JPH04342532A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、皮膚に適用して所要の
薬物を生体膜を経て体内循環器系へ投与するのに使用さ
れる経皮吸収貼付剤に関し、より詳細には、製剤中に薬
効成分としてノルエチステロンおよび／またはそのエス
テルと、エストラジオールおよび／またはそのエステル
とを含むと共に経皮吸収促進剤を含み、粘着性および貼
付性に優れ、経時的に安定した血中濃度で薬物を吸収せ
しめる経皮吸収貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】エストラジオールおよび／またはそのエ
ステルは卵胞ホルモン剤として知られており、その投与
は女性における更年期障害、骨粗鬆症の軽減や、月経異
常などの障害に有効であることが知られている。他方、
ノルエチステロン（化学名：１７−α−ヒドロキシ−１
９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン）
および／またはそのエステルは合成黄体ホルモン剤とし
て知られており、これと前記エストラジオールなどのエ
ストロゲンとの共投与は女性に避妊目的で用いられる。 また、こうした共投与により、前記卵胞ホルモンの投与
に起因する不正出血などの副作用を抑制し得ることがわ
かっている。

【０００３】これらの薬物を含んだ製剤は広く知られて
おり、例えば特開昭６１−９３１１９号公報には、プロ
ラクチンを増加させるベンズアミドとプロゲストゲンた
るノルエチステロンと場合によってはエストロゲンとを
含有させた相乗効果性避妊薬組成物が開示されている。 また、特開昭６２−１５３２１９号公報でもノルエチン
ドロンアセテートおよびエチニルエストラジオールを含
有する避妊キットが開示されている。さらに、前記目的
で用いられるノルエチステロンや酢酸ノルエチステロン
の組成物が特開昭６２−２０５０２４号公報、特公平１
−１３２５２３号公報にも開示されている。

【０００４】しかるに、前記の薬物、特にエストラジオ
ールおよび／またはそのエステルは、肝代謝を大きく受
けるために肝臓に大きな負担をもたらし、また、薬物の
体内利用率が低くなるために、経口投与の場合はこれを
一時に大量投与しなければならず、長期連用すると発癌
や循環器系疾患を引き起こす可能性がある。そのため、
この薬物の経口投与は好ましいものではない。したがっ
て、一時に高い血中濃度にならずに長期間にわたってホ
ルモンの血中濃度をコントロールできる徐放性製剤が切
望されている。

【０００５】経皮吸収型製剤は、特に肝代謝を回避でき
、投与も簡便であって長期間の投与にも耐え得るもので
あり、上記要望にこたえることのできる大変好ましい剤
型である。このような製剤としては、例えば西独公開特
許ＤＥ−３３３３２４０号明細書には、シリコンゲル中
に酢酸ノルエチステロンなどのステロイドホルモンを微
粒子状で含有する経皮吸収製剤が開示されている。

【０００６】しかし、皮膚は異物の体内への侵入を防ぐ
生体防御機能を担っているため、所要の薬効を発現させ
るに充分な量の薬物を経皮的に投与することは困難であ
ると言われており、その解決のために貼付面積を大きく
したり、経皮吸収促進剤を基剤に配合するなどの対策が
講じられている。

【０００７】経皮吸収性の改善を企図した製剤としては
、例えば特開昭６１−２５５６９号公報に亜飽和状態と
なった薬剤溜めマトリクスを有する経皮性治療システム
が提案されている。それによれば、亜飽和状態にある薬
剤供給源を用いることにより安定した一様な薬剤供給が
可能であるとされている。このような多層パッチ状の経
皮投与型製剤は、薬剤の供給速度が安定している反面、
以下のような問題点を有している。すなわち、製剤が多
層構造であるため、そのテープがきわめて厚いものとな
り、皮膚への装着による違和感が大きい。また、剤型が
複雑であるために、製造設備および製造工程が繁雑なも
のとなる。

