、採取したレセプター液中の薬物量を高速クロマトグラフィにより測定した。レセプタ一液採取に際しては、採取後レセプター液を補充した。又、試験は n == 3で行い、平均値を計算した。結果を図 1、 3〜 6、 8、 9及び 1 2〜 1 9に示した。

尚、レセプター液は、 N a H₂ P O , Xが 5 x l O _⁴mol/ 1 、 N 0₄ 力 2 x 1 0— mol/1 、 N a C 1力 1. 5 X 1 0

及びゲンタマイシン力 1 0 ppm 溶解された水溶液に N a 0 Hの 1 N水溶液を添加して p Hを 7.2に調整した水溶液 8 0重量部にポリエチレングリコール 4 0 0を 2 0 重量部溶解することにより得た。

実施例 1〜 4、 1 0、 1 1、 1 5、 1 6、 2 0、 2 1、 2 5 ~ 2 8、 3 4、 3 9及び 4 4で得られた製剤を用い、薬物の血中濃度を測定した。ウィスター系ラット（ 7週齢、雄）の背部全面を剃毛し、傷や炎症のないことを確認し、剃毛後 2 4時間に、一面に、得られた製剤 2 0 0 m gが均一に塗布された、 1インチ角のポリエチレンテレフタレ一トフイノレムを貼付した。貼付後 5、 1 8及び 24時間に血液を採取した。採取した血液を用いて、ラジオィムノアッセィ法により、薬物の血中濃度を測定し、結果を図 2、 7、 1 0、 1 1、 2 0 及び 2 1に示した。比較例 1

水 1 0 0重量部にカルボキシメチルセルロース 0. 0 1重量部を溶解した水溶液 1 0 0 m l に 3 —ケトデソゲストレル 1 0 O m gを溶解し、薬液を得た。得られた薬液 l m l を、ガラスシリンジと力ニューレを用いてウィスター系ラット (7週齢、雄）の胃内に投与し、実施例 1で行ったと同様にして薬物の血中濃度を測定し、結果を図 2に示した。比較例 2

水 1 0 0重量部にカルボキシメチルセルロース 0 . 0 1重量部を溶解した水溶液 1 0 0 m 1 に 3 —ケトデソゲストレル 8 O m g及び 1 7—；9 —エストラジオ一ル 8 O m gを溶解し、薬液を得た。得られた薬液 1 m 1 を、ガラスシリンジと力二ユーレを用いてウィスター系ラット（ 7週齢、雄）の胃内に投与し、実施例 1で行ったと同様にして薬物の血中濃度を測定し、結果を図 1 0及び 1 1 に示した。実施例 4 9 〜 1 0 8

実施例 1 と同様にして、表 6 〜 1 1 に示した所定量（重量部）の基剤と、薬物と、経皮吸収促進剤とから経皮吸収製剤を得た。

t c

C en CJ1

表 6

基剤薬物経皮吸収促進剤 —マ

フフスナ Γ リ / 7リ丄 — リァ ·< レノベースナイトゴールル酸ゲルエストラデソゲス酸ジエタン酸イソ酸

マクマ —

ン； ―ノレ I レノレノ—ノレ/ ノ y にノレ

ミド'

4y 90 ― - ― 10 - - - ―

50 87 - 一 10 ― 3 - -

CO

I—¹ 51 77 - 一 10 ― 3 10 ―

52 85 10 5

53 90 10

54 87 10 3

施

55 77 10 3 10

56 85 10 5 例 57 90 10

58 87 10 3

59 77 10 3 10

t

CJ1 en

表 7

基剤薬物経皮吸収促進剤プラスチベントマクロポリアクリ 17— β 3—ケトラウリンミリスチマレインペースナイトゴールル酸ゲルエストラデソゲス酸ジエタン酸イソ酸

マグマジオールトレルノールァプロピル

ミド'

