JPS6296430A - 経皮・経粘膜製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

↓−光ツ１−ρ詳絢−ケ説朋。 （産業上の利用分野） 本発明は薬物を含有するパップ剤やテープ製剤などの経
皮投与形製剤および／または「１原剤２点眼剤などの経
粘膜投与形製剤に関する。本発明は。 特に、該薬物の吸収性を高めな経皮・経粘膜製剤に関す
る。 （従来の技術） 全身もしくε、１局部での薬効を肖るために、経皮投与
形製剤および／にたＣ１［峰粘１模投Ｉ）形製剤を用い
、薬物（生理に１１１１物質）を皮膚また（Ｊ粘膜を介
して吸収させることが行われている。ごの経皮・ｊ）′
枯＋１−１　＋！、冒Ｊ？ノ、ｔ、１．従未の経［−１
１９ｔ）法ｔに比・・、−（利点か多い。例えば、青物
を鋒「１投！ｊ−４ると、腸で吸ＩＶ　＝；　未＋だ薬
物

【口１１臓へ循環し、て代謝を受シ゛）るため。 その薬りＩＪ４−発トトずろ萌にか／ｆりのＥ、＋が分
解さ拍てり、、　３＋ニー’ｌ。、二Ｊ１乙Ｊ、Ｉｔ、
て、経皮・経粘１１９投与法では。 吸収さ才１だ薬物Ｃ７１体内の初回循環時にＩｌｌ臓を
１ｌｌｌ過１−２ない。イのため、肝臓での代謝により
薬効か犬’Ｉ’ｉ＋Ｉ　ｔご八１ろＵＩ”　Ｊ、二とが
ない。井ステＩ−トイ１系抗：；ξＩｉ剤を経］１（立
’−５−Ｊろと胃腸障害を律Ｕ７やずいが。 経皮・経粘膜段ｔ−Ｊ、　−ｃ　ｃｔごの。Ｌうな胃腸
障害が牛し７乙ごくい。薬物ｒ７）ｌ！％ｌ１ｖｐ１４
−１７１１：Ｉ　　Ｊｌ”１ｌｌｌハ、　ＬＩＩレノが
ｊ、ｊｉ時間！、二人！＋４　（、ｉ廻吸収されるため
に起、でる副作用イ軽減−４ろ、′、札が＋−ｉ１能と
なる。長時間ζこわたり一定の１１１１中濃度を！Ａｌ
ｌ持できれば薬物Ｊの投Ｌ）−回数をδ、友１；　’４
、二と４）できろ。 １、か１２．経皮・経粘膜製剤を用いて薬物を投１１１
、−　’（４）、該薬物か皮膚や粘膜を透過しにくく牛
体刊Ｊ１ド１４．ｒ　（ハイ」ア・＼イラしリティ）が
低くなる場合か多い。生害こ、皮層表面にＧＪ角質層が
７ｒ在し。 この角質層Ｃ１［体内・〜！、！、ｊ物か侵入−づるの
を防くハリ了　−ｔ！’！　ｆｉヒ＜＝　　ｈ　　’４
　　イ１　人−め、迩［甲ＡＩ＋　１１！　　を　イυ
１７　１．、　　’ｒ　　イ１　Ｃｒ充分）：ｌ’　ｉ
、ｌ　ｔノ〕・ｑ・′１すｊか皮膚°を涌１−．−（１
１′、！ＩＮさＪｌ、２＋’、い場占・が多い。 角２６層のハ１１アーｎ、１１ヒを（１・１めて光分へ
′甲の薬″１クツを吸収さ＝１！る・・くく吸１１’＆
　（＋凸１（ハ１１４−含イ１さυた契刑が製造さねて
いる。例えば、生害！１１昭５７−９７１／Ｉ　”ｒ　
６ＳＩＩｆ。 特公昭５８−４３３６１（号公報、　’Ｌ１１′開昭５
１１−５２２１ｆｉ号公＋′１」。 特開昭Ｆ＋）（−７！１９１８号公報、１￥開昭ｆｉＯ
−１３７２０号公（ｌｌ９よび勃開昭６（１−１１４３
１号公杜には、吸収促ｄｉ剤を粘着剤層に含イ１させた
貼イ・ｉ　ｆｆｌ＋などが開示さＪ９ている。 上記吸収促進剤のうら１例えば　−１４リチル酸。 尿素、′ジメ千７１弓＜　ル；Ｉ；　−１−ｉ／Ｌ　１
．１角Ｔｔを７′存解’４る（′とが知ら４１“（いイ
３が１、′わらを添加し７て１）薬物の経皮吸１１ＸＪ
、１ノｌ　１．１．　＜ｉｌ・ずじ４暑”ｙ　’１（−
ｃ　ｉ；、＋ない。プ１１ビトングリコール、クリ１！
リン、ビ１１す１ンカルホン１［１９ソータなと（１角
’ｉＴ層Ｇ、１水分を保Ｉし＼１！４°）るが１薬物吸
収（！ＩＩ　ｉｌ（効果〕潟８【とんと認めら相へ′い
。】／メＪルスルホー１−シ１などは、皮１んや粘膜を
刺激（、、（３ｒ１９１やかふれを〕置−７やすい。了
ンビン酸シイソソ°目ビル４１とのシカルホン西ケ：１
゛ヌう一ルやＩＩ！７１１１＋酸ニスう一ルを１′１１
肴剤層乙、二含イ１さ−（Ｊてう−−プ製剤とすると。 粘？゛ｒ剤と・１ソ吻との相溶（１１が低下するため、
薬物かｉ／＋着剤から）ハ出１．やすい。粘着１ノ１が
低下すること４）ある。チ１．４り゛り二１−ル酸カル
シウムなどのイオ・す８有化合物は悪意の原因と１）な
る。ト記化合物の他、ミリスナン酸エソチル、アジピン
酸エステル、う・リリル硫酸エステル、ポリオキシエチ
レン−？ルキルエーテルなども開示されているが、これ
らの吸収促進剤を用いても皮膚もしくは粘膜を通ｊノで