【０００８】また、特開平２−５００７４０号公報には
、シリコンポリマーもしくはコポリマーからなるポリマ
ーマトリクス中にエストロゲンたる１７−β−エストラ
ジオールもしくはエチニルエストラジオールと共に、プ
ロゲスチンたるレボノルゲストレルもしくはノルエチン
ドロンを分散状に含有し、さらに皮膚浸透増強剤として
ミリスチン酸イソプロピル、炭素原子４〜１８個のアル
キル基を含む直鎖脂肪酸およびデシルメチルスルホキシ
ドから選ばれる一つを含有する経皮的生殖能調節システ
ムが開示されている。

【０００９】この製剤においては、ポリマーマトリクス
は単層であるので、製造は簡単であるという長所がある
が、上記の如き皮膚浸透増強剤では必要な血中濃度を得
るのに充分な放出・移行速度は得られない。そのため、
所望の投与量を確保するには、やはりかなり大きい面積
の製剤を製造せざるを得ない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来技術の
上記の如き諸問題を解決するべく工夫されたもので、そ
の目的とするところは、単位面積当りのノルエチステロ
ンおよび／またはそのエステルと、エストラジオールお
よび／またはそのエステルの皮膚透過性が高く、その結
果より小さい面積でかつ充分な薬物供給が可能な経皮吸
収貼付剤を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明なる経皮吸収貼付
剤は、上記目的を達成すべく工夫されたもので、特定の
アクリル系粘着剤を用いると薬物の皮膚透過性が著しく
向上するという知見を得て、完成されたものである。

【００１２】すなわち、本発明による経皮吸収貼付剤は
、支持体の片面に薬物と粘着剤とを含む膏体層が設けら
れてなる貼付剤において、粘着剤が２−エチルヘキシル
アクリレート４５〜８０モル％とＮ−ビニル−２−ピロ
リドン２０〜５５モル％との共重合体からなるアクリル
系粘着剤であり、薬物としてノルエチステロンおよび／
またはそのエステルと、エストラジオールおよび／また
はそのエステルとを１〜２０重量％含むものである。

【００１３】本発明による経皮吸収貼付剤は、必要に応
じて、膏体層に吸収促進剤として、炭素数２〜１０のオ
キシカルボン酸およびそれらの塩、炭素数２〜１０のジ
カルボン酸およびそれらの塩、ならびにＮ−アシルサル
コシンおよびそれらの塩よりなる群から選ばれた化合物
を含む。

【００１４】また、本発明による経皮吸収貼付剤は、必
要に応じて、膏体層に貼付性改善剤として、炭素数１０
〜１８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールとの
高級脂肪酸エステルを含む。

【００１５】本発明による経皮吸収貼付剤は、その好適
モードにおいては、２−エチルヘキシルアクリレート５
５〜７０モル％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン３０〜
４５モル％との共重合体からなるアクリル系粘着剤から
なる粘着性基剤中に、酢酸ノルエチステロンを好ましく
は２〜１５重量％、より好ましくは４〜１０重量％と、
１７−β−エストラジオールを好ましくは２〜１５重量
％、より好ましくは４〜１０重量％含有し、さらには経
皮吸収促進剤として乳酸、フマル酸および／またはＮ−
ラウロイルサルコシンを好ましくは１〜１５重量％、よ
り好ましくは２〜５重量％含有し、および／または貼付
性改善剤としてミリスチン酸イソプロピルを好ましくは
１〜１５重量％、より好ましくは２〜７重量％含有する
。

【００１６】以下、本発明による経皮吸収貼付剤の各構
成成分について詳しく説明する。

【００１７】ａ）　　本発明による経皮吸収貼付剤にお
いて、膏体層の主体を成す粘着剤は、２−エチルヘキシ
ルアクリレート４５〜８０モル％とＮ−ビニル−２−ピ
ロリドン２０〜５５モル％との共重合体からなるアクリ
ル系粘着剤である。