60 ― ― 85 ― 10 ― ― 一 5

61 ― 一 96 ― 1 一 3 ― ―

00

C

62 一 ― ― C ： 90 10 ― 一 - ―

63 C ： 87 10 3

64 C ： 77 10 3 10

65 C ： 85 10 5 施

66 A： 96 1 3

67 B ： 96 1 3

例 68 C ： 96 1 3

69 D ： 96 1 3

70 E ： 96 1 3

t

en CD

表 8

基剤薬物経皮吸収促進剤プラスチベントマクロポリアクリ 17- β 3 -ケトラウリンミリスチマレインベースナイトゴールル酸ゲルエストラデソゲス酸ジ土夕ン酸イソ酸マグマジオールトレルノ一ルァプロピル

ミド'

71 F： 96 1 3

72 G： 96 1 3

00

73 H： 96 1 3

CO

74 1 : 96 1 3

75 J ： 96 1 3

施

76 K： 96 1 3

77 C： 96. 9 0. 1 3

78 C： 87 10 3

79 C： 85 10 5

80 A： 96 1 3

t

en CJ1

表 9

基剤薬物経皮吸収促進剤プラスチベントマクロポリアクリ 17-β 3—ケトラウリンミリスチマレインベースナイトゴールル酸ゲルエストラデソゲス酸ジエタン酸イソ酸

マグマジオールトレルノールァプロピル

ミド'

81 ― ― ― B： 96 ― 1 3 - - -

82 ― ― ― C： 96 -一 1 3 - -

CO

83 D： 96 1 3

84 E： 96 1 3

施 85 F： 96 1 3

86 G： 96 1 3

87 H： 96 1 3

88 1 : 96 1 3

89 J ： 96 1 3

90 K： 96 1 3

t

表 10

基剤薬物経皮吸収促進剤プラスチベントマクロポリアクリノレ 17- β 3—ケトラウリンミリスチマレインベースナイトゴール酸ゲルエストラデソゲス酸ジエタン酸イソ酸マグマジ才一 'ノレトレルノールァプロピノレ

ミド'

91 - - 一 C： 96. 9 - 0. 1 3 -

92 一 - - C： 81 8 8 3 -

CO

93 C： 80 8 8 5

94 A： 95 1 1 3

95 B： 95 1 1 3

施

96 C： 95 1 1 3

97 D： 95 1 1 3

98 E： 95 1 1 3

99 F： 95 1 1 3

100 G： 95 1 1 3

C t

C71

得られた製剤に対し、図 6 5 に示した拡散セルを用いて、実施例 1 と同様にして、薬物の皮膚透過試験を行った。試験結果を図 2 2〜 3 8 に示す。

又、実施例 4 9〜 5 3、 5 7及び 6 2 の製剤に対し、薬物の血中濃度を測定した。測定結果を図 3 9 に示す。

又、基剤の構成成分（ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール # 4 0 0、プロピレングリコール、エチルアルコール及びイソプロピルアルコール）と、その濃度の皮膚透過への影響を図 4 0〜 5 1 に.示す。実施例 1 0 9〜 1 5 2

粘着剤 A〜 Eの合成

表 1 2に示した所定量（重量部）のモノマー及び酢酸ェチル 4 0 0 . 0重量部を攪拌装置及び冷却装置付きセバラプルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら 6 0でに昇温した。過酸化ラウロイル 2 . 0重量部をシクロへキサン 1 0 0 . 0重量部に溶解した溶液を 1 0分割し、その 1をセパラプルフラスコに添加し、重合を開始した。残部の 9を反応開始後 5時間目から 1時間間隔で添加し、添加終了後さらに 1 9時間反応した。尚、粘度調節のため反応開始後 5時間毎に酢酸ェチルを 5 0重量部づっ 5回添加した。反応終了後、冷却し、固形分濃度が 3 5重量％になるように酢酸ェチルを添加した。

粘着剤 Fの合成

表 1 2 に示した所定量（重量部）のモノマー及び酢酸ェチル 2 5 6 . 0重量部を攪拌装置及び冷却装置付きセバラブルフラスコに供給し、攪拌及び窒素置換しながら 7 0 °Cに昇温した。過酸化ラウロイル 2. 0重量部をシクロへキサン 1 0 0. 0重量部に溶解した溶液を 1 0分割し、その 1をセパラブルフラスコに添加し、重合を開始した。重合開始後 5時間目から残部の 9を 1時間間隔で添加し、添加終了後さらに 1 9時間反応した。尚、粘度調節のため反応開始後 5時間毎に酢酸ェチルを 2 7重量部づっ 5回添加した。反応終了後、冷却し、固形分濃度が 5 0重量％になるように酢酸ェチルを添加した。

粘着剤 Gの合成 .