の薬物の吸収量し、１必ずしも充分であるとはい天ない
。、二のように、薬物を効果的に吸収させうる経皮・経
粘膜製剤はいまだ得られてい２．−いのが現状である。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明はＩ記従来の欠点を解決するものであり。 そθ月］的とするところは、含有する薬物を効果的に皮
膚や粘１模をｊ山して吸収させうる製剤を提供するＪ、
とにある。本発明の他の目的は、含有される薬物の経皮
・経粘膜吸収性を高め、かつ皮膚や粘膜ｔ、二対する刺
激性がなく生体に対して安全な吸収促進剤を含イ１ずろ
経皮・経粘１１・狸シ′ｊ斉’ｌ　４’　ｉ：ｉｌイ１
（ず４）、′とにある。本発明のさらに他の目的Ｇ、（
、基削の＋’１質を変化さ一１！るご１（がなく、Ｌ、
か〕）、薬物が析出することの／Ｉ′いｌ！％　＋ｌＱ
　４：ｒ″進剤含イ１する経皮・経粘膜製剤を１％供す
るごとにある。 （問題点を解決−４ろだめの１゛段） 本発明の経皮・経粘膜製バＩＩ　ｉｌｌ薬物お３１−ぴ
該薬’Ｉ）ａの吸収促進邦１を含有−４る経皮・経粘１
１り製剤であ−９て、該吸収促進剤がＮ−アミノルリル
ユｌシンであ〃）。 該アシルノ１（は炭素数５〜１７の脂肪族炭化水素基が
カルボニル基に結合した１「シ態で１））幻、その、二
とにより上記１−１的が達成される。 本発明に用いら、ｈろ吸収（ｆ＋’屯削１１１．１−′
記代で示されるＮ−７シルリールーＪジンである：０Ｃ
１１，０ ＋１１１１ Ｒ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ２Ｃ−Ｏ１＋ ここでＲは炭素数５〜１’／の脂肪族炭化水素２、（で
ある。 このような化合物としては、カプロン酸、エナント酸、
カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸。 １ｉ　＋ｌｔリン酸、ミリスチン酸、バルミチン酸、マ
ル力すン酸、スう一アリン酸、ヘキサデセン酸、オレｒ
ン酸、リノール酸などの脂肪酸のザルコシン（Ｎ　メチ
ルクリシン）誘導体がある。これらの塩も使用される。 特に、ラウリン酸の誘導体であろうｌ″月−Ｊイル勺ル
：ｌシンおよびその塩が優れた効果を示す。このような
Ｎ−アシルサルコシンは、製剤中に（１，四〜：（０１
１７ｊｉｊ％の割合で含有される。この割合シｌ、軟膏
剤、クリ−１、製剤、坐剤１点眼剤などでε、１製剤全
体に対する含有量を示し２例えば。 テープ豐削やパップ剤などの貼付剤では、支持体を除夕
１した部分に対する含有Ｍを示ず。後述の薬物含＃Ｉ−
Ｉｆも同様である。Ｎ−アシルザルコシンのｈ（が過少
であると薬物の吸収促進効果が得られない。過剰である
と２例えばテープ製剤では粘着物性が低下し５粘着剤と
の相溶１］目）悪化する。 使用される薬物（生理活性物質）ば経皮・経粘１１つ１
投りにより４２体膜を透過しうるちのであればよ＜、１
テに限定されない。例えば１非ステロイド系抗炎ノ１１
“剤、ステＬ：ｌ　−ｆ　Ｆ系抗炎症剤、血管拡張剤。 抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗腫瘍剤１局所麻酔剤。 ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、利尿剤。 向精神薬、　１ｌｌｌｊ眠薬５抗生物質が挙げられる。 非ステーコイド系抗炎症剤としては、インドメタシン、
サリチル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロ
フェナックナトリウム、イブプロフェン、スリンダック
、ナプロキセン、ロートプロフェン、フルフ１．ナム酸
、イブヘナック、フェンブフェン、アルクロフェナック
、フェニルブタシン。 メヘナム酸、ヘンダザソク、ピロキシカＪ９．フルルビ
プロフェンなどがある。 ステロイド系抗炎症剤としては、ヒ１′１ビｌルチゾン
、プレ１ニゾロン、フルオンノロンアセトニド、フルト
；１−シュ１ルチＩ・、メチＪしブレトニ′フロン。 酢酸ヒト１１二ｌルチゾン、トリアＪ・ジノ１１ンアｐ
１〜ニド、デキサメタシン、酢酸へタメサゾン、古草酸
ジフルコルトロン、プロピオン酸クロヘタゾール、フル
オシノニ１などがある。 血管拡張剤と１−２では、イソツルハイ１ジナイル−ト
　（ＩＳＩＩＮ）　、　　ジルチアミノ１．ヘラバミル