【００１８】上記共重合体の主成分たる２−エチルヘキ
シルアクリレートの割合が４５モル％未満であると、粘
着性が著しく低下し、またこの割合が８０モル％を越え
ると、薬物の基剤中での溶解性が減少するため薬物の結
晶が析出し、貼付性の低下および薬物の皮膚透過性の低
下を惹き起こすので、いずれの場合も好ましくない。特
に好適な共重合体は、２−エチルヘキシルアクリレート
５５〜７０モル％とＮ−ビニル−２−ピロリドン３０〜
４５モル％との共重合体である。

【００１９】上記アクリル系粘着剤にはさらに必要に応
じて多官能性モノマーが加えられる。この多官能性モノ
マーの添加により、生成する重合体間にごくわずかに架
橋が生じ、それにより粘着剤の内部凝集力が増大する。 そのため貼付された皮膚の性状や発汗量にほとんど無関
係に貼付剤剥離時のいわゆる糊残り現象がほぼ解消せら
れる。しかも、この多官能性モノマーの添加は薬物の放
出性や低皮膚刺激性には何ら悪影響を与えない。このよ
うな多官能性モノマーとしては、たとえば、ジ（メタ）
アクリレート、トリ（メタ）アクリレート、テトラ（メ
タ）アクリレートなどがあるが、これに限定されない。 より具体的には、ヘキサメチレングリコールやオクタメ
チレングリコールなどのポリメチレングリコール類と（
メタ）アクリル酸とを結合させて得られるジ（メタ）ア
クリレート；ポリエチレングリコールやポリプロピレン
グリコールなどのポリアルキレングリコール類と（メタ
）アクリル酸とを結合させて得られるジ（メタ）アクリ
レート；トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレ
ートやグリセリントリ（メタ）アクリレートなどのトリ
（メタ）アクリレート；およびペンタエリスリトールテ
トラ（メタ）アクリレートなどのテトラ（メタ）アクリ
レートがある。これら多官能性モノマーは２種以上の組
み合わせで用いてもよい。多官能性モノマーは粘着剤の
製造に供される全モノマー中に０．００５〜０．５重量
％の割合で使用される。多官能性モノマーの使用量が０
．００５重量％未満であると、架橋による内部凝集力向
上の効果が小さく、また０．５重量％を超えると重合に
より得られる粘着剤がゲル化を起こし易く、薬物の拡散
・放出にも影響が現われる。

【００２０】アクリル系粘着剤を調製するには、通常、
重合開始剤の存在下に所要のモノマーの溶液重合を行な
う。ただし、重合形態はこれに限定されない。また重合
反応条件は適宜選定される。

【００２１】ｂ）　　本発明による経皮吸収貼付剤の薬
物は、ノルエチステロンおよび／またはそのエステルと
、エストラジオールおよび／またはそのエステルの組合
わせである。ノルエチステロンのエステルとしては、例
えば酢酸エステル、吉草酸エステル、安息香酸エステル
などが用いられる。また、エストラジオールのエステル
としては、例えば安息香酸エステル、吉草酸エステル、
シピオン酸エステル、プロピオン酸エステルなどが用い
られる。

【００２２】薬物の含有量は、膏体層中に、好ましくは
１〜２０重量％、より好ましくは２〜１５重量％、最も
好ましくは４〜１０重量％の範囲である。薬物の含有量
が過少であれば必要充分な薬物の皮膚透過量が得られず
、過多であれば結晶が析出し、そのため後述するテープ
剤においては粘着物性が低下し、また、薬物の皮膚透過
量が低下する。

