WO1995026953A1 - Benzoic acid compound and use thereof as medicine - Google Patents

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Takeshi Kawakita
Takanobu Kuroita
Takahiro Murozono
Hidetoshi Hakira
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Definitions

  • the present invention relates to novel benzoic acid compounds.
  • Serotonin 4 (hereinafter
  • 5-HT 4 A novel benzoic acid that shows selective agonistic action on receptors and is useful for the prevention and treatment of digestive disorders, central nervous system disorders, cardiac dysfunction, urinary disorders, etc.
  • the present invention relates to an acid compound, an optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a use thereof as a medicament.
  • gastrointestinal motility control mechanism breaks down and motor function declines, digestive symptoms such as abdominal distension, anorexia, heartburn, and flaccid constipation appear. Impaired gastrointestinal motility has been observed in diseases such as aging stress or chronic gastritis, non-ulcer dyspepsia, reflux esophagitis, peptic ulcer, diabetes, etc. Function improvers have been used.
  • 5- ⁇ , receptors have been found to be present in the brain, heart, endocrine and urinary systems (British Journal of Pharmacology), 109 Volumes, 618-624 and Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology ⁇ 344, pp. 150-159, Trends in Pharma Trends in Pharmacological sciences, Vol. 13, pp. 141-145 (1992), Pharmacologic Reviews, pp. 46, 182- P. 185 (1994)).
  • 5-HT 4 receptor agonists are used for digestive disorders (stomach excretion delay, dyspepsia, flatulence, reflux esophagitis, abdominal indeterminate complaints, pseudo intestinal obstruction, constipation, acute chronic gastritis, stomach Gastrointestinal disorders due to duodenal ulcer, Crohn's disease, Non-ulcer dyspepsia.
  • Irritable bowel syndrome, etc. central nervous system disorders (schizophrenia, Prevention of ⁇ disease, anxiety, memory impairment, dementia, etc.), cardiac dysfunction (heart failure, myocardial ischemia, etc.), urinary system disorders (urinary obstruction, difficulty urinating due to ureteral stones or prostatic hypertrophy, etc.) And it is useful as a medicament for treatment.
  • Substituted base Nzuami de derivatives of the foregoing, for example Metokuroburami de is, 5-HT 4 receptor agonistic besides acting dopamine 2 (hereinafter, D 2 hereinafter) receptor antagonism or serotonin 3 (hereinafter, referred to as 5-HT 3) receptor It has body antagonism, causing side effects such as extrapyramidal dysfunction by D 2 receptor antagonism, and side effects such as constipation by 5-HT 3 receptor antagonism (Drugs, 4 Volume 1, pages 574 to 595) are not necessarily satisfactory in terms of efficacy and safety, and they still have problems.
  • D 2 dopamine 2
  • 5-HT 3 receptor antagonism serotonin 3
  • JP-A-5-226274, JP-A-64-50883, and JP-A-22111685 disclose as a gastrointestinal tract function improving agent. And compounds having a 5-HT 3 receptor antagonism are disclosed. However, these compounds are not satisfactory because they also have side effects such as constipation as described above. Also, 5-HT 4 receptor have been reported to be widely distributed throughout the gastrointestinal tract, 5 - a HT 4 selective agonist to the receptor may be an excellent gastrointestinal function improving agent It is expected.
  • the present invention provides 5 a variety of tissues - have a selective affinity for HT 4 receptors, gastrointestinal various diseases (gastric excretion delay, dyspepsia, flatulence, reflux esophagitis, abdominal indefinite complaint , Pseudo intestinal obstruction, constipation, sudden chronic gastritis, stomach duodenal ulcer, Crohn's disease, Non-ulcer dyspepsia, ulcerative colitis, postgastrectomy syndrome, Gastrointestinal dysfunction after gastrointestinal surgery, gastrointestinal dysfunction, gastrointestinal dysfunction, gastrointestinal disorders due to diabetes, irritable bowel syndrome, etc., central nervous system disorders (schizophrenia, depression, anxiety, memory disorders, dementia) Etc.), cardiac dysfunction (heart failure, myocardial ischemia, etc.), urinary disorders
  • gastrointestinal various diseases gastric excretion delay, dyspepsia, flatulence, reflux esophagitis, abdominal indefinite complaint , Pseudo intestinal obstruction, constipation, sudden chronic gastritis,
  • the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of finding a compound having a selective agonizing effect on 5-HT 4 receptor, and as a result, a novel benzoic acid compound according to the present invention was obtained. That is, an amide or perylene in the alkyl moiety bonded to the nitrogen atom of the cyclic amine of the following general formulas (II-a) to (II-f) and (III), or a heterocyclic ring having an amide or perea bond in the ring. It has been found that a benzoic acid compound containing the compound exhibits a 5-HT 4 receptor agonistic action with excellent selectivity, thereby completing the present invention.
  • R 1 is halogen
  • R 2 is lower alkoxy, substituted lower alkoxy, cycloalkyloxy or cycloalkylalkoxy
  • m is 1 or 2
  • A is
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, low-alkyl or low-alkoxy, p is an integer of 1 to 6, q is 2 or 3, B is a formula
  • X 3 represents halogen
  • X 4 represents hydrogen or amino
  • X s represents a direct bond, a methylene, an oxygen atom, NH or N—CH 3.
  • R 8 and R 7 are the same or different and are hydrogen, low-alkyl, cycloalkyl, aryl, S-aryl, aralkyl, substituted aralkyl, or RS and R 7 are adjacent nitrogen atoms. They may be combined to form a ring.
  • R and R s are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, or R 8 and R s are combined with an adjacent nitrogen atom to form a ring It may be formed.
  • He t 5- or 6-membered monocyclic or bicyclic ring containing amide or urea in the ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Shows a heterocyclic ring.
  • R 1 , R 2 and m are as defined above, and A 2 is
  • R 5 has the same meaning as described above.
  • R e is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, substituted aralkyl or substituted aralkyl, and the benzoic acid compound according to any one of (1) to (10).
  • R is hydrogen, low-alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl.
  • R 5 is Ariru, ⁇ Ariru, Ararukiru a Heteroariru or substituted Heteroariru (1) to: benzoic acid compound according to any one of (11), acceptable salts optical isomers thereof or a pharmaceutically .
  • R 8 is lower pole alkyl, Ariru or substituted Ariru (1) to (10) or benzoic acid compound according to any one of (12), may be an optical isomer thereof or a pharmaceutically permissible 3 ⁇ 4.
  • R 5 is 1-methyl-1-3-indolyl, 1-isopropyl-1-3-indolyl, 1-benzylidyl 3-indolyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenyl, 2-chloro-phenyl, 3-chloro-phenyl Phenyl, 4-phenyl n-phenyl, 4-methylphenyl Benzoic acid according to any one of (1) to (11), wherein the benzoic acid is 4-pi-pi-phenyl, 4-amino-5-chloro d-2-methoxyphenyl, 2-phenyl or 3-phenylpropyl A compound, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R e is Echiru, Purobiru, Fuweniru or 4 one black port phenyl is (1) to (10) or (12) Les, benzoic acid compound according to any displacement, pharmaceutical its optical isomers or their Above acceptable salts.
  • R 3 is hydrogen, ⁇ is an integer of 2 to 5, and ⁇ is a formula
  • R is Ariru, conversion Ariru, Ararukiru, Heteroariru or substituted heteroaryl, R ib low pole alkyl, Ariru or substituted Ariru, R Bb is a Ariru or ⁇ Ryo reel (4)
  • aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl, and R Sb are lower alkyl, aryl or substituted aryl.
  • the benzoic acid compound according to [6], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (29) N- (4- (4- (4-amino-5-chloro-2-methyloxybenvylaminomethyl) piperidine-11-yl) butyl) 1-methyl-1H-indole-13-carboxamide,
  • a pharmaceutical composition comprising the benzoic acid compound according to any one of (1) to (30), an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • a serotonin 4-receptor agonist comprising as an active ingredient the benzoic acid compound according to any one of [1] to (30), an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • a gastrointestinal tract function improving agent comprising the benzoic acid compound according to any one of (1) to (30), an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • an amide or perea bond is attached to the alkyl moiety bonded to the nitrogen atom of the cyclic amine of the general formulas (II-a) to (II-f) and (III), or an amide or perea bond is attached to the ring.
  • a heterocyclic ring having the general formula:
  • the compound of the present invention has a more selective 5-HT 4 receptor by these special chemical structures. It shows the operation.
  • the above amides include thioamide, sulphonamide, levavamoyl and sulfamoyl, and the urea includes thioperea.
  • the halogen in R 1 includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, and chlorine is particularly preferable.
  • the lower alkoxy in R 2 a C1-4 straight-chain or branched technique chain ⁇ Rukokiji carbon, methoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy sheets, isobutoxy, tertiary butoxy and the like Particularly, methoxy is preferred.
  • the substituted lower alkoxy for R 2 includes, as substituents, fluorine, alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy), acyl (eg, acetyl, propionyl), cyano, etc., specifically, fluoromethoxy, 2-fluoroethoxy Xy, 3-fluorobromoboxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 3-ethoxypropoxy, 2-oxopropoxy, 2-oxobutoxy, 3-oxobutoxy, Examples include 3-oxopentyloxy, 4-oxobenoxyloxy, 4-oxohexyloxy, cyanomethoxy, 2-cyanoethoxy, and 3-cyanobroboxy.
  • the cycloalkyloxy for R 2 includes cyclopropyl pyroxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the cycloalkylalkoxy for R 2 includes cyclopropylmethoxy, 11-cyclobutylpyruethoxy, 2-cyclobutylpyruethoxy, cyclopi-butylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy and the like, with cyclopropylmethoxy being particularly preferred.
  • Lower alkyl in R 3 is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Kills include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • the lower alkoxy in R 3, the lower alkyl in c R 4 is the same meaning as lower alkoxy in R 2, have the same meaning as lower alkyl in R 3, methylation is preferable.
  • the substituent of the substituted Fuyuniru in R 4 fluorine, chlorine, halo gen, such as bromine, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, Isopuchiru, third carbon atoms, such as butyl 1-4 lower alkyl, methoxy Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms such as 3-butoxy, aralkyl such as benzyl, hydroxy, nitro, amino and the like.
  • the aralkyl in R 4 is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc.) substituted by phenyl.
  • the substituent of the substituted aralkyl in R 1 has the same meaning as the substituent of the substituted phenyl in R 4 .
  • Lower alkyl at R 5 it has the same meaning as lower completion alkyl in R 3, methyl especially preferred.
  • Cycloalkyl at R 5 a number 3-6 cycloalkyl carbon, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl are mentioned, et al is, cyclohexyl is preferred especially cyclohexylene.
  • the bridged cycloalkyl for R 5 includes adamantyl, noradamantyl and the like, and is preferably adamantyl.
  • Examples of the reel in R s and R include phenyl, 11-naphthyl and 2-naphthyl.
  • the substituent of the substituted aryl in R 5 and R 5 ′ has the same meaning as the substituent of the substituted phenyl in R 4 , and preferred substituents include halogen, lower alkyl, Lower alkoxy, amino, and nitro are preferred, and chlorine, methyl, methoxy, amino, and nitro are particularly preferred.
  • the aralkyl for R 5 and R has the same meaning as the aralkyl for R 4 , and is preferably 3-phenylpropyl.
  • the substituent of the substituted aralkyl in R 6 has the same meaning as the substituent of the substituted phenyl in R 4 .
  • heteroaryl in R 5 and R s * examples include pyrrolyl, pyridyl, indolyl, indazolyl, chenyl, furyl, benzofuranyl, and thionaphthyl, and are preferably 4-pyridyl, 2-phenyl, 2-indolyl, and 3-indolyl. is there.
  • the substituent for the substituted heteroaryl in R 5 and R 5 * has the same meaning as the substituent for the substituted phenyl in R 4 , and is preferably lower alkyl or aralkyl. Specifically, 1-methyl-3-indolyl, 1-ethyl-3-indolyl, 1-propyl-1-3-indolyl, 1-isopropyl-1-3-indolyl, 1-butyl-3-indolyl, 1-benzyl-3-indolyl, 1- (2 —Phenethyl) 13-1-indolyl, 11- (3-phenylpropyl) -13-indolyl, 1-1- (4-phenylbutyl) -13-indolyl, 1-methyl-3-indazolyl, etc., preferably 1-methyl-1-indolyl 3-Indolyl, 1-Isopropyl-1 3-Indolyl, 1-Benzyl 3-Indolyl, 1-Methyl
  • Heteroarylalkyl for R 5 includes 2-phenylmethyl, 3-phenylmethyl, 2- (2-phenyl) ethyl, 3- (2-phenyl) propyl, 2- (2-furyl) ethyl, 2- ( 3-furyl) ethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 3-indolylmethyl, 2- (3-in Drill) ethyl, 3- (3-indolyl) propyl and the like.
  • the substituted heteroarylalkyl for R 5 includes, as a substituent, a low-handling alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl), aralkyl (eg, benzyl), and the like. Specifically, (1-methyl-3 —Indolyl) Methyl, (1-Isopropyl-1-3-Indolyl) methyl, (1-Benzyl 3-Indolyl) methyl, 2 -— (1-Methyl-3-Indolyl) ethyl, 3 -— (1-Methyl-3—Indolyl) ) And propyl.
  • a low-handling alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl
  • aralkyl eg, benzyl
  • the halogen in X 3 has the same meaning as the halogen in R 1 , and is particularly preferably chlorine.
  • Preferred specific examples of the general formula (IV) include 6-chloro-4-methyl-13,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-18-yl and the like.
  • the lower alkyl in R e , R "and R 6 ⁇ R 7 has the same meaning as the lower alkyl in R 3 , and is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, especially ethyl, Propyl is preferred.
  • the cycloalkyl for R 6 , R ′′ and R 7 has the same meaning as the cycloalkyl for R 5 .
  • the aryl in R 6 , R 6 ′, R 6b , and .R 7 is phenyl, 1-1 naphthyl, 21 naphthyl, and preferably phenyl.
  • the substituent of the substituted aryl in R 6 , R s ′, and R 6 ⁇ R 7 has the same meaning as the substituent of the substituted funilyl in R 4 , and the preferred substituent is halogen, particularly preferably chlorine.
  • the preferred substituent is halogen, particularly preferably chlorine.
  • 4-phenylphenyl preferably 4-phenylphenyl.
  • Aralkyl in R 6 , R 6 ′ and R 7 is synonymous with aralkyl in R 4
  • the substituent of the substituted aralkyl in R 6 , R 6e and R 7 has the same meaning as the substituent of the substituted phenyl in R 4 .
  • a ring formed by combining R 6 and R 7 with an adjacent nitrogen atom may have a hetero atom such as a sulfur atom, an oxygen atom, or a nitrogen atom in the ring, and a methyl May have a lower alkyl such as ethyl, methoxy, ethoxy and the like.
  • a hetero atom such as a sulfur atom, an oxygen atom, or a nitrogen atom in the ring
  • a methyl May have a lower alkyl such as ethyl, methoxy, ethoxy and the like.
  • Specific examples include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, N-methylbiperazine and the like, with morpholine being particularly preferred.
  • the lower alkyl in R B and R 8 ′ R B has the same meaning as the lower alkyl in R 3 .
  • R B, R 8 * R 83 ⁇ 4 The Ariru in R 9, has the same meaning as Ariru in R e, R 7, Fuweniru are preferred.
  • the substituent of the substituted aryl in R B , R ", R 8b and R 8 has the same meaning as the substituted fuunyl in R 4 , and the preferred substituents are halogen and lower alkyl, particularly preferably chlorine and methyl.
  • the preferred substituents are halogen and lower alkyl, particularly preferably chlorine and methyl.
  • 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl examples thereof include 4-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl and the like, and preferably 3-chlorophenyl and 4-methylphenyl.
  • Aralkyl in R 8 , R e ′, and R 9 is synonymous with aralkyl in R 4 .
  • the substituent of the substituted aralkyl in R 8 and R 8 ⁇ R 9 has the same meaning as the substituent of the substituted fuaryl in R 4 .
  • a ring formed by combining R 8 and R 3 with an adjacent nitrogen atom may have a hetero atom such as a sulfur atom, an oxygen atom, or a nitrogen atom in the ring, and further have a methyl atom in the ring.
  • a hetero atom such as a sulfur atom, an oxygen atom, or a nitrogen atom in the ring
  • lower alkoxy such as methoxy, ethoxy and the like.
  • Het in B can be represented by the following formula when it is a monocyclic heterocycle
  • Y 1 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • ⁇ 1 is
  • R 1D , 11 and R 12 are hydrogen, linear or branched alkyl or aralkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • Het in B can be represented by the following formula when it is a bicyclic heterocycle.
  • Y 2 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 13 is hydrogen, a linear or branched alkyl or aralkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • a group represented by the formula (VI-c) is preferable.
  • cyclic amine of the general formula (II-b) include 1- (2-acetylaminoethyl) pyrrolidine-3-yl, 11- (4-acetylaminobutyl) pyrrolidin-3-yl, and 1- (1-acetylaminobutyl) pyrrolidin-3-yl (5-acetylaminopentyl) pyrrolidine-1 3-yl, 1- (2-cyclohexanecarbonylaminoethyl) pyrrolidine-1 3-yl, 1- (3-cyclohexanecarbonylaminoamino) pyrrolidine-1 3-yl, 1- (4-cyclohexanecarbonylaminobutyl) pi-lysine-3-yl, 1- (2-benzoylaminoethyl) pyrrolidine-13-yl, 1- (3-base N-zirylaminopropyl) pyrrolidine-1-3-yl, 11- (3- (4-chlorobenzoyla
  • a group in which the absolute configuration at the 3-position of pyrrolidine in the single-arm type (II-b) is an R configuration is more preferable.
  • Specific examples of the cyclic amine of the general formula (II_d) include 1- (4-((1-methyl-1H-indole-3-yl) carbonylamino) butyl) piperidine-1-yl ,.
  • 4- (2-naphthoylamino) butyl 4- (2-naphthoylamino) butyl, 4- (2-naphthoylamino) butyl, and 4- (2-naphthoylamino) butyl.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include acid addition salts and quaternary ammonium salts.
  • Acid addition salts include, for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, nitrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, fumarate, maleate, benzoate, citrate , Malate, mandelate, paratoluene sulfonate, acetate, succinate, malonate, lactate, salicylate, gallate, picrate, carbonate, ascorbic acid, trifluoroacetate, Tartrate.
  • the quaternary ammonium salts include lower alkyl halides such as methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide, and ethyl promide; lower alkyl sulfonates such as methyl methanesulfonate and ethyl methanesulfonate; Quaternary ammonium salts with lower alkyl aryl sulfonates such as toluenesulfonate.
  • the compound of the present invention also includes an N-amine oxide derivative in the substituent A of the compound represented by the general formula (I).
  • the compound of the present invention may be a hydrate (monohydrate, 1Z dihydrate, 3Z dihydrate, etc.) or a solvate. Note that oxalic acid can be used for the purpose of crystallization of the compound.
  • an optical isomer may exist, and the present invention also includes these optical isomers and a mixture thereof. Also included are cis isomers, trans isomers, geometric isomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • Method 1 The compound represented by the general formula (I) can be synthesized by the following route.
  • the reaction is carried out using a conventional condensing agent.
  • the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, carbodildimidazole, benzotriazole-11-yloxytris (dimethylamino) phosphonidinehexafluoro. Lophosphite, N-methyl-2-chloropyridinyl iodide and the like.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of an organic base such as 1-hydroxybenzotriazole or N-methylmorpholine.
  • Examples of the solvent used include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, benzene, and toluene.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the solvent used is usually an 2 0 to 5 O e C, the reaction time, the reaction temperature is usually from 1 to 2 4 hours.
  • compound (VII) is a reactive derivative of a carboxylic acid (acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, ester, etc.)
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, if necessary, in the presence of a base. It is performed in.
  • the base used if necessary include sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate, hydrogenated limestone, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually 30 to 5 O'C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours.
  • A is the general formula (II-a) to (II- ⁇ ), ⁇ is the formula —N (R 4 ) -X 1- R 5 (B-l), and R 4 is When represented by hydrogen, it can be synthesized by the following route.
  • A represents a urethane-type amino-protecting group such as tertiary butoxycarbonyl, 1,1-dimethylethoxycarbonyl, or isopropyloxycarbonyl
  • D represents one (CH 2 ) resort
  • n represents 0
  • R 3 , R s , m, p and X 1 are as defined above.
  • reaction between compound (IX) and compound (X) can be carried out according to the condensation reaction method shown in method 1.
  • the deprotection reaction of compound (XI) can be carried out by a method generally used for deprotecting an amino-protecting group. For example, when A 1 is a tertiary butoxycarbonate, it is not necessary.
  • the reaction can be carried out by treating with an acid in a suitable solvent. As the acid used in this reaction, an amide bond is not hydrolyzed. Any material may be used, for example, hydrogen chloride, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid.
  • Examples of the solvent used as needed include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, acetone, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, dioxane, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent, preferably room temperature, and the reaction time is 30 minutes to 2 hours.
  • Method 3 In the compound (VI II), A is a bipartite formula (I Ia) to (II—f), and B is a compound of the formula N (R 4 ). -X 1 R 5 (B-1), R 4 When is represented by lower alkyl, aralkyl, or substituted aralkyl, it can be synthesized by the following route c
  • R 4e represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, aralkyl or substituted aralkyl, represents lower alkyl, aralkyl or substituted aralkyl, A 1 , D, R 3 , R 5 , m, p and X 1 are as defined above.
  • Compound (XV) can be produced by reacting with (X) to give compound (XIV) and deprotecting.
  • Solvents used for the reductive N-alkylation reaction include methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, acetic acid and the like.
  • Examples of the reducing N-alkylating agent to be used include sodium borohydride, sodium borohydride, formic acid, sodium formate and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is (TC to 30), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours.
  • A is a compound represented by the general formula (II-a) to (II-f)
  • B is a compound represented by the formula —N (R 4 ) -X 1 R 5 (B—1), and R is a lower alkyl.
  • R is a lower alkyl.
  • R 4c represents lower alkyl, phenyl, substituted phenyl, aralkyl or substituted aralkyl
  • Ha represents halogen such as chlorine, bromine, iodine, etc., represents an integer of 2 to 5
  • a 1 , D, R 3 , R 5 , m and X 1 are as defined above. That is, compound (XVI) and compound (X) are converted to compound (XVII) according to the condensation reaction shown in Method 1, and then reacted with compound (XVIII) in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • the compound (XXI) is alkylated with compound (XX) in an appropriate solvent in the presence of a base to give compound (XXI), and deprotected according to Method 2 to give compound (XXII) ) Is manufactured.
  • Examples of the solvent used for the reaction between the compound (XVIII) and the compound (XVIII) include methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and toluene.
  • Examples of the base used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine. And so on.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually 0 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours.
  • Solvents used in the reaction of compound (XIX) with compound (XX) include methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, toluene, or a mixed solvent thereof. Is raised.
  • Examples of the base to be used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually 0 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, and is usually 1 to 24 hours.
  • A is In general formulas (II-a) to (II-f), B is the formula N (R 4 ) -X 2 -N (R 6 ) (R 7 ) (B-2), R 7 is represented by hydrogen In this case, it can be synthesized by the following route. (Wherein, the chi beta, an oxygen atom or a sulfur atom, A 1, D, R 3 , R 4, R 6, m and p are as defined above.)
  • the compound (XXVI) is produced by reacting the compound (XXIII) with the compound (XXIV) in an appropriate solvent to obtain a compound (XXV), followed by deprotection according to Method 2.
  • Examples of the solvent used for the reaction between the compound (XXII I) and the compound (XXIV) include methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, and toluene.
  • the reaction temperature is usually from 30 to 40C, and the reaction time is usually from 10 minutes to 5 hours.
  • A is a compound represented by the general formula (II—a) to (II—f)
  • B is a compound represented by the formula: N (R 4 ) — X 2 — N (R e ) (R 7 ) (B — When represented by 2), it can be synthesized by the following route. (XXVII)
  • compound (XXIII) is reacted with compound (XXVII) in an appropriate solvent in the presence of a base to give compound (XXVIII), and then deprotected according to Method 2 to give compound (XXIX ) Is manufactured.
  • Examples of the solvent used in the reaction between compound (XXIII) and compound (XXVII) include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, and toluene.
  • Examples of the base to be used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 30 to 40 ° C, and the reaction time is usually from 10 minutes to 5 hours.
  • C Method 7 Compound (IX) which is an intermediate shown in Method 2 to Method 4 and Compound (IX) XX) can be synthesized by the following route.
  • R 14 represents hydrogen or lower alkyl, and A 1 , D, R 3 , m, p and Ha 1 are as defined above.
  • the starting material represented by the compound (XXX) is reacted with an amino-protecting reagent in an appropriate solvent to give the compound (XXXI), and this is reacted in an appropriate solvent in the presence of a catalyst.
  • the compound (XX) can be produced by reduction under a hydrogen atmosphere or using an appropriate hydrogen source.
  • compound (XX) is alkylated with compound (XXXII) in a suitable solvent in the presence of a base to give compound (XXXIII), and then reacted in a suitable solvent in the presence of a base to give compound (IX). ) Is manufactured.
  • Examples of the amino protecting reagent used in the reaction with the compound (XXX) include di-tertiary butyldicarbonate, 2-tert-butoxycarbonyloxyimiminol 2-phenylacetonitrile, and the like.
  • Examples of the solvent used include tetrahydrofuran, acetone, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, dioxane, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually from 1 to 5 (TC).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually from 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used for the reduction reaction of the compound (XXXI) include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, formic acid, acetic acid, water, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the catalyst used include palladium carbon, Raney nickel, and platinum oxide.
  • Examples of the hydrogen source used include hydrazine hydrate, cyclohexene, 1,4-cyclohexadiene, formic acid, and ammonium formate.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually from 0 to the boiling point of the solvent used, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 6 hours.
  • Solvents used for the alkylation reaction of compound (XX) include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, butyl alcohol, isopropyl alcohol, butanol, tetrahydrofuran, getyl ether, Examples thereof include dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene, and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base used include sodium carbonate, carbon dioxide lime, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate lime, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature may vary by connexion to the type of solvent used is generally 0 to 1 4 0 e C, the reaction time, the reaction temperature is usually from 1 to 2 4 hours.
  • Examples of the solvent used for the reaction of the compound (XXXIII) include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, and butanol.c
  • Examples of the base used include hydrazine hydrate, methylhydrazine, x-hydrhydrazine, and methylamine. And so on.
  • the reaction temperature depends on the type of the solvent used, but is usually from 50 ° C. to the boiling point of the solvent used, and the reaction time is usually from 1 to 10 hours, depending on the reaction temperature.
  • Method 8 Compound (XXXIII) can be synthesized by the following route when p is 2 to 5.
  • the compound (XX) is alkylated with the compound (XXXIV) in a suitable solvent in the presence of a base to give the compound (XXXV), followed by a Mitsunobu reaction with phthalimid in a suitable solvent (Synthesis, 1 P. 1988) to produce compound (XXXVI).
  • Solvents used for the alkylation reaction include methylene chloride, 1,2-dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, puanol, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, and dimethylformamide. , Dimethyl sulfoxide, benzene, toluene, xylene and the like.
  • Examples of the base to be used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually 0 to 140 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used for the Mitsunobu reaction include tetrahydrofuran, dioxane and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 to 40 e C, the reaction time, the reaction temperature is usually 1 to 24 hours.
  • A is a compound represented by any of the general formulas (II-a) to (II-f),
  • B is represented by the formula X 1 — N (R B ) (R 7 ) (B-3), it can be synthesized by the following route.
  • the compound (XXXVI I) and the compound (XXXVI II) are reacted in a suitable solvent in the presence of a base to give a compound (XXX IX), and then alkylated with the compound (XX) in a suitable solvent in the presence of a base,
  • the compound (XL) can be produced by deprotecting the compound (XL) according to Method 2.
  • Solvents used for the reaction of compound (XXXV II) with compound (XXXVI II) include methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, methylethyl ketone, Examples include methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, and xylene. Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like. Degree reaction temperature varies depending on the type of the solvent used is usually an 20 e C ⁇ 30 ° C, the reaction time, the reaction temperature is usually 20 minutes to 5 hours.