、四硝酸ペンタ１リスリートル、ジピリダモール、硝酸
イソソルビド、ニフェジピンなどがある。 抗不整脈剤としてシ［、プロパノロール、ピンドロール
、キニジン、アジマリン、ブラシマリン。 アルプレノロールなどがある。抗高血圧剤としては、ク
ロニジンなどがある。抗腫瘍剤としては。 ５−フル」「１ウラシル、］−（］２−テトラヒドロフ
リル−５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣなどが
ある。局所麻酔剤としては、ヘンシカイン、プロ力イン
、リドカイン、テトラカインなどかある。ホルモン剤と
しては、エストロゲン。 エストラジオール、テストステロン、プロゲステロン、
プロスタグランジンなどのステロイドホルモン類；イン
スリンなどのベプチドボルモン頬などかある。抗ヒスタ
ミン剤としては２　シクロヘプタジンハイドロタ１コラ
イド、ジフェンヒドラミン。 フェンヘンザミンなどがある。抗凝血剤としてはヘパリ
ンなどが、利尿剤として番オサイアザイドなどが、向精
神薬としてはスコポラミン、クロフルペロールなどがあ
る。睡眠薬としてはフェノパルビタール、ア千パルヒタ
ールなどが；抗４物質としてはテ１ラリイクリン、り１
」セム゛ノエニー１−ルなどがある。これら薬物の配合
ｍ　４：Ｉ：　、薬物の種類。 製剤の使用目的などによりｙシなるが、　１ｆｆＪ常、
薬物は製剤中に０．１〜３０重社％の割合で含有される
。 これらの薬物と１−記Ｎ−アシルーＩＪル：ｌシンとを
１含有する本発明の経皮・経粘膜製剤のうら経皮投与形
製剤として目、テープｉ６Ｊ剤、パッチ剤、パップ剤、
軟膏剤、クリーム製剤などがある。経粘膜投与形製剤と
し−（は、坐剤２口腔剤２点鼻剤９点眼剤などがある。 −Ｆ記製剤のうちテープ製剤やパンチ剤は、支持体の片
面に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成され
ている。テープ製剤やパンチ剤の基剤（粘着剤）は該製
剤を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば
充分であり、特に限定されない。例えばアクリル系、ゴ
ム系、シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得１通
常、アクリル系およびゴム系の粘着剤が用いられる。 アクリル系粘着剤では、その粘着物性などから。 １冒に、）（素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ
）？クリル酸とから得られろ（メタ）アクリル酸ア月４
−ルエステルの（共）重合体吟よび／または」二記（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性七ツ
マ−との共重合体が々ｆ適に用いられる。 １−記（メタ）アクリル酸エステルとし゛ては、アクリ
ル酸ブ千ル、アクリル酸イソブチル、アクリＪｌｙＭＱ
へ−１−シル、アクリル酸オクチル、アクリル凸変２」
−千ルヘキシル、アクリル酸イソオク千ル、アクリル酸
デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸’ｙ　”７
リル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メ
タクリル酸エチル、メタクリル酸ブ千ル、メタクリル酸
イソゾチル、メタクリル酸２エチルヘキう／ル、メタク
リル酸イソオクチル。 メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソテシル。 メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステ了すルなどが
ある。 Ｌ記官能Ｐ１モノマーには、水酸基を有する七ツマ−、
カルボキシルＪ、％を有するモノマー、アミド基をイ１
ずろ干ノー７−、アミツノ、（をイ１−するｌ上ツマ−
などが挙げられイ）。水酸ノ１（を自゛する干ツマ−と
１−ては、２−ヒＦＬ１キシエチル（メタ）ｉ′クリ１
ノ＝１−、　　ヒｌｌ：Ｉキシプ１１ピル（メタ）アク
リド−１などのヒｌｌ」４−ンアルキル（メタ）アクリ
レ−１−かある。カルボキシル基を有する千ツマ−とし
てＣ３１゜アクリル酸、メタクリル酸なとのα−βイ′