天然ゴム 1 0 0重量部、ポリブテン 2 0重量部、 °リテルペン樹脂（安原樹脂社製、 Y S レジン P X 1 1 5 0) 8 0重量部及びシクロへキサン 1 0 0 0重量部を攪拌装置及び冷却装置付きセバラブルフラスコに供給し、 2 5でで 9 6時間攪拌して溶解して、固形分 1 6. 7重量％の粘着剤を得た。貼付剤の調製 ―.

表 1 3〜 1 6に示した所定量（重量部）の粘着剤、 3—ケトデソゲストレル、 1 7— S—エストラジオール、 N—ラウ口イソレサルコシン、マレイン酸、リンゴ酸、力プリン酸、ラゥリン酸ジエタノールアミド及びミリスチン酸イソプロピルをデゾルバ一に供給し、均一に混合した。得られた混合液を、シリコン処理されたポリエチレンテレフタレートフイノレム (厚み 4 0 β m) 上に塗布、乾燥して厚さ 6 0 の粘着剤層を形成し、次いで、厚さ 5 0 mのポリエチレンテレフタレートーエチレン · 酢酸ビニル共重合体積層フィルムの酢酸ビニル共重合体層上に転写して本発明の経皮吸収製剤を得た。 t t

CJ1 表 1 2

00

CD

表 1 3

H ；シリコーン粘着剤（ダウ ·コーニング社製、シラスコン 3 5 5)

表 14

薬物経皮吸収促進剤

粘着剤 3—ケト N—ラウマレインリンゴ酸カプリンラウリンミリスチ涸形分）デソゲスロイルサ酸酸酸ジエタン酸イソトレルルコシンノールァプロピルミド'

117 A 87 8 5

118 A 87 8 5

119 A 87 8 5

実

120 A 87 8 5

121 A 89 8 3

122 F 94 3 3 施 123 A 84 8 3 一一 5

124 A 82 8 一 5 一 5

125 A 82 8 5 5 例 126 A 82 8 5 5

127 A 84 8 3 5

128 F 84 3 3 10

129 F 84 3 3 10

130 F 87 3 10

CJ1

表 1 5

H ；シリコーン粘着剤（ダウ ·コ一ニング^、シラスコン 3 5 5)

表 16 物経皮吸収促堪剤

，、

粘着剤 3—ケト 17- β Ν—ラウマレイノリノコ酸力プリンフクリノリスチ

、ノ、デソゲス一エストロイルサ酸酸酸ンエタノ酸ィソ

(固形分) トレルラジォ一ノレコシンノールァプロヒノレルミド'

139 Ά 83 6 6 5

140 A 83 6 6 5

141 A 83 6 6 5

142 A 83 6 6 5

143 A 85 6 6 3

144 F 93. 4 1. 8 1. 8 3

施 145 A 80 6 6 3 5

146 A 78 6 6 5 5

]47 A 78 G 6 5 5 例 148 A 78 6 6 5 5

149 A 80 6 6 3 5

150 F 83. 4 1. 8 1. 8 3 10

151 F 83. 4 1. 8 1. 8 3 10

152 F 86. 4 1. 8 1. 8 10 得られた製剤に対し、図 6 5 に示した拡散セルを用いて、実施例 1 と同様にして、薬物の皮膚透過試験を行つた。拡散セルの構成は実施例 1で記載した通りである。ただし、経皮吸収製剤は円形（ 1 0 c m² ) に切断し、粘着性基剤層が皮膚片 8 に接するように皮膚片 8の中央部に貼付した。試験結果を図 5 2〜 6 0 に示す。