【００２３】ｃ）　　本発明による経皮吸収貼付剤の支
持体としては、柔軟であるが経皮吸収貼付剤に自己支持
性を付与し、かつ膏体層中の薬物の揮散や移行を防止す
る役目を果たすものが使用される。支持体の素材として
は、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン
テレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化
ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩
化ビニリデン、アルミニウムなどが例示される。これら
素材はたとえば単層のシートないしフィルムや２枚以上
の積層体として用いられる。アルミニウム以外の素材は
織布や不織布として使用してもよい。支持体としては、
皮膚面に対して追従性を有する素材よりなるものが好適
に用いられ、特にポリエチレンテレフタレートとエチレ
ン−酢酸ビニル共重合体とのラミネートフィルムなどが
好ましい。支持体の厚みは５００μｍ以下、好ましくは
５〜１５０μｍである。

【００２４】ｄ）　　本発明による経皮吸収貼付剤にお
いて必要に応じて用いられる吸収促進剤は、炭素数２〜
１０のオキシカルボン酸およびそれらの塩、炭素数２〜
１０のジカルボン酸およびそれらの塩、ならびにＮ−ア
シルサルコシンおよびそれらの塩よりなる群から選ばれ
た化合物である。

【００２５】炭素数２〜１０のオキシカルボン酸として
は、例えば乳酸、グリセリン酸、酒石酸、クエン酸、ト
ロパ酸、ベンジル酸などが例示される。

【００２６】炭素数２〜１０のジカルボン酸としては、
例えばシュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸
、イソフタル酸、テレフタル酸などが例示される。

【００２７】Ｎ−アシルサルコシンとしてはＮ−ラウロ
イルサルコシン、ヤシ油脂肪酸サルコシン、Ｎ−ステア
ロイルサルコシン、オレオイルサルコシン、パルミトイ
ルサルコシンなどが例示される。

【００２８】また、上記酸の塩およびＮ−アシルサルコ
シンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネ
シウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などが例示さ
れる。

【００２９】吸収促進剤として最も好適には、乳酸、マ
レイン酸、フマル酸およびＮ−ラウロイルサルコシンま
たはそれらの塩が単独でまたは２種以上の組合せで用い
られる。

【００３０】吸収促進剤は膏体層中に、好ましくは０．
１〜３０重量％、より好ましくは１〜１５重量％、最も
好ましくは２〜５重量％の割合で含有される。上記吸収
促進剤の含有量が過少であれば薬物の充分な経皮吸収促
進効果が得られず、過多であればこれと粘着剤との相溶
性が低下し、テープ剤においては粘着物性が低下する。

【００３１】ｅ）　　本発明による経皮吸収貼付剤にお
いてさらに必要に応じて用いられる貼付性改善剤は、炭
素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコ
ールとから得られる高級脂肪酸エステルである。

【００３２】炭素数１０〜１８の脂肪酸としては、例え
ばミリスチン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリ
ン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リ
ノール酸、リノレン酸などが例示される。また、炭素数
１〜２０のアルコールとしては、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ヘキサノール、ペンタノール、ヘプタノール、オク
タノール、デカノール、セタノールなどが例示される。

【００３３】高級脂肪酸エステルとして、好適にはミリ
スチン酸イソプロピルおよび／またはパルミチン酸イソ
プロピルが用いられる。

【００３４】こうした高級脂肪酸エステルは、上記吸収
促進剤の経皮吸収促進効果を促進すると共に、貼付剤の
粘着性および貼付性をも改善する効果を有している。こ
れらの高級脂肪酸エステルは膏体層中に、好ましくは０
．１〜３０重量％、より好ましくは１〜１５重量％、最
も好ましくは２〜７重量％の割合で含有される。高級脂
肪酸エステルの含有量が過少であれば、高級脂肪酸エス
テルの所期の添加効果が充分に示されず、過多であるな
らばこれと粘着剤との相溶性が低下するために結晶が析
出し、さらに粘着性および貼付性の低下を招く。

【００３５】ｆ）　　経皮吸収貼付剤は、使用時までそ
の膏体層表面を保護するために通常はその貼付面に剥離
紙を備えている。剥離紙としてはポリエチレンテレフタ
レートのフィルムをシリコン処理してなるものがよく用
いられるが、剥離紙はこれに限定されない。剥離紙の厚
みは１００μｍ以下、好ましくは５〜５０μｍである。