、飽和カルホン酸；マＬ／イン酸ブチルなどのマレ・ｆ
ン酸モノアルキルコ−ス ロトン酸などかある。無水７トイン酸１）マドイン酸と
同様の（！い１１ｉ音成分４＋７λイ）。アミ１ノ１（
を有するモノマーＩ　してε．１．７クリルアミト、ら
・メチルアクリルアミ１，シ１１ー千ル了りリ月ノアミ
１）Ｃどのアル：１−ル（メタ）アクリル−Ｊ′ミ１；
フトー１ーツメチルー？クリルアミ１．工１・−１−ツ
メーＴールアクリルアミドなどのアルキルエーテルメチ
ｌ：ノール（メタ）アクリルアミＩ・；ダイアセＩ・ン
了りリルアミ１；ビニルビしＩＩＪＩンなどがある。−
メミノ１，（をイ１ずろモノマーとし゛（ＩＩ：　、　
　シメーｆ・ルアミノアクリレ−１などがある。 Ｉ記以夕ｊ．　（７’）　ｊｊ：、　ｉ（ｉＨ　９　１
１１モノマーとして酢酸ヒニル。 ス千１／ン，αーメチルスチレン、塩化ビニル、アクリ
１２トリル、エチレン、プ「Ｊピレン、ブタンエンなと
が挙げられ，これらが、共重合されていてもよい。粘着
剤中には（メタ）アクリル酸アルキ月ζＩ：　；２．ア
ルが（共）重合成分として５０重晴％以上＾ｆＴされる
ことが好ましい。 −（ム系粘行剤としては，天然ゴム、合成イソブＩ／ン
イム，ポリ・イソブチレン。ポリビニルエーテル、ボリ
ウ１／タン、ボリイソプトン．ポリイソブチＬ／ン，ポ
リシタジエン、スチレン−ブタジェンｊｌ　ｉｌｊ合体
，スチレン＝−イソプレン共重合体，スチレン−イソプ
レン−ブチレンジ１フソク共重合体などが用いられる。 シリコーン樹脂系粘着剤としては，ポリオルガノシロキ
サンなどのシリコーンゴムが用いられる。 十記粘着剤中には必要に応じて各種配合剤，例λばロジ
ン系樹脂，ポリテルペン樹脂，クマロン−インデン樹脂
，石油系樹脂，テルペンフェノール樹脂などの粘着性付
与剤；液状ポリブテン、鉱油，ラノリン、液状ボリイソ
ブ

【・ン．液状ボリア’／　ＩＪ　Ｌ／−１−など（７
）　’ｉ＋ｆ塑ｈす；充１９ｉ／ｌｌｌ　；老イ旧！Ｉ
ｒ　＋ｌへ’ｌ　；が添加されろ。 テープ製剤やパッチ剤．　　ト；．１、び後述のパップ
剤ノ支持体ト１，　−（　ｉ：＋：　、貼イ・１剤４．
’ｌ　ｉｌｌｌ常利用されル・′．−１、一体が用いら
れろ。このよ’）　ｉ（　ｖｌ！Ｆ体の素材と１２−Ｃ
は．　酢Ｍセル＋１ース．コー千ル１／ルロース，ボ１
１エチレンテレフタ１７−ｌ−　、　−ｊ＋（塑仕浄ｊ
酸ヒニルー塩化ビニ／ｌ／　共ｍ　合体．−ｔ′イ１１
ン，エチレン−ｌ］Ｉｉ１１俊ビニル共重合体２１１［
塑化ポリＩ！　（Ｐ，ビニール、ボリウｌ／タン、ポリ
エチＬ／ン，ポリ塩化ビニーリデン，アルミニウムなど
がある。５これらは，例えば　ｆｉ′Ｌ層のシート（フ
ィルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体として用い
られる。アルミニ・°ノ１、以り）の素＋４’　＆；１
織布や不織布として利用してもよい。 上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤
層が形成されてテープ製剤やパッチ剤が得られる。粘着
剤層を形成するにＩＬ　ｍ剤塗「法。 ホソトメルＩ−塗１゛／Ｊ、１電子線硬化エマルジョン
塗王法．など種々の塗１゛法が用いられ・）る。なか゛
Ｃもｌ容剤塗Ｔ法が好適に用いられる。溶剤塗工法で粘
着剤層を形成する６には１例えば、粘着剤を適当なん媒
で稀釈し、これに薬物、吸＋ｌ１７促進剤、さらに必１
νに応Ｕ７て配合剤を加えて均一に混合し、得ら４・已
二溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶液を曲接支持
体表面Ｃに塗布ゼずにシリコーン樹脂などを一゛１−デ
ィングした剥離紙１−に塗布し、乾燥後に支持体と密着
さ・ｌてもよい。このような剥離紙心」、使用時まで貼
イ・１剤の粘着剤層表面を保護するためる。二用いられ
る。溶剤塗工法以外の塗工性におい−（４）粘着剤層形
成後５粘着剤層表面保護のために：／１１郵（紙を配す
ることがｌｌｋ奨される。粘着剤層の厚み４）使用目的
により異なるが５通常、３０〜２００μｍである。３０
ｐｍを下まわると必要量の薬物を含イ１する、二とがで
きず、粘着性も不充分である。 ２００μｍをＩ−まわると支持体付近の粘着剤層に含ｆ
１−される薬物が充分に拡散ゼす、薬物ｌｉｔ出性が低