  • Solvents used for the alkylation reaction of compound (XX) include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, brovanol, isopropyl alcohol, butanol, tetrahydrofuran, geethylether, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzenetoluene, xylene, or a mixture of these solvents.
  • Can be Examples of the base used include sodium carbonate, carbon dioxide, sodium bicarbonate, hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually from 0 to 140, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually from 1 to 24 hours.
  • compound (XX) is prepared in a suitable solvent in the presence of a base, compound (XL II)
  • Compound (XL IV) can be produced by subjecting the compound (XL III) to alkylation and deprotection according to Method 2.
  • Solvents used for the alkylation reaction include methanol, ethanol, and propane.
  • the solvent include phenol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, methylethylketone, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, xylene, and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually 0 to 140 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours.
  • Method 12 The compound represented by general formula (I) can also be synthesized by the following route.
  • Solvents used in the alkylation reaction include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide. , Benzene, toluene, xylene and the like.
  • Examples of the base used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually 0 to 140, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours.
  • the intermediate, compound (XLVIII) and compound (LI) can be produced according to JP-A-4-121685, JP-A-5-262724 and the like.
  • Method 13 Further, the compound represented by the general formula (I) is also synthesized by the following route.
  • the compound (XLVI II) is alkylated with the compound (XXI) in the presence of a base in a suitable solvent to give the compound (LIII), and then reacted in the presence of a base in a suitable solvent.
  • (L IV) can be produced.
  • the compound (LV) or the compound (LVI) can be produced by reacting with the compound (X), the compound (XXIV), the compound (XXVI I) or the like.
  • Solvents used in the alkylation reaction of compound (XL VI II) include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, bromonol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, tetrahydrofuran, and methyl ether. , Dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base to be used include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually 0 to 14 (TC).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours.
  • Solvents used in the reaction from compound (LIII) to compound (L IV) include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, and vinyl alcohol. ,
  • Examples of the base used include hydrazine hydrate, methylhydrazine, phenylhydrazine, methylamine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually from 50 to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 10 hours.
  • reaction with the compound (X) can be carried out according to the method 2 according to the method of the compound (XX IV) or the compound
  • Method 14 The compound represented by the general formula (I) can also be synthesized by the following route.
  • R * represents hydrogen or lower alkyl
  • D, R 1 , R 2 , R 3 , R s , R 7 , m and p are as defined above.
  • compound (LVI I) is a free carboxylic acid
  • the reaction is carried out using a conventional condensing agent.
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 11-ethyl-3- (3-dimethylaminobutyryl) carbodiimide hydrochloride, carbonyldimidazole, and benzotriazo-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium.
  • examples include xafluorophosphate, N-methyl-2-chloropyridinium iodide, and the like.
  • This reaction is performed in 1-hydroxybenzotriabul,
  • the condensation is preferably performed in the presence of an organic base such as N-methylmorpholine.
  • Examples of the solvent used include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, and benzene.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually from 20 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually from 1 to 24 hours.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, if necessary, in a base.
  • Bases used as needed include sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate, hydrogenated limestone, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diethylpropylamine, and pyridine. And so on.
  • Examples of the inert solvent used include methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, benzene, toluene and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually from 30 to 5O'C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually from 1 to 24 hours.
  • the compound (LVI I) can be produced according to JP-A-5-226274.
  • Method 15 4-Ammonium salt of the compound represented by the general formula (I) can be synthesized by the following route.
  • R 15 represents lower alkyl, and D, R 1 , R 2 , R 3 , m, p, B and Ha 1 are as defined above.
  • R 15 can be produced by reacting compound (L) with compound (LIX) in a suitable solvent.
  • Examples of the solvent used include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, benzene, toluene, and xylene.
  • the reaction temperature is Ru varies depending on the type of the solvent used, usually 0 to 40 e C, the reaction time, the reaction temperature is between hours usually 1 to 24.
  • the compound of the general formula (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se such as recrystallization, column chromatography and the like.
  • R 2a represents lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, and R 1 and Ha 1 are as defined above.
  • compound (1) is reacted with compound (4) to obtain compound (2).
  • the compound (VII) can be obtained by subjecting this to halogenation to give compound (3) and deprotection.
  • the deoxidizing agent used in the reaction between the compound (1) and the compound (4) include lithium carbonate and sodium carbonate.
  • Solvents used in this reaction include dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction temperature is from room temperature to 100 ° C, and the reaction time is 2 to 10 hours.
  • Examples of the halogenating agent used for halogenating the compound (2) include N-promosuccinimide, N-chlorosuccinimide and the like.
  • Examples of the solvent used in this reaction include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, toluene, and acetonitrile.
  • the reaction temperature is from room temperature to 100, and the reaction time is from 1 to 10 hours.
  • Examples of the reagent used for deprotection of compound (3) include an aqueous sodium hydroxide solution and an aqueous potassium hydroxide solution.
  • a solvent such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol may be used.
  • the reaction time is the reflux temperature of the solvent used, and the reaction time is 3 to 10 hours.
  • an asymmetric carbon is present in the compound of the general formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound is generally produced as a racemate, but these are usually produced by a conventional method such as fractional recrystallization or chromatography. Can be optically resolved into optical isomers. Further, an optical isomer can also be produced using an optically active starting compound. Furthermore, compounds having two or more asymmetric carbons can be obtained as individual diastereoisomers or a mixture thereof, but the individual diastereoisomers can be separated by a conventional method such as fractional recrystallization or chromatography. .
  • Method 17 In the compound (VIII), for example, m is 1, A is the general formula (II-b), and the absolute configuration at the 3-position of pyrrolidine is represented by R, can be synthesized by the following route. Recrystallization
  • R represents lower alkyl
  • the compound (LXI) is obtained by reacting itaconic acid as a starting material with (S) -1-phenylethylamine in a suitable solvent without solvent or in a suitable solvent, and then recrystallized in a suitable solvent. By repetition, it becomes an optically pure diastereomer compound (LX II). Further, this is reacted in an alcohol solvent in the presence of an acid catalyst to give a compound (LXI II). The compound is amidated in the presence of ammonia gas in a suitable solvent to give a compound (LX IV). The compound (LXV) is produced by reacting with an appropriate reducing agent.
  • Solvents used for the reaction of itaconic acid with (S) -1-phenylethylamine include methanol, ethanol, propanol, acetone, ethyl acetate, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, 1,3- Examples include dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is usually from 3O'C to the reflux temperature of the solvent, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used for recrystallization of the compound (LXI) include water, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, ethyl acetate, benzene, toluene, dioxane, and a mixed solvent thereof.
  • Examples of the alcohol solvent used in the esterification of the compound (LXII) include methanol, ethanol, propanol, and butanol.
  • Examples of the acid catalyst used include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and thionyl chloride.
  • the reaction temperature is usually from O'C to the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is usually from 1 to 24 hours, depending on the reaction temperature.
  • Solvents used for amidation of the compound (LXIII) include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, ethyl acetate, benzene, toluene, dioxane and the like.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C. to 50 ° C., and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually from 1 to 24 hours.
  • Examples of the solvent used for the reduction of the compound (LXIV) include methanol, ethanol, propanol, isobromovir alcohol, benzene, toluene, tetrahydrazine, dioxane, and getyl ether.
  • Examples of the reducing agent used include lithium aluminum hydride, diborane, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, sodium borohydride, and boron trifluoride.
  • the reaction temperature is usually from 130 to the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is usually from 1 to 24 hours, depending on the reaction temperature.
  • optically active compound (VIII) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se such as recrystallization, column chromatography or the like.
  • Test Example 1 5 - HT 4 receptor binding test According to the method of Grossman et al. (British Journal of Pharmacology, volume 109, pages 618 to 624), 1-methyl-1H-substituted with tritium is used. Specific 5-HT 4 receptor binding test using indole-3-carboxylic acid '11-(2-methylsulfonylaminoethyl) -piperidine-14-ylmethyl ester (hereinafter referred to as [3H] GR113808) as a tracer ligand was done. Crude synaptic membrane preparations were prepared from guinea pig striatum and suspended in 5 OmM HEPES buffer solution (pH 7.4) for use in experiments.
  • Test compound several concentrations with [3H] GR113808 (final concentration 0. 1 nM) was added to this membrane suspension was reacted at 37 e C. After 30 minutes, the reaction solution was suction-filtered with a cell harvester, the filter was washed with 5 OmM HEPES buffer, and the radioactivity remaining on the filter was measured with a liquid scintillation counter. Non-specific binding was measured in the presence of 1 MGR11 3808. For the test compound, the 50% inhibitory concentration (IC 5 ) and the K i value were determined graphically.
  • Test Example 2 5 -HT 3 receptor binding test
  • Test Example 3 Contraction of ascending colon from guinea pig
  • the 5-HT ⁇ receptor antagonist 4-amino-3-chloro-6-methoxybenzoic acid / 2-getylaminoethyl ester (hereinafter referred to as SDZ 205-557) (0.3
  • the overall response of the test compound below was measured and confirmed that the response was antagonized by SDZ 205-557.
  • the contraction of the test compound was determined by the response rate to the average contraction height of methacholine (raethacholine) (30 U) administered before and after each dose-dependent contraction response measurement. Contracting action represented the maximum of the dose response curve 1 0 0 as in probit preparative converted EC S Q value and the maximum reaction rate was determined by linear regression.
  • Table B shows the results of the above test examples.
  • central nervous system disorders such as schizophrenia, ⁇ disease, anxiety, memory impairment, dementia involving 5-HT 4 receptor, heart dysfunction such as heart failure, myocardial ischemia, urinary tract obstruction, ureter It is also useful as a medicament for the prevention and treatment of urinary disorders such as dysuria due to calculi or enlarged prostate.
  • the pharmaceutically acceptable carrier When the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used as a medicament, the pharmaceutically acceptable carrier, a bulking agent, a bulking agent, a diluent, and other additives may be used as a medicament by itself or a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutical compositions such as transmucosal patches (eg, oral patches) and transmembrane solutions (eg, nasal solutions) can be administered orally or parenterally to patients in need of treatment.
  • Pharmaceutically acceptable carriers, excipients, extenders, diluents, and other additives include solid or liquid non-toxic pharmaceutical substances. Examples thereof include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, olive oil, sesame oil, cocoa batata, ethylene glycol, and the like, and other commonly used ones. .
  • the clinical dose of the compound of the present invention varies depending on the compound to be selected, the disease, symptom, weight, age and sex of the patient to which the compound is applied, the administration method, and the like. The dose is 200 mg, preferably 10 to 30 mg, which is administered once or in 2 to 4 doses. "Best mode for carrying out the invention"
  • the present invention will be described specifically with reference to Preparation Examples, Examples, and Comparative Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • the obtained compound is an optical isomer
  • it can be confirmed by optical rotation and high performance liquid chromatography that the compound is an optical isomer.
  • the optical isomer is a crystal
  • its absolute configuration can be confirmed by its X-ray structural diffraction.
  • (3S) — 11 ((S) — 1-phenylethyl) 15-year-old 3-pyrrolidine carboxylic acid (optical purity ⁇ 99%) 666 g is dissolved in 6 liters of methanol and concentrated at room temperature. 15 ml of sulfuric acid were added. After stirring at the reflux temperature for 7 hours, methanol was distilled off and extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with sodium bicarbonate, ⁇
  • 4-Aminomethyl-1-1 tert-butoxycarbonylbiperidine 10.0 g was dissolved in dimethylformamide, and 9.4 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid 9.4 g, 1-hydroxybenztriazole After adding 6.6 g and stirring at 0 for 40 minutes, 9.4 g of 1-ethyl-3- (3-dimethyliominopropyl) carbodiimide hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, an aqueous solution of potassium carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Dimethylformamide (10 ml) was added to the residue, and the mixture was neutralized with triethylamine.
  • 0.39 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid and 0.27 g of 1-hydroxybenztriazole were added, and the mixture was stirred at O'C for 15 minutes, and then added to 1-ethyl.
  • — 3— (3-Dimethylaminobu pill) 0.38 g of carbodiimide hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, an aqueous solution of potassium carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Pentylamine (1.5 g) is dissolved in methylene chloride (15 ml), and triethylamine (1.1 ml) is dissolved.
  • methylene chloride 15 ml
  • triethylamine 1.1 ml
  • a solution of 0.67 ml of benzoyl chloride (0.67 ml) in methylene chloride was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. This was dissolved in 4 N hydrochloric acid-dioxane solution 1 Om ⁇ , allowed to stand at room temperature for 30 minutes, and concentrated under reduced pressure.
  • Dimethylformamide 3 Om1 was added to the residue, and neutralized with 2.22 ml of triethylamine.
  • 4-Amino-5-chloro-2-hydroxymethoxybenzoic acid 1.07 g, 1-hydroxybenztriazole 0.79 g were added, 0 e
  • 1 Echiru 3- (3-dimethylaminopropyl ⁇ amino propyl) force Rupojiimi de hydrochloride 1. 1 2 g, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. After the reaction solution was reduced under reduced pressure, an aqueous potassium carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 30 5-(4-Tertiary butoxycarbonylaminomethylpiveridine-1-yl) Pentylamine 1.50 g is dissolved in methylene chloride 3 OmI, and triethylamine 1. Om1 is added. —0.75 ml of methylene chloride solution in methylene chloride 2 Oml was added dropwise. After stirring at room temperature for 30 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. This was dissolved in 4 OmI of 4 N hydrochloric acid-isopropyl alcohol solution, allowed to stand at room temperature for 24 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. 4 Oml of dimethylformamide was added to the residue, and neutralized with 2.30 ml of triethylamine.
  • Dimethylformamide (4 Om1) was added to the residue, and neutralized with triethylamine (2.3 Oml).
  • 0.1 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid and 0.75 g of 1-hydroxybenztriazole are added, and the mixture is stirred at O'C for 15 minutes.
  • 1-ethyl-3- (3- Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.06 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, an aqueous solution of potassium carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 6 4- (3-tert-butoxycarbonylaminomethylpyrrolidine—11-yl) butyramine Starting from 1.0 g, methyl isocyanate 0.24 ml, 4-amino-5-chloro-2- By reacting 0.74 g of methoxybenzoic acid in the same manner as in Example 34, 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- (111- (3- (3-methylperido) butyl) pyrrolidine 1-3-ylmethyl) benzamide was obtained.
  • Example 4 2 4- (3-tert-Butoxycarbonylaminomethylpyrrolidine-11-yl) Butylamine 1.10 g as starting material, n-propyl isocyanate 0.42m1, 4-amino-5-chloro- The reaction was carried out in the same manner as in Example 34 using 0.82 g of 2-methoxybenzoic acid to give 4-amino-5-chloro-2-methoxy.
  • Pentylamine 50 g is dissolved in methylene chloride (15 ml), and phenylisocyanate 0.5 is added under ice cooling. 8 ml of a methylene chloride solution were added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. This was added to a 4N hydrochloric acid-dioxane solution 10

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Description

明細書
安息香酸化合物およびその医薬としての用途
「技術分野」
本発明は新規な安息香酸化合物に関する。 更に詳しくは、 セロトニン 4 (以下、
5 - H T 4 という） 受容体に対し選択的な作動作用を示し、 消化器系諸疾患、 中 枢神経系障害、 心機能障害、 泌尿器系疾患などの予防および治療に有用である新 規な安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩およびその 医薬としての用途に関する。
「背景技術 J
消化管運動の調節機構が破綻し運動機能が低下すると、 腹部膨満感、 食欲不振、 胸やけなどの消化器症状や弛緩性便秘が現れる。 消化管運動機能の低下は、 加齢 ゃストレスあるいは慢性胃炎、 ノンアルサージスぺプシァ（Non-ulcer dyspepsia), 逆流性食道炎、 消化性潰瘍、 糖尿病などの疾患により認められ、 治療薬として消 化管機能改善剤が用いられている。
メ トクロブラミ ド （ザ ' メルク 'インデックス（The Merck Index)、 1 1版、
6 0 6 3 ) が、 消化管機能改善剤として開発されて以来、 様々の置換べンズアミ ド誘導体の合成がなされてきた。 現在、 メトクロブラミ ドに加えてシサプリ ド （ ザ · メルク ·インデックス（The Merck Index)、 1 1版、 2 3 1 8 ) などが消化 管機能改善剤として、 臨床に用いられている。 メトク口プラミ ドゃシサブリ ドな どのべンズアミ ド誘導体の作用が消化管の何らかのレセブターを介して発現する ことは予想されていたが、 消化管の運動亢進に関与するレセブターの実態は長い 間不明であった。 近年、 アデ二レートシクラーゼ活性を促進する新しいセロトニ ン受容体のサブタイプとして 5— H T 4 受容体が同定され、 ベンズアミ ド誘導体 は、 消化管の 5— H T 4 受容体を活性化することによって腸での運動を促進する ことが明らかとなった （たとえば、 ザ · ジャーナル 'ォブ ' ファーマコロジ一 ' アンド 'イクスペリメンタル 'セラピューティクス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics). 2 5 2巻、 1 3 7 8頁〜 1 3 8 6頁、 ョ 一口ビアン · ジャーナル ·ォブ · ファーマコロジー（European Journal of Phar- macology) 、 1 9 6卷、 1 4 9頁〜 1 5 5頁） 。 メ トクロプラミ ドゃシサブリ ド が、 5— HT4 受容体の作動薬として働くことが見い出されて、 5— HT4 受容 体の作動薬を消化管機能改善剤として利用する試みがなされている。 ザ ·ジャー ナル ·ォブ 'ファーマコロジー 'アンド 'イクスペリメンタル 'セラピューティ クス （The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) 2 64 巻、 24 0頁〜 24 8頁には、 5— ΗΊ\ 受容体の作動薬である置換べンズアミ ド （SC 5 3 1 1 6) が消化管の運動を亢進したとの報告がある。 また、 5— Η Τ4 受容体作動薬として特開平 6— 1 5 75 1 8号公報にはォキサジァブール誘 導体が、 特開平 7— 1 0 8 8 1号公報にはォキサァザビシクロ誘導体が、 国際公 開 WO 9 4/ 1 24 97号公報にはェンドー Ν— （8—メチルー 8—ァザビシク 口 〔3. 2. 1〕 ォクトー 3—ィル） 一 1一イソプロピル一 2 ( 1 Η) 一キノ口 ンー 3—カルボキサミ ドまたはその酸付加塩がそれぞれ開示されている。