【００３６】ｇ）　　経皮吸収貼付剤の調製において、
膏体層を形成するには通常の粘着テープの製造方法が適
用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外に
もホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法
などが用いられる。膏体層を溶剤塗工法で形成するには
、たとえば、薬物、吸収促進剤、必要に応じて高級脂肪
酸エステルその他の添加剤を適当な溶媒に溶解ないし分
散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体の片面に直
接塗布・乾燥し、所要厚みの膏体層を形成する。また、
この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗布し、乾
燥後に得られた膏体層を支持体に密着させてもよい。膏
体層の厚みは使用目的により異なるが、通常、３０〜２
００μｍの範囲である。この厚みが３０μｍを下まわる
と必要量の薬物を含有することができず、粘着性も不十
分である。厚みが２００μｍを上まわると支持体付近の
膏体層に含有される薬物が充分に拡散せず、薬物放出性
が低下する。

【００３７】

【作用】本発明による経皮吸収貼付剤においては、粘着
剤として２−エチルヘキシルアクリレート４５〜８０モ
ル％とＮ−ビニル−２−ピロリドン２０〜５５モル％と
の共重合体からなるアクリル系粘着剤を用いるので、ノ
ルエステロンおよび／またはそのエステルと、エストラ
ジオールおよび／またはそのエステルが膏体層に高濃度
に溶解し、さらにこれらの薬物の放出性が優れ、一定の
貼付面積からの大きな有効投与量が発現される。

【００３８】また、膏体層に吸収促進剤および／または
貼付性改善剤を含ませた場合、皮膚への薬物移行性の顕
著な向上が認められる。これは、吸収促進剤として含ま
せられるカルボン酸類および／またはその塩、もしくは
Ｎ−アシルサルコシンおよび／またはその塩、また貼付
性改善剤として含ませられる高級脂肪酸エステルが、膏
体層または皮膚に構造変化もしくは物理的ないし化学的
相互作用をもたらすことに基づくと思われる。すなわち
、上記物質が膏体層中における薬物の挙動に変化を与え
、それが皮膚と膏体層との薬物の分配係数を変化させ、
または膏体層中の薬物の拡散速度を変化させるために薬
物の皮膚移行性および薬物放出性が飛躍的に向上するも
のと考えられる。

【００３９】

【実施例】つぎに、本発明を具体的に説明するために、
本発明の一例を示す実施例およびこれとの比較を示す比
較例をいくつか挙げ、さらに得られた各貼付剤の性能試
験結果を示す。

【００４０】実施例１ ２−エチルヘキシルアクリレート６５モル％（３０２．
０ｇ）とビニルピロリドン３５モル％（９８．０ｇ）と
ヘキサメチレングリコールジメタクリレート０．０１重
量％（４０．０ｍｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、
重合初期のモノマー濃度が８５重量％となるように酢酸
エチル７０．６ｇを加えた。この溶液を窒素雰囲気下に
６０℃に加熱し、３．５ｇの過酸化ラウロイルを３３０
ｇの酢酸エチルに溶解してなる重合開始剤溶液を少量ず
つ添加し、３２時間かけて重合反応を行なった。重合反
応終了後、３４０ｇの酢酸エチルを加え、重合物の３５
重量％酢酸エチル溶液を得た。

【００４１】得られた重合物の酢酸エチル溶液に、薬物
として酢酸ノルエチステロンと１７−β−エストラジオ
ールのテトラヒドロフラン溶液を、固形分（重合物と薬
物の重量和）が３０重量％となるように、また、酢酸ノ
ルエステロンの固形分中濃度が６重量％、１７−β−エ
ストラジオールの固形分中濃度が６重量％となるように
加えて、この液をディゾルバーにて均一に混合した。