実施例 1 0 9、 1 1 7、 1 1 8、 1 2 0、 1 2 2〜 1 2 4、 1 2 8、 1 2 9、 1 3 1、 1 3 9、 1 4 0、 1 4 2、 1 4 4 〜 1 4 6、 1 5 0及び 1 5 1で得られた製剤に対し、薬物の血中濃度を測定した。ウィスター系ラット（ 7週齢、雄）の背部全面を剃毛し、傷や炎症のないことを確認し、剃毛後 2 4時間に、一面に得られた 1 ィンチ角の製剤を貼付した。貼付後 5、 1 8及び 2 4時間に血液を採取した。採取した血液を用いて、ラジオィムノアッセィ法により、薬物の血中濃度を測定し、結果を図 6 1〜 6 4 に示す。

実施例 1 0 9、 1 2 3、 1 2 4、 1 2 5、 1 2 6、 1 3 1、 1 4 5、 1 4 6、 1 4 7及び 1 4 8で得られた 9 c m角の製剤を下記方法で包材で包装し、 2 5で、 4 0 °C及び 6 0でで、 3 0 日保存した後、 3 —ケトデソゲストレルの初期含有量に対する残存率を測定した。

包装方法 1 ；アルミニウムフィルム（厚み 9 m) の一面にポリエチレンテレフタレ一トフイノレム（厚み 1 .2 ^ m) とポリエチレンフィルム（厚み 1 3 // m) が積層され、多面にポリエチレンフィルム（厚み 4 0 yu m) が積層された積層フイノレム（ 1 0 c m角）のポリエチレンフィルムを対向させ、ヒートシールにより、製剤を封入した。

包装方法 2 ；包装方法 1 と同様にして製剤と脱酸素剤（三菱ガス化学社製、エージレス Z — 2 0、酸素吸収能力 2 0 c m3 ) 1個を封入した。

包装方法 3 ；包装方法 1 と同様にして製剤とシリ力ゲル 2. 5 gを封入した。又、 3—ケトデソゲストレルの残存率は、 5 0 m l のメチルアルコールで 2 5 °C、 2 4時間抽出し、高速液体クロマトグラフィにより測定した。測定は n = 3で行い、平均値を計算した。

残存率の測定結果を表 1 7〜 1 8 に示す。

表 17

包装方法初期 25。C保存 40で保存 60。C保存

1 100 99 98 97. 4

109 2 100 100 100 100

3 100 100 100 99 実 1 100 97 94. 5 91

123 2 100 100 100 100

3 100 98 96 93 施 1 100 81 67. 7 38. 2

124 2 100 98 94 91

3 100 85 68 40 例 1 100 94 88. 7 78

125 2 100 99 98 96

3 100 96 88. 9 79

1 . 100 98 96. 5 94

126 2 100 100 100 100

3 100 98 97 94

一 9

92

02

ST

OT

8 T拏

L£ZZ0IP6drilDd 968.I/S6 ΟΛΥ 産業上に利用可能性

本発明の経皮吸収製剤は、容易に製造できると共に、容易に使用でき、長期間均一に 3 —ケトデソゲストレル又はその 1 7 —エステル、及び Z又は 1 7 — S—エストラジオール又はそのエステルを角質を有する皮膚を透して供給することができる。

従って、本発明の経皮吸収製剤は、避妊、更年期障害の軽減、骨粗鬆症、月経異常などに有効に使用できる。

Claims

請求の範囲

1 . 基剤、 3 —ケトデソゲストレル及びその 1 7 — エステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物、及び Z又は 1 7 _ yS—エストラジオール及びそのエステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物よりなる経皮吸収製剤。

2 . 3 —ケトデソゲストレル及びその 1 7 _エステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物、及び又は 1 Ί — yS —エストラジオール及びそのエステルよりなる群から選ばれた一種以上の薬物の量が製剤中 0 . 0 0 1 〜 2 0重量％である請求の範囲 1 による経皮吸収製剤。