また、 5— ΗΤ, 受容体は、 脳、 心臓、 内分泌系および泌尿器系にも存在する ことが見い出されている （プリティッシュ ·ジャーナル ·ォブ■ファーマコロジ -(British Journal of Pharmacology) 、 1 0 9巻、 6 1 8頁〜 624頁および ナウニン—シュミ一デベルグス ·アーカイブス■ォブ ·ファーマコロジー（Naunyn- Schmiedeberg s Archives of Pharmacology) ^ 344巻、 1 50頁〜 1 5 9頁、 トレンズ 'イン · ファーマコロジカル ·サイェンシィズ（Trends in Pharmacological sciences) 、 第 1 3卷、 1 4 1頁〜 1 45頁 （ 1 9 92年） 、 ファーマコ ロジカル■ リビュ一ズ（Pharmacological Reviews) 、 第 4 6巻、 1 82頁〜 1 8 5頁 （ 1 9 94年） ） 。
これらの開示より、 5— HT4 受容体に親和性を有する化合物は、 消化器、 脳、 心臓および泌尿器系において臨床的有用性の可能性が考えられる。 すなわち、 5- HT4 受容体の作動薬は、 消化器系諸疾患 （胃排泄遅滞、 消化不良、 鼓腸、 逆流 性食道炎、 腹部不定愁訴、 偽性腸閉塞、 便秘、 急 ·慢性胃炎、 胃 ·十二指腸潰瘍、 クローン病、 ノンアルサージスぺブシァ （Non-ulcer dyspepsia). 潰瘍性大腸炎、 胃切除後症候群、 麻酔手術後の消化管機能不全、 胃神経症、 胃下垂、 糖尿病など の原因による胃腸障害、 過敏性腸症候群など） 、 中枢神経系障害 （精神分裂病、 锾病、 不安症、 記憶障害、 痴呆症など） 、 心機能障害 （心不全、 心筋虚血など） 、 泌尿器系疾患 （尿路閉塞、 尿管結石あるいは前立腺肥大などに伴う排尿困難など） などの予防および治療のための医薬として有用である。
また、 5— H T 4 受容体に選択的な作動作用を示す化合物はこれまでにいくつ か報告されているが （プリティシュ ■ジャーナル ·ォブ 'ファーマコロジー
(Bri tish Journal of Pharmacology), 1 1 0巻、 1 1 9頁〜 1 2 6頁、 ジャー ナル ·ォブ■メデシナル 'ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry)^ 3 6巻、 4 1 2 1頁〜 4 1 2 3頁） 、 環状アミンの窒素原子に結合したアルキル部 にアミ ド、 ゥレア、 または環内にアミ ド、 ゥレア結合を有するヘテロ環を含有す る化合物は全く知られていない。
前述の置換べンズアミ ド誘導体、 例えばメトクロブラミ ドは、 5— H T 4 受容 体作動作用以外にドーパミン 2 (以下、 D 2 という） 受容体拮抗作用あるいはセ ロトニン 3 (以下、 5— H T 3 という） 受容体拮抗作用を有しており、 D 2 受容 体拮抗作用により、 錐体外路障害などの副作用を引き起こす点、 5— H T 3 受容 体拮抗作用により、 便秘などの副作用 （ドラッグス（Drugs) 、 4 1巻、 5 7 4頁 〜5 9 5頁） を引き起こす点など、 有効性および安全性の面において必ずしも満 足すべきものではなく、 問題点を残しているのが現状である。
さらに、 消化管機能改善剤として、 特開平 5— 2 6 2 7 2 4号公報、 特開昭 6 4 - 5 0 8 8 3号公報、 特開平 4一 2 1 1 6 8 5号公報には、 5 - HT 3 受容体 拮抗作用を有する化合物がそれぞれ開示されている。 しかし、 これらの化合物も 前記した通り、 便秘などの副作用を有することから満足すべきものではない。 ま た、 5— H T 4 受容体は消化管全体に広く分布していることが報告されており、 5 - H T 4 受容体に選択的な作動薬が優れた消化管機能改善剤になりうると期待 されている。
すなわち本発明は、 様々な組織の 5 - HT4 受容体に対して選択的な親和性を 有し、 消化器系諸疾患 （胃排泄遅滞、 消化不良、 鼓腸、 逆流性食道炎、 腹部不定 愁訴、 偽性腸閉塞、 便秘、 急 ·慢性胃炎、 胃 ·十二指腸潰瘍、 クローン病、 ノン アルサージスぺプシァ （Non- ulcer dyspepsia), 潰瘍性大腸炎、 胃切除後症候群、 麻酔手術後の消化管機能不全、 胃神経症、 胃下垂、 糖尿病などの原因による胃腸 障害、 過敏性腸症候群など） 、 中枢神経系障害 （精神分裂病、 鬱病、 不安症、 記 憶障害、 痴呆症など） 、 心機能障害 （心不全、 心筋虚血など） 、 泌尿器系疾患
(尿路閉塞、 尿管結石あるいは前立腺肥大などに伴う排尿困難など） などの予防 および治療のための医薬として有用である化合物を提供することを目的とする。 本発明者らは上記の事情を鑑み、 5— HT4 受容体に対し、 選択的な作動作用 を有する化合物を見い出す目的で鋭意研究を重ねた結果、 本発明に係る新規な安 息香酸化合物、 すなわち下記一般式 （I I—a) 〜 （I I— f)および （I I I) の環状ァミンの窒素原子に結合したアルキル部にアミ ド、 ゥレア、 または環内に アミ ド、 ゥレア結合を有するヘテロ環を含有する安息香酸化合物が、 選択性の優 れた 5— HT4 受容体作動作用を示すことを見い出し、 本発明を完成するに至つ た。
「発明の開示」
すなわち、 本発明は
(1) 一般式
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1 はハロゲンを、 R2 は低級アルコキシ、 置換低級アルコキシ、 シク 口アルキルォキシまたはシクロアルキルアルコキシを、 mは 1または 2を、 Aは
Figure imgf000006_0002
(Π-a) (Π-b) (Π-c)
Figure imgf000006_0003
(Π-d) (Π-e) (Π-f) または
Figure imgf000007_0001
(HI)
(式中、 R3 は水素、 ヒドロキシ、 低扱アルキルまたは低极アルコキシを、 pは 1〜6の整数を、 qは 2または 3を、 Bは式
- N (R4 ) -X1 - R5、
-N (R4 ) -X2 -N (Re ) (R7)、
-X1 一 N (R' ) (R9 ) または
一 He t
により表される基であり、 ここで X1 は CO、 CSまたは S02 を、 X3 は CO または CSを、 R4 は水素、 低級アルキル、 フヱニル、 換フエニル、 ァラルキ ルまたは置換ァラルキルを、 そして R5 は低极アルキル、 シクロアルキル、 架橋 シクロアルキル、 ァリール、 S換ァリール、 ァラルキル、 置換ァラルキル、 へテ ロアリール、 置換へテ αァリール、 へテ πァリールアルキル、 置換へテロァリ一 ルアルキルまたは
Figure imgf000007_0002
(式中、 X3 はハロゲンを、 X4 は水素またはアミノを、 Xs は直接結合、 メチ レン、 酸素原子、 NHまたは N— CH3 を示す。 ）
を示し、 R8 および R 7 は同一または異なって、 水素、 低扱アルキル、 シクロア ルキル、 ァリール、 S換ァリール、 ァラルキル、 置換ァラルキルであるか、 ある いは RS および R7 は隣接する窒素原子と組み合わされて環を形成してもよい。
R， および Rs は同一または異なって、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 置換了リール、 ァラルキル、 換ァラルキルであるか、 あるいは R8 および Rs は隣接する窒素原子と組み合わされて環を形成してもよい。 He tは 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択された、 1〜5個のへテロ原子を含 有している 5または 6員の、 環内にアミ ドまたはウレァを有する単環式または二 環式の複素環を示す。 ） により表される安息香酸化合物、 その光学異性体または その製薬上許容しうる塩。
(2) —般式
Figure imgf000008_0001
(式中、 Aは前記と同義である。 ） により表される安息香酸化合物、 その光学異 性体またはその製薬上許容しうる塩。
(3) —般式
Figure imgf000008_0002
(式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 m、 Pおよび Bは前記と同義である。 ） により表さ れる安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(4) 一般式
Figure imgf000008_0003
(式中、 R 3 、 pおよび Bは前記と同義である。 ） により表される安息香酸化合 物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(5) 一般式
( I-b )
Figure imgf000008_0004
(式中、 R1、 R2 および mは前記と同義であり、 A2 は
Figure imgf000009_0001
または
(Π-c) (Π-d)
(式中、 R3、 pおよび Bは前記と同義である。 ） により表される安息香酸化合 物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(6) —般式
Figure imgf000009_0002
(式中、 A2 は前記と同義である。 ） により表される安息香酸化合物、 その光学 異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(7) Bが式
-N (R4 ) 一 CO - Rs、
-N (R4 )一 CO - N (R6 ) (R7)、
一 CO— N (R8 ) (R3 ) または
Figure imgf000009_0003
(式中、 R4、 R5、 Rs、 RT、 R， および R3 は前記と同義である。 ） によ り表される基である （1)または（2)記載の安息香酸化合物、 その光学異性体また はその製薬上許容しうる塩。
(8) Bが式
-N (R4 ) -CO-R5、
一 N (R4 )一 CO - N (R6 ) (R7)、
一 CO— N (R， ) (R9 ) または
Figure imgf000010_0001
(式中、 R4、 R5、 Re、 R7、 R' および Rs は前記と同義である。 ） によ り表される基である （3)または〔4) 記載の安息香酸化合物、 その光学異性体また はその製薬上許容しうる塩。
(9);Bが式
-N (R4 ) 一 CO - R5、
- N (R4 ) 一 CO - N (Rs ) (R7)、
一 CO— N (R1 ) (R9 ) または
Figure imgf000010_0002
(式中、 R4、 R5、 Rs、 R7、 R8 および R9 は前記と同義である。 ） によ り表される基である （5)または（6) 記載の安息香酸化合物、 その光学異性体また はその製薬上許容しうる塩。
(10) Bが式
-N (R4 ) 一 CO— Rs または
-N (R4 ) -CO-N (R6 ) (R7)
(式中、 R4、 R5、 R8 および R7 は前記と同義である。 ） により表される基 である （1)〜（9) のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはそ の製薬上許容しうる塩。
(11) Bが式
-NHCOR5
(式中、 R5 は前記と同義である。 ） により表される基である （1)〜(： 10)のいず れかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(12) Bが式
-NHCONHR6" により表される基であり、 ここで R e "は水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 置換ァリール、 了ラルキルまたは置換ァラルキルである （1)〜（10)の いずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる
(13) Bが式
一 C O NHR "
により表される基であり、 ここで R "は水素、 低扱アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 置換ァリール、 ァラルキルまたは置換ァラルキルである （1)〜(： 9) の いずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる
(14) Bが式
Figure imgf000011_0001
により表される基である （1)〜(9) のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光 学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(15) R 5 がァリール、 笸換ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたは置換 ヘテロァリールである （1)〜(： 11)のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学 異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(16) R 8 が低极アルキル、 ァリールまたは置換ァリールである （1)~(10)また は（12)のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許 容しうる ¾。
(17) R 8 がァリールまたは置換ァリールである （1：)〜（9) または（13)のいずれ かに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(18) R 5 が 1—メチル一 3—インドリル、 1一イソプロピル一 3—インドリル、 1一べンジルー 3—インドリル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 フエニル、 2— クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 4—ク π口フエニル、 4一メチルフエ二 ル、 4一二ト πフエニル、 4一アミノー 5—クロ d— 2—メトキシフエニル、 2 —チェニルまたは 3—フヱニルプロピルである （1：)〜（11)のいずれかに記載の安 息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(19) Re がェチル、 プロビル、 フヱニルまたは 4一クロ口フエニルである （1) ~ (10)または（12)のレ、ずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはそ の製薬上許容しうる塩。
(20) R8 がフヱニルである （1)〜(9) または（13)のいずれかに記載の安息香酸 化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(21) ρが 3〜 6の整数である （1)〜(20)のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(22) ρが 4または 5である （1：)〜 (20)のいずれかに記載の安息香酸化合物、 そ の光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(23) R3 が水素、 ρが 2〜5の整数であり、 Βが式
一 NHCOR"、
-NHCONHR6\
— CONHRebまたは
Figure imgf000012_0001
により表される基であり、 ここで R"はァリール、 換ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたは置換へテロアリール、 Ribは低极アルキル、 ァリールまた は置換ァリール、 RBbはァリールまたは笸換了リールである （4)記載の安息香酸 化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(24) 4—アミノー N— ( (3R) 一 1一 （3—ベンゾィルアミノブ口ピル） ピ πリジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メトキシベンズアミド、
4一アミノー 5 -クロロー 2—メトキシー N— ( (3R) - 1 - (4- (1 - ナフトイルァミノ） プチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズァミド、 4—ァミノ一 N— （ （ 3 R) — 1一 （ 5—ベンゾィル了ミノペンチル） ピロリ ジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロ α— 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー Ν— （ （3R) — 1一 （5— （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンブイルァミノ） ペンチル） ピロリジン一 3— Τルメチル） 一 5—クロ ロー 2—メ トキシベンズアミ ド、
N— （4一 （ ( 3 R) - 3 - (4 -アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンゾ ィルァミノメチル） ピ αリジン一 1—ィル） プチル）一 1ーメチルー 1 Η—イン ドール一 3—カルボキサミ ド、
Ν— （5— ( (3 R)一 3— （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾ ィルァミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） ペンチル）一 1 ーメチルー 1 Η—ィ ンドール一 3—カルボキサミ ド、
Ν— （4一 ( ( 3 R)一 3— （4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾ ィルァミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） ブチル）一 1—ィソブロピル一 1 Η 一インドールー 3—カルボキサミ ド、
Ν— （4一 ( ( 3R) 一 3— （4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾ ィルァミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） プチル）一 1一ベンジル一 1 Η—ィ ンドール一 3—力ルポキサミ ド、
4一アミノー 5—ク πロー 2—メ トキシー Ν— （ (3R)一 1一 (4 - (2 - ナフトイルァミノ） ブチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー Ν— （ ( 3 R) - 1 - (5— (4—クロ口ベンブイ ルァミノ） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル）一 2—メ トキシベンズァミ ト'、
4—ァミノ一 5—クロロー Ν— （ 1一 （3— （ 3—クロ口べンゾィルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル）一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー Ν— ( 1 - (3 - (2—クロ口べンゾィルァミノ） プロピル） ピロリジン— 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （ 1一 （3— （4一二トロベン ゾィルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズァミ ド、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N_ ( (3R) - 1 - (2— (4 - フエニルブチリルァミノ） ェチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ド、
4—アミノー 5—クロロー N— （ 1— (3— （4一クロ口べンゾィルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— ( 1— ( 3 - (4 -メチルベン ゾィルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ド
または 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— (1— （3— （2—チオフ ェンカルボニルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3— fルメチル） ベンズアミ ド から選ばれる（1)〜(4)、 (7) 、 (8) 、 (10)、 (11)、 (15)、 (18)、 （21)、 （22)ま たは（23)記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(25) 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ （3R) — 1一 （5— （ 3— n—プロピルゥレイ ド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズァ ミ ド、、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( (3R) - 1 - (5— （3— フェニルゥレイ ド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズァミ ド または 4一アミノー 5—クロロー N— （ （3R) — 1— (5 - (3—ェチルウレ イ ド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドか ら選ばれる （1)〜( 、 (7) 、 (8) 、 （10)、 （12)、 （16)、 （19)、 （21)、 （22)また は (23)記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(26) 4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ 1一 （3—フエニルカル バモイルプロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドである（1)〜（4)、 (7) 、 (8) 、 （13)、 (17)、 (20)、 （21)または (23)記載の安息香酸化合物、 その光 学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
(27) 4一アミノー 5—クロロー N— ( 1— （5— （2, 3 -ジヒドロー 1, 3 一ジォキソー 1 H—イソインドール一 2—ィル） ペンチル） ピロリジン一 3—ィ ルメチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドである （1)〜（4) 、 （7) 、 (8) 、 （14)、 (21)、 （22)または (23)記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上 許容しうる塩。 (28) A2 が式 ~B1
Figure imgf000015_0001
(式中、 P2 は 4または 5を、 B1 は式
一 NHCOR"または
-NHCONHRBb
により表される基であり、 ここで はァリール、 置換ァリール、 ヘテロァリー ルまたは置換へテロアリール、 RSbは低极アルキル、 ァリールまたは置換ァリ一 ルである。 ） である 〔6)記載の安息香酸化合物またはその製薬上許容しうる塩。 (29) N- (4一 （4一 （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンブイルァ ミノメチル） ピペリジン一 1一ィル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール 一 3一カルボキサミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ 1一 （4一 （ 1一ナフトイル ァミノ） ブチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ 1一 (4 - (2-ナフトイル ァミノ） ブチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー N— （1一 （5—べンゾィルァミノペンチル） ピぺリジン一 4一 ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー N— ( 1— （5— （ 3—クロ口べンゾィルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー N— （1一 （5— （4一メチルベンゾィルァミノ） ペンチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド
または N— (5 - (4一 （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァ ミノメチル） ピぺリジン一 1一ィル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H— Γンドー ルー 3—力ルポキサミ ドから選ばれる （1)、 (2) 、 （5：)〜 (7)、 (9) 、 （10)、 (11)、 (15)、 （18)、 （21)、 （22)または (28)記載の安息香酸化合物またはその製薬上許容 しうる塩。
(30) 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （1— (4 - (3— n—ブ 口ピルウレイ ド） ブチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル〉 ベンズアミ ド、
4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N— （1— (5 - (3— n—ブロピ ルゥレイド） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド、
または 4ーァミノ一 5—クロロー N— ( 1 - (5— （3— （4一クロ口フエニル） ゥレイ ド） ペンチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ドから選ばれる （1)、 (2)、 (5：)〜 (7)、 （9)、 (10)、 (12)、 （16)、 （19)、 （21)、 (22)または（28)記載の安息香酸化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(31) (1)〜(30)のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその 製薬上許容しうる塩および製薬上許容されうる添加剤からなる医薬組成物。
(32) 〔1：)〜 (30)のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその 製薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とするセロトニン 4受 容体作動薬。
(33) (1)〜(30)のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその 製薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする消化管機能改善 剤。
(34) (1)〜(30)のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその 製薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徵とする胃排泄遅滞、 消 化不良、 鼓腸、 逆流性食道炎、 腹部不定愁訴、 偽性腸閉塞、 便秘、 急 ·慢性胃炎、 胃 '十二指腸潰瘍、 クローン病、 ノンアルサージスぺブシァ （Non-ulcer dyspepsia)、 潰瘍性大腸炎、 胃切除後症候群、 麻酔手術後の消化管機能不全、 胃神経 症、 胃下垂、 糖尿病などの原因による胃腸障害、 過敏性腸症候群から選ばれる消 化器系諸疾患の治療薬に閟する。
本発明化合物の特徴は、 一般式 （I I— a) 〜 （I I -f) および （I I I) の環状ァミンの窒素原子に結合したアルキル部にアミ ド、 ゥレア、 または環内に アミ ド、 ゥレア結合を有するヘテロ環を置換させていること、 および一般式
(I I一 a)〜（I I一 ί) の環状ァミンについては、 一般式 （I) の結合手、 すなわち
- C O NH ( C H 2 ) D
が環内の窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に結合していることであり、 これらの特徵的な化学構造によつて本発明化合物はより選択性の優れた 5— H T 4 受容体作動作用を示すのである。 当然のことながら、 上記のアミ ドにはチォアミ ド、 スルホンアミ ド、 力ルバモイル、 スルファモイルを、 ゥレアにはチォゥレア をそれぞれ包含する。
上記各記号中、 R 1 におけるハ αゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素があ げられ、 特に塩素が好ましい。
R 2 における低級アルコキシとは、 炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のァ ルコキジであって、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキ シ、 イソブトキシ、 第 3級ブトキシなどがあげられ、 特にメトキシが好ましい。
R 2 における置換低級アルコキシとは、 置換基としてフッ素、 アルコキシ （メ トキシ、 エトキシ、 イソプロポキシなど） 、 ァシル （ァセチル、 プロピオニルな ど） 、 シァノなどがあげられ、 具体的にはフルォロメトキシ、 2—フルォロエト キシ、 3—フルォロブロボキシ、 メトキシメトキシ、 エトキシメトキシ、 2—メ トキシェトキシ、 2—エトキシエトキシ、 3—メトキシプロボキシ、 3—ェトキ シプロボキシ、 2—ォキソプロボキシ、 2—ォキソブトキシ、 3—ォキソブトキ シ、 3—ォキソペンチルォキシ、 4一ォキソベンチルォキシ、 4一ォキソへキシ ルォキシ、 シァノメ トキシ、 2—シァノエトキシ、 3—シァノブロボキシなどが あげられる。
R 2 におけるシクロアルキルォキシとは、 シクロブ口ピルォキシ、 シクロプチ ルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキシルォキシなどがあげられる。
R 2 におけるシクロアルキルアルコキシとは、 シクロプロピルメトキシ、 1一 シクロブ口ピルエトキシ、 2—シクロブ口ピルエトキシ、 シク πブチルメトキシ、 シクロペンチルメ トキシ、 シクロへキシルメトキシなどがあげられ、 特にシクロ プロピルメトキシが好ましい。
R 3 における低級アルキルとは、 炭素数 1〜6個の直鎖または分技鎖状のアル キルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3扱ブチル、 ペンチル、 へキシルなどがあげられる。
R 3 における低級アルコキシとは、 R 2 における低級アルコキシと同義である c R 4 における低級アルキルとは、 R 3 における低級アルキルと同義であり、 メ チルが好ましい。
R 4 における置換フユニルの置換基としては、 フッ素、 塩素、 臭素などのハロ ゲン、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 第 3級 ブチルなどの炭素数 1〜 4個の低級アルキル、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3极ブトキジなどの炭素数 1〜4 個の低級アルコキシ、 ベンジルなどのァラルキル、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ などがあげられる。
R 4 におけるァラルキルとは、 炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のアルキ ル （メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブ チルなど） にフヱニルが置換したものであって、 ベンジル、 2—フエネチル、 3 ーフヱニルプロピル、 4ーフヱニルブチルなどがあげられる。
R における置換ァラルキルの置換基としては、 R 4 における置換フヱニルの 置換基と同義である。
R 5 における低級アルキルとは、 R 3 における低級了ルキルと同義であり、 特 にメチルが好ましい。
R 5 におけるシクロアルキルとは、 炭素数 3〜6個のシクロアルキルであって、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどがあげら れ、 特にシクロへキシルが好ましい。
R 5 における架橋シクロアルキルとは、 ァダマンチル、 ノルァダマンチルなど があげられ、 好ましくはァダマンチルである。
R s 、 R "における了リールとは、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチルな どがあげられる。
R 5 、 R 5 'における置換ァリールの置換基としては、 R 4 における置換フエ二 ルの置換基と同義であり、 好ましい置換基としては、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキジ、 ァミノ、 ニトロであり、 特に塩素、 メチル、 メ トキシ、 ァミノ、 ニトロが好ましい。 具体的には 4一クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 2— クロ αフエニル、 4—メチルフエニル、 4ーメ トキシフエ二ル、 4一アミノー 5 —クロロー 2—メ トキシフヱニル、 4一二トロフヱニルなどがあげられ、 好まし くは 4—クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 2—クロ口フエニル、 4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル、 4一メチルフエニル、 4一二トロフエ ニルである。
R 5、 R "におけるァラルキルとは、 R 4 におけるァラルキルと同義であり、 好ましくは 3—フエニルプロピルである。
R 6 における置換ァラルキルの置換基としては、 R 4 における置換フエニルの 置換基と同義である。
R 5、 R s *におけるヘテロァリールとは、 ピロリル、 ピリジル、 インドリル、 インダゾリル、 チェニル、 フリル、 ベンゾフラニル、 チォナフテュルなどがあげ られ、 好ましくは 4一ピリジル、 2—チェニル、 2—インドリル、 3—インドリ ルである。
R 5、 R 5 *における置換へテロアリールの置換基としては、 R 4 における置換 フエニルの置換基と同義であり、 好ましくは低級アルキル、 ァラルキルである。 具体的には、 1ーメチルー 3 -インドリル、 1ーェチルー 3—インドリル、 1一 プロピル一 3—インドリル、 1一イソブロピル一 3—インドリル、 1ーブチルー 3—インドリル、 1—ベンジルー 3—インドリル、 1一 （2—フエネチル） 一 3 一インドリル、 1 一 （ 3—フェニルプロピル） 一 3—インドリル、 1一 （ 4ーフ ェニルプチル） 一 3—インドリル、 1ーメチルー 3—インダゾリルなどがあげら れ、 好ましくは 1ーメチル一 3—インドリル、 1一イソプロピル一 3—インドリ ル、 1一べンジルー 3—インドリル、 1ーメチルー 3—インダゾリルである。
R 5 におけるヘテロァリールアルキルとは、 2—チェニルメチル、 3—チェ二 ルメチル、 2— （2—チェニル） ェチル、 3— （2—チェニル） プロピル、 2— ( 2—フリル） ェチル、 2— ( 3—フリル） ェチル、 2—ピリジルメチル、 3— ピリジルメチル、 4一ピリジルメチル、 3—インドリルメチル、 2— （3—イン ドリル） ェチル、 3— (3—インドリル） プロピルなどがあげられる。
R5 における置換へテロアリールアルキルとは、 置換基として低扱アルキル (メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなど） 、 ァラルキル （ベン ジルなど） などがあげられ、 具体的には、 （ 1ーメチルー 3—インドリル） メチ ル、 （ 1一イソプロピル一 3—インドリル） メチル、 （1一べンジルー 3—イン ドリル） メチル、 2— （ 1—メチルー 3—インドリル） ェチル、 3— （1ーメチ ルー 3—インドリル） プロピルなどがあげられる。
X3 におけるハロゲンとは、 R1 におけるハロゲンと同義であり、 特に塩素が 好ましい。 一般式 （ I V) の好ましい具体例としては、 6—クロロー 4—メチル 一 3， 4ージヒドロー 2H— 1, 4一べンゾォキサジン一 8—ィルなどがあげら れる。
Re 、 R"、 R6\ R7 における低极アルキルとは、 R3 における低极アルキ ルと同義であり、 好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 n—ブ チルであり、 特にェチル、 プロピルが好ましい。
R6 、 R"、 R7 におけるシクロアルキルとは、 R5 におけるシクロアルキル と同義である。
R6 、 R6'、 R6b、.R7 におけるァリールとは、 フエニル、 1一ナフチル、 2 一ナフチルであり、 好ましくはフヱニルである。
R6 、 Rs'、 R6\ R7 における置換ァリールの置換基としては、 R4 におけ る置換フユニルの置換基と同義であり、 好ましい置換基としてはハロゲンであり、 特に塩素が好ましい。 具体的には 2—クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 4 一クロ口フエニル、 2—ブロモフエニル、 3—ブロモフエニル、 4一ブロモフエ ニル、 2—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4一フルオロフェニルな どがあげられ、 好ましくは 4一クロ口フエニルである。
R6 、 R6'、 R7 におけるァラルキルとは、 R4 におけるァラルキルと同義で あな o
R6 、 R6e、 R7 における笸換ァラルキルの置換基としては R4 における置換 フ ニルの置換基と同義である。
1 B R6 および R7 が隣接する窒素原子と組み合わされて形成される環とは、 環中 に硫黄原子、 酸素原子、 窒素原子などのへテロ原子を有していてもよく、 さらに 璟中にメチル、 ェチルなどの低級アルキル、 メトキシ、 エトキシなどの低极アル コキシを有していてもよい。 具体的にはピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 N—メチルビペラジンなどがあげられ、 特にモルホリンが好ま しい。
RB 、 R8' RB における低級アルキルとは、 R3 における低級アルキルと同 義である。
R8 、 R84 RB におけるシクロアルキルとは、 R5 におけるシクロアルキル と同義である
RB 、 R8* R8¾、 R9 におけるァリールとは、 Re 、 R7 におけるァリール と同義であり、 フヱニルが好ましい。
RB 、 R"、 R8b、 R8 における置換ァリールの置換基としては、 R4 におけ る置換フユニルと同義であり、 好ましい置換基としてはハロゲン、 低級アルキル であり、 特に塩素、 メチルが好ましい。 具体的には、 2—クロロフヱニル、 3— クロ口フエニル、 4一クロ口フエニル、 2—ブロモフエニル、 3—ブロ乇フエ二 ル、 4一ブロ乇フエニル、 2—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4— フルオロフェニル、 2—メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 4一メチルフエ ニルなどがあげられ、 好ましくは 3—クロ口フエニル、 4一メチルフエニルであ る。
R8 、 Re'、 R9 におけるァラルキルとは、 R4 におけるァラルキルと同義で める。
R8 、 R8\ R9 における置換ァラルキルの置換基としては、 R4 における置 換フユニルの置換基と同義である。
R8 および R3 が隣接する窒素原子と組み合わされて形成される環とは、 環中 に硫黄原子、 酸素原子、 窒素原子などのへテロ原子を有していてもよく、 さらに 環中にメチル、 ェチルなどの低級アルキル、 メトキシ、 エトキシなどの低級アル コキシを有していてもよい。 具体的にはピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、
1 g チオモルホリン、 N—メチルビペラジンなどがあげられる。
Bにおける He tは、 単環式複素環である場合は下記の式により表わすこ か- できる,
— '、0
Figure imgf000022_0001
(V-a) (V-b) (V-c) (V-d) (V-e)
(式中、 Y1 は酸素原子または硫黄原子であり、 Ζ1 は
一 （CH2 ) 2 一 または 一 CH = CH— であり、 Z2 は
一 （CH2 ) 2 一 または 一 （CH2 ) 3 一
であり、 R1D、 11、 R12は水素、 炭素数 1〜4個の直鎖または分技鎖状のアル キルまたはァラルキルである。 ）
Bにおける He tは、 二環式複素環である場合は下記の式により表わすことが できる。
Figure imgf000022_0002
(式中、 Y2 は酸素原子または硫黄原子であり、 R13は水素、 炭素数 1〜4個の 直鎖または分技鎖状のアルキルまたはァラルキルである。 ）
上記各記号中、 Rie、 11、 R12、 R13における炭素数 1〜4個の直鎖または 分技鎖状のアルキルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 3級ブチルなどがあげられ、 好ましくはメチルである。 Rie、 R11 R12、 R13におけるァラルキルとは、 R4 におけるァラルキルと同義であ り、 好ましくはべンジルである。 上記置換基のうち、 式 （V I— c ) により表さ れる基が好ましい。
一般式 （ I I一 b ) の環状アミンの具体例としては、 1 - ( 2—ァセチルアミ ノエチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （4ーァセチルアミノブチル） ピロリジ ンー 3—ィル、 1— ( 5—ァセチルァミノペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 1 - ( 2—シクロへキサンカルボニルアミノエチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 ( 3—シクロへキサンカルボニルァミノプロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 ( 4ーシクロへキサンカルボニルァミノプチル） ピ πリジン一 3—ィル、 1— ( 2—ベンゾィルアミノエチル） ピロリジン一 3—ィル、 1 一 （3—べンゾィルァ ミノプロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （3— （4一クロ口ベンゾィルアミ ノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1— ( 3— （4一メチルベンゾィルアミ ノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （3— （4ーメ トキシベンゾィルァ ミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1 一 （3— （2—チオフヱンカルボ二 ルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （4一べンゾィルァミノプチ ル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （2— （3—メチルゥレイド） ェチル） ピロリ ジン一 3—ィル、 1 一 （ 3— （3—メチルゥレイド） プロピル） ピロリジン一 3 一ィル、 1— ( 4— ( 3—メチルウレイド） ブチル） ピロリジン一 3—ィル、 1 - ( 5 - ( 3—メチルゥレイド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （ 2— ( 3— n—プロピルウレィ ド） ェチル） ピロリジン一 3—ィル、 1 一 （3— （3 - n—プロビルウレィド） プロピル） ピロリジン一 3 -ィル、 1 - ( 4 - ( 3— n—プロピルウレィド） プチル） ピロリジン一 3—ィル、 1— ( 2— （3—フエ ニルゥレイド） ェチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （ 3— （ 3—フエニルゥレ ィ ド） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （4一 （ 3—フエニルゥレイ ド） ブチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （5— ( 3—フエニルウレイ ド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （2— （3—メチルチオウレイ ド） ェチル） ピロリ ジン一 3—ィル、 1一 （3— （3—メチルチオゥレイ ド） プロピル） ピロリジン 一 3—ィル、 1 一 （4一 （3—メチルチオゥレイド） ブチル） ピロリジン一 3— ィル、 1— ( 2— ( 3—フエ二ルチオゥレイド） ェチル） ピロリジン一 3—ィル- z 1 1一 （ 4一 （3—フエ二ルチオゥレイド） プチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一