１・する。 パップ剤層）支持体の片面に薬物や吸収促進剤を含有す
る薬物含有層が形成されている。通常、テ−プ製剤やバ
・ノチ剤に比べて粘着性Ｇこ乏しくまため絆創膏などで
皮膚表面へ固定される。ノ々・ノブ斉１１の基剤としＣ
は２例えば、アルギン酸ナトＩＪウム３ゼラチン、コー
ンスターチ、トラカ゛ント力゛ムなと゛の天然ポリマー
；メチルセルロース、ヒＦロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチＪＩＪセ）＋）　Ｔ：ｉｌ−スなどのセル
「Ｊ−ル糸ポリマー；デー１−スト１ノン、カルボキシ
メチルデンプン ー；ポリビニル＝Ｉル：】−ル，ボ１）７りＩＪ　３１
ノ酸づ一ｌリウム，メトキシエチレンリ８１（水−ンレ
イン酸」（重合体．ポリビニルエーテ）ＩＩ，　　；ｌ
ξリヒ゛ニルピ「＋　ＩＪ　）ｊンなどの合成ポリマー
が用いられる。 上記基剤．薬物才ハ１、び吸収（：Ｎ　ｉｌｊｌ剤を均
一・Ｉｒｅ二ＭＫ合し５−ヒ記支持体表曲に薬物含有層
を形成し一Ｃ所≦ζ暮のパップ剤が１１）られる。１−
記薬物含有層Ｇこｌｉｔ：　ｉさらに．精製水；多価−
〆ルコーノ

【・（例えす、ｒ：　、り゛ＩＪセＩＪン，
プロピレングリコーハ／）などσ）保湿剤−力」′リン
、ヘントナイト、　ｒｎ；鉛乍．ニー酸化チタン２（ど
の無機充填剤：粘１鉗調整剤；架橋削；老イヒμ［１−
斉１１；などが含有されーでいてもよい。 軟膏剤，クリーム製剤の基剤としてＧよミ・ンロウ。 油脂．ラノリン、白色ワセリン、）々ラフイン、フ。 ラスチベース，ゼレン５０Ｗ（商品名）　、　ｉ％４Ｊ
）ＪＩＷｔｌｊｉ酸，高級アルコール、乳化剤，マクロ
ゴーＪし，カルボキシビニルポリマーなどが用し１られ
，る。これら基剤に薬物と吸収促進剤とが混合さね，て
軟膏邦１やクリーム製剤が得られる。混合時Ｇこむよ．
ａ・要Ｇこ応じでクロタミトン３流動ツマラフイン、ミ
ＩＪスチン酸イソプロピル５　セノ＼シン酸ジエチルな
どの月旨熔性溶解剤；精製水；エタノ−Ｊｌ／，多価ア
７１ｚコール（例えばグリセリン）などの水溶性溶ｈ￥
斉１１；ｐ）Ｉ調整剤；などが添加される。 ］１腔剤，点鼻剤，点眼剤が軟膏状やりＩＪ−ム４大で
ある場合には．−１〕記軟膏剤やクリーム製斉１１の基
剤が用いられ，軟膏剤やクリーム剤と同Ｉ策の方ン夫で
調製される。溶液（懸濁液）やゼリー状である場合には
，例えば、エタノール、精製水，り゛ＩＪコール頻に薬
物や吸収促進剤を溶解もしく番よ懸濁さセて所望の製剤
が得られる。トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナ
トリウム、ゼラチン、メチ１フ ルセルロース１　カルポキシメチノｌノセルロース（Ｃ
ＭＣ）などを含有する溶液に薬物や吸収促進剤を溶８￥
１）しくは懸濁さ・Ｕる場合もある。 坐剤の基剤としてはカカオ脂．ノマーム油．　−ｔフシ
油．分画ココナ・フシ油などＯ）油脂；ワセＩｌンなと
゛が使用される。上記基剤に薬物と吸収促進剤とを均一
に混合し，坐剤成型器を用いて所望の坐剤力（調製され
る。 （作用） 本発明の経皮・経粘膜製剤を皮膚もしくむま粘膜表面に
密着させると含有される薬物が容易番こ皮膚もしくは粘
膜を通して吸収される。その詳細な機構は不明であるが
，吸収促進剤が皮膚もしく番よ寧古膜に作用し，その蛋
白質を変性さセ，含水率を上昇させて軟化させるためと
考えられる。そのたν）。 通常，薬物を透過しにくい皮膚表面の角質層１）軟化し
て含有される薬物が容易に皮膚を通して吸収されると考
えられる。 必要な薬効を得るのに充分ス（Ｖの薬物が容易Ｃ、二吸
収されるため，従来のように大量の薬物を製剤中Ｌ’：
　’ｉｓ佇さ１！る公平：がない。つまり、薬物のハイ
オア・・・・イラヒリティが高い。このような経皮・御
粘ｊ１り吸収促進効果；よ従来の吸収促進剤を用いたと
き、Ｌ　＆ｌもはるかに高い。さらに２本発明に用いろ
叫ＩＩＱ促進剤に１皮膚ｔに対する刺激性がなく安全＋
７１−が尚い。含有される薬１勿を変化さ（）ることも
ない。 Ｊｌ　／ｌｌｌ占の相溶１ノ１にも優れる。薬物と基剤
との相溶１１１に変化をりえないため、調製後の製剤か
ら薬物が析出するごともない。テープ製剤やバッチ剤と
したときには、吸収促進剤自体か粘着剤の粘着機能をイ
１（下さ（Ｌる１１′と粘着剤の物性に悪影響をお上′