【００４２】得られた塗工液をシリコン処理したポリエ
チレンテレフタレートフィルムからなる剥離紙上に乾燥
後の膏体層の厚みが６０μｍの厚さになるように塗布し
、塗布層を６０℃のオーブンにて３０分間乾燥した。 その後得られた膏体層上に厚み５０μｍのポリエチレン
テレフタレート−エチレン・酢酸ビニル共重合体積層フ
ィルムからなる支持体をラミネートした。

【００４３】こうして貼付剤を製した。

【００４４】実施例２ 実施例１と同様に得たアクリル系重合物の酢酸エチル溶
液に、酢酸ノルエチステロンと１７−β−エストラジオ
ールの外に、吸収促進剤として乳酸を固形分中濃度が３
重量％となるように加え、その他の操作を実施例１と同
様に行なって貼付剤を製した。

【００４５】実施例３ ２−エチルヘキシルアクリレート５０モル％（２４９．
６ｇ）、ビニルピロリドン５０モル％（１５０．４ｇ）
およびトリメチロールプロパントリアクリレート０．０
１重量％（４０．０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様に
して得たアクリル系重合物に、酢酸ノルエチステロンを
固形分中濃度が６重量％になるように、１７−β−エス
トラジオールを固形分中濃度が６重量％となるように、
さらに乳酸を固形分中濃度が３重量％となるようにそれ
ぞれ加えた。その他の操作は、実施例１と同様にして貼
付剤を製した。

【００４６】実施例４ 実施例２において乳酸をマレイン酸３重量％に置き換え
た以外、実施例２と同じ操作により貼付剤を製した。

【００４７】実施例５ 実施例２において乳酸をＮ−ラウロイルサルコシン３重
量％に置き換えた以外、実施例２と同じ操作により貼付
剤を製した。

【００４８】実施例６ 実施例２において乳酸をＮ−ラウロイルサルコシン３重
量％に置き換え、さらにミリスチン酸イソプロピルを固
形分中濃度が５重量％となるように加えた以外、実施例
２と同じ操作により貼付剤を製した。

【００４９】比較例１ 膏体としてシリコーン樹脂系粘着剤であるシラスコン３
５５（ダウ・コーニング社製）を固形分換算値で８８．
０ｇ用い、これにテトラヒドロフラン１０．０ｇと酢酸
ノルエチステロン６．０ｇと１７−β−エストラジオー
ル６．０ｇを加え、この液をディゾルバーを用いて均一
に混合した。その後、実施例１と同じ操作により貼付剤
を製した。

【００５０】比較例２ 比較例１においてシラスコン３５５の固形分の量を８３
．０ｇに変更し、さらにミリスチレン酸イソプロピルを
５．０ｇ加えた以外、比較例１と同じ操作により貼付剤
を製した。

【００５１】比較例３ 比較例２においてシラスコン３５５の固形分の量を８０
．０ｇに変更し、さらにオレイン酸を３．０ｇ加えた以
外、比較例１と同じ操作により貼付剤を製した。

【００５２】比較例４ ２−エチルヘキシルアクリレートの量を３０モル％（１
２９．２ｇ）に、ビニルピロリドンの量を７０モル％（
１８１．６ｇ）に、およびヘキサメチレングリコールジ
メタクリレートの量を０．０２重量％（６２．２ｍｇ）
にそれぞれ変更した以外、実施例１と同じ操作により貼
付剤を製した。

【００５３】比較例５２−エチルヘキシルアクリレート
の量を９０モル％（１９３．７ｇ）に、ビニルピロリド
ンの量を１０モル％（１３．０ｇ）に、およびヘキサメ
チレングリコールジメタクリレートの量を０．０２重量
％（４１．３ｍｇ）にそれぞれ変更した以外実施例１と
同じ操作により貼付剤を製した。