(4— (2, 3—ジヒドロー 1， 3—ジォキソ一 1 H—イソインドールー 2—ィ ル） ブチル） ピロリジン一 3—ィル、 1 一 （ 2— ( 2 , 3—ジヒドロー 1 , 3— ジォキソー 1 H—イソインドール一 2—ィル） ェチル） ピロリジン一 3—ィル、 1 - (3 - (2, 3—ジヒドロー 1, 3—ジォキソー 1 H—イソインドールー 2 一ィル） プロビル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （5 - (2, 3—ジヒドロー 1 , 3ージォキソー 1 H—イソィンドール一 2—ィル） ペンチル） ピロリジン一 3― ィル、 1一 （2— （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァミノ） ェチル） ピロリジン一 3—ィル、 1 - (3— （4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァミノ） プロビル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （ 3— （ 4一 ピリジン力ルポニルァミノ） ブロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1 — ( 3— （ （ 6—クロロー 4ーメチルー 3, 4 -ジヒドロー 2H— 1 , 4一べンゾォキサジン 一 8—ィル） カルボニルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （4一
( ( 6—クロロー 4ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1, 4一べンゾォキサ ジン一 8—ィル） カルボニルァミノ） ブチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （2 一 （ （ 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） ェチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （ 3— （ （ 1ーメチルー 1 H—インドール一 3— ル） カルボニルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （4— ( ( 1一 メチルー 1 H—インドールー 3—ィル） カルボニルァミノ） ブチル） ピロリジン — 3—ィル、 1一 （2—メチルスルホニルアミノエチル） ピロリジン一 3—ィル、
1一 （ 3— （ 1, 1 , 3—トリオキソー 2， 3—ジヒドロー 1, 2—べンゾイソ チアゾールー 2—ィル） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （3— （2, 3 ージヒドロー 2—ォキソベンズイミダゾール— 1一ィル） プロピル） ピロリジン 一 3—ィル、 （R) — 1一 （3—べンゾィルァミノプロピル） ピロリジン一 3— ィル、 （S) — 1 - (3—べンゾィルァミノプロピル） ピロリジン一 3—ィル、
(R) — 1一 （4一 （3— n—プロピルウレィド） プチル） ピロリジン一 3 -ィ ル、 （S) — 1一 （4一 （3 - n—プロピルウレィド） ブチル） ピロリジン一 3 —ィル、 （R) — 1 一 （5— （3— n—プロピルウレィ ド） ペンチル） ピロリジ ンー 3—ィル、 （S) — 1— ( 5— ( 3— n—プロピルゥレイ ド） ペンチル） ピ 口リジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （ 6— ( 3— n—プロピルウレィド） へキシ ル） ピロリジン一 3—ィル、 （S) — 1一 （6— （3— n—プロピルウレイ ド） へキシル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1— (5— （3—フエニルウレイド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 （S) — 1一 （5— （3—フエニルゥレイド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （6— （3—フエニルウレイド） へキシル） ピロリジン一 3 -ィル、 （S) - 1— （6— （3 -フエニルゥレイ ド） へキシル） ピロリジン一 3—ィル、 1— (4一 （4一アミノー 5—クロロー 2— メ トキシベンブイルァミノ） ブチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1 - (4 一 （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァミノ） ブチル） ピロリ ジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （5 - (4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ ベンゾィルァミノ） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1— (4一 （ （
1—メチルー 1 H—インドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） ブチル） ピロリ ジン一 3—ィル、 （S) — 1一 （4一 （ （1ーメチルー 1 H—インドールー 3— ィル） カルボニルァミノ） ブチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （5— （ ( 1 - メチルー 1 H—インドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） ペンチル） ピロリジ ンー 3—ィル、 （R) — 1一 （5— （ （ 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィ ル） カルボニルァミノ） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 （S) — 1一 （5—
( ( 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （6— （ （ 1ーメチルー 1 H—インドール — 3—ィル） カルボニルァミノ） へキシル） ピロリジン一 3—ィル、 （S) — 1 - ( 6 - ( ( 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） へ キシル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1— (5—シクロへキサンカルボニル ァミノペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （4一 （ 1ーァダマンタ ンカルボニルァミノ） プチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 (4 - ( 1 一ナフトイルァミノ） プチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （4一フエ ニルァセチルアミノブチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （5—べンゾ ィルァミノペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （5—べンゼスルホ ニルァミノペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1— (4—モルホリノ力 ルポニルァミノブチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 ( 5 - (3— n— ブチルウレイド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （3—フエ二ルカルバ モイルプロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （3— （4ーメチルフヱニルカル バモイル） プ αピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （3— （3—クロ口フエニル 力ルバモイル） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （4一 （ （ 1一 メチルー 1 Η—インドール一 2—ィル） カルボニルァミノ） プチル） ピロリジン 一 3—ィル、 （R) — 1— （4一 （ （ 1ーィソプロピル一 1 Η—インドール一 3 一ィル） カルボニルァミノ） プチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （4 一 （ （ 1一べンジルー 1 Η—インドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） プチル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （4一 （Ν—ベンゾィル一Ν-メチルァミノ） プチ ル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （3— （3—フヱニルブロピオニルァ ミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （2— （4一フエニルブ チリルァミノ） ェチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) - 1 - (4一 （2—ナフ トイルァミノ） ブチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1— (5 - (4—クロ 口ベンブイルアミノ） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1— （5— (3—ェチルゥレイド） ペンチル） ピロリジン一 3 -ィル、 （R) — 1— (5 - ( 3 -イソプロピルウレイド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 1— (3— ( 3—クロ口べンゾィルァミノ） ブロビル） ピロリジン一 3—ィル、 1ー （3— ( 2—クロ口べンゾィルァミノ） ブロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （ 3— (4一二トロべンゾィルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルなどがあげら れる。
このうち、 好ましくは （R) — 1一 （3—ベンゾィルアミノブ口ピル） ピロリ ジン一 3—ィル、 （R) - 1 - (4一 （ 1一ナフトイルァミノ） ブチル） ピロリ ジン一 3 -ィル、 （R) - 1 - (5—べンゾィルァミノペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （5— （3— η—プロピルウレィド） ペンチル） ピロリ ジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （5— （3—フヱニルゥレイド） ペンチル） ピロ リジン一 3 -ィル、 1— (5— （2， 3—ジヒドロ一 1, 3 -ジォキソー 11^ー イソインドールー 2—ィル） ペンチル） ピロリジン一 3 -ィル、 1一 （3—フエ 二ルカルバモイルプロピル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1— （5— (4 - アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァミノ） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （4一 （ （ 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） ブチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 ( 5 - ( ( 1 ーメチルー 1 H—インドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） ペンチル） ピロリ ジン一 3—ィル、 （R) — 1一 (4 - ( ( 1 -イソプロピル一 1 H-インドール — 3—ィル） カルボニルァミノ） プチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 ( 4一 （ （ 1一ベンジル一 1 H—ィンドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） ブ チル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （2— （4一フエ二ルブチリルアミ ノ） ェチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) ― 1一 （4一 （2—ナフトイルアミ ノ） プチル） ピロリジン一 3—ィル、 （R) — 1一 （5— (4—クロ口べンゾィ ルァミノ） ペンチル） ピロリジン一 3—ィル、 (R) — 1一 (5- (3—ェチル ウレイド） ペンチル） ピロリジン一 3-ィル、 1一 （3— (3—クロ口ベンブイ ルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （3— （2—クロ口べンゾィ ルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （3— (4一二トロべンゾィ ルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1— ( 3— (4—クロ口べンゾィ ルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （3— （4一メチルベンゾィ ルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル、 1一 （3— （2—チォフェンカル ボニルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィ凡ルである。 なお、 一股式 （ I I— b) においてピロリジンの 3位の絶対配置が R配置である基が、 より好ましい。 —般式 （ I I _ d) の環状ァミンの具体例としては、 1一 （4— ( ( 1ーメチ ルー 1 H-インド一ルー 3—ィル） カルボニルァミノ） ブチル） ピぺリジン一 4 ーィル、. 1— (4 - ( 1一ナフトイルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1— (4一 （2—ナフトイルァミノ） プチル） ピペリジン一 4一ィル、 1一 （4 一 （ 3— n—プロピルウレイ ド） ブチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （4一べ ンゾィルアミノブチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （4— (3—： n—プロピル ゥレイド） ブチル） ピペリジン一 4一ィル、 1一 （5— （3— n—プロピルウレ イ ド） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （5—ベンブイルァミノペンチル） ピペリジン一 4—ィル、 1一 （5— （3—クロ πベンゾィルアミノ） ペンチル） ピペリジン一 4一ィル、 1 — ( 5— （4一メチルベンゾィルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （5— （ 3—フエニルウレイド） ペンチル） ピペリ ジン一 4一ィル、 1— ( 5— ( 3 - ( 4一クロ口フエニル） ウレイド） ペンチル） ビぺリジン一 4一ィル、 1 — ( 5— ( ( 1—メチルー 1 H -インドール一 3—ィ ル） カルボニルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4—ィル、 1一 （3— （2 , 3 ージヒドロー 1 , 3—ジォキソー 1 H—イソインド一ルー 2—ィル） プロピル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （5— ( 2 , 3—ジヒドローし 3—ジォキソー 1 H—イソインドールー 2—ィル） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （6— ( 2， 3—ジヒドロー 1 , 3 -ジォキソー 1 H—イソインド一ルー 2 -ィル） へ キシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （3—ベンゾィルアミノブ口ピル） ピペリ ジン一 4一ィル、 1 — ( 4一ベンゼンスルホニルアミノブチル） ピぺリジン一 4 一ィル、 1 一 （5— （ （ 1ーメチルー 1 H—インダゾ一ルー 3—ィル） カルボ二 ルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （5— （2—クロ口ベンブイ ル） ァミノペンチル） ピペリジン一 4一ィル、 1一 （5— ( 4—クロ口べンゾィ ル） ァミノペンチル） ピぺリジン一 4 -ィル、 1一 （ 5—ベンゼンスルホニルァ ミノペンチル） ピペリジン一 4一ィル、 1— ( 6— （ （ 1ーメチル一 1 H—イン ドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） へキシル） ビぺリジン一 4一ィル、 1一 ( 6—ベンブイルァミノへキシル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 6—フエニル ウレイ ド） へキシル） ピぺリジン一 4一ィルがあげられる。
このうち、 好ましくは、 1一 （4一 （ 1一ナフトイルァミノ） プチル） ピペリ ジン一 4一ィル、 1一 （ 4 - ( 2—ナフトイルァミノ） ブチル） ピぺリジン一 4 一ィル、 1一 （ 5—べンゾィルァミノペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1— ( 5 - ( 3一クロ口べンゾィルァミノ） ペンチル） ピペリジン一 4一ィル、 1一 ( 5— （4一メチルベンゾィルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 ( 4一 （ 3— n—プロピルゥレイド） ブチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （5 一 （3— n—プロピルウレィド） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィル、 1 一 （5— ( 3— （ 4—クロ口フエニル） ゥレイ ド） ペンチル） ピペリジン一 4一ィル、 1 一 （ 4一 （ （ 1 ーメチル一 1 H—インドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） ブ チル） ピぺリジン一 4一ィル、 1一 （ 5— ( ( 1—メチルー 1 H—インドール一 3—ィル） カルボニルァミノ） ペンチル） ピぺリジン— 4ーィルである。
本発明化合物の製薬上許容しうる塩としては、 酸付加塩および第 4級アンモニ ゥ厶塩があげられる。 酸付加塩としては、 たとえば塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸 塩、 リン酸塩、 硝酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 リンゴ酸塩、 マンデル酸塩、 パラトル エンスルホン酸塩、 酢酸塩、 コハク酸塩、 マロン酸塩、 乳酸塩、 サリチル酸塩、 没食子酸塩、 ピクリン酸塩、 炭酸塩、 ァスコルビン酸、 トリフルォロ酢酸塩、 酒 石酸塩があげられる。 第 4級アンモニゥ厶塩としては、 たとえばメチルアイオダ ィ ド、 メチルブロミ ド、 ェチルアイオダィド、 ェチルプロミ ドなどの低級アルキ ルハライ ド、 メチルメタンスルホネート、 ェチルメタンスルホネートなどの低級 アルキルスルホネート、 メチル p—トルエンスルホネートなどの低級アルキルァ リールスルホネートなどとの第 4級アンモニゥム塩があげられる。 また、 一般式 ( I ) により表される化合物の置換基 Aにおける N—才キシド誘導体も、 本発明 化合物に包含される。 また、 本発明化合物は水和物 （ 1水和物、 1 Z 2水和物、 3 Z 2水和物など） 、 溶媒和物であってもよい。 なお、 化合物の結晶化を目的と して、 シユウ酸を用いることもできる。
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩のうち、 不斉炭素が存在する場合、 それぞれ光学異性体が存在しうるが、 本発明にはこれら光学異性体およびその混 合物も含まれる。 また、 シス体、 トランス体の幾何異性体もしくはそれらの混合 物も含まれる。
本発明の化合物は、 以下の方法により製造することができる。
方法 1 ：一般式 （ I ) により表される化合物は、 下記の経路により合成すること ができる。
Figure imgf000030_0001
(式中、 R 1 、 R 2、 mおよび Aは前記と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （V I I ) により表わされるカルボン酸あるいはその反応性 誘導体類と、 化合物 （V I I I ) を適当な溶媒中反応させることによって製造す ることができる。
化合物 （V I I ) が遊離のカルボン酸である場合、 反応は通常の縮合剤を用い て行われる。 縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩、 カルボ二ルジィミ ダゾール、 ベンゾトリアゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホス ホニゥムへキサフルォロホスフエ一ト、 N—メチルー 2—クロ口ピリジニゥム了 ィオダイドなどがあげられる。 本反応は、 1ーヒドロキシベンゾトリ了ゾ一ル、 N—メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下で縮合させることが好ましい。 用 いられる溶媒としては、 ジメチルホルム了ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メ チレン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルェ ンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常一 2 0〜5 O eCであり、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間 である。
化合物 （V I I ) がカルボン酸の反応性誘導体類 （酸ハロゲン化物、 酸無水物， 混合酸無水物、 エステルなど） である場合、 反応は通常、 不活性溶媒中、 必要に 応じて塩基の存在下にて行われる。 必要に応じて用いられる塩基としては、 炭酸 ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 使用される不活性溶媒としては塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエンまたはこれらの混合溶媒などがあげられる c 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常一 30〜5 O'Cであり、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜24時間である。
方法 2 ：化合物 （VI I I) において、 Aが一般式 （I I -a)〜（ I I— ί )， Βが式—N (R4 ) -X1 一 R5 (B- l) 、 R4 が水素により表わされる場合， 下記の経路により合成することができる。 一 X1一 R5
接合 脱保護
Figure imgf000031_0001
(ΧΠ)
(式中、 A】 は第 3級ブトキシカルボニル、 1, 1ージメチルエトキシカルボ二 ル、 イソプロピルォキシカルボニルなどのウレタン型ァミノ保護基を、 Dは一 （ CH2)„ 一を、 nは 0〜3の整数を示し、 R3、 Rs、 m、 pおよび X1 は前記 と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （IX) を、 化合物 （X) またはその反応性誘導体と適当な 溶媒中縮合させ、 得られた化合物 （X I)を脱保護することにより製造すること ができる。
化合物 （IX) と化合物 （X) の反応に関しては、 方法 1に示しだ縮合反応の 方法に準じて実施することができる。
化合物 （X I) の脱保護反応は、 ァミノ保護基を脱保護する際に一般的に用い られる方法により行うことができるが、 たとえば A1 が第 3級ブトキシカルボ二 ルである場合は、 必要に応じて適当な溶媒中、 酸で処理することにより行うこと ができる。 本反応において用いられる酸としては、 アミド結合が加水分解されな い限りいかなるものでもよく、 たとえば塩化水素、 硫酸、 トリフルォロ酢酸、 ト リフルォロメタンスルホン酸があげられる。 必要に応じて用いられる溶媒として は、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソブロピルアルコール、 テトラ ヒドロフラン、 アセトン、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサ ン、 水またはそれらの混合溶媒などがあげられる。 反応温度は氷冷下から溶媒の 還流温度、 好ましくは室温であり、 反応時間は 30分〜 2時間である。
方法 3 ：化合物 （VI I I) において、 Aがー股式 （I I-a) 〜 （I I— f) 、 Bが式一 N (R4 ). -X1 一 R5 (B - 1)、 R4 が低級アルキル、 ァラルキル、 置換ァラルキルにより表わされる場合、 下記の経路により合成することができる c
Figure imgf000032_0001
(式中、 R4eは水素、 炭素数 1〜5個のアルキル、 ァラルキルまたは置換ァラル キルを、 は、 低級アルキル、 ァラルキルまたは置換ァラルキルを示し、 A1 、 D、 R3 、 R5、 m、 pおよび X1 は前記と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （ I X) と化合物 （XLV I)を、 適当な溶媒中、 還元的 N—アルキル化反応を行い化合物 （X I I I) とした後、 方法 2に準じて化合物
(X) と反応させて化合物 （XIV) とし、 脱保護することにより化合物 （XV) を製造することができる。 還元的 N—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノー ル、 プロパノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホ ルムアミ ド、 酢酸などがあげられる。 用いられる還元的 N—アルキル化剤として は、 シアン化水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 ギ酸、 ギ酸ナ トリウムなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 (TC〜30てであり、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜24時間 である。
方法 4 ：化合物 （V I I I) において、 Aが一般式 （I I—a) 〜 （I I— f) 、 Bが式— N (R4 ) -X1 一 R5 (B— 1)、 R が低級アルキル、 フエニル、 置換フヱニル、 ァラルキル、 置換ァラルキルにより表わされる場合、 下記の経路 により合成することもできる。
(χνπΐ)
00
Hal ― Hal
HO— X1― Rs 一 (CH^
R40― H2 FT"— N— X1— R5
箱合 H アルキル化
(XVI) (XVII)
Figure imgf000033_0001
cxxn)
(式中、 R4cは低級アルキル、 フヱニル、 置換フエニル、 ァラルキルまたは置換 ァラルキルを、 Ha lは塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロゲンを、 は 2〜5の 整数を示し、 A1 、 D、 R3 、 R5 、 mおよび X1 は前記と同義である。 ） すなわち、 化合物 （XV I) と化合物 （X) を、 方法 1に示した縮合反応に準 じて化合物 （XV I I) とした後、 適当な溶媒中塩基の存在下、 化合物 （XV I I I) と反応させて化合物 （X I X) とし、 これを適当な溶媒中塩基の存在下で 化合物 （XX) とアルキル化を行い化合物 （XX I) とし、 方法 2に準じて脱保 護することにより化合物 （XX I I) が製造される。
化合物 （XV I I ) と化合物 （XV I I I) の反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 トルエンなどがあげ られる。 用いられる塩基としては、 たとえば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭 酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水 素化ナトリウム、 水素化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 ピリジンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異な るが、 通常 0°C〜80°Cであり、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1 〜24時間である。
化合物 （X I X) と化合物 （XX) の反応に用いられる溶媒としては、 メタノ ール、 エタノール、 プロパノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 トルエンまたはこれらの混 合溶媒などがあげられる。 用いられる塩基としては、 たとえば炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなど があげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 0 〜 80°Cであり、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜24時間である c 方法 5 ：化合物 （V I I I) において、 Aが一般式 （ I I一 a) 〜 （I I一 f) 、 Bが式一 N (R4 ) -X2 -N (R6 ) (R7 ) (B - 2) 、 R7 が水素により 表される場合、 下記の経路により合成することができる。 (式中、 Χβ は、 酸素原子または硫黄原子を示し、 A1 、 D、 R3、 R4、 R6、 mおよび pは前記と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （XX I I I) と化合物 （XX IV) を、 適当な溶媒中反応 させ化合物 （XXV) とした後、 方法 2に準じて脱保護することにより化合物 （ XXV I)が製造される。
化合物 （XX I I I) と化合物 （XX IV) との反応に用いられる溶媒として は、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ベンゼン、 トルエンなどがあげられる。 反応温度は、 通常一 30で〜 4 O'C であり、 反応時間は、 通常 10分〜 5時間である。
方法 6 ：化合物 （VI I I) において、 Aが一般式 （I I— a) 〜 （I I— f) 、 Bが式一 N (R4 ) — X2 — N (Re ) (R7 ) (B— 2) により表される場合, 下記の経路により合成することができる。 (XXVII)
Figure imgf000036_0001
(式中、 A1 、 D、 R3 、 R4 、 R6 、 R7 、 m、 p、 Xe および Ha 1は前記 と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （XX I I I) と化合物 （XXV I I) を、 適当な溶媒中塩 基の存在下で反応させ化合物 （XXV I I I) とした後、 方法 2に準じて脱保護 することにより化合物 （XX I X) が製造される。
化合物 （XX I I I) と化合物 （XXV I I) との反応に用いられる溶媒とし ては、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 クロロホ ルム、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエンなど があげられる。 用いられる塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 反応 温度は、 通常一 30 〜 40°Cであり、 反応時間は、 通常 1 0分〜 5時間である c 方法 7 ：方法 2〜方法 4に示した中間体である化合物 （I X) および化合物 （X X) は、 下記の経路により合成することができる。
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
(K)
(式中、 R 14は水素または低級アルキルを示し、 A1 、 D、 R3 、 m、 pおよび Ha 1は前記と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （XXX)で表される出発原料を用いて、 適当な溶媒中、 ァ ミノ保護試薬と反応させて化合物 （XXX I) とした後、 これを適当な溶媒中、 触媒の存在下で水素雰囲気下または適当な水素源を用いて還元を行い、 化合物 （ XX) を製造することができる。 次いで化合物 （XX) を適当な溶媒中塩基の存 在下、 化合物 （XXX I I) とアルキル化を行い化合物 （XXX I I I) とした 後、 適当な溶媒中塩基の存在下で反応させることにより化合物 （IX)が製造さ れる。
化合物 （XXX) との反応に用いられるァミノ保護試薬としては、 ジ第 3級ブ チルジカーボネート、 2—第 3級ブトキシカルボニルォキシィミノー 2—フエ二 ルァセトニトリルなどがあげられる。 用いられる溶媒としては、 テトラヒドロフ ラン、 アセトン、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 水ま たはこれらの混合溶媒などがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によつ て異なるが、 通常一 20〜5 (TCであり、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜24時間である。 化合物 （X X X I ) の還元反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタ ノール、 ブロパノール、 イソプロピルアルコール、 ブタノール、 ギ酸、 酢酸、 水、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒などがあげ られる。 用いられる触媒としては、 パラジウム炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金 などがあげられる。 用いられる水素源としては、 ヒドラジン水和物、 シクロへキ セン、 1 , 4ーシクロへキサジェン、 ギ酸、 ギ酸アンモニゥムなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 0でから用いる溶媒の沸 点であり、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜6時間である。
化合物 （X X) のアルキル化反応に用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロエタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ブ口パノ一 ル、 イソプロピルアルコール、 ブ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエー テル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンまたはこれらの混合溶媒などがあげられる。 用いられる塩基 としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によ つて異なるが、 通常 0〜1 4 0 eCであり、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。
化合物 （X X X I I I ) の反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタ ノール、 ブロパノール、 イソプロピルアルコール、 ブタノールなどがあげられる c 用いられる塩基としては、 ヒドラジン水和物、 メチルヒドラジン、 フ X二ルヒド ラジン、 メチルァミンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によつ て異なるが、 通常 5 0 °Cから用いる溶媒の沸点であり、 反応時間は、 反応温度に より異なるが、 通常 1〜1 0時間である。
方法 8 ：化合物 （X X X I I I ) は pが 2〜5の場合、 下記の経路により合成す ることもできる。
Figure imgf000039_0001
(XXXVI)
(式中、 A1 、 D、 R3 、 m、 および Ha 1は前記と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （XX) を適当な溶媒中塩基存在下、 化合物 （XXX IV) とのアルキル化を行い化合物 （XXXV) とし、 次いで適当な溶媒中フタルイミ ドとの光延反応 （シンセシス（Synthesis)、 1頁、 1988年） を行い、 化合物 (XXXV I)を製造することができる。
アルキル化反応に用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口 ェタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピル アルコール、 プ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン などがあげられる。 用いられる塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 0〜140°C、 反応時間 は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜24時間である。
光延反応に用いられる溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどが あげられる。 反応温度は、 通常 0〜40eC、 反応時間は、 反応温度により異なる が、 通常 1〜24時間である。
方法 9 ：化合物 （VI I I) において、 Aが一般式 （I I一 a) 〜 （I I一 f) ， Bが式一 X1 — N (RB ) (R7 ) (B— 3) により表される場合、 下記の経路 により合成することができる。
Figure imgf000040_0001
(式中、 A1、 D、 R3、 Rs 、 R7、 m、 、 X1 および Ha 1は前記と同 義である。 ）
すなわち、 化合物 （XXXVI I) と化合物 （XXXVI I I) を適当な溶媒 中塩基存在下反応させ、 化合物 （XXX IX) とし、 次いで適当な溶媒中塩基存 在下化合物 （XX) とのアルキル化を行い、 化合物 （XL) とし、 方法 2に準じ て脱保護することにより、 化合物 （XL I) を製造することができる。
化合物 （XXXV I I) と化合物 （XXXVI I I) の反応に用いられる溶媒 としては、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 ジメチルホルム了ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 メチルェチルケトン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レンなどがあげられる。 塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水 素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 トリエ チルァミン、 ジイソプロピルェチル了ミン、 ピリジンなどがあげられる。 反応温 度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常一 20eC〜30°Cであり、 反応 時間は、 反応温度により異なるが、 通常 20分〜 5時間である。
化合物 （XX) のアルキル化反応に用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ブロバノー ル、 イソプロピルアルコール、 ブタノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一 テル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン トルエン、 キシレンまたはこれらの混合溶媒などがあげられる。 用いられる塩基 としては、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥ厶、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リ ゥ厶、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によ つて異なるが、 通常 0〜140て、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜24時間である。
方法 1 0 ：化合物（V I I I：)において、 Αが一般式 （I I— a) 〜 （I I— i) 、 Bが式— He t (B— 4) により表される場合、 下記の経路により合成すること ができる。