ｃ１１ずＪ−ともない。 （実施例） ｌ叉１・゛に本発明を実施例について説明する。 実施例１ （八）貼イ・１斉１１（テープ製剤）の調製ニアクリル
酸２エチル−い１−シル４０モル％、アクリル酸ブチル
５０モル％およびビニルピロリドン１０モル％からなる
ノ（重合体を２５重Ｖ％の割合で含有する酢酸エチル溶
液を、ｉｌｉ、＋製した。ごの溶液に共重合体（固形分
）］（１０ｉ（【１部に土、ｆして、薬物とＬ７−（イ
ツトメタ２フ８重足部、吸収促進剤としてう・り口・イ
ルリ゛ル″’ｌ　２／ン５車１ｄ部を添加した。、＼に
＋　ｔ：：　ｌｌ１１１酸Ｊ’−ナルを廂スて固形分を
ｌ　５　＋１ｉ）１４％と１２．密閉？ｉ′ミｂ月′１
゛機内（−光分に攪（′１責−７だ。、−旧を１１而が
ン１１１−ンｌ嶋円１さ４′またポリコニ千ｌ・ンアＬ
ノソタレ−＋１ｒ）トソ１゛）ソイルレノ、−トに※乞
矧Ａｊ玲の厚さがｆｉＯｌｒｍ　と八′ろ９１うＣ，二
塗槓夏１−７゜７０°Ｃのギアオーブンご２０分間乾チ
・′ψｉた。ｌｌら４′また粘着剤層表面に（ｔ１１β
ｉｌｆ紙と１７−（ポリ二ｌ−千［／ンソ、ｆルムをラ
ミネートｔ７だ。、二のＭｌ　＋？；ＩＩ　Ｉｌ（は使
用１１冒こ’／ｊｌ　ｔ！ｉｆｆ除去される。 （Ｂ）貼伺剤の１ノ１１１ヒ評価 ■薬物透過性ｈ（験：（八）１口でｌｉられノ、：貼イ
・１剤を用い、　ｉｎ　ｖｉｌ、ｒｏ絋鉱ｉｔｌＬル４
．７　、Ｌる薬物＋３　Ａ　Ｉ’ｌ試験を行なった。２
４時間後の薬物透＋（う率（％）を表１に示す。試験法
器３１次のとお〃）ごある。 ｉｎ　ｖｉｔｒｏ絋敗セル鉱よる薬物透過性試験法：開
１−１径が２５ｃｍのフランツ膨拡ｉｔセルをイ１を備
する。 フランツ膨拡１１シセルのレセプタ一部にはｐｌ＋　７
．２に調整した生理食塩水を入れ、その外壁部には３７
℃の温水を循環させてレセプタ一部の温度を−・定に保
つ。正常家兎（Ｍｔ）の脱毛処理した脇１１■部の表皮
（４ｃｍＸ４ｃｍ）ｔこ（八）項で得られた貼付剤の試
験１’＋　　＜直径２０ｃｍの円形）を貼付し。 該表皮を＋、ルに装着する。皮膚とレセプター液面との
間に気ン匈が入らないように注意してレセプター液＆を
満たす。２４時間後にレセプター液を４トンプリングし
、逆相系カラムを用いた高速液体り１１７トグラフイに
より薬物濃度を測定し。 トル記式から薬物透過率を算出する。 ■薬物血中温度：（Ａ）項で得られた貼付剤を用い、　
ｉｎ　ｖｉｖｏ血中濡血中測度を次の方法で行なった。 その結果を図に示す。 ｉｎ　ｖｉｖｏ血中濃度測定法：（Ａ）項で得られた貼
付剤を６０ｃ、ｔａの大きさに裁断し、これを正常家兎
（雄）の脱毛した背部の皮膚表面に貼イζｊする。 １時間後、３時間後、６時間後、９時間後および２４時
間後に家兎の耳介静脈から採血を行ない。 その血清中の薬物ン農度を逆用系カラ１、金剛いと高速
液体クロマ１グコ＞フィーで測定する。 図から本実施例で１ｉ）られる貼イ・ｔ　／Ｉｌ＋を用
いると薬物の血中流度が１１°１１＜、薬物の皮膚透過
１ノ目、二優れ′Ｃいること力＜ｆ）力）る。２４８、
冒用［１士”（の血中ン農度曲線Ｆ面積（Ａ　Ｌｌ　Ｏ
）　ａＪ’、　（４４７４：！：！１３！１）ｎｇ−１
ホ／ｍ　７！であり、後ｊ４にの吸収イ；１１屯剤を加
えていない比較例５の（１９］９±３ｆｉ９）　ｎｇ・
１１ｒ／ｍρに比べて約２．５倍の高い値を示した。 ■薬物放出性試験：（Ａ）項で１７られた貼付剤を用い
、薬物放出性試験を次の方法で行なった。その結果を表
２に示す。 薬物ｈ’！出性試験：（八）項で得られた貼イ・１剤を
直径５２１の円形に裁断し゛ζ試験Ｉを得る。 この試験片を恒ｌ晶水槽内に３７°Ｃに保ったＴｉｌｌ
　１．０の１０ｍＭリン酸緩衝液２５（１ｍ７！に浸漬
シ２゛（撹拌する。 １０分後、２０うン後、４０分後、６０分後、１２０分
後および１８０分後６こリン酸緩衝液を少ｈ１ずつ採取
し。 逆相系カラムを用いた高速液体クロマトグクフィーによ
り溶出薬物量を測定する。Ｆ記代から薬１ジノ溶出率を
算出ずろ。 １［６中を例　１− （八）貼イー１剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤と
１７でオレイン酸ポリ第４−ジエチルアミドを用いたご
と以り口９１実施例１（八）項と同様である。 （１（）貼イ（１剤の性能評価 ｊｊ動物透過試験：本比較例（八）項で得られた貼（−