【００５４】ｉ）　　皮膚透過性試験評価実施例１〜６
および、比較例１〜５で得られた貼付剤からなる試験片
（貼付表面積が１０ｃｍ２　、膏体層厚みが６０μｍ、
膏体層中の酢酸ノルエチステロンおよび１７−β−エス
トラジオールの含有量がいずれも膏体中に６重量％であ
り、酢酸ノルエチステロンおよび１７−β−エストラジ
オール含有量が貼付面積当り３．６ｍｇである）につい
て、下記の手法により性能試験を行なった。

【００５５】まず、添付図１に示すＦｒａｎｚ　タイプ
の拡散セル（１）を準備した。拡散セル（１）　は、下
側の有底円筒状のレセプター槽（２）　と、これの上に
配置された有底円筒状のドナー槽（３）　とよりなる。 ドナー槽（３）　の底壁中央には開口部（４）　が設け
られ、またドナー槽（３）　の下端およびレセプター槽
（２）　の上端にはそれぞれ上側フランジ（５）　およ
び下側フランジ（６）　が設けられている。そして、上
側フランジ（５）　と下側フランジ（６）　を対向状に
重ね合わせることによって、ドナー槽（３）　とレセプ
ター槽（２）　が気密状にかつ同心状に積み重ねられて
いる。レセプター槽（２）　にはその側部に側方突出状
のサンプリング口（７）　が取付けられ、レセプター槽
（２）　の内部にはマグネット攪拌子（９）　が入れて
ある。

【００５６】ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頸椎脱臼
により屠殺した後、ただちに背部皮膚を剥離して皮下脂
肪と筋層を除去し、約４ｃｍ×４ｃｍの皮膚片を得た。 この皮膚片（８）　を拡散セル（１）　の上側フランジ
（５）と下側フランジ（６）　の間に挟着して、ドナー
槽（３）　の開口部（４）　を皮膚片（８）　で完全に
閉じるようにした。

【００５７】皮膚片（８）　の上面に試験片を圧着した
。レセプター槽（２）　には、表１に示す組成からなる
レセプター液を満たした。

【００５８】

【表１】

【００５９】ついで、拡散セル（１）　を温度３７℃に
保たれた恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置により
レセプター液の攪拌を行なった。試験開始後２４時間に
わたり、所要時間おきに、サンプリング口（７）　から
レセプター液１ｍｌを採取し、その直後にレセプター液
を補充し、採取レセプター液への薬物の透過量を高速液
体クロマトグラフ法により測定した。各貼付剤のサンプ
ル数はそれぞれ３個ずつとした。

【００６０】各試験片中の薬物の経時的透過量を、酢酸
ノルエチステロンについては図２および３のグラフに示
し、１７−β−エストラジオールについては図４および
５のグラフに示す。

【００６１】これらグラフから明らかなように、各実施
例の試験片、特に実施例２、４〜６のものは、比較例の
試験片に比べて優れた透過性を示す。これは、実施例の
貼付剤が比較例の貼付剤に比して、かなり小面積であっ
ても同一の透過性を示すことを表わしている。

【００６２】ｉｉ）　　　貼着度試験 皮膚透過性試験で用いたのと同じ試験片について、下記
手法により貼着度試験を行なった。

【００６３】すなわち、１０人の被験者（健常人、男性
）の上腕部に試験片を貼り、７２時間後に試験片の貼着
度を表２に示すような４段階にて判定した。各段階の貼
着度の該当者数は表３に示すとおりである。

【００６４】

【表２】

【００６５】

【表３】

【００６６】表３から明らかなように、実施例（特に実
施例６）の貼付剤の貼着性は比較例の貼付剤のそれに比
べて優れている。これは、貼付性改善剤として添加した
ミリスチン酸イソプロピルの効果によるものである。こ
れに対し、比較例４の貼付剤は貼付性に劣り、試験期間
中にほとんど剥奪したか、または剥奪寸前まで剥がれて
しまった。

【００６７】ｉｉｉ）　　薬物移行性試験上記貼着度試
験の後、皮膚から除去した各試験片について、その中に
残存する薬物をメタノール抽出した後、高速液体クロマ
トグラフ法により各薬物の残存量を測定した。このうち
、貼着度３以上のものの初期含量と測定含量の差を薬物
の１日あたりの皮膚移行量とした。その結果を表４に示
す。