CXLII)
A1— N— (CHz)m Hal— (CH2)p— Het
H NH
D- アルキル化
(XX) 脱保護
Figure imgf000041_0001
OM)
Figure imgf000041_0002
(XLIV)
(式中、 A1 、 D、 R3 、 m、 p、 Ha 1および He tは前記と同義である。 ） すなわち、 化合物 （XX) を適当な溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （XL I I) とアルキル化を行い化合物 （XL I I I) とし、 方法 2に準じて脱保護すること により化合物 （XL IV) を製造することができる。
アルキル化反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 メチルェチルケトン、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンまたはこれらの混合溶媒などがあげられ る。 用いられる塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸水素カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルアミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 反応温度は、 用 いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 0〜1 40°Cであり、 反応時間は、 反応 温度により異なるが、 通常 1〜24時間である。
方法 1 1 ：化合物 （V I I I) において、 Aが式 （ I I I) により表される場合 も、 出発原料として一般式
Figure imgf000042_0001
(式中、 mおよび qは前記と同義である。 ）
により表される化合物を用いて、 Aが一般式 （I I一 a) ( I I - f ) で表さ れる場合と同様の方法により合成することができる。
方法 1 2 ：―般式 （I) により表される化合物は、 下記の経路によっても合成で きる。
Figure imgf000042_0002
(式中、 D、 R1 、 R2 、 R3 、 m、 p、 q、 Bおよび Ha 1は前記と同義であ る。 ）
すなわち、 化合物 （XL VI I I) および化合物 （L I)で示される中間体を 適当な溶媒中塩基存在下、 化合物 （XL IX) と反応させることにより製造する ことができる。
アルキル化反応に用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 1， 2-ジクロロ ェタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピル アルコール、 ブタノール、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン などがあげられる。 用いられる塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥ厶、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ.ン、 ピリジンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 0〜140で、 反応時間 は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜24時間である。
なお、 中間体、 化合物 （XL VI I I) および化合物 （L I) は、 特開平 4一 21 1 685号公報、 特開平 5— 262724号公報などに準じて製造すること ができる。
方法 13 ：さらに、 一般式 （I) により表される化合物は、 下記の経路によって も合成
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
(LVD
(式中、 D、 R1 、 R2 R3 、 R R R X Xs 、 m、 pおよび Ha 1は前記と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （XLVI I I) を適当な溶媒中塩基の存在下、 化合物 （X XXI I) とアルキル化を行い化合物 （L I I I) とした後、 適当な溶媒中塩基 の存在下で反応させることにより化合物 （L IV) を製造することができる。 次 いで化合物 （X)、 化合物 （XXIV)、 化合物 （XXVI I)などと反応させ ることにより、 化合物 （LV) または化合物 （LVI) を製造することができる。 化合物 （XL VI I I) のアルキル化反応に用いられる溶媒としては、 塩化メ チレン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ブ ロバノール、 イソプロビルアルコール、 ブ夕ノール、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンまたはこれらの混合溶媒などがあげられる。 用いら れる塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 水素カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソ プロピルェチルァミン、 ピリジンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の 種類によって異なるが、 通常 0〜14 (TCであり、 反応時間は、 反応温度により 異なるが、 通常 1〜24時間である。
化合物 （L I I I)から化合物 （L IV)への反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソプロピルアルコール、 ブ夕ノール ,
WO 95/26953
などがあげられる。 用いられる塩基としては、 ヒドラジン水和物、 メチルヒドラ ジン、 フエニルヒドラジン、 メチルァミンなどがあげられる。 反応温度は、 用い る溶媒の'種類によって異なるが、 通常 50でから用いる溶媒の沸点であり、 反応 時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜10時間である。
化合物 （X) との反応は、 方法 2に準じて、 化合物 (XX IV) または化合物
(XXV I I) との反応は、 方法 5または方法 6に準じて行い、 それぞれ化合物
(LV) または化合物 （LVI)を製造することができる。
方法 14 ：一般式 （I) により表される化合物は、 下記の経路により合成するこ ともできる。
cxxxvm) 箱合
Figure imgf000045_0001
(LVID
Figure imgf000045_0002
(LVHD
(式中、 R* は水素または低級了ルキルを示し、 D、 R1 、 R2、 R3 、 Rs、 R7 、 mおよび pは前記と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （LVI I) により表されるカルボン酸あるいはその反応性 誘導体類と、 化合物 （XXXVI I I) を適当な溶媒中反応させることによって 製造することができる。
化合物 （LVI I)が遊離のカルボン酸である場合、 反応は通常の縮合剤を用 いて行われる。 縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1一ェチル 一 3— ( 3—ジメチルアミノブ口ピル） カルポジイミ ド塩酸塩、 カルボ二ルジィ ミダゾール、 ベンゾトリアゾ一ルー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホ スホニゥムへキサフルォロホスフエ一ト、 N—メチルー 2—クロ口ピリジニゥム アイオダィドなどがあげられる。 本反応は、 1ーヒドロキシベンゾトリアブール、 N—メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下で縮合させることが好ましい。 用 いられる溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メ チレン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 ベンゼンなどがあ げられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常一 2 0〜5 0 °Cであり、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。
匕合物 （L V I I ) がカルボン酸の反応性誘導体類 （酸ハロゲン化物、 酸無水 物、 混合酸無水物、 エステルなど） である場合、 反応は通常、 不活性溶媒中、 必 要に応じて塩基の存在下にて行われる。 必要に応じて用いられる塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化力リウム、 トリエチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミ ン、 ピリジンなどがあげられる。 使用される不活性溶媒としては塩化メチレン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエンまたはこれらの混合溶媒などがあげら れる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常一 3 0〜5 O 'Cで あり、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。
なお、 化合物 （L V I I ) は特開平 5— 2 6 2 7 2 4号公報に準じて製造する ことができる。
方法 1 5 ：―般式 （ I ) により表される化合物の第 4极アンモニゥム塩は下記の 経路により合成することができる。
Figure imgf000046_0001
(LX)
(式中、 R 1 5は低极アルキルを示し、 D、 R 1 、 R 2、 R 3、 m、 p、 Bおよび H a 1は前記と同義である。 ） たとえば、 化合物 （L) と化合物 （L IX) を適当な溶媒中で反応させること により製造することができる。
用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロロホ ルム、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコール、 ブタ ノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレンなどがあげられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異な るが、 通常 0〜40eC、 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常 1〜24時 間である。
このようにして得られた一般式 （I) の化合物は再結晶、 カラムクロマトグラ フィ一などのそれ自体公知の方法により、 反応混合物から分離、 精製することが できる。
方法 1 6 ：化合物 （VI I) は、 ジャーナル 'ォブ ' メディシナル 'ケミストリ 一 (Journal of Medicinal Chemistry)、 第 34巻、 616頁〜 624頁 （ 1 9 91年） に記載の方法に準じて製造することができる。
Figure imgf000047_0001
(式中、 R2aは低級アルキル、 置換低級アルキル、 シクロアルキルまたはシクロ アルキルアルキルを示し、 R1 および Ha 1は前記と同義である。 ）
すなわち、 化合物 （1) を化合物 （4) と反応させ、 化合物 （2) とする。 次 いで、 これにハロゲン化を行い、 化合物 （3) とした後、 脱保護することにより 化合物 （VI I) を得ることができる。 化合物 （ 1 ) と化合物 （4 ) の反応に用いられる脱酸剤としては、 炭酸力リウ ム、 炭酸ナトリウムなどがあげられる。 本反応に用いる溶媒は、 ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシドなどがあげられる。 反応温度は室温から 1 0 0 °C であり、 反応時間は 2〜1 0時間である。
化合物 （2 ) のハロゲン化に用いるハロゲン化剤としては、 N—プロモスクシ ンイミ ド、 N—クロロスクシンイミ ドなどがあげられる。 本反応に用いる溶媒と しては、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 トルエン、 ァセトニト リルなどがあげられる。 反応温度は室温から 1 0 0でであり、 反応時間は 1〜1 0時間である。
化合物 （3 ) の脱保護に用いる試薬は、 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化カリ ゥム水溶液などがあげられる。 本反応は、 メタノール、 エタノール、 イソプロピ ルアルコールなどの溶媒を用いてもよい。 反応時間は用いる溶媒の還流温度であ り、 反応時間は 3〜1 0時間である。
本発明の一般式 （ I ) の化合物およびその製薬上許容しうる塩に不斉炭素が存 在する場合、 通常ラセミ体として製造されるが、 これらは分別再結晶またはクロ マトグラフィ一などの常法により光学異性体に光学分割することができる。 また、 光学活性な原料化合物を用いて光学異性体を製造することもできる。 さらに、 不 斉炭素を 2個以上有する化合物は、 個々のジァステレォ異性体またはその混合物 として得られるが、 個々のジァステレオ異性体は分別再結晶またはクロマトグラ フィ一などの常法によって分離することができる。
本発明化合物において、 一般式 （ I I ) の環状ァミン部が一般式 （ I I 一 b ) である場合、 その光学異性体は、 例えばジャーナル，ォブ · メディシナル ·ケミ ストリ （Journal of Medicinal Chemistry) 、 第 3 3巻、 7 1頁〜 7 7頁 （ 1 9 9 0年） に記載された方法によって得られる光学活性カルボン酸エステルから、 または下記の方法 1 7に示した経路により製造することができる。
方法 1 7 ：化合物 （V I I I ) において、 たとえば mが 1、 Aが一般式 （ I I— b ) であり、 ピロリジンの 3位の絶対配置が Rにより表される化合物は、 下記の 経路により合成できる。 再結晶
アミド化
Figure imgf000049_0001
(LXIV) (LXV)
(式中、 Rは低級アルキルを示す。 ）
すなわち、 ィタコン酸を出発原料として無溶媒または適当な溶媒中、 （S) — 1ーフヱニルェチルァミンと反応させることによって化合物 （LX I) とした後、 適当な溶媒中再結晶を操り返すことにより、 光学的に純粋なジァステレオマー化 合物 （LX I I) とする。 さらにこれをアルコール溶媒中酸触媒の存在下、 反応 させることによって化合物 （LXI I I) とし、 適当な溶媒中アンモニアガスの 存在下アミ ド化を行い化合物 （LX IV) とした後、 適当な溶媒中、 適当な還元 剤と反応させることにより化合物 （LXV)が製造される。
ィタコン酸と （S) — 1ーフヱニルェチルァミンの反応に用いられる溶媒とし ては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 アセトン、 酢酸ェチル、 ベンゼ ン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1、 3—ジメチルイミダゾリ ジノン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどがあげられる。 反応 温度は用いる溶媒の種類によって異なるが、 通常 3 O'Cから溶媒の還流温度、 反 応時間は反応温度により異なるが、 通常 1〜24時間である。 化合物 （L X I ) の再結晶に用いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタ ノール、 ブロパノール、 イソブロピルアルコール、 ブタノール、 アセトン 酸 ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 ジォキサンまたはこれらの混合溶媒などがあげら れる。
化合物 （L X I I ) のエステル化で用いられるアルコール溶媒としては、 メタ ノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールなどがあげられる。 用いられる 酸触媒としては、 塩酸、 硫酸、 p—トルエンスルホン酸、 塩化チォニルなどがあ げられる。 反応温度は、 通常 O 'Cから溶媒の還流温度、 反応時間は反応温度によ り異なるが、 通常 1〜2 4時間である。
化合物 （L X I I I ) のアミ ド化に用いられる溶媒としては、 メタノール、 ェ 夕ノール、 ブロパノール、 イソブロピルアルコール、 ブ夕ノール、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 ジォキサンなどがあげられる。 反応温度は、 通常一 2 O 'C 〜5 0 °C、 反応時間は反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。
化合物 （L X I V) の還元に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノー ル、 プロパノール、 イソブロビルアルコール、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒド 口フ ン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルなどがあげられる。 用いられる還元剤 としては、 水素化リチウムアルミニウム、 ジボラン、 水素化ジイソブチルアルミ 二ゥム、 水素化ホウ素ナトリゥムー硫酸、 水素化ホウ素ナトリゥ厶一三フッ素化 ホウ素などがあげられる。 反応温度は、 通常一 3 0でから溶媒の還流温度、 反応 時間は反応温度により異なるが、 通常 1〜2 4時間である。
また、 ピロリジンの 3位の絶対配置が Sにより表される化合物は、 出発原料と してィタコン酸と （R) — 1一フエニルェチルァミンを用いて、 上記に示した同 様の方法により合成できる。
このようにして得られた光学活性な化合物 （V I I I ) は、 再結晶、 カラムク 口マトグラフィーなどのそれ自体公知の方法により、 反応混合物から分雜、 精製 することができる。
以下に試験例を示すが、 本発明はこれらにより限定されるものではない。
試験例 1 ： 5 - H T4 受容体結合試験 グロスマン （ Grossman) らの方法 （ブリティッシュ . ジャーナル .ォブ . ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology) 、 1 0 9巻、 6 1 8頁〜 6 24頁） に準じ、 トリチウムで置換した 1ーメチルー 1 H—インドールー 3— カルボン酸 ' 1一 （ 2—メチルスルホニルアミノエチル）—ーピペリジン一 4ーィ ルメチルエステル （以下、 [3H]GR113808という） をトレーサーリガンドとした特 異的 5— HT4 受容体結合試験を行った。 モルモット線条体から粗シナプス膜標 品を調製し、 5 OmM HEPES緩街液 （pH7. 4) に懸濁して実験に用いた。 こ の膜懸濁液に数種類の濃度の被験化合物と [3H]GR113808 (最終濃度 0. 1 nM) を加え、 37eCで反応させた。 30分後、 反応液をセルハ一ベスターで吸引滤過 し、 5 OmM HEPES緩衝液でフィルターを洗浄後、 フィルター上に残った放射能 活性を液体シンチレ一シヨンカウンターで測定した。 非特異的結合は 1 MGR11 3808存在下で測定した。 被験化合物については 5 0%抑制濃度 （ I C5。） と K i 値をグラフ的に求めた。
試験例 2 ： 5 -HT3 受容体結合試験
ぺロート力 （Peroutka) らの方法 （ョ一口ビアン ' ジャーナル 'ォブ ' ファー マコロジー (European Journal of Pharmacology)^ 1 4 8巻、 2 97頁〜 2 9 9 頁） に準じ、 トリチウムで置換したエンド一 1ーメチルー N— (9 -メチルー 9 一了ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノン一 3—ィル） 一 1 H—インダゾールー 3—力 ルポキサミ ド （以下、 [3H]Granisetron という） をトレーサーリガンドとした特 異的 5— HT3 受容体結合試験を行った。 ラット大脳皮質から粗シナプス膜標品 を調製し、 5 OmM HEPES緩衝液 （pH7. 4) に懸濁して実験に用いた。 この 膜懸濁液に数種類の濃度の被験化合物と [3H]Granisetron (最終濃度 1. 0 n ) を加え、 25°Cで反応させた。 30分後、 反応液をセルハーべスターで吸引濾過 し、 5 OmMトリス緩衝液 （pH7. 4 ) でフィル夕一を洗浄後、 フィル夕一上 に残った放射能活性を液体シンチレ一ジョンカウンターまたは ^一ブレートで測 定した。 非特異的結合は 1 //Mトロピセトロン（Tropisetron) 存在下で測定した c 被験化合物については 5 0%抑制濃度 （ I C5。） と K i値をグラフ的に求めた。 上記試験例 1、 2の結果を表 Aに示す。 なお、 表中 *の値は I Cs。値を示す。
Figure imgf000052_0001
試験例 3 ：モルモット摘出上行結腸収縮作用
ハートレイ（Hartley) 系雄性モルモットから約 3 c mの上行結腸標本を摘出し、 酸素 （9 5 %) および二酸化炭素 （5 %) の混合ガスを通気した 3 7 'Cの夕イロ 一ド （Tyrode) 液 1 O m 1中に 2 gの負荷で懸垂した。 収縮はアイソトニックト ランスジューサーを介して等張性に測定した。 約 3 0分間平衡を保った後、 被験 化合物を低濃度から非累積的に投与し、 用量依存的な収縮反応を測定した。 被験 化合物の投与間隔は 1 5分とした。 次に、 5— HT\ 受容体拮抗薬である 4ーァ ミノー 3—クロロー 6—メ トキシ安息香酸 · 2—ジェチルァミノェチルエステル (以下、 SDZ 205-557 という） （0 . 3 存在下での被験化合物の収綜反応 を測定し、 SDZ 205-557 によってその反応が拮抗されることを確認した。
被験化合物の収縮は、 それぞれの用量依存的な収縮反応測定の前後に投与した メタコリン （raethacholine) ( 3 0 U) の収縮高の平均値に対する反応率で求 めた。 収縮作用は、 用量反応曲線の最大値を 1 0 0としてプロビッ ト変換し直線 回帰により求めた E C S Q値と最大反応率で表した。
上記試験例の結果を表 Bに示す。
表 B 実施例 摘出結腸収縮作用
(EC50, πΜ)
3.3 兕SSS^R^ i ^ 3.9
4.6
5.3
3.7
1.6
6.9
4.8
1.0
6.7
1.2
1.4
0.9
4.0
本発明の化合物およびその製薬上許容しうる塩は上記試験で示されるように、
5 - HT * 受容体に対して選択的に高い親和性を示し、 優れた消化管機能改善剤 として胃排泄違滞、 消化不良、 鼓腸、 逆流性食道炎、 腹部不定愁訴、 偽性腸閉塞、 便秘、 急 '慢性胃炎、 胃 '十二指腸潰瘍、 クローン病、 ノンアルサージスぺプシ ァ （Non-ulcer dyspepsia), 潰瘍性大腸炎、 胃切除後症候群、 麻酔手術後の消化 管機能不全、 胃神経症、 胃下垂、 糖尿病などの原因による胃腸障害、 過敏性腸症 候群から選ばれる消化器系諸疾患の予防および治療のための医薬として有用であ る。 さらに、 5— HT 4 受容体が関与する精神分裂病、 饞病、 不安症、 記憶障害、 痴呆症などの中枢神経系障害、 心不全、 心筋虚血などの心機能障害、 尿路閉塞、 尿管結石あるいは前立腺肥大などに俘う排尿困難などの泌尿器系疾患などの予防 および治療のための医薬としても有 ¾である。
本発明化合物およびその製薬上許容しうる塩を医薬として用いる場合、 それ自 体または製薬上許容され得る担体、 陚型剤、 増量剤、 希釈剤、 その他の添加剤を 用いて、 锭剤、 バッカル、 丸剤、 カブセル剤、 散剤、 紬拉剤、 顆粒剤、 液剤、 経 口用液剤 （シロップ剤を含む） 、 注射剤、 吸入剤、 坐剤、 経皮用液剤、 軟膏、 径 皮用貼付剤、 経粘膜貼付剤 （例えば口腔内貼付剤） 、 経坫膜用液剤 （例えば経鼻 用液剤） などの医薬組成物の経口または非経口的に治療を要する患者に投与する ことができる。 製薬上許容され得る担体、 賦型剤、 増量剤、 希釈剤、 その他の添 加剤としては、 固体または液体状の非毒性医薬用物質があげられる。 これらの例 としては、 例えば乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、 スターチ、 タルク、 ゼラチ ン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバタ一、 ェチ レングリコールなどやその他常用のものが例示される。 本発明化合物の臨床的投 与量は、 選択する化合物、 適用される患者の疾患、 症状、 体重、 年齢や性別、 ま たは投与方法などにより異なるが、 通常、 経口で成人 1日あたり 1〜2 0 0 O m g、 好ましくは 1 0〜3 0 O m gであり、 これを 1回であるいは 2〜4回に分け て投与する。 「発明を実施するための最良の形態」
以下、 調製例、 実施例および比較例をあげて本発明を具体的に説明するが、 本 発明はこれらにより何ら限定されるものではない。 なお、 得られる化合物が光学 異性体である場合、 その旋光度および高速液体クロマ卜グラフィ一により光学異 性体であることを確認することができる。 さらにその光学異性体が結晶である場 合、 その X線構造回折によりその絶対配置を確認することができる。
調製例 1
ィタコン酸 6 5 0 gと （S) — 1—フエニルェチルアミン 6 0 5 gを 1 , 3— ジメチルイミダゾリジノン 6 5 Om lに懸濁し、 8 O'Cで 1時間加熱攪拌し、 さ らに 1 2 0でで 3時間加熱撹拌した。 室温に戻した後、 水 4リットルを加え、 析 出した結晶を濾別し、 乾燥することによって 1一 （ （S) — 1ーフヱニルェチル） 一 5一ォキソ一 3—ピロリジンカルボン酸 9 5 0 gを得た。 この結晶をィソプロ ピルアルコールを用いて 3回再結晶を行うことによって、 （3 S) — 1— （ (S) 一 1一フエニルェチル） 一 5—ォキソ一 3—ピロリジンカルボン酸 1 5 6 gを得 融点 2 0 9〜2 1 1で、 ία") 0 25=- 6 9. 1 (c= 1. 0, ジメチルホル ムアミ ド） 、 光学钝度： 9 9 %以上
調製例 1 と同様にして下記調製例 2の化合物を製造した。
調製例 2
( 3 R) — 1一 （ （R) — 1—フエニルェチル） 一 5—ォキソ一 3—ピロリジ ンカルボン酸、
融点 2 0 7〜2 1 0て、 a D 25 = + 6 8. 4 (c = 1. 0, ジメチルホル ム了ミ ド） 、 光学純度： 9 9 %以上
調製例 3
( 3 S) — 1一 （ （S) — 1一フエニルェチル） 一 5—才キソ一 3—ピロリジ ンカルボン酸 （光学純度 9 9 %以上） 6 6 6 gをメタノール 6リットルに溶解し、 室温で濃硫酸 1 5 m lを加えた。 還流温度で 7時間撹梓した後、 メタノールを留 去し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、 硫酸マグ ■
·
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を滴下した後、 室温で 1時間攪拌し、 さらに還流温度で 1 0時間撹拌した。 氷冷 下、 6N塩酸 3 0 0 m lを滴下し、 還流温度で 4時間撹拌した。 溶媒を弒圧留去 した後、 3 N水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルムで抽 出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 次いで弒圧蒸留することによ り、 （ 3 R) — 3—アミノメチルー 1一 （ （S) — 1 ーフヱニルェチル） ピロリ ジン 9 5 gを得た。
'Η-醒 (CDCl3.ppm)d: 1.27-1.42(3H, d. J=6.6Hz). 1.30-1.52(3H. m), 1.85-2.03(1 H,m), 2.05-2.30(2H.m), 2.35- 2.59(2H. m)，
2.60-2.67C2H, d. J=7.2Hz). 2.73- 2.83(1 H,m), 3.13 - 3.23(1H. q, J=6.6Hz).
7.18-7.41(5H.m) 、 i D 25 = - 5 6. 6 (c = 1. 0, クロ口ホルム） 調製例 7と同様にして下記調製例 8の化合物を製造した。
調製例 8
(3 S) 一 3—アミノメチルー 1一 （ （R) — 1一フエニルェチル） ピロリジ ン、
】H-匿 (CDCl3.ppra)<5: 1.27-1.42C3H. d. J=6.6Hz). 1.30-1.52C3H. m).
1.85-2.03C1H.1D). 2.05-2.30(2H. m), 2.35-2.59(2H. ra).
2.60-2.67 (2H. d, J=7.2Hz), 2.73-2.83(1H. ra). 3.13-3.23(1H, q, J=6.6Hz), 7.18-7.41 (5H. m)
調製例 9
( 1一べンジルピロリジン一 3—ィルメチル） ァミン 1 1 2 gに塩化メチレン 1 0 0 0 m lを加え、 O'Cで撹拌下、 ジ第 3极プチルジカーボネート 1 4 1 gの 塩化メチレン溶液を滴下した。 室温にて 8時間撹拌した後、 炭酸カリウム水溶液 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮するこ とにより、 1一べンジルー 3— （第 3极ブトキシカルボニルアミノメチル） ピロ リジン 1 7 1 gを得た。
融点 5 1〜 5 4 V
以下、 調製例 9と同様にして下記調製例 1 0〜1 2の化合物を製造した。
調製例 1 0 °^iif^i¾^ o9 1〜 t ^ 鱸 ^土 つ 篛 s m 、丄^
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9l900/S6dT/XDd 4一 （第 3极ブトキジカルボニルアミノメチル） ビぺリジン、
】H -麵 (CDCl3lppm)d: 1.20-1.35(3H, m), 1.44C9H, s), 1.55-1.80(2H. m),
2.60-2.73(2H.m), 2.95-3.28(4H,ra). 4.73-4.83(1H. br)
調製例 1 5
( 3 S) 一 3— （第 3扱ブトキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン、 Ή-NMR (CDCl3,ppra)(5: 1.35-1.52(10H.m), 1.85-1.97(lH,m),
2.16-2.32(2H. m), 2.56-2.67ClH.m), 2.82-3.15C5H, m). 4.74-4.89(1H, br) 、
〔な〕 D 2S =— 9. 2 (c= 1. 0, クロ口ホルム）
調製例 1 6
(3R) 一 3— （第 3极ブトキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン、 】H-匿 (CDCl3.Ppm)d: 1.35-1.52(1 OH. m). 1.91-1.95(1H. m),
2.07-2.31 (2H. m). 2.55-2.67(1 H. m), 2.83-3.15(5H.m). 4.72-4.85(1H. br) 、
〔ひ〕 D 25 = + 8. 3 (c = 1. 0， クロ口ホルム）
調製例 1 7
3— （第 3极ブトキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン 1 4 gにジメチル ホルムアミ ド 20 0 m lを加え、 室温で撹拌下、 炭酸カリウム 3 0 g、 N— （3 一ブロモプロピル） フタルイミ ド 1 8 gを加え、 室温で 8時間撹捽した。 反応液 を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧鏖缩した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一にて精製することにより、 2— （3— （3—第 3級ブトキシカルボニルァ ミノメチルピロリジン一 1.一ィル） ブロビル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イソ ィンドール一 1， 3—ジォン 1 7 gを得た。
' R (CDCl3.ppm)5: 1.430H. s). 1.54-1.73(1H. m). 1.82-2.14(3H, m). 2.25-2.69(7H.m). 3.01-3.09(2H. m). 3.70-3.86(2H. m). 4.90-5.04C1H. br). 7.69-7.73C2H. m). 7.81-7.86(2H. m)
以下、 調製例 1 7と同様にして下記調製例 1 8〜3 9の化合物を製造した。 調製例 1 8
2— （2— （ 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1ーィ ル） ェチル）一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドールー 1. 3—ジオン . シ ユウ酸塩、
融点 1 4 1一 1 4 3 'C
調製例 1 9
2 - ( 2— ( ( 3 R)一 3 -第 3极ブトキシカルボニルアミノメチルビ αリジ ン一 1一ィル） ェチル）一 2, 3 -ジヒドロー 1 Η—イソインドールー 1 , 3 — ジオン、
'Η-蒙 (CDCl3.PPin)<5 : 1.44-1.52(10H.m). 1.81-2.08(1H. in).
2.15-2.60(7Η.ιη). 2.88-3. ll(2H.m). 3.82-3.86(2H.m), 4.95-5.09OH.br). 7.65-7.74C2H. m) , 7.82-7.89(2H. m)
調製例 2 0
2— （3— ( ( 3 R)一 3—第 3极ブトキジカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1—ィル） プロピル）一 2, 3 -ジヒドロー 1 H—イソインドール一 1 , 3 ージオン、
'H-NMR (CDC .ppffl) <5 : 1.42-1.52(10H.m), 1.81_2.08(3H,m).
2.20-2.65C7H. m). 2.97-3.12C2H. ra). 3.82-3.85(2H.m), 4.90-5.04OH, br), 7.68-7.76(2H.m). 7.81-7.88(2H,m)
調製例 2 1
2— （3 — （ （3 S) — S—第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルビロリジ ン一 1一ィル） プロピル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H-イソインド一ルー 1 , 3 ージオン、
'H-NMR (CDCl3,ppm) 5： 1.42-1.52(1 OH. m). 1.81-2.08(3H. m),
2.20-2.65C7H.ID), 2.97-3.12(2H.m), 3.82-3.85 (2H. m). 4.90-5.04C1H. br). 7.68-7.76 (2H. m). 7.81-7.88(2H.m)
調製例 22
2— ( 4 — ( 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 ーィ ル） プチル）一 2, 3—ジヒドロ _ 1 H—イソインドールー 1 , 3—ジオン、 'H-NMRCCDCla. ppm) δ： 1.40C9H. s).1.55-1.62C3H. m), 1.70-1.81 (2H. m). 1.91-2.05C1H. m).2.35-2.44 (2H. ra).2.45-2.60(3H. ra).2.62-2.73C2H, m).
3.06-3.18C2H, m), 3.71-3.83(2H, m).4.95-5.01 (IH, br), 7.68-7.72(2H. m).
7.79-7.83(2H, m)
調製例 2 3
2— （4一 （4—第 3极ブトキシカルボニルアミノメチルビペリジン一 1 ーィ ル） プチル） 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドールー 1， 3—ジオン、
^-NMRCCDC .Ppm) δ: 1.15-1.35(3H.m). 1.430H. s). 1.43-1.73(6H. m). 1.83-1.97C2H. m). 2.27-2.38C2H, ra). 2.82-3.06(4H. m), 3.65-3.73(2H.m).
4.53-4.67C1H. br). 7.79-7.89(4H. m)
調製例 24
2— (4— ( (3R) — 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） プチル） 一 2, 3 -ジヒドロー 1 H-イソインドール一 1 , 3— ジオン、
'Η-画（CDCl3.ppm) ά :1.35-1.60(12H. m). 1.62-1.81 (2H. m).
1.87-2.05(lH.m). 2.06-2.68(7H.m), 3.00-3.18 (2H. m). 3.65-3.79 (2H. m), 4.93-5.05C1H, br). 7.67-7.89C4H. m)
調製例 2 5
2— （4一 （ （ 3 S) — 3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） ブチル） 一 2, 3—ジヒド□— 1 H—イソインドールー 1 , 3— ジオン、
^-N CCDCh.ppra) ά :1.35-1.60O2H, m). 1.62-1.81(2H. m).
1.87-2.05(1H, m). 2.06-2.68(7H. m), 3.00-3.18 (2H. ra). 3.65-3.79(2H. m), 4.93-5.05(1H. br), 7.67-7.89(4H. m)
調製例 2 6
2— （5— （ 3—第 3級ブトキシカルボニル了ミノメチルピロリジン一 1 -ィル） ペンチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イソインドール一 1 , 3—ジオン、
'H-N RCCDC . ppm) 5:1.31-1.79(7H. m).1.42(9H. s).1.89-2.05(1H. m),
2.30-2.69 (7H. m), 3.05-3.16(2H. m), 3.61-3.75 (2H. m), 4.92-5.05(1H, br).
6 o 7.66-7.75 (2H. m),7.79-7.86(2H, m)
調製例 27
2 - (5 - ( (3 R)一 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） ペンチル）一 2. 3—ジヒドロー 1 H—イソインドールー 1 , 3 ージオン、
'H-NMRCCDC .ppm) d :1.32-1.80 (7H.m). 1.4K9H. s). 1.90-2.05(lH.m), 2.30-2.70(7H.m), 3.06-3.16 (2H.m). 3.65-3.79(2H.m), 4.95-5.06(1H. br). 7.65-7.75(2H, m). 7.78-7.87(2H. m)
調删 28
2— （5— （ （3 S) — 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1—ィル） ペンチル）一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イソインドールー 1. 3 ージオン、
^-NMRCCDCh.Ppm) 5 :1.32-1.80(7H.m), l,41(9H,s), 1.90-2.05(lH.m). 2.30-2.70C7H. m). 3.06-3.16C2H. m), 3.65-3.79(2H, m). 4.95-5.06C1H. br).
7.65- 7.75 (2H. m) . 7.78-7.87 (2H. m)
調製例 29
2— （6— （ ( 3 R) 一 3—第 3級ブトキシカルポニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） へキシル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イソインドール一 1 , 3 ージオン、
'H-NMRCCDCh.ppm) 5 :1.28-2.40(19H,m), 2.75-3.79(11H. m).
5.66- 5.73C1H. br) . 7.68-7.92(4H. m)
調製例 30
2— （6— （ （3S) — 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） へキシル）一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドールー 1 , 3 -ジォン、
'H-NMR(CDC ppm) δ 1.28-2. 0(19Η. m). 2.75- 3.79(llH,ro).
5.66-5.73C1H. br). 7.68-7.92(4H. m)
調製例 3 1 2— （5— （ 4一第 3极ブトキジカルボニルアミノメチルビペリジン一 1 -ィル） ペンチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イソインドールー 1 , 3—ジオン、
，H-讓 (CDCl3.ppm) δ: 1.35- 1.52(12H. m), 1.55-1.91 C8H.m).
2.30-2.51(2H, m), 2.61-2.73(2H, m), 3.03-3.09(2H, m), 3.18-3.33 (2H. m).
3.62-3.70C2H. m). 4.75-4.850H. br), 7.68-7.88(4H. m)
調製例 32
4一 （3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） 一 N—フエニルブチルァミ ド、
^-NM CCDCU.ppm) δ： 1.44C9H. s). 1.82-2.20 (5H.ra), 2.25-2.81(8H, m). 2.85-3.23C2H. m). 4.98-5.10(1H. br), 6.96-7.70(5H. m). 8.65-8.82(1H. br) 調製例 3 3
4一 （3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン— 1一ィル） 一 N- (4ーメチルフヱニル） ブチルアミ ド、
'H-NMRCCDCh.ppm) δ： 1.44(9H.s). 1.82-2.10(5H. m), 2.30C3H, s).
2.25-2.80 (8H, m). 2.85-3.23 (2H. m), 5.05-5.15(1H. br). 7.05-7.60 (4H. m).
8.55-8.64(1H. br)
調製例 34
4一 （ 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） 一 N— （3—クロロフヱニル） ブチルアミ ド、
^-N RCCDC .ppm) δ: 1.4 0H. s). 1.83-2.20C5H,m). 2.25-2.80C8H, m). 2.90-3.25(2H, m). 4.95-5.12(1H. br), 7.00-7.70 (4H. m), 9.02 - 9· 19(1H, br) 調製例 3 5
2 - ( 4 - (4 - (2—ヒドロキシェチル） ピペリジン一 1—ィル） ブチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1 H—イソインド一ルー 1 , 3—ジオン、
'H-NMRCCDC .ppm) δ： 1.18-1.95C13H. m). 2.25-2.38 (2H. m),
2.80-2.94(2H,ra). 3.60-3.78 (4H, m), 7.67-7.90 (4H. m)
調製例 3 6
3一第 3极ブトキシカルボニルァミノメチル— 1一 （2—メチルスルホニルァ ミノエチル） ピロリジン、
^-NMRCCDC .ppm) δ： L44(9H,s), L44-1.53C1H. m). 1.90-2.20 QH, m). 2,29- 2.78 (7H.m), 2.98 (3H. s . 3.05-3.26(4H, m). 4.70-4.80(1H. br).