１剤を用い、実施例１（Ｂ）項のに準じて行なった。 その結果を表１に示す。 比較例η （＾）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
尿素を用いたことｌす外は実施例】（Ａ）項と同様であ
る。 （１（）貼付剤の性能評価 ■薬物透過１ノ１試験二本比較例（Ａ）項で得られた貼
付剤を用い、実施例１（Ｂ）項■に準じて行なった。そ
の結果を表１に示す。 ■薬物放出１！４試験二本比較例（Ａ）項で得られた貼
付剤を用い、実施例１（Ｂ）項■に（１！シて行なった
。その結果を表２に示す。 比較例−３ （Ａ）貼イ・Ｉ剤（う−−ゾ１シ、′！剤）Ｏ）調製：
吸１１ン促進剤としてアジピン酸シイツブＩ目ビルを用
いたこと以外は実施例１　（Ａ）　Ｔ（ｔと同様である
。 （Ｒ）貼付剤の性能評価 ■薬物透過性試験２木比較例（八）項で得られた貼付剤
を用い、実施例１（Ｂ）項Ｏ）に牛じて行なった。その
結果を表１に示す。 ■薬物放出性試験８木比４１食例（Ａ）項で１１１られ
た貼付剤を用い、実施例１　（ｎ）項（肉に惟して行な
った。その結果を表２に示す。 ル較Ｉ− （八）貼伺剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤として
プロピレングリ：ｌ−ルを用いたこと以外は実施例１（
Ａ）項と同様である。 （Ｂ）貼（：１剤の（’Ｉ能評価 ■薬物透過性試験二本比較例（八）項で得られた貼付剤
を用い、実施例１（Ｂ）項■に車して行なっ２４　、 た。その結果を表１に示す。 ■薬物放出性試験：木比較例（Ａ）項で得られた貼イ・
１剤を用い、実施例１（Ｂ）項■に準じて行なった。そ
の結果を表２に示す。 比較例子− （八）貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤を加え
なかったこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である。 （Ｆｌ）貼付剤の性能評価 ■薬物透過性試験二本比較例（Ａ）項で得られた貼？Ｎ
ｊ剤を用い、実施例１（Ｂ）項■に準じて行なった。そ
の結果を表１に示す。 ■薬物血中濃度：本比較例（Ａ）　Ｉｐで得られた貼イ
・１剤を用い、実施例１（８）項■に準じて行なった。 その結果を図に示す。 ■薬物放出性試験一本比較例（八）項で得られた貼付剤
を用い、実施例１　（Ｂ）　、項■に準じて行なった。 その結果を表２に示す。 （以下余白） 表１から、実施例１の貼付剤Ｃオ、吸収促進剤を含ｈ’
　（−２ない比較例５の貼付剤にトしへて約５倍の薬’
ｌ′９）透過率を小ずことがわかる。従来の１！ル収イ
１ヒ進剤を含有ずイ）貼イ・１剤（，１１−軒側１〜４
）と比較しても極め−ｒ高い薬物透過率を示す。例えば
、アジピン酸ジ・イソプ１−１ピルを用いた場合に比べ
て約２．８倍。 Ａし・イン酸ポリオキシエチルアミドを用いた場合に比
べて約３．３倍の薬物透過率を示し、ラウロイル→Ｊル
コシンが（ｆれた吸収促進剤であることが明らかである
。 （以下余白） 表２から実施例ｊの貼付剤ｔま吸収促進剤を含有しｌζ
い比軸例５の貼付剤とほぼ同様の薬物放出性を示す、二
とがわかる。これは、吸収促進剤を添加しても薬物り粘
着剤との相溶性がほとんど変化しないためと考えられる
。 実施例？ （八）貼イ・］剤（テープ製剤）の調製：スチレンーイ
ソプレンブロソク共重合体３０重量部、テルペン樹脂７
０重Ｖ部、液状ポリイソプレン７０重量部、硝酸イソソ
ルビド（薬物）６．８重に部およびＮ−カブｒ１イル４
Ｊルコシン（吸収促進剤）８．５重量部をトルエン１（
６３重量部に溶解した。これをポリエステルフィルムに
塗布・乾燥して、粘着剤層の厚みが５０メ７１９の貼付
剤を得た。 （Ｉｔ）貼イ・１剤の性能評価二本実施例（Ｉｔ）項で
得られた貼イー１剤を用い、実施例１（Ｂ）項■に準じ
て薬物透過１／１試験を行なった。ただし家兎表皮の代
わりにヌードマウスの脱毛処理した背部表皮を用いた。 その結果を表３に示す。 比較例−６− （Ａ）貼イ・Ｊ剤（テープ製剤）のａＪム（製：Ｎ−カ
ブ１−１イル４ｊルコシンを加え１１かった、でとｌ〉
ｌ外４．１実施例２（Ａ）項と同様である。 （Ｂ）貼？＝Ｉ斉１１ノｆノ１能ｄ’ｆ’　４１１＋　
：　木Ｉｔ；　Ｎ例（Ａ）　’ｒｉ　？’　得うれた貼
イ・ｊ剤を用い、実施例２（Ｉｔ）ｒｆｔと同様に行な