【００６８】

【表４】

【００６９】表４から明らかなように、実施例の試験片
と比較例の試験片は同一面積および同一投与量を有する
にもかかわらず、前者は後者に対して薬物移行性の点で
も優位性を示す。

【００７０】

【発明の効果】本発明による経皮吸収貼付剤は、以上の
如く構成されているので、下記の効果を奏することがで
きる。

【００７１】（１）　ノルエステロンおよび／またはそ
のエステルと、エストラジオールおよび／またはそのエ
ステルを高濃度に溶解し、さらにこれらの薬物の放出性
に優れた経皮吸収貼付剤を提供することができ、特に、
一定の貼付面積からの大きな有効投与量を発現できる経
皮吸収貼付剤を提供することができる。

【００７２】（２）　貼付面積の縮小により、皮膚刺激
性の低い経皮吸収貼付剤を提供することができる。

【００７３】（３）　基剤中に吸収促進剤を配合した場
合、皮膚への薬物移行性が飛躍的に増進される。したが
って、一定の貼付面積当りの薬物血中濃度を従来品に比
較し高レベルに維持し得る。こうして吸収促進剤の配合
によりさらに小さい貼付面積で優れた薬効を発現させる
ことができ、その結果、膏体層の皮膚刺激性に敏感な人
に起こり得る紅斑を可及的に減じることができる。

【００７４】（４）　貼付面積が小さくても所望の薬効
を発現し得るため、また、膏体層が薬物含有層の役目を
兼ねているため、厚みの薄いテープ状医薬品を提供でき
、それ故、皮膚に対する装着違和感を軽減することがで
きる。

【００７５】（５）　貼付面積が小さくてすむため、貼
付操作を簡便化することができる。

【００７６】（６）　膏体層が薬物含有層を兼ねていて
も、所望の薬効を発現し得るため、構造を単純化するこ
とができ、それ故、製造上の管理、貼付剤の保存・管理
を簡易化することができる。

【００７７】（７）　膏体層中に揮散成分が含まれてい
ないために、貼付剤の保存・管理が容易である。

【００７８】（８）　さらに、貼付性改善剤を配合した
場合、貼着度を大幅に向上させ、皮膚への薬物移行性を
良好ならしめることができ、それ故、上記（１）　〜（
７）　の効果を一層高めることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｆｒａｎｚタイプの拡散セルを示す斜視図であ
る。

【図２】酢酸ノルエチステロンの経時的透過量を示すグ
ラフである。

【図３】酢酸ノルエチステロンの経時的透過量を示すグ
ラフである。

【図４】１７−β−エストラジオールの経時的透過量を
示すグラフである。

【図５】１７−β−エストラジオールの経時的透過量を
示すグラフである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　支持体の片面に薬物と粘着剤とを含む
   膏体層が設けられてなる貼付剤において、粘着剤が２−
   エチルヘキシルアクリレート４５〜８０モル％とＮ−ビ
   ニル−２−ピロリドン２０〜５５モル％との共重合体か
   らなるアクリル系粘着剤であり、薬物としてノルエチス
   テロンおよび／またはそのエステルと、エストラジオー
   ルおよび／またはそのエステルとを１〜２０重量％含む
   経皮吸収貼付剤。
2. 【請求項２】　　膏体層に吸収促進剤として、炭素数２
   〜１０のオキシカルボン酸およびそれらの塩、炭素数２
   〜１０のジカルボン酸およびそれらの塩、ならびにＮ−
   アシルサルコシンおよびそれらの塩よりなる群から選ば
   れた化合物を含む請求項１記載の貼付剤。
3. 【請求項３】　　膏体層に貼付性改善剤として、炭素数
   １０〜１８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコール
   との高級脂肪酸エステルを含む請求項１または２記載の
   貼付剤。