5.00-5.17(1H. br)
調製例 3 7
3—第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルー 1一 （3— ( 1, 1 , 3—トリ ォキソ一 2. 3—ジヒドロ一 1 , 2—べンゾイソチアゾール一 2—ィル） ブロピ ル） ピ πリジン、
】H-蘭 (CDC13, ppm) δ :\.40C9H, s).1.45-1.55C1H. m), 1.91-2.20(1H. m), 2.20-2.27C2H. m).2.30-2.73 (7H, m).3.04-3.18C2H, in).3.80-3.92C2H. m),
5.02-5.10C1H. br).7.80-7.92C3H. m).8.05-8.09C1H. m)
調製例 3 8
3—第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルー 1一 （3— （2, 3—ジヒド π 一 2—ォキソベンズイミダブールー 1一ィル） プロピル） ピ σリジン、
'H-NMRCCDCU.ppm) 6： 1.40(9H,s), 1.45-1.50(3H,m). 1.93-2.08OH.m). 2.45-2.78C7H. m). 3.47C2H. t. J=6.3Hz). 3.8 (3H, s), 3.91(2H. t, J=6.9Hz). 4.40 (2H. s). 6.98- 7.14 (4H,m). 9.10-9.10(1H. br)
調製例 3 9
N- (4 - (3 -第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 —ィ ル） プチル） —N—メチルベンズアミ ド、
'H-NMRCCDCh.ppm) δ : 1.43(9H，s). 1. 5-1.99C5H. m). 2.01-2.25C1H. m). 2.45-3.33(12H,m). 3.45-3.55(2H. m). 5.01-5.20C1H. br). 7.25-7.50(5H.m) 調製例 4 0
2 - ( 3 - (3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1ーィ ル） プロピル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イソインドールー 1 , 3—ジオン 1 7 gにエタノール 2 0 0m 1を加え、 室温で撹拌下、 ヒドラジン水和物 4. 5 m 1を加え 8時間還流撹拌した。 析出する結晶を據去した後、 減圧濃縮し 3— ( 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） プロピルァ '(·« ΉΟ90 - 06 'ΐ '(m Ή9)9Ζ. Ί-8 'ϊ '(s 'H6)S Ί： 9 0"dd , 0QQ)aiMI
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4一 ( ( 3 R) 一 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ブチルァミン、
'H-NMRCCDC .PPm) 5:1.45(9H. s), 1.40-1.57C5H. m). 1.87-2.03(1H. m). 2.28-2.79 (7H, m). 3.05-3.13(2H. m), 3.38-3.52(2H. m). 5.12-5.23GH. br) 調製例 4 7
4— ( ( 3 S) — 3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ブチルァミン、
^-NMRCCDC .ppm) ά:1.45(9Η. s), 1. 0-1.57C5H. m). 1.87-2.03(1 H, m), 2.28-2.79(7H.m), 3.05-3.13(2H, m), 3.38-3.52C2H. m). 5.12-5.23(1H. br) 調製例 4 8
5— （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ぺ ンチルァミン、
'H-NM CCDCh.ppm) δ: 1.45C9H. s). 1.48-1.60(7H.m), 1.95-2.07(1H, m), 2.25-2.78 (7H. m), 3.10-3.20(2H, m). 3.25-3. 5 (2H, m). 5.00-5.09(1H. br) 調製例 4 9
5— ( ( 3 R) — 3—第 3鈒ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ペンチルァミン、
-NMRCCDCls+CDaOD.ppra) 5 :1.28-1.59(7H, m). 1.44C9H. s),
1.90-2.04(1Η,πι). 2.22-2.80(7H. m), 3.05-3.13C2H. m). 3.55-3.59C2H. m) 調製例 5 0
5 - ( (3 S) 一 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ペンチルァミン、
'H-N RCCDCh+CDsOD. ppm) 5 :1.28-1.59(7H,m), 1.440H. s),
1.90-2.04(lH,m), 2.22- 2.80(7H, m), 3.05-3.13(2H, m), 3.55-3.59C2H. m) 調製例 5 1
6 - ( ( 3 R) - 3—第 3鈒ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） へキシルァミ ン、
'H-NM CCDC +CDsOD, ppm) d :1.20-1.78(9H,m). 1.44(9H,s),
1.90-2.05(lH.m). 2.22-2.85(7H, m). 3.20-3.41(2H, m), 3.53-3.59(2H. m) 調製例 5 2
6— ( (3 S) 一 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） へキンルァミン、
】H-NMR(CDCl3+CD3OD,ppm) δ: 1.20-1.78(9H, m). 1.44(9H,s).
1.90-2.05C1H, m). 2.22-2.85(7H.m), 3.20-3.41 (2H,m). 3.53-3.59(2H. m) 調製例 5 3
4一 （4一第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルビペリジン— 1一ィル） ブ チルァミン、
'H-N RCCDC 'ppra) 6: 1.15-1.35(3Η,πι). 1.43C9H. s), 1.43-1.72C6H. m), 1.80-1.95C2H. m), 2.24-2.38 (2H. m). 2.82-3.05(6H. m). 4.70-4.92C1H, br) 調製例 5 4
5 - (4—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルビペリジン一 1一ィル） ベ ンチルアミン、
JH-N R(CDCl3.ppm) δ： 1.25-1.77(20H, m), 1.95-2.12C2H. m).
2.38-2.45(2H,m). 2.75-2.85(2H,m)f 2.95-3.10 (2H, m), 4.38-4.55C2H. m).
4.73-4.84C1H. br)
調製例 5 5
3— （ 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ 口ピルァミン 5 gをジメチルホルムァミ ド 5 0m 1に溶解し、 4一アミノー 5— クロ口— 2—メ トキシ安息香酸 3.9 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル 3.2 gを加え、 0でで 1 5分撹拌した後、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルアミノブ 口ピル） カルポジイミ ド 4· 5 gを加え、 室温で 1 0時間撹拌した。 反応液を弒 圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃綰した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ —にて精製することにより、 4ーァミノ— N— ( 3 - (3—第 3扱ブトキシカル
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トキヽl
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）チル
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κ 1 H-NMR (CDCl3.Ppm)<5 : 1.42(9H.s). 1.30-1.80(7H. m). 1.95-2.10(1H, ra), 2.20-2.7K7H. m). 3.04-3.15C2H. m). 3.38-3.48(2H.m). 3.89(3H,s),
6.30(1H, s). 7.64-7.70 (lH.br). 8.08UH.S)
調製例 6 0
N- (3- (3—第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルビ口リジン一 1ーィ ル） プロピル） 一 4一ピリジンカルボキサミ ド、
'H-NMR (CDC ρρη δ： 1.35-1.60(1 OH. m).1.75-2.20 (4H. m).2.30-2.45 (2H. m), 2.55-2.90(4H. m).3.03-3.18(2H. m).3.51-3.68 (2H. m).4.71-4.85(1H. br).
7.58-7.66(2H. m).8.55-8.65(1H, br).8.65-8.79C2H. m)
調製例 6 1
N— （2— （3—第 3极ブトキシカルボニルアミノメチルビ口リジン一 1ーィ ル） ェチル） 一 6—クロロー 4ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1, 4—ベ ンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
'H-NMR (CDCl3.ppm)5: 1.42C9H. s). 1.45-1.62C1H. m). 1.92—2.08(1 H. ra), 2.30-2.83(7H.m). 2.90 (3H. s), 3.06-3.18(2H, m). 3.30-3.38(2H.m).
3.52-3.64(2H.m). 4.35-4.41(2H.m), 4.75-4.87(1H. br). 6.66C1H. d. J=2.64Hz). 7.42C1H. d, J=2.64Hz). 8.04-8.16(1H. br)
調製例 62
N— （3— （3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1—ィ ル） プロピル） 一 6—クロロー 4ーメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4— ベンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
'H-NMR (CDCl3.ppm)5: 1.430H, s). 1.43-1.57(1H. ra). 1.77-2.10 (3H.m), 2.62-2.74(7H,m), 2.90(3H, s). 3.05-3.14(2H. m). 3.32~3.38(2H. m).
3.42-3.56C2H. m), 4.35 - 4.43(2H, m), 5.00-5.10C1H, br). 6.67(1H, d. J=1.98Hz).
7.40C1H, d， J=l.98Hz). 7.81-7.90(1H. br)
調製例 63
N— （4— ( 3—第 3极ブ卜キシカルボニルァミノメチルピロリジン一 l—ィ ル） ブチル）一 6—クロ口一 4ーメチルー 3， 4ージヒドロー 2H— 1, 4一べ ンゾォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
JH-N R (CDCh. ppm) 6 :1.40(9H. s).1.45-1.81 (5Η. m), 1.90-2.07(1H. m).
2.31-2.49 (2H. m), 2.50-2.6 (3H, m), 2.65-2.78 (2H. m).2.89(3H. s),
3.06-3.17(2H, m), 3.34-3.41C2H. m), 3. 1-3.48C2H. m).4.35-4. 1(2H. m).
5.03-5.10C1H. br), 6.67C1H, d. J=2.64Hz).7.42(1H. d. J=2.64Hz),
7.74-7.83C1H, br)
調製例 64
N— （2— （3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1—ィ ル） ェチル） 一 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 3—カルボキサミ ド、
'H-NMR (CDCh, ppm) ά: 1.43(9Η. s), 1.42-1.60(1Η. m). 1.90-2.04(1Η. ra), 2.29-2.80(7Η. in), 3.23-3.31(2Η, m). 3.66-3.78(2Η, m). 3.79C3H. s).
4.95-5.12C1H, br). 7.22-7. 1 (4H. m). 7.70(1H. s). 8.03-8.07(1H. m)
調製例 65
N- (3 - (3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 -ィ ル） プロピル） 一 1ーメチルー 1 H—インドールー 3—カルボキサミ ド、
'H-NMR (CDCl3,ppra)5: 1.42C9H. s). 1.42-1.60C1H. m). 1.80-2.04(3H. m), 2.33-2.47 (2H. m), 2.66-2.90 (5H. ra), 3.00-3.13(2H. m). 3.54-3.65 (2H. m).
3.8K3H, s), 4.76-4.87GH. br). 7.20-7.37(4H， ra), 7.70C1H. s).
8.00-8.05OH. m)
調製例 6 6
N- (4- (3-第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1—ィ ル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド、
'H-NMR (CDCh. ppm) δ： 1.41 (9Η, s).1.45-1.80(5H. m).1.91-2.05(1H. m),
2.31-2.82(7H. in).3.05-3.16C2H. m).3.45-3.56(2H. m), 3.80 (3H. s).
4.95-5.03C1H. br).7.20-7.36(4H, m).7.69(1H, s), 7.88-7.99(1H. br)
調製例 67
N- (4 - ( (3 R) 一 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1—ィル） ブチル） 一 1—メチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド, ^-N RCCDCh.ppm) δ: 1.4K9H. s), 1.42-1.70C5H. m). 1.96-2.07(1 H. m). 2.25-2.73(7H. m). 3.06-3.16(2H. m). 3.45-3.53(2H, m), 3.78(3H. s),
4.91-4.99ClH.br). 7.23-7.38(4H.m), 7.70(lH,s), 7.83-7.96(lH. br)
調製例 6 8
N- (4 - ( (3 S) — 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） ブチル） 一 1ーメチルー 1 H— ^ Γンドール一 3—カルボキサミ ド、
】H-NMR(CDCl3,ppm) d :1.41(9H. s). 1.42- 1.70(5H, m), 1.96-2.07(1H. m).
2.25-2.73C7H. m). 3.06-3.16(2H, m). 3. 5-3.53(2H.ra), 3.78 (3H. s),
4.91-4.99C1H. br), 7.23-7.38 (4H. m). 7.70(1H. s). 7.83-7.96C1H. br)
調製例 6 9
N— (5 - (3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1ーィ ル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド、
'H-NMRCCDCh.PPm) 5 :1.15-1.70(7H. m). 1.41(9H,s). 1.90-2.10(1H, m).
2.31-2.875(7H.m). 3.01-3. ll(2H.m), 3.40 - 3.51(2H. ra), 3.8K3H. s),
4.95-5.00C1H. br), 7.15-7.31 (4H. m). 7.67(lH,s), 7.84-7.95(1H, br)
調製例 70
N- (5 - ( ( 3 R) - 3一第 3极ブトキシカルボニル了ミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H—ィンドール— 3—力ルポキサミ ド'、
】H-NMR(CDCI3,ppm) d :1.17-1.72C7H, m), 1.42(9H.s). 2.00-2.14(1H, m), 2.45-3.22C9H. m), 3.38-3.54 (2H. m). 3.80(3H,s), 5.00-5.10(1H. br),
7.20-7.37(4H.m), 7.75C1H. s). 7.93-7.990H. br)
調製例 7 1
N— （5— （ （3 S) — 3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1—ィル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H—ィンドール— 3—カルボキサミ ド'、
^-N RCCDC .ppm) (5 :1.17-1.72(7H. ra), 1.42C9H. s). 2.00-2.14C1H. m).
2.45-3.22(9H.m), 3.38-3.54(2H. m), 3.80(3H. s). 5.00-5.10(1H. br),
7 o 7.20-7.37(4H.m), 7.75(1H. s). 7.93-7.99C1H. br)
調製例 7 2
N— ( 6 - ( (3R) — 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） へキシル） 一 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 3—カルボキサミ ド'、
'H-NMRCCDCh.ppm) δ: 1.17-1.62(18H, m). 1.72-1.850H. m).
1.95-2.12C1H, m), 2.45-2.85(4H, m), 2.95-3.20(2H. m). 3.26-3.41(2H. m), 3.47(3H,s), 3.60-3.70(2H.ni), 6.45-6.60(1H. br). 7.12-7.35(4H.m),
7.85-7.92(1H. m), 8.08-8.18 OH. m)
調製例 7 3
N— （ 6— ( (3 S) 一 3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） へキシル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド、、
】H-画（CDCl3,ppm) δ: 1.17-1.62(18H, m), 1.72-1.85(1H, m).
1.95-2.12C1H. m), 2.45-2.85 (4H, m). 2.95-3.20(2H. m), 3.26 - 3.41(2H. m), 3.47C3H, s). 3.60-3.70 (2H, m). 6.45-6.60C1H. br), 7.12-7.35(4H. m).
7.85-7.92C1H, ra), 8.08-8.18C1H. m)
調製例 74
N— （4— ( (3R) — 3—第 3級ブトキジカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 2—カルボキサミ ド、
'H-NMRCCDCh.ppm) 6: 1.43(9H,s), 1. 2-1.80(5H. m). 1.88-2.07(1 H. m), 2.28-2.75 (7H. m), 3.03-3.16C2H. m). 3.38-3.53C2H. m), 4.05 (3H. s).
4.82-4.96(lH.br), 6.80-6.88(lH, br). 7.08-7.40(4H. m). 7.55-7.66C1H. m) 調製例 7 5
N— (4 - ( (3R) — 3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） プチル） 一 1一イソプロピル一 1 H—ィンドール— 3—カルボキ サミ ド、
'H-NM CCDCh.ppm) δ： 1.42(9H, s). 1.55(6H. d. J=6.6Hz), 1.60-1.92(5H. m), ：/一 ΟΑλ
Figure imgf000074_0001
7.10-7.33(5H.m)
調製例 8 0
N— （5— （ 4一第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルビペリジン一 1ーィ ル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド、
'H-N RCCDCla.ppm) δ 1.18-1.72(llH.m), 1.430H. s). 1.85-2.02(2H.m)t 2.30-2.39 (2H, m), 2.85-3.05C4H, m). 3.44-3.55 (2H. m), 3.79(3H,s),
4.60-4.74(lH,br). 6.05-6.13(1H. br). 7.20-7.38 (3H. m), 7.66(lH,s),
7.92-7.98C1H. m)
調製例 8 1
4一アミノメチルー 1一第 3級ブトキシカルボ二ルビペリジン 1 0. 0 gをジ メチルホルムァミ ドに溶解し、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 9. 4 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル 6. 6 gを加え、 0でで 4 0分撹 拌した後、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチル了ミノプロピル） カルポジィミ ド塩 酸塩 9. 4 gを加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭 酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製すること により、 4一アミノー 5—クロ ώ一 N— （ 1一第 3极ブトキシカルボ二ルビペリ ジン一 4—ィルメチル） 一 2—メトキシベンズァミ ド 1 9. 0 gを得た。
'H-NMR(CDCl3,pprn) δ： 1.05-1, 26(1H, m). 1.45(9H,s), 1.65-1.89C2H. m). 2.63- 2.89 (2H.m), 2.88(2H. s), 2.95(2H. s). 3.28-3.38(2H.m). 3.89(3H.s). 4.05-4.20(2H.brs), 6.32(lH,s), 7.73-7.82(lH,br), 8.09OH. s)
調製例 82
4—ァミノ一 5—クロロー N— （1一第 3极ブトキシカルボニルピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 1 8. 9 gを 4 N塩酸一ジォキサ ン溶液 1 5 ΟΙΏ Ιに溶解し、 室温で 2時間放置した後、 析出した結晶を濾取する ことにより、 4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー Ν— （ピペリジン一 4一 ィルメチル） ベンズアミ ド塩酸塩 1 5. 3 gを得た。
融点 20 8 ~ 2 1 1で 調製例 8 3
4 _アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド塩酸塩 1 5. 0 gをジメチルホルムアミ ド 1 0 Om 1、 トルエン 1 5 Om 1に溶解し、 炭酸カリウム 1 8. 6 g、 4一ブロモブチルフタルイミ ド 1
2. 7 gを加え、 70でで 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣 酉 ^酸ェ チルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4一アミノー 5—クロ口 -N- ( 1 - (4 - (2, 3—ジヒドロー 1, 3—ジォキソー 1 H—イソインド 一ルー 2—ィル） プチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズ アミ ド 1 3. 6 gを得た。
'H-NMRCCDC .ppm) δ: 1.20-1.39(2H. m), 1.55-1.98(9H. m),
2.28-2. 1 (2H, m). 2.85-2.97(2H,m). 3.25-3.37(2H. m), 3.66-3.78(2H.m), 3.89(3H,s), 4.42C2H. s). 6.29GH, s). 7.65-7.86(4H. m), 8.09C1H. s)
以下、 調製例 8 3と同様にして下記調製例 84〜8 6の化合物を製造した。 調製例 84
4ーァミノ一 5—クロロー N— （ 1一 （ 3— （ 2, 3—ジヒドロー 1 , 3—ジ ォキソ一 1 H—イソインドールー 2—ィル） ブロピル） ピぺリジン一 4一ィルメ チル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ド、
^-N R (CDCl3.ppm)d:1.05-1.22(2H. m), 1.41-1.70(3H. ra).
1.75-1.95C4H. m). 2.33-2.45(2H, ra), 2.80-2.93 (2H, m), 3.18-3.25(2H, m),
3.72-3.80C2H, m). 3.88C3H. s). 4.43C2H. s), 6.30(lH..s), 7.65-7.88(4H. m). 8.08(1H, s)
調製例 8 5
4一了ミノ一 5—クロロー N— （ 1一 （ 5 - (2, 3—ジヒドロー 1, 3—ジ ォキソ一 1 H—イソインドール一 2—^ fル） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメ チル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
' IR (CDCia.PPm) (5 :1.20-1.98(11H. m). 2.00-2.11 (2H. m).
2.30-2.40 (2H. m), 2.85-2.97(2H.m). 3.25-3.37(2H. m), 3.66-3.78(2H, m), 3.89C3H. s). 4.42(2H, s), 6.29(1H. s), 7.63-7.85 (4H. in), 8.09(lH.s)
調製例 8 6
4一アミノー 5—クロロー N— （ 1一 （6— （2, 3—ジヒドロー 1, 3—ジ ォキソ一 1 H—イソインドール一 2—ィル） へキシル） ピペリジン一 4一ィルメ チル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド、
!H-NM (CDCla. ppm) δ :1.30-1.82C13H. m). 1.95-2.08(2H.m),
2.33-2.42(2H. m). 2.95-3.05(2H. ra), 3.25-3.38(2H.m). 3.64-3.75(2H.ra).
89C3H. s). 4.48C2H, s). 6.32(lH,s), 7.68-7.82(4H,m), 8.08(1H. s)
調製例 8 7
4—アミノー 5—クロロー N— （1一 （4一 （2, 3—ジヒドロー 1, 3—ジ ォキソ一 1 H—イソインドール一 2—ィル） プチル） ピぺリジン一 4ーィルメチ ル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 8. 3 gをエタノール 1 00m lに溶解し、 室 温で撹拌下、 ヒドラジン水和物 1. 1m lを加え 3時間還流撹拌した。 析出した 結晶を據去した後、 減圧濃縮し 4一アミノー N— （ 1一 （4一了ミノブチル） ピ ペリジン一 4一ィルメチル） 一 5—ク πロー 2—メ トキシベンズ了ミ ド 4. 4 g を得た。
•H-NMRCCDCU+CDsOD, ppra) δ: 1.25-1.41(2H. m), 1.45-1.79(7Η. m).
1.91-2.07(2H.m). 2.28-2.45(2H. m). 2.73-2.83(2H,m), 2.95-3.03(2H, m), 3.25-3.33(2H,m). 3.89(3H, s). 6.35C1H. s). 7.82-7.90(1H, br). 7.99(1H. s) 以下、 調製例 87と同様にして下記調製例 8 8〜90の化合物を製造した。 調製例 8 8
4ーァミノ一 N— （ 1— ( 3—アミノブ口ピル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァミ ド、
JH-NMR (CDCI3+CD3OD. ppm) 20-1.4K2H. m). 1.50-2.05C7H. m).
2.38-2.48(2H.m), 2.78-2.85(2H,ra), 2.92-3.03(2H, m). 3.25-3.35(2H, m),
3.90(3H. s). 6.40(1H, s). 7.82-7.95QH. br). 8.00(1H, s)
調製例 8 9
4一アミノー N— （ 1— (5—ァミノペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド、
'H- R (CDC13+CD3OD, ppm) δ :1.20-1.85(11H, in), 1.90-2.07(2H.m),
2.28-2.42C2H. m), 2.66-2.78C2H. m). 2.88-3.03(2H.m), 3.25-3.42(2H, m), 3.48C3H, s). 6.36C1H. s). 7.83-7.95 (1H. br). 8.01C1H. s)
調製例 9 0
4一アミノー N— （ 1— (6—ァミノへキシル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） — 5—クロロー 2—メトキシベンズアミ ド、
'Η-匿 (CDC +CDaOD, ppm) δ： 1.25-1.88(13H. m). 1.96-2.18(2H. m),
2.32-2.48 (2H. m). 2.73-2.85 (2H. m). 2.95-3.10 (2H, m), 3.25-3.40 (2H. m).
3.90(3H,s), 6.36(1H. s), 7.87-7.95C1H. br), 8.00(lH.s)
実施例 1
2— （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン— 1一ィル） ェ チルァミン 1 gを塩化メチレン 1 0m 1に溶解し、 トリェチルァミン 0. 8 6m 1を加えた後、 氷冷下、 塩化ァセチル 0. 29m 1の塩化メチレン溶液を滴下し た。 室温で 1時間撹捽した後、 反応液を減圧濃縮することにより、 1一 （2—ァ セチルァミノエチル） 一 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン を得た。
これを 4N塩酸一ジォキサン溶液 1 5m lに溶解し、 室温で 3 0分放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 1 5m lを加え、 トリェチ ルァミ ンで中和した。 4—アミノー 5—クロロー 2-メ トキシ安息香酸 0. 8 3 g> 1—ヒドロキシベンズトリアゾ一ル 0. 6 1 gを加え、 0°Cで 1 5分撹拌し た後、 1 -ェチルー 3- (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 0. 8 6 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸力 リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製することによ り、 N— （ 1— (2—ァセチルアミノエチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 5 6 gを得た。
3H-N R (CDC 1 a. ppm) d: L 8-1.64C1H, m). 1.98C3H. s).1.94-2.17(1H. in). 2.36- 2.78 (7H,m). 3.18-3.62(4H. m). 3.90(3H.s). 4.44C2H. s). 6.3K1H. s). 6.30-6.44(lH,br). 7.75-7.88dH.br), 8.08(1H, s)
実施例 2
4一 （3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ チルァミン 1. 0 5 gを出発原料として、 塩化ァセチル 0. 30m l、 4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 78 gを用いて実施例 1 と同様に反 応処理することにより、 N— （1一 （4ーァセチルアミノブチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシベンズアミ ドを得た c
1 H-NMR (CDCh.ppm)^: 1. 8-1.72(5H. ra).1.96(3H. s).2.02-2.14(1H, m), 2.41-2.87C7H, m).3.20-3.30 (2H. m).3.35-3.57(2H. in), 3.92(3H. s).4. 5 (2H. s)， 6.31 (1H, s).6.30-6.40(1H. br), 7.79-7.90(1H, br).8.10(1H. s)
実施例 3
5— （3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ぺ ンチルァミン 0. 9 9 gを出発原料として、 塩化ァセチル 0. 25m l、 4ーァ ミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 7 1 gを用いて実施例 1と同様に 反応処理することにより、 N— （1一 （ 5—了セチルァミノペンチル） ピロリジ. ンー 3—ィルメチル） 一 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ドを 得た。
】H -顧 (CDC . ppm) δ： 1.30-2.12(8H, m), 1.97(3H, s), 2.35-2.76(7H. in).
3.18-3.57(4H, m), 3.89(3H. s).4.39C2H, s).5.60-5.77C1H, br).6.30(1H. s)，
7.76-7.90C1H. br),8.08(lH, s)
実施例 4
2— .（ 3—第 3級ブトキジカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ェ チルァミン 1. 0 0 gを出発原料として、 塩化シクロへキサンカルボニル 0. 6 4 g、 4ーァミノ— 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 84 gを用いて実施 例 1 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー N— ( 1 - ( 2—シクロへキサンカルボニルアミノエチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを得た。 1 H-NMR (CDCl 3, ppm) 6: 1.04-2.18(16H, m), 2.34-2.76 (6H, m), 3.21-3.81 (2H, m), 3.88(3H, s), 4.39 (2H, s), 6.06-6.24(1H. br)' 6.30(1H. s), 7.72-7.90(1H. br), 8.10C1H. S)
実施例 5
3— （3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） プ 口ピルァミン 0. 9 8 gを出発原料として、 塩化シクロへキサンカルボニル 0.
5 4m l、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 7 7 gを用いて 実施例 1 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー N— （ 1 一 （ 3—シクロへキサンカルボニルァミノプロピル） ピロリジン一 3—ィルメチ ル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを得た。
'H-NMR (CDC , ppm) δ: 1.07-2.15(18H. m),2.40-2.95 (6Η. m), 3.27-3.57(2H, m)， 3.90 (3H, s).4.37C2H, s), 6.31(1H, s)， 6.78-6.91(1H, br), 7.74-7.90(lH,br), 8.10(1H, s)
実施例 6
4一 （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ チルァミン 1. 0 0 gを出発原料として、 塩化シクロへキサンカルボニル 0. 4 9m 1、 4—ァミノ— 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 74 gを用いて実 施例 1 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー N— ( 1 -
(4ーシクロへキサンカルボニルァミノブチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを得た。
'H-NMR (CDCh, ppm) δ： 1.10-1.89(18Η, m), 1.97-2.12(2Η, m), 2.41-2.81(6Η， m), 3.18-3.31 (2Η, m), 3.38-3.62(2H, m), 3.93C3H, s)， 4.41 (2H, s)， 5.97-6.08(1H, br), 6.31 (1H， s), 7.79-7.88(1H, br), 8.12(1H, s)
実施例 7
5— ( (3 R) 一 3—第 3級ブトキンカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ペンチルァミンし 0 0 gを出発原料として、 塩化シクロへキサンカル ボニル 0. 5 2m l、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 7 0 gを用いて実施例 1 と同様に反応処理することにより、 4 -アミノー 5—クロ口 — N— （ ( 3 R) 一 1一 （5—シクロへキサンカルボニルァミノペンチル） ピロ リジン一 3—ィルメチル） 一 2—メトキシベンズアミ ドを得た。
】H-赚 (CDCl3.ppm)(5: 1.15-2· 15(18H. m), 2.08-2.75C7H, ro),
3.15-3.27C2H, m), 3.31-3.50C2H. m). 3.89C3H. s). 4.39(2H,s),
5.48-5.59C1H. br). 6.30(1H. s). 7.77-7.890H. br). 8.08C1H. s)
実施例 8
4一 （ ( 3 R) 一 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 —ィル） ブチルアミン 1. 20 gを出発原料として、 塩化 1ーァダマンタンカル ポニル 0. 98 g、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 8 5 g を用いて実施例 1と同様に反応処理することにより、 N— （ （3R) — 1一 （4 一 （ 1ーァダマンタンカルボニルァミノ） プチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ドを得た。
JH-NMR (CDCl3.ppm)<5： 1. 2-2.10(21 H, m). 2.30-2.81 (7H. m).