った。その結果を表３に示す。 実施例」− （Ａ）貼伺剤（テープ製剤）の調ｊｉｌＪ　、ブチルア
クリレート５５重品部、ブチルメタクリレ−１−３５重
尾部、２〜エチルへキシルアクリ１ノー）１０Ｔ１ｔｉ
ｔ部からなる共重合体１００重量部、ニス１リオール１
．６重量部およびパルミチル→ノルコシン５重量部を酢
酸エチル５００重量部に加えて均一に混合した。これを
ポリエステルフィルムに塗布・乾燥して、粘着剤の厚み
が５（Ｊ／７ｍの貼付剤を得た。 （Ｂ）貼付剤の性能評価二本実施例（八）項で得られた
貼付剤を用い、実施例２（Ｂ）項と同様に行なった。そ
の結果を表３に示す。 几較−世１７− （Ａ）貼付剤（テープ製Ｎｉ＋　）の羽製：バルミチル
（１月べ１シンを加えなかったこと以外は実施例３（八
）１ｒｓと同様である。 （１３）貼付剤の性能評価二本比較例（八）項で得られ
人：貼付剤を用い、実施例２（Ｂ）項と同様に行なった
。その結果を表３に示す。 表３ 火絢例Ａ （＾）平削の調製ニジクロフェナックナトリウム（薬物
）５重量部、ラウロイルザルコシンナトリウＪ、（吸収
促進剤）２重量部、カカオ脂９３重量部を均一に混合し
２円筒状に成形して０．２５ｇの平削を得た。 （Ｉ（）平削の性能評価二本実施例（八）項で得られた
平削を家兎の肛門より投与し、経時的に耳介静脈より裸
面を行なった。その血漿をヘンゼンで抽出し５抽出物を
ＦＣＤガスクロマトグラフィに力４１゜面漿中のジクロ
フェナソクナ１リウムの甲を４］す定した。その結果を
表４に示す。 北軒例鼾 （八）平削の調ヅ！：う１″月トイル→ｊ−ルニｌシン
ナ１−ＩＪうムを加えなかった、−とｌツタｌは実施例
４（Ａ）項と同様である。 （Ｂ）平削の１’ｌ能評価：木実施例（八）項で得られ
た平削を用い、実施例４（Ｂ）項と同様に行なった。 その結果を表４に示す。 表４ （発明の効果） 本発明によれば、このように、特定の構造を有するＮ−
アシルザルコシンを吸収促進剤として製剤中に含有さ一
１！ろ、−とに６１．幻、Ａ；物の経皮もｌ、　＜は経
粘膜吸収１ノ１に極めて優れた製剤が得られる。 ；を物の吸収性が優れているため、必要ｔｆ薬理効果４
得るために従来のように大量の薬物を製剤中に含有させ
る必要がない。用いられる吸収促進剤は皮膚や粘膜に対
する刺激性がないため、長時間詰イ・１１ツてもかぶれ
が生じない。薬物を変質さセることもない。さらに、吸
収促進剤が原因となって薬物が析出したり、テープ製剤
の粘着物性が低下することもない。このような製剤では
１種々の薬物を経皮・経粘膜吸収させることができる。 そのため、含有される薬物の種類により各種の医療用に
効果的に利用されうる。 −４−一図面−Ｑ簡、単方−説−叫 図は本発明製剤（テープ製剤）と吸収促進剤を含有しな
い製剤とをそれぞれ家兎の皮膚表面に貼付したときの薬
物の血中濃度の変化を示すグラフである。 以　　」二

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する経皮・経
   粘膜製剤であって、 該吸収促進剤がＮ−アシルサルコシンであり、該アシル
   基は炭素数５〜１７の脂肪族炭化水素基がカルボニル基
   に結合した形態である、 経皮・経粘膜製剤。 ２、前記吸収促進剤を０．０１〜３０重量％の割合で含
   有する特許請求の範囲第１項に記載の経皮・経粘膜製剤
   。 ３、支持体の片面に前記薬物および前記吸収促進剤を含
   有する粘着剤層が設けられた特許請求の範囲第１項に記
   載の経皮・経粘膜製剤。 ４、前記粘着剤がアクリル系粘着剤またはゴム系粘着剤
   である特許請求の範囲第３項に記載の経皮・経粘膜製剤
   。 ５、前記アクリル系粘着剤が、炭素数４〜１８のアルキ
   ル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（
   共）重合体および／または炭素数４〜１８のアルキル基
   を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他の官
   能性モノマーとの共重合体であり、該粘着剤中に（メタ
   ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分として
   ５０重量％以上の割合で含有される特許請求の範囲第４
   項に記載の経皮・経粘膜製剤。