3 . 薬物の量が製剤中 0 . 1 〜 1 0重量％である請求の範囲 2による経皮吸収製剤。

4 . 基剤が、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コ —ンスターチトラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセノレロース、カルボキシメチルセル口ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、力ルポキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、メトキシエチレン一無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、コロイド性含水ゲイ酸アルミ二ゥム系鉱物、コロイド性含水ゲイ酸マグネシゥム · アルミ二ゥム系鉱物、ミツロウ、ォリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダィズ油、ツバキ油、ラッカセィ油、牛油、豚油、ラノリン、ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、グリセリン、エチレングリコール、ポリェチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、高級脂肪酸、低級アルコール、高級アルコール及び水よりなる群から選ばれた一種以上のもの又はこれ（ら）を含む組成物である請求の範囲 1 〜 3のうち 1 による経皮吸収製剤。

5 . 更に、 N —ァシルサルコシン又はその塩；炭素数 8〜 1 4のモノ力ルボン酸又はその塩；炭素数 2〜 8のジカルボン酸又はその塩；炭素数 3〜 8のヒドロキシジカルボン酸；炭素数 8〜 1 6の脂肪族モノカルボン酸とモノ又はジエタノールァミンとの反応物である脂肪酸アミド；及び炭素数 1 0〜 1 8の高級脂肪酸と炭素数 1 〜 1 8のアルコールとの反応物である高級脂肪酸エステルよりなる群から選ばれた一種以上の経皮吸収促進剤を含む請求の範囲 1 〜 4のうち 1 による経皮吸収製剤。

6 . 経皮吸収促進剤の量が製剤中 0 . 1 〜 2 0重量 %である請求の範囲 5 による経皮吸収製剤。

7 . 経皮吸収促進剤の量が製剤中 3〜 1 0重量％である請求の範囲 6 による経皮吸収製剤。

8 . 軟膏である請求の範囲 1から 7のうちの 1 による経皮吸収製剤。

9. 基剤がポリアクリル酸又はその塩、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコール、低級アルコール及び水よりなる請求の範囲 8による経皮吸収製剤。

1 0. ポリアクリル酸又はその塩の量は軟膏中 0. 0 1〜 3重量％、ポリエチレングリコール又はプロピレンダリコールの量が軟膏中 5〜 4 5重量％、低級アルコールの量は軟膏中 2 0〜 6 5重量％、及び水の量が軟膏中 5〜 3 0重量 %である請求の範囲 9による経皮吸収製剤。

1 1. ポリアクリル酸又はその塩の量は軟膏中 0. 5 〜 2. 3重量％、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコールの量が軟膏中 1 0〜 44重量％、低級アルコールの量は軟膏中 2 5〜 6 4重量％、及び水の量が軟膏中 1 0〜 2 8重量％である請求の範囲 1 0.による経皮吸収製剤。

1 2. 経皮吸収促進剤がラウリン酸ジエタノールアミドである請求の範囲 8による経皮吸収製剤。

1 3. ラウリン酸ジェタノールァミドの量が製剤中 0. 1〜2 0重量％である請求の範囲 1 2による経皮吸収製剤。

1 4. ラウリン酸ジエタノールアミドの量が製剤中 3 〜 1 0重量％である請求の範囲 1 3による経皮吸収製剤。

.1 5. 基剤としてポリアクリル酸、経皮吸収促進剤としてラウリン酸ジエタノールアミド、および薬物よりなる経皮吸収製剤。

1 6. 薬物がステロイドである請求の範囲 1 5 による経皮吸収製剤。

1 7. 薬物がプロゲストゲン系化合物である請求の範囲 1 5又は 1 6 による経皮吸収製剤。

1 8. 薬物が 1 9 一ノル—テストステロン誘導体である請求の範囲 1 5〜 1 7のうちいずれか 1 による経皮吸収製剤。

1 9. 1 9 一ノル一テストステロン誘導体がデソゲストレル、 3 —ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、ゲストデン、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルェチステロン、ノルェチンドロン、ノルゲスチメート及びそれらのエステルよりなる群から選ばれる請求の範囲 1 8による経皮吸収製剤。 2 0. 1 9 —ノル一テストステロン誘導体が 3 —ケトデソゲストレル又はそのエステルである請求の範囲 1 9 による経皮吸収製剤。