3.17-3.30 (2H. m). 3.36-3. 8(2H, ra). 3.89(3H. s). 4.38C2H. s).
5.75-5.84C1H. br), 6.30(1H, s), 7.76-7.87(1H, br), 8,09(lH,s)
実施例 9
2— （3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ェ チルァミン 1 gを出発原料とし、 塩化ベンゾィル 0. 4 7m l、 4—アミノー 5 一クロ□一 2—メ トキシ安息香酸 0. 83 gを用いて実施例 1 と同様に反応処理 することにより、 4ーァミノ一 N— （ 1一 （2—ベンゾィルアミノエチル） ピロ リジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ドを得た。
'H-NMR (CDCl3.ppm)«5： 1.48-1.68C1H. m).1.94-2.10C1H. m). 2.38-2.86(7H. m). 3.32-3.70C4H. m). 3.84C3H. s). 4.4K2H. s). 6.22(1H. s). 6.92-7.06C1H. br). 7.32-7.52(3H. m). 7.73- 7.91(3H, m). 8.08(lH,s)
実施例 1 0
3 - (3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ 口ピルアミン 1. 1 gを出発原料とし、 塩化ベンゾィル 0. 5 0m l、 4一アミ ノー 5一クロロー 2ーメ トキシ安息香酸 1 5 gを用いて実施例 1 と同様に反 応処理することにより、 4一アミノー N— （ 1一 （3—ベンブイルァミノプロピ ル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メトキシベンズァミ ドを 得た。
'Η-隱 CCDCl3.ppm)<5: 1.61-1.74(lH,m), 1.86-1.92(2H. m).
2.06-2.16(lH,m). 2.57-2.70(2H.m), 2.83-3.10 (5H. m). 3.37-3.48(2H,m).
3.50-3.64(2H.m). 3.86(3H, s), 4.44C2H. s). 6.28(1H. s). 7.35-7.50C3H, m). 7.77-7.85 (3H, m). 8.06C1H, s). 8.12-8.20(1H. br)
実施例 1 1
3— ( (3R) — 3 -第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 ーィ'ル） プロピルアミン 1. 50 gを塩化メチレン 30m 1に溶解し、 トリェチ ルァミン 1. 2m 1を加えた後、 氷冷下、 塩化ベンゾィル 0. 6 8m lの塩化メ チレン溶液を滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 これ を 4 N塩酸一ジォキサン溶液 1 Om lに溶解し、 室温で 3 0分放置した後、 反応 液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 1 Om lを加え、 トリェチルァ ミン 1. 7m lで中和した。 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 8 0 g、 ベンゾトリアブールー 1ーィルォキシトリス （ジメチルァミノ） フォス フォニゥ厶へキサフルオロフォスフェイト 1. 93 gを加え、 室温で 8時間撹拌 した。 反応液を弒圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィーにて精製することにより、 4一了ミノー N— ( (3R) — 1 一 （ 3—ベンゾィルアミノブ口ピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロ 口一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 1 2 gを得た。
】H-請 (CDCl3.ppm)5: 1. 5-1.62(1H. m). 1.72-1.84(2H, m),
1.94-2.08C1H, m). 2.30-2.85C7H. m). 3.34-3.48C2H. m). 3.50-3.63(2H.m).
3.86C3H. s). 4.45C2H. s), 6.29(lH.s). 7.35-7.50C3H, m), 7.65-7.83(3H. m). 8.08(1H, s). 8.17-8.28C1H, br)
実施例 1 2
3— （ （3 S) — 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） プロピルアミン 1. 5 0 gを出発原料とし、 塩化ベンブイル 0. 68m 1、 4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 1. 1 7 gを用いて実施例 1 と同様に反応処理することにより、 4—アミノー N— ( (3 S) 一 1一 （3— ベンゾィルアミノブ口ピル） ピロリジン一 3— Γルメチル） 一 5—クロロー 2— メ トキシベンズアミ ドを得た。
!H-NMR (CDCl3.ppm)5: 1.45-1.62(1H. m). 1.72-1.84(2H. ra),
1.94-2.08QH, m), 2.30-2.85(7H. m). 3.34-3.48 (2H, m). 3.50-3.63(2H.m).
3.86C3H. s), 4.45C2H. s). 6.29(1H. s). 7.35-7.50(3H.m). 7.65-7.83C3H, m), 8.08(lH.s), 8.17-8.28ClH.br)
実施例 1 3
3— （ 3—第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ 口ピルアミン 1. 0 0 gを出発原料とし、 塩化 4一クロ口ベンゾィル 0. 54m 1、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 86 gを用いて実施例 1 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー N— ( 1 - (3 一 （4一クロ口べンゾィルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ドを得た。
Ή-NMR (CDCl3.PPni)d: 1.51-2.17(4H, m). 2.36-2.95 (7H. m).
3.30-3.65 (4H.m), 3.90(3H.s). 4.40 (2H. s). 6.30(1H. s). 7.31-7.44(2H. m), 7.60-7.65(lH.br). 7.70-7.80 (2H. m). 8.08C1H.S). 8.35-8.45(1H. br)
実施例 1 4
3 - (3一第 3級ブトキジカルボニルァミノメチルピロリジン一 1—ィル） ブ 口ピルアミ ン 1. 00 gを塩化メチレン 20m 1に溶解し、 トリェチルァミン 0. 8 1m lを加えた後、 水冷下、 塩化 3—クロ口ベンゾィル 0. 75 gの塩化メチ レン溶液 1 Om lを滴下した。 室温で 3時間撹拌した後、 反応液を弒圧濃縮した c これを 4 N塩酸一ジォキサン溶液 2 Om lに溶解し、 室温で 30分放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 2 Om lを加え、 トリェチ ルァミンで中和した。 ここに、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 8 6 g、 ベンゾトリアゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチルアミノ） フ ォスフォニゥムへキサフルオロフォスフヱイト 1. 8 9 gを加え、 室温にて 22 時間撹徉した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィ一にて精製することにより、 4一アミノー 5—クロ 口一 N— （ 1一 ( 3 - (3—クロ口べンゾィルァミノ） プロビル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メトキシベンズアミ ド 0. 28 gを得た。
,Η-醒 (CDCl3.ppni)<5： 1.55-1.69(lH.m). 1.70-1.85(2H. m).
1.95-2.120H. m). 2.25-2.35(lH.m). 2.43-2.95(6H.m). 3.30-3.55(4H. m).
3.88C3H. s), 4.39C2H. s). 6.28C1H. s). 7.32-7.48 (3H. m). 7.55-7.60(1H. m). 7.61-7.750H. br), 8.06QH. s)
実施例 1 5
3— （3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1—ィル） ブ 口ピルアミン 1. 0 0 gを塩化メチレン 20m 1に溶解し、 トリェチルァミン 0. 8 1 m lを加えた後、 永冷下、 塩化 2—クロ口ベンゾィル 0. 75 gの塩化メチ レン溶液 1 0m〗を滴下した。 室温で 6時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 これを 4 N塩酸—ジォキサン溶液 20 m 1に溶解し、 室温で 2時間放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 2 Om lを加え、 トリェチ ルァミンで中和した。 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 8 6 g、 ベンゾトリアゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチルアミノ） フォスフォ ニゥムへキサフルオロフォスフヱイト 1. 8 9 gを加え、 室温下 1 7時間撹拌し た。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィーにて精製することにより、 4一アミノー 5—クロロー N— ( 1 - ( 3— ( 2—クロ口ベンブイルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメ チル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 25 gを得た。
Ή-N R (CDCl3.ppm)5: 1.35-1.50(1H, m), 1.73-1.98(3H. m).
2.30-2.72(7H.m). 3.18-3.25(2H. ra). 3.48-3.60(2H,m). 3.89(3H,s).
4.39C2H. s). 6.29C1H.S), 7.22-7.40(2H. m). 7.69-7.85 (3H. m). 8.09(lH.s), 8.66-8.79C1H. br)
実施例 1 6
3— （ 3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一^ Tル） ブ 口ピルアミン 1. 1 0 gを塩化メチレン 1 Om 1に溶解し、 トリェチルァミン 0. 8 9m lを加えた後、 氷冷下、 塩化 4一二トロベンゾィル 0. 8 0 gの塩化メチ レン溶液を滴下した。 室温で 5時間撹捽した後、 反応液を減圧濃縮した。 これを 4 N塩酸一ジォキサン溶液 1 Om lに溶解し、 室温で 30分放置した後、 反応液 を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 1 Om lを加え、 トリェチルアミ ン 0. 9 2m lで中和した。 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 44 g、 ベンゾトリアゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） フォス フォニゥムへキサフルオロフォスフヱイト 1. 0 6 gを加え、 室温で 8時間撹拌 した。 反応液を弒圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィ一にて精製することにより、 4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシ一 N— （ 1— ( 3— （4—ニトロべンゾィルァミノ） ブロピル） ピロリジ ンー 3—ィルメチル） ベンズアミ ド 0. 2 9 gを得た。
'H-NMR (CDCh+CDaOD. ppm)<5： 1.60-1.79(1H. m), 1.83-1.99(2H, m),
2.05-2.20(lH.m). 2.53-3.08(5H. m), 3.17-3.57C6H, m). 3.9K3H. s).
4.37C2H. s). 6.35C1H. s), 7.94-8.03(3H, ra), 8.25-8.32(2H. m)
実施例 1 7
3一 （3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ 口ピルアミン 1. 0 8 gを出発原料とし、 塩化 4一メチルベンゾィル 0. 5 6m 1、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 4 8 gを用いて実施例 1 と同様に反応処理することにより、 4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— （ 1— ( 3— (4—メチルベンゾィルァミノ〉 ブロピル） ピロリジン一 3— ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
】H -隱 (CDCh+CDaOD, ρρια)δ: 1.82-2.07(3H. m), 2.20-2, 32(1H, m),
2.39C3H. s). 2.78-3.90(llH.m). 3.92(3H,s), 6.37C1H. s), 7.20-7.28(2H,m). 7.65-7.72C2H. m). 7.96(1H. s)
実施例 1 8
3一 （3—第 3极ブトキジカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ 口ピルアミン 1. 0 3 gを出発原料とし、 塩化 4ーメ トキシベンゾィル 0. 68 g、 4ーァミノ - 5—クロ口- 2—メ トキシ安息香酸 0. 4 l gを用いて実施例 1 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （1一 （3— （4ーメ トキシベンゾィルァミノ） ブロピル） ピロリジン一 3 一^ Tルメチル） ベンズアミ ドを得た。
!H-N R (CDC +CDaOD. ppm) δ： 1.82-2.07C3H. m). 2.20-2.32(1H. m).
2.39C3H. s), 2.78-3.90(llH,ffl), 3，92(3H.s). 6.37(lH,s). 7.20-7.28 (2H. m). 7.65-7.72(2H,m), 7· 96(1H, s)
実施例 1 9
3— （3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン- 1一ィル） ブ 口ピルアミン 1. 05 gを出発原料とし、 塩化 2—チオフヱンカルボニル 0. 4 8m l、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 82 gを用いて実 施例 1 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキ シー N— ( 1 - (3— （2—チォフェンカルボニルァミノ） プロピル） ピロリジ ンー 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
!H-N R (CDCl3.ppm)(5： 1.56-1.72(1H. m), 1.75-1.91(2H. ra).
2.00-2.15(lH.m). 2.47-3.05 (7H. m). 3.40-3.61(4H.ra). 3.86(3H. s).
4.45C2H. brs). 6.30GH. S), 7.02-7.08(1H. m), 7. 0-7.48C1H. m).
7.53-7.64(lH,m), 7.78-7.85(1H. br), 8.08(1H. s), 8.10-8.18(1H, br)
実施例 20
4 - ( 3一第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ チルァミン 1 gを出発原料とし、 塩化ベンゾィル 0. 4 3m l、 4一アミノー 5 一クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 74 gを用いて実施例 1 と同様に反応処理 することにより、 4一アミノー N— ( 1— （4一ベンゾィルアミノブチル） ピロ リジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ドを得た。 'H-NMR (CDCU, ppm) δ： 1.45-1.75 (5H. m).1.90-2.13C1H. m), 2.37-2.76(7H. m). 3.33-3.52C4H, m), 3.85(3H, s), 4.38 (2H, brs).6.27(1H. s), 7.12(1H. br),
7.31-7.50(3H, m), 7.71-7.86C3H. m), 8.08(1H. s)
実施例 2 1
4一アミノー N— （1一 （4一アミノブチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メトキシベンズァミ ド 0. 8 gをジメチルホルムァミ ド 1 0 m 1に溶解し、 安息香酸 0. 25 g、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ 口ピル） カルポジイミ ド塩酸塩 0. 44 gを加え、 室温で 1 2時間撹徉した。 反 応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一にて精製することにより、 4一アミノー N— （ 1— (4—ベンゾィル 了ミノプチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロ口一 2—メトキシベン ズアミ ド 0. 2 gを得た。
融点 1 65〜 1 6 8 'C
実施例 22
4一 （ （ 3R) — 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） プチルァミン 1. 0 0 gを塩化メチレン 20m lに溶解し、 炭酸力リウ ム 0. 5 6 gを加えた後、 氷冷下、 塩化 1一ナフトイル 0. 6 gの塩化メチレン 溶液を滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 これを 4N 塩酸一ジォキサン溶液 1 0m lに溶解し、 室温で 3 0分放置した後、 反応液を減 圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 1 0m lを加え、 トリェチル了ミンで 中和した。 4—アミノー 5—クロ口一 2—メトキシ安息香酸 0. 3 9 g、 1ーヒ ドロキシベンズトリアゾ一ル 0. 27 gを加え、 O'Cで 1 5分撹拌した後、 1一 ェチル— 3— （3—ジメチルアミノブ口ピル） カルボジィミ ド塩酸塩 0. 3 8 g を加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4ーァ ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ C3R) - 1 - (4一 （ 1一ナフ.トイ ルァミノ） ブチル） ピロリジン— 3—ィルメチル） ベンズアミ ド 0. 50 gを得 た。
〗H -讀 (CDCh.ppra)d: 1.25-1.39(1Η.πι). 1.57-L78C4H. m).
2.11-2.34(2H, m). 2.42-2.69 (6H. in). 3.13-3.33(2H, m), 3.39-3.52(2H, m), 3.79(3H.s), 4.54C2H. s). 6.260H. s). 7.33-7· 89(8H， m), 8.0K1H, s).
8.20-8.27(lH, br)
実施例 23
4一 （ （3 R) — 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） プチルァミン 1. 0 5 gを塩化メチレン 30m lに溶解し、 トリェチル ァミン 0. 8 lm 1 gを加え、 氷冷下、 塩化 2—ナフトイル 0. 74 gを加えた 室温で 5時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 これを 4 N塩酸 -ジォキサン 溶液 1 0m lに溶解し、 室温で 3 0分放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣 にジメチルホルムアミ ド 3 0m 1を加え、 トリェチルァミン 0. 6 6m lで中和 した。 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 32 g、 1ーヒドロ キシベンズトリアブール 0. 23 gを加え、 O'Cで 1 5分撹拌した後、 1ーェチ ルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ピル） カルポジイミ ド塩酸塩 0. 33 gを加 え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧讒缩後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃綰した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4ーァミノ 一 5—クロ口一 2—メ トキシー N— ( (3R) - 1 - (4 - (2—ナフトイルァ ミノ） プチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ド 0. 25 gを得た。
JH-NMR CCDCl3.ppm)5： 1.50-1.85(5H, ID). 1.90-2.28C2H. ra).
2.35-2.85(6H. m), 3.33-3.62(4H. m). 3.82(3H. s). 4.34(2H. s). 6.23C1H. s), 7.25-7.36C1H. br). 7.40-7.60(2H. m). 7.71-7.93(5H. m). 8.06(1H. s),
8.25-8.34(1H. m)
実施例 24
4ーァミノ一 N— （ 1— (4一アミノブチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 8 0 gをジクロロメタン 3 0m l
B 6 に溶解し、 炭酸カリウム 0. 60 gを加えた後、 氷冷下、 塩化 1一ナフトイル 0. 3 3m 1の塩化メチレン溶液を滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 不溶物を漶 去し濾液を減 E濃縮した。 得られた残 ¾をシリカゲルクロマトグラフィーにて精 製することにより、 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— （ 1— (4— ( 1一ナフトイルァミノ） プチル） ピペリジン一 4一ィルメチル〉 ベンズァミ ド 0. 4 5 gを得た。
融点 1 38〜1 4 1 'C (0. 5フマル酸塩）
実施例 25
4一アミノー N— （ 1一 （4一アミノブチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 1. 1 0 gをジクロロメタン 3 0m l に溶解し、 炭酸カリウム 0, 82 gを加えた後、 氷冷下、 塩化 2—ナフトイル 0.
3 3m 1の塩化メチレン溶液を滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 不溶物を滹 去し漶液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精 製することにより、 4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N— （ 1一 （4—
(2—ナフトイルァミノ） ブチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド
0. 25 gを得た。
融点 1 7 9〜 1 8 1で
実施例 2 6
4一 （ （3R) 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） プチルアミン 1. 0 0 gを出発原料として、 塩化フヱニルァセチル 0. 5 0m l、 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 54 gを用いて 実施例 1 と同様に反応処理することにより、 4一了ミノー 5—クロロー 2—メ ト キシ一N— ( ( 3 R) 一 1— (4一フエ二ル了セチルァミノブチル） ピロリジン 一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
】H -賺 (CDCl3.PPm)5： 1.33-1.82(5H, m), 1.88-2.05(1H. m).
2.25-2.70(7H.m). 3.1 -3.69 (2H. m). 3.5K2H. s). 3.81(3H.s), 4.8K2H. s). 6.35C1H. s), 6.55-6.66C1H. br). 7.14-7.35 (5H. m), 7.80-7.95(1H, br),
8.02C1H, s) 実施例 27
5— （ ( 3 R) 一 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 i 一ィル） ベンチルァミン 1. 1 5 gを塩化メチレン】 Om】に溶解し、 トリェチ ルァミン 0. 84 m 1を加えた後、 氷冷下、 塩化ベンゾィル 0. 47m lの塩化 メチレン溶液を滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 こ れを 4 N塩酸—ジォキサン溶液 1 0m】に溶解し、 室温で 3 0分放置した後、 反 応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 30m lを加え、 トリェチル ァミン 1. 1m lで中和した。 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 5 5 g、 1ーヒドロキシベンズトリアブール 0. 40 gを加え、 （TCで 1 5 分撹拌した後、 1ーェチルー 3— （3—ジメチル了ミノブ口ピル） カルポジイミ ド塩酸塩 0. 57 gを加え、 室温で 8時間撹捽した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣 に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する ことにより、 4一アミノー N— ( (3 R) — 1一 （5—ベンブイルァミノペンチ ル） ピロリジン- 3 -ィルメチル） 一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 4 8 gを得た。
】H-隱 (CDCl3lpptn)d: 1.35-1.69(7H, ra). 1.97-2.13(1H. m).
2.47-2.88C7H. ID). 3.35-3.50 (4H. ra). 3.88(3H.s), 4.47(2H. s). 6.31(lH..s). 6.45-6.55C1H, br). 7.35-7.52C3H. m), 7.75-7.89 (3H, m). 8.06C1H. s)
実施例 2 8
5— ( (3R) 一 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ペンチルァミン 1. 5 1 gを塩化メチレン 1 5m 1に溶解し、 トリェチ ルァミン 1. 1 1 m 1 gを加え、 氷冷下、 塩化 4一クロ口ベンゾィル 0. 6 7m 1の塩化メチレン溶液を滴下した。 室温で 5時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮 した。 これを 4 N塩酸一ジォキサン溶液 1 Om〗に溶解し、 室温で 3 0分放置し た後、 反応液を弒圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 3 Om 1を加え、 ト リエチルァミン 2. 22m lで中和した。 4一アミノー 5 -クロ口一 2—メトキ シ安息香酸 1. 07 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル 0. 7 9 gを加え、 0eCで 1 5分撹拌した後、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジィミ ド塩酸塩 1. 1 2 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧饞 縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに て精製することにより、 4一アミノー 5 -クロ口- N— （ （3R) — 1一 （5— ( 4一クロ口べンゾィルァミノ） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一2 ーメトキシベンズアミ ド 1. 39 gを得た。
，H-職 (CDCl3.ppm)i： 1.35-1.69(7H. m). 1.97-2.12(1H. m),
2. 5-2.83(7H,m). 3.33-3.52(4H.m), 3.88(3H，s). 4.44C2H, s). 6.30(lH.s), 6.55-6.70OH. br). 7.35-7.43(2H.m). 7.73-7.79(2H,ra). 7.80-7.89(1H, br). 8.05C1H. s)
実施例 2 9
5一 （4一第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピペリジン一 1—ィル） ぺ ンチルァミン 1. 2 gを塩化メチレン 20m lに溶解し、 炭酸カリウム 1. 6 6 gを加え、 氷冷下、 塩化ベンゾィル 0. 47 m 1の塩化メチレン溶液を滴下した c 室温で 1時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 これを 4N塩酸一ジォキサン 溶液 3 0 m 1に溶解し、 室温で 3 0分放置した後、 反応液を减圧濃縮した。 残渣 にジメチルホルムアミ ド 3 Om 1を加え、 トリェチルァミン 1. 1 1 m lで中和 した。 4ーァミノ— 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 8 1 g、 1ーヒドロ キシベンズトリアゾ一ル 0. 60 gを加え、 0°Cで 20分撹拌した後、 1ーェチ ルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ピル） カルボジィミ ド塩酸塩 0. 85 gを加 え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を减圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4ーァミノ -N- ( 1— ( 5—ベンブイルァミノペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） — 5—クロロー 2—メトキシベンズアミ ド 0. 6 8 gを得た。
融点 1 3 8〜 4 0 'C
実施例 30 5 - ( 4一第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピべリジン— 1ーィル） ぺ ンチルァミン 1. 50 gを塩化メチレン 3 Om Iに溶解し、 トリェチルァミン 1. Om 1を加え、 氷冷下、 塩化 3—クロ口ベンゾィル 0. 75m lの塩化メチレン 溶液 2 Om lを滴下した。 室温で 30時間撹拌した後、 反応液を減圧濃綰した。 これを 4 N塩酸一イソプロピルアルコール溶液 8 Om lに溶解し、 室温で 24時 間放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 4 Om lを 加え、 トリェチルァミン 2. 3 0m】で中和した。 4一アミノー 5—クロロー 2 ーメトキシ安息香酸し 0 1 g、 1ーヒドロキジべンズトリアゾール 0. 75 g を加え、 0でで 1 5分撹拌した後、 1ーェチルー 3— （3—ジメチル了ミノブ口 ピル） カルボジィミ ド塩酸塩 0 6 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一にて精製することにより、 4一アミノー 5—クロロー N— ( 1— （5 一 （3—クロ口べンゾィルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 65 gを得た。
融点 1 3 9〜 1 42 'C
実施例 3 1
5一 （4一第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルビペリジン— 1一ィル） ぺ ンチルァミン 1. 5 0 gを塩化メチレン 3 Om 1に溶解し、 トリェチルァミン 1. 04m lを加え、 永冷下、 塩化 4一メチルベンゾィル 0. 73m lの塩化メチレ ン溶液 2 Om lを滴下した。 室温で 27時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した c これを 4 N塩酸一イソプロピルアルコール溶液 8 Om lに溶解し、 室温で 2 4時 間放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 4 Om 1を 加え、 トリェチルァミン 2. 3 Om lで中和した。 4—アミノー 5—クロ口一 2 ーメトキシ安息香酸 0 1 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル 0. 7 5 g を加え、 O'Cで 1 5分撹拌した後、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジィミ ド塩酸塩 1. 0 6 gを加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一にて精製することにより、 4一アミノー 5—クロロー N— （ 1一 (5 一 （4一メチルベンゾィルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 55 gを得た。
融点 1 4 2〜 1 46 'C
実施例 32
5— （ （3R) — 3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ペンチル了ミン 1. 00 gを出発原料として、 塩化ベンゼンスルホニル 0. 4 9m l、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 70 gを用 いて実施例 1 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー N— （ （3R) — 1一 （5—ベンゼンスルホニル了ミノペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ドを得た。
'H-NMR (CDCl3.ppm)5： 1.22-1.63(7H. m). L95-2.10QH. m),
2.30-2.70 (7H, in). 2.88-2.98 (2H. m). 3.31-3.54(2H.m), 3.89(3H. s).
4.38C2H, s). 5.08-5.20(1H, br), 6.30OH, s). 7. 5-7.60C3H. m),
7.79-7.89C3H. m). 8.09(1H. s)
実施例 3 3
4一 ( (3R) — 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） プチルァミン 1. 00 gを出発原料として、 塩化 1一モルホリンカルボ ニル 0. 4 8m】、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 74 g を用いて実施例 1 と同様に反応処理することにより、 4一了ミノー 5—クロロー N— ( ( 3 R) — 1一 （4一 （ 1一モルホリン） カルボニル了ミノブチル） ピロ リジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ドを得た。
】H -賺 (CDCl3.ppra)d: 1.45-1.79(5H. m), 1.90-2.06(1H. m),
2.28-2.72(7H. m), 3.20-3.48(8H.iu), 3.60-3.75(4H, m), 3.89C3H. s).
4.37 (2H. s). 4.88-4.97(1H. br), 6.290H. s). 7.73-7.85(1H, br). 8.09(1H. s) 実施例 34
2— （ 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ェ チルァミン 1 gを塩化メチレン 1 Om lに溶解し、 氷冷下、 メチルイソシァネー ト 0. 24m 1の塩化メチレン溶液を滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 反応 液を減圧濃縮することにより、 1一 （2— （3—メチルゥレイド） ェチル） 一 3 一第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジンを得た。
これを 4N塩酸一ジォキサン溶液に溶解し、 室温で 30分放置した後、 反応液 を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ドを加え、 トリェチルアミンで中和 した。 これに 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 8 3 g、 1 - ヒドロキシベンズトリアゾール 0. 6 1 gを加え、 0。Cで 1 5分撹捽した後、 1 ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロビル） カルポジイミ ド塩酸塩 0. 8 6 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4ーァ ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （1一 （2— ( 3 -メチルゥレイド〉 ェ チル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ド 0. 5 1 gを得た。
'Η-賺 (CDCl3.ppm)5: 1.45-1.62C1H. m).1.92-2.08(1H. m). 2.27C3H. s).
2.36-2.92C7H. in). 3.12-3.45(4H. m). 3.9K3H. s), 4.51(2H.s),
5.20-5.32C1H. br). 5.42-5.570H. br). 6.33〔lH,s), 7.79-7.9KlH.br).
8.02(1H. s)
実施例 35
3— （ 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ 口ピルアミン 1. 1 2 gを出発原料として、 メチルイソシァネート 0. 3 8m l、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 9 6 gを用いて実施例 34 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N 一 （ 1一 (3 - (3—メチルゥレイド） プ!=1ピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
'H-NMR (CDC13+CD30D. ρριπ)<5: 1.80-2.00(3H. m), 2.17-2.38(1H, m),
2.70(3H.s), 2.91-3.80C11H, m), 3.93 (3H. s). 6.38C1H. s). 7.98(1H, s)
実施例 3 6 4 - ( 3一第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン— 1一ィル） ブ チルァミン 1. 0 0 gを出発原料として、 メチルイソシァネート 0. 2 4m l、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 74 gを用いて実施例 34 と同様に反応処理することにより、 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N 一 （ 1一 （ 4一 （ 3—メチルゥレイ ド） ブチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
'H-NMR (CDCl3,ppra)(5: 1.45-1.72C5H. m).1.98-2.15C1H. m), 2.51-2.88 (7H. m), 2.85(3H,d, J=4.62Hz), 3.12-3.25 (2H, m), 3.36-3.62 (2H, m), 3.92(3H.s),
4.45C2H.S), 4.80-4.93(lH,br), 5.05-5.17(1H, br), 6.3K1H, s),
7.82-7.94(1H, br), 8.08(1H. s)
実施例 3 7
5— （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 _ィル） ぺ ンチルァミン 0. 8 4 gを出発原料として、 メチルイソシァネート 0. 2 6m l、 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 5 8 gを用いて実施例 3 4 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N 一 （ 1一 （5— （3—メチルゥレイ ド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
'Η-匿 (CDCh+CDsOD, ppm)(5： 1.32-1.81 (7H, m), 2.08-2.25(1H, m),
2.35(3H,s), 2.63-3.50(11H, m), 3.93(3H,s)， 6.39(1H. s), 7.97(1H, s)
実施例 3 8
5 - ( ( 3 R) 一 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン— 1 —ィル） ペンチルアミン 2. 0 gを塩化メチレン 2 0m lに溶解し、 氷冷下、 ェ チルイソシァネート 0. 5 5m 1の塩化メチレン溶液を滴下した。 室温で 0. 2 5時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮することにより、 （3 R) — 3—第 3級ブ トキシカルボニルァミノメチルー 1一 （ 5— （3—ェチルゥレイ ド） ペンチル） ピロリジンを得た。
これを 4 N塩酸一ジォキサン溶液 1 0m lに溶解し、 室温で 2日間放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 1 0m lを加え、 トリェチ ルァミン 1. Om lで中和した。 これに 4—アミノー 5—クロロー 2—メトキシ 安息香酸 5 7 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール 0. 4 gを加え、 0。C で 1 5分撹拌した後、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 0. 5 6 gを加え、 室温 で 1 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4一アミノー 5— クロロー N— （ （3R) - 1 - (5— （3—ェチルゥレイド） ペンチル） ピロリ ジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 2 gを得た。
】H -蘭 (CDCl3.ppni)5: 1.05-1.82C12H. m). 1.90-2.13C1H. m).
2.20-2.80 (7H. m), 3.10-3.65(4H, m). 3.85(3H. s), 4.84(2H, s). 6.37(lH.s), 7.90-7.95(1H, br). 8.05C1H. s)
実施例 3 9
5— （ （3R) — 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ペンチルアミン 2. 0 gを塩化メチレン 20m lに溶解し、 氷冷下、 ィ ソプロピルイソシァネート 0. 6 9m lの塩化メチレン溶液を滴下した。 室温で 0. 25時間撹拌した後、 反応液を滅圧濃縮することにより、 （3R) — 3—第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルー 1一 （5— （3—イソプロビルウレィド） ペンチル） ピロリジンを得た。
これを 4 N塩酸—ジォキサン溶液 1 0m lに溶解し、 室温で 1 4時間放置した 後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 1 0m lを加え、 トリ ェチルァミン 0m lで中和した。 これに 4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ ト キシ安息香酸 0. 54 g、 1ーヒド口キシベンズトリアゾ一ル 0. 3 8 gを加え、 0°Cで 1 5分撹拌した後、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 0. 54 gを加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4—了ミノー 5—クロロー N— ( ( 3 R) - 1 - (5— （3—イソブロピルゥレイド） ペンチ ル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メトキシベンズアミ ド 0. 5 0 eを得 た。
!H-匿 (CDCl3,PPra)5： 1.12(6H, d， J=4.06Hz), 1.15-1.69C6H. m),
1.90-2. lO(lH.m), 2.21- 2.79(7H， m)， 3.05-3.60(4H.m), 3.88(3H, s),
4.56(2H,s), 4.70-4.80C1H. ra), 4.90-5.01(1H, br), 6.33(lH,s),
7.80-7.95(lH,br), 8.04(lH,s)
実施例 4 0
2 - (3一第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ェ チルァミン 1 gを出発原料とし、 n—プロピルイソシァネート 0. 38m l、 4 一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 8 3 gを用いて実施例 34と 同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( 1一 （2— （3— n—プロピルウレィド） ェチル） ピロリジン一 3—ィルメチ ル） ベンズァミ ドを得た。
!H-NMR (CDCl3,PPm)(5： 0.91(3H, t, J=7.5Hz)， L38-1.62C5H, m),
1.88-2.08(lH,m), 2.28-2.88 (7H, m), 3.07-3.41 (4H. ra), 3.90(3H,s)，
4.55(2H, s), 5.25-5.40(lH,br), 5.42-5.53(lH，.br). 6.33(lH,s),
7.80-7.91 (lH.br)， 8.03(lH,s)
実施例 4 1
3— （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） プ 口ピルアミン 1. 1 gを出発原料とし、 n—プロピルイソシァネート 0. 4 0m 1、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 8 7 gを用いて実施例 34と同様に反応処理することにより、 4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシ -N- ( 1一 （3— (3— n—プロピルゥレイド） プロピル） ピロリジン一 3— ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
!H-NMR (CDCh, ppm) δ :0.9Κ3Η. t, J=7.26Hz), 1.50-1.77(5H, m),
1.92-2.08C1H, m), 2.38-2.86C7H, m), 3.11 - 3.44(6H, m), 3.9K3H. s),
4.46C2H.S), 5.15-5.80C1H, br), 5.36-5.48(1H, br), 6.32(lH，s),
7.77-7.86(lH, br), 8.06(1H, s)
実施例 4 2 4— ( 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ チルァミン 1. 1 0 gを出発原料とし、 n—プロピルイソシァネート 0. 4 2m 1、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 82 gを用いて実施例 34と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ
-N- ( 1 - (4一 （3— n—プロピルゥレイド） プチル） ピロリジン一 3—ィ ルメチル） ベンズアミ ドを得た。
-讓 (CDCh. ppm) δ :0.90C3H, t, J=7.26Hz). 1.43-1.70(7H, m).
1.97-2.13(1H. m), 2.46-2.81 (7H, m). 3.09-3.25(4H.m), 3.31-3.59(2H. m),
3.90(3H.s), 4.43C2H, s). 4.78-6.85(1H, br). 4.90-5.05OH.br). 6.31(lH.s),
7.83-7.92ClH.br), 8.08QH. s)
実施例 4 3
4 - ( ( 3 R) - 3一第 3极ブトキシカルボニルアミノメチルピロリジン一 1 一ィル） プチルァミン 2. 00 gを出発原料とし、 n—ブロピルイソシァネート 0. 7 6m K 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 1. 4 9 gを用 いて実施例 34と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2 —メ トキシ一 N— ( (3R) - 1 - (4一 （3— n—プロピルウレィ ド） ブチル） ピロリジン— 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
】H-赚 (CDCl3.ppm)d: 0.87(3H. t. J=7.26Hz). 1.40-1.60(7H. m).
1.92-2.08(1H. m), 2.34-2.7K7H, m), 3.05-3.25(4H. m). 3.25-3.55 (2H. m), 3.88C3H. s). 4.53C2H. s). 4.95-5.03(1H, br), 5.03-5.28(1H. br). 6.32(1H. s), 7.83-7.92GH, br). 8.04QH, s)
実施例 4 4
4一 （ （ 3 S) — 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 -ィル） プチルァミン 1· 5 0 gを出発原料とし、 n—プロピルイソシァネート 0. 5 7m 1、 4—アミノー 5—クロ口- 2—メ トキシ安息香酸 1. l l gを用 いて実施例 34と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2 ーメ トキシー N— （ （ 3 S) — 1— （4一 （ 3— n—プロピルウレィド） プチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た n XH-N R (CDCl3.ppni)5 : 0.87C3H, t. J=7.26Hz). 1. 0-1.60(7H. m).
1.92-2.08OH, m). 2.34-2.71 (7H. m). 3.05— 3.25(4H. m), 3.25-3.55(2H, m). 3.88 (3H. s). 4.53(2H,s), 4.95-5.03ClH.br). 5.03-5.28OH. br). 6.32(lH.s), 7.83-7.92(lH.br). 8.04C1H. s)
実施例 45
4一アミノー N— ( 1— (4—アミノブチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 1. 0 gをジメチルホルムァミ ド 1 0 m lに溶解し、 氷冷下、 n—ブロビルイソシァネート 0. 2 6 m lを滴下した。 室温で 1時間撹泮した後、 反応液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一にて精製することにより、 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ ト キシ—N— （ 1一 （4一 （3— n—プロピルウレィド） プチル） ピベリジン一 4 一ィルメチル） ベンズアミ ド 0. 2 gを得た。
融点 1 1 4〜 1 1 5 'C
実施例 4 6
5— （ （3 R) — 3—第 3极ブトキジカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ペンチルァミンし 5 0 gを塩化メチレン 1 5m lに溶解し、 氷冷下、 n—プロピルイソシァネート Q. 4 9m lの塩化メチレン溶液を滴下した。 室温 で 1時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 これを 4 N塩酸一ジォキサン溶液 1 0m lに溶解し、 室温で 30分放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジ メチルホルムアミ ド 30m 1を加え、 トリェチルァミン 2. 2m lで中和した。 これに 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 1. 0 6 g、 1—ヒドロ キシベンズトリアゾ一ル 0. 7 8 gを加え、 0でで 1 5分撹拌した後、 1ーェチ ルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 1. 1 1 gを加 え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製することにより、 4ーァミノ - 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N— （ (3 R) 一 1— (5— (3— n—プロピル ウレイド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ド 0. 27 gを 得た。
'Η-賺 (CDCl3.ppm)d: 0.90(3H. t. J=7.26Hz). 1.28-1.67(9H. m),
1.98-2.14C1H. m). 2.25-2.81(7H.m). 3.04-3.25(4H. m), 3.25-3.58 (2H. m).
3.90(3H. s). 4.47C2H. s), 4.80-4.93(2H. m). 6.32(lH.s), 7.83-7.91 OH. br). 8.05GH. s)
実施例 4 7
5— （ （3 S) — 3—第 3极ブトキシカルボニルアミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ペンチルァミン 1. 5 0 g.を出発原料とし、 n—プロピルイソシァネー ト 0. 4 9m l、 4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 6 1 gを 用いて実施例 3 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— （ (3 S) — 1一 （5— （3— n—プロピルゥレイド） ペン チル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズァミ ドを得た。
!H-NMR (CDCh.ppm)(5: 0.90(3H. t. J=7.26Hz). 1.28-1.67(9H. m),
1.98-2.14(lH.m), 2.25-2.81 (7H. m). 3.04-3.25 (4H, m), 3.25-3.58(2H, m).
3.90(3H.s), 4.47(2H,s), 4.80-4.93(2H. m), 6.32(1H. s), 7.83-7.91(1H. br), 8.05(1H, s)
実施例 4 8
5一 （4一第 3鈒ブトキシカルボニルアミノメチルビペリジン一 1—ィル） ぺ ンチルァミン 1. 1 gを塩化メチレン 20 m 1に溶解し、 氷冷下、 n—プロピル イソシァネート 0. 34m lの塩化メチレン溶液を滴下した。 室温で 1時間撹拌 した後、 反応液を減圧濃縮することにより、 4—第 3級ブトキシカルボニルアミ ノメチルー 1一 （5— （3— n—プロピルゥレイ ド） ペンチル） ピペリジンを得 た。
これを 4 N塩酸一ジォキサン溶液 3 Om lに溶解し、 室温で 6 0分放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 3 0m lを加え、 トリェチ ルァミン 1. 22m lで中和した。 これに 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキ シ安息香酸 0. 8 9 g、 1ーヒドロキシベンズトリアブール 0. 6 6 gを加え、 0eCで 1 5分撹捽した後、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 1. 0 0 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 析出した結晶を濾去し、 據液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸 カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することに より、 4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシー N— （1— (5 - (3— n—ブ 口ピルウレイド） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド 0. 3 9 gを得た。
融点 1 44〜 1 4 7 eC
実施例 4 9
6 - ( (3R) — 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） へキシルァミン 1. 5 0 gを出発原料とし、 n—プロピルイソシァネー ト 0. 5 0m l、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 1. O l gを 用いて実施例 34と同様に反応処理することにより、 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ （3R) — 1— （6— ( 3— n—プロピルウレィ ド） へキ シル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
'H-NMR (CDC13+CD30D, ppm) 6： 0.90(3H, t. J=7.26Hz). 1.25-1.75C11H. m), 1.95-2.120H, m), 2.25-2.42(lH.m), 2.93-3.75(12H.m). 3.95 (3H. s),
6. 2(1H, s). 7.92C1H. s)
実施例 5 0
6 - ( ( 3 S) - 3一第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） へキシルァミ ン 1. 0 0 gを出発原料とし、 n—プロピルイソシァネ一 ト 0. 3 3mし 4 -アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 6 7 gを 用いて実施例 34と同様に反応処理することにより、 4—アミノー 5—クロ口— 2—メ トキシー N— ( ( 3 S) 一 1一 ( 6 - ( 3— n—プロピルウレィ ド） へキ シル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
】H-薩 (CDC +CDaOD. ppm)c5： 0.90 (3H, t. J=7.26Hz). 1.25- 1.75(11H, m). 1.95-2.120H. m). 2.25-2.42(1H. m), 2.93-3.75C12H, m). 3.95(3H,s),
6.42C1H, s). 7.92(1H. s)
実施例 5 1
9 Θ 5— （ （ 3 R) — 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 —ィル） ペンチルァミン 2. 0 0 gを出発原料とし、 n—プチルイソシァネート 0. 7 9m 1、 4一アミノー 5—クロロー 2 -メ トキシ安息香酸 0. 54 gを用 いて実施例 34と同様に反応処理することにより、 4一アミノー N— ( (3R) - 1 - ( 5 - ( 3— n—ブチルゥレイド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチ ル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ドを得た。
】H-NMR (CDCla.ppm)5: 0.85-0.95(3H. t. J=7.26Hz). 1.25-1.63(9H,m),
1.94-2.09C1H. m). 2.35-2.71(7H, m), 3.07-3.21 (4H, m), 3.25-3.58 (2H, m), 3.89C3H. s), 4.46C2H. s). 4.70-4.83(2H, m). 6.32(1H, s). 7.83-7 90(lH. br), 8.06(1H, s)
実施例 5 2
2— （3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ェ チルァミン 1 gを出発原料とし、 フエ二ルイソシァネート 0. 4 0m l、 4—ァ ミノー 5—クロ口— 2—メ トキシ安息香酸 0. 8 3 gを用いて実施例 34と同様 に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ 1 一 （2— （3—フエニルゥレイ ド） ェチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベン ズァミ ドを得た。
-赚 (CDCl3,ppm)5: 1.55-1.72C1H. m).2.01-2.18C1H. m). 2.43-3.22(7H, ra), 3.28-3.61 (4H. m). 3.90(3H,s), 4.39(2H,s). 6.29(lH,s). 6.31-6.43C1H, br). 6.92-7.47C5H. m), 7.62-7.72(1H. br), 7.85-7.93(1H. br), 8.06(1H, s)
実施例 5 3
3 - (3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） プ 口ピルアミン 0. 74 gを出発原料とし、 フエ二ルイソシァネート 0. 3 3m l、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 5 8 gを用いて実施例 34 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N 一 （ 1— ( 3— （ 3—フエニルゥレイド） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチ ル） ベンズアミ ドを得た。
'Η-賺 (CDCI3+CD3OD. ppm)<5: 1.82-2.08 (3H. m), 2.19-2.38C1H, m). 2.97-3.74C11H. m). 3.9K3H. s). 6.35(1H. s). 6.91-7.0K1H. m).
7.18-7.45(4H.m). 7.97(1H, s)
実施例 54
4一 （ 3—第 3极ブトキジカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ チルァミン 0. 92 gを出発原料とし、 フエ二ルイソシァネート 0. 37m l、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 68 gを用いて実施例 34 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N - ( 1— (4一 （3—フエニルウレイド） プチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
'Η-匿 (CDCl3,ppm)5: 1.43-1.69(5H. m), 1.95-2.17(lH,m).
2.35-2.85C7H. m). 3.15-3.41 (4H, m). 3.90(3H,s), 4.43(2H,s),
5.78-5.92(1Η.Ι)Γ), 6.30(1H.S), 6.93-7.03(1H. br). 7.20-7.44(5H, m).
7.85-7.94ClH.br) , 8.10(1H. s)
実施例 5 5
5 - (3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1—ィル） ぺ ンチルァミン 0. 87 gを出発原料とし、 フエ二ルイソシァネート 0. 33m l、 4一アミソ— 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 63 gを用いて実施例 34 と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一N 一 （ 1— ( 5 - ( 3—フエニルゥレイド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチ ル） ベンズアミ ドを得た。
'Η -丽 (CDCl3+CD3OD.ppm)d: L 35-1.96C7H. m). 2.12-2.38(lH.m).
2.72-3.30(11H. m), 3.93(3H. s). 6.38(1H, s). 6.95-7.02(1 H. m),
7.20-7.29(2H.ra). 7.29-7.38(2H.ra). 7.95(1H. s)
実施例 5 6
5 - ( ( 3 R) 一 3—第 3級メ トキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ペンチルァミン 5 0 gを塩化メチレン 1 5m lに溶解し、 氷冷下、 フエ二ルイソシァネート 0. 5 8m lの塩化メチレン溶液を滴下した。 室温で 1 時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 これを 4 N塩酸一ジォキサン溶液 1 0
1 0 m lに溶解し、 室温で 3 0分放置した後、 反応液を弒圧濃縮した。 残渣にジメチ ルホルムアミ ド 3 0 m 1を加え、 トリェチルァミン 2. 2 m lで中和した- これ に 4一アミノー 5—クロロー 2 -メ トキシ安息香酸 1. 0 6 g、 1ーヒドロキシ ベンズトリアブール 0. 7 8 gを加え、 0でで 1 5分撹拌した後、 1ーェチルー 3一 （3—ジメチルアミノブ口ピル） カルボジィミ ド塩酸塩 1. 1 1 gを加え、 室温で 8時間撹捽した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 减圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4一アミノー 5— クロロー 2—メ トキシ一 N— （ (3R) - 1 - (5 - (3-フエニルゥレイ ド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ド 0. 5 0 gを得た。
!H-賺 (CDCl3.ppm)5: 1.35-1.63(7H. m), 1.90-2.04(lH,m),
2.05-2.80 (7H. m). 3.12-3.38(3H, m). 3.55-3.69(1H. m). 3.88 (3H. s).
4.47C2H. s). 5.58-5.68QH, br), 6.3K1H. s). 6.91-7. OO(lH.br).
7.18-7.40C5H.m). 7.86-7.940H. br). 8.05(1H. s)
実施例 5 7
5— （ （ 3 S) — 3 -第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） ペンチルァミン 1. 5 2 gを出発原料とし、 フエ二ルイソシァネート 0. 5 8m l、 4—アミノー 5—クロ口— 2—メ トキシ安息香酸 0. 75 gを用いて 実施例 34と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— （ ( 3 S) - 1 - (5 - ( 3—フエニルゥレイド） ペンチル） ピロ リジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
JH-NMR (CDCl3.ppm)d: 1.35-1.63C7H. in). 1.90-2.04(1H. m),
2.05-2.80(7H. m). 3.12-3.38(3H. m), 3.55-3.69(1H. m), 3.88 (3H. s).
4.47C2H, s). 5.58-5.68(lH.br), 6.3K1H, s), 6.91-7.00(1H. br).
7.18-7.40C5H, m). 7.86-7.94C1H. br). 8.05C1H. s)
実施例 5 8
5 - (4—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルビベリジン一 1一ィル） ぺ ンチルアミン 2. 0 0 gを塩化メチレン 8 0m lに溶解し、 氷冷下、 フエ二ルイ ソシァネート 0. 8 0m lを滴下した。 室温で 1 5時間撹拌した後、 反応液を弒 圧濃縮することにより、 4一第 3极ブトキシカルボニルアミノメチルー 1一 （5 ― (3—フエニルウレイド） ペンチル） ピぺリジンを得た。
これを 4N塩酸一イソプロピルアルコール溶液 60m lに溶解し、 室温で 1 8 時間放置した後、 反応液を减圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 6 0m l を加え、 トリェチルァミン 2. 50m 1で中和した。 これに 4一アミノー 5—ク ロロ一 2—メトキシ安息香酸 1. 1 1 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル 0. 8 2 gを加え、 0°Cで 1 5分撹拌した後、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミ ノブ口ピル） カルポジイミ ド塩酸塩 1. 1 6 gを加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一にて精製することにより、 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキ シ一 N— ( 1— ( 5— （3—フエニルゥレイド） ペンチル） ピペリジン一 4ーィ ルメチル） ベンズアミ ド 1. 25 gを得た。
融点 2 1 4〜 2 1 7 'C
実施例 5 9
5一 （4一第 3扱ブトキジカルボニル了ミノメチルビベリジン一 1一ィル） ベ ンチルァミン 2. 00 gを塩化メチレン 8 Om 1に溶解し、 氷冷下、 4一クロ口 フエ二ルイソシ了ネート 1. 1 3 gの塩化メチレン溶液を滴下した。 室温で 1 5 時間撹捽した後、 反応液を減圧濃縮することにより、 4一第 3极ブトキシカルボ ニルアミノメチル一 1— (5— （3— （4一クロ口フエニル） ゥレイド） ペンチ ル） ピペリジンを得た。
これを 4 N塩酸—ジォキサン溶液 6 Om lに溶解し、 室温で 1 4時間放置した 後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホル厶アミ ド 4 0 m lを加え、 トリ ェチルァミン 2. 5m lで中和した。 これに 4 -ァミノ一 5 -クロロー 2—メ ト キシ安息香酸 1. 1 1 g、 1—ヒドロキシベンズトリアブール 0. 82 gを加え、 0°Cで 1 5分撹拌した後、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ピル） 力 ルポジィミ ド塩酸塩 1. 1 6 gを加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー にて精製することにより、 4一アミノー 5—クロロー N— ( 1 - (5 - (3— (
4—クロ口フエニル） ゥレイ ド） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 2 ーメ トキシベンズァミ ド 0. 7 6 gを得た。
融点 2 0 4〜 2 0 6 eC
実施例 6 0
6 - ( ( 3 R) 一 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 一ィル） へキシルァミン 1. 5 0 gを出発原料とし、 フエ二ルイソシァネート 0.
5 7m l、 4一アミノー 5—クロ口- 2—メ トキシ安息香酸 1. O l gを用いて 実施例 3 4と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 3 R) - 1 - (6— （3—フエニルゥレイ ド） へキシル） ピロ リジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
!H-NMR (CDCI3+CD3OD, ppra)d: 1.35-1.75C9H. m), 1.90-2.04(1H. m).
2.20-2.36C1H, m), 2.91-3.85(10H. m), 3.93(3H, s), 6.44(lH，s),
6.90-6.99(1H. m), 7.15-7.46(4H, m), 7.9K1H, s), 8.20-8.30(1H, br)
実施例 6 1
6— （ （3 S) — 3—第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルピロリジン一 1 一ィル） へキシルァミンし 0 0 gを出発原料とし、 フエ二ルイソシァネート 0. 3 8m l、 4一アミノー 5—クロ口- 2—メ トキシ安息香酸 0. 6 7 gを用いて 実施例 3 4と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロ口— 2—メ トキシー N— （ （3 S) — 1 — ( 6— (3—フエニルゥレイ ド） へキシル） ピロ リジン— 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
!H-臓 (CDCh+CDaOD, ppm)d： 1.35-1.75C9H. m), 1.90-2.04(1 H, m),
2.20-2.36C1H. m), 2.91-3.85(10H， m)， 3.93(3H,s), 6.44(lH.s),
6.90-6.99(1H, m). 7.15-7.46(4H, m), 7.9K1H. s), 8.20-8.30(1H, br)
実施例 6 2
2 - ( 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1—ィル） ェ チルァミン 1 gを出発原料とし、 メチルイソチオシァネート 0. 25m l、 4一 アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 8 3 gを用いて実施例 3 4と同 様に反応処理することにより、 4—ァミノ— 5—クロ口— 2—メ トキシ一 N— ( 1 — ( 2— ( 3—メチルチオゥレイド） ェチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
'H-NMR (CDCl3,PPm)5: 1.53-1.7K1H, m), 1.98-2.16(1H, m), 2.42-3.28(7H， m), 3.06C3H. d, J=5.3Hz), 3.50-3.87(4H, m), 3.92(3H,s), 4.4K2H. s), 6.30(lH，s), 6.98-7.14(lH,br), 7.22-7.30(1H. br). 7.80-7.90(lH,br), 8.00(1H. s) 実施例 6 3
3— （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） プ 口ピルアミン 1. 0 6 gを出発原料とし、 メチルイソチオシァネート 0. 3 2m
1、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 9 l gを用いて実施例 3 4と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ 一 N— ( 1 - ( 3— (3—メチルチオゥレイ ド） プロピル） ピロリジン一 3—ィ ルメチル） ベンズアミ ドを得た。
!H-NMR (CDC13, ppm) δ :1.05-2.87C4H. m), 2.93-3.01 (3Η, br), 3.31-3.7K11H' m), 3.91 (3H, s)， 4.41 (2H, s), 6.30(1H, s), 7.75-7.94(1H, br), 8.07(1H. s)
実施例 6 4
4一 （3—第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルピロリジン一 1—ィル） ブ チルァミン 1. 1 0 gを出発原料とし、 メチルイソチオシァネート 0. 2 8m l、 4一アミノー 5—クロ口— 2—メ トキシ安息香酸 0. 8 2 gを用いて実施例 3 4 と同様に反応処理することにより、 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N 一 ( 1一 （4一 ( 3—メチルチオゥレイド） プチル） ピロリジン一 3—ィルメチ ル） ベンズアミ ドを得た。
'H-NMR (CDCl3,PPm)5： 1.62-1.80(5H, in), 2.08-2.21 (1H. m).
2.63-3.05 (7H, m), 3.05 (3H, d, J=4.62Hz), 3.38-3.63 (4H. m), 3.92C3H, s), 4.44(2H.s), 6.3K1H, s), 6.69-6.90(1H, br), 6.90-7.05(lH.br),
7.85-7.94(1H. br), 8.07(1H, s) 実施例 6 5
2— （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ェ チルァミン 1 gを出発原料とし、 フエ二ルイソチオシァネート 0. 4 9m l、 4 一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 8 3 gを用いて実施例 34と 同様に反応処理することにより、 4ーァミノ— 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( 1— ( 2— ( 3—フエ二ルチオゥレイ ド） ェチル） ピロリジン一 3—ィルメチ ル） ベンズアミ ドを得た。
'H-NMR (D S0-D6,ppra)5： 1.41-1.57(1H, m), 1.82-1.98(1H. m),
2.32-2.80 (7H, m), 3.14-3.66(4H, m), 3.82(3H，s). 5.91(2H,s). 6. 5(lH.s), 7.05-7.43(5H, m). 7.55-7.62(1H, br), 7.82- 7.90(1H, br), 7.94-8.02(1H, br), 8.31C1H, s)
実施例 6 6
4一 （3—第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルピロリジン一 1一ィル） ブ チルァミン 1. 0 0 gを出発原料とし、 フエ二ルイソチオシァネート 0. 44m 1、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 74 gを用いて実施例 34と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ 一 N— （ 1— (4一 （3—フエ二ルチオゥレイド） プチル） ピロリジン一 3—ィ ルメチル） ベンズアミ ドを得た。
JH-N R (CDCl3,ppm)<5： 1.43-1.69(5H, m), 1.95-2.17(1H, m), 2.35-2.85(7H,m), 3.15-3.41 (4H. m), 3.