2 1. 薬物がさらにエストロゲン系化合物を含む 1 Ί 〜 2 0のうちいずれか 1 による経皮吸収製剤。

2 2. エストロゲン系化合物がェチニルェストラジオ —ル、 yS—エストラジオール及びそれらのエステルよりなる群から選ばれる請求の範囲 2 1による経皮吸収製剤。

2 3. 製剤が 3—ケトデソゲストレル、 —エストラジオール及びそれらのエステルよりなる群から選ばれる薬物を含む請求の範囲 2 0による経皮吸収製剤。

2 4. ラウリン酸ジエタノ一ルァミドの量が製剤中 0. 〜 2 0重量％である請求の範囲 1 5〜 2 3のうちいずれかによる経皮吸収製剤。

2 5. ラウリン酸ジエタノールアミドの量が製剤中 3 〜 1 0重量％である請求の範囲 1 5〜 2 4のうちいずれか 1 による経皮吸収製剤。

2 6. さらに支持体層と同層の一面に積層された粘着性基剤層とを含み、粘着性基剤層は粘着剤を含む請求の範囲 1 5〜 2 5のうちいずれか 1による経皮吸収製剤。

2 7. 薬物の量が粘着性基剤層中 0. 0 0 1〜 2 0重量％である請求の範囲 2 6による経皮吸収製剤。

2 8. 薬物め量が粘着性基剤層中 0. 5〜 1 2重量％である請求の範囲 2 7による経皮吸収製剤。

2 9. 粘着剤がアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着剤及びウレタン系粘着剤よりなる群から選ばれたものである請求の範囲 2 S 〜 2 8のうち 1 による経皮吸収貼付剤。

3 0 . 粘着剤がァクリル系粘着剤であり、アクリル系粘着剤が、単量体単位としてアルキル（メタ）アタリレートと、これと共重合可能なビニル化合物とを含む共重合体からなる請求の範囲 2 9 による経皮吸収貼付剤。

3 1 . アタリル系粘着剤が、単量体単位としてアルキソレ（メタ）ァクリレートと N — ビニル一 2 — ピロリドンとを含む共重合体からなる請求の範囲 3 0に'よる経皮吸収貼付剤。

3 2 . ァクリル系粘着剤が 2 —ェチルへキシルァクリレ一卜 5 5〜 9 5重量％と 1^ービニルー 2 — ピロリドン 5〜 4 5重量％と多官能性モノマー 0〜 0 , 5重量％の共重合体からなる請求の範囲 3 1 による経皮吸収貼付剤。

3 3 . ァクリル系粘着剤が、単量体単位として複数の (メタ）アクリル酸アルキルエステルを含む共重合体からなる請求の範囲 2 9 による経皮吸収製剤。

3 4 . ァクリル系粘着剤が 2 —ェチルへキシルメタクリレート 6 5〜 9 0重量％、 2 —ェチルへキシルァクリレ一ト 5〜 3 0重量％、ドデシルメタクリレート 5〜 3 0重量％及び多官能性モノマー 0〜 0 . 5重量％の共重合体からなる請求の範囲 3 3による経皮吸収製剤。

3 5. 2 0 c m³ m² · a t m · 2 4 h r s ( 2 5

。C) 以下の酸素透過度をもち、アルミニウムシート、ポリ塩ィ匕ビ二リデンフィルム、ポリ塩化ビニリデンーポリエチレン積層フイルム、ポリ塩化ビニリデンーポリプロピレン積層フイルム、ポリ塩化ビニリデンーポリ塩化ビニル積層フィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ナイロンフィノレムよりなる群から選ばれた包装容器に包装されている請求の範囲 1 5 〜 3 4 のうちの 1 による経皮吸収製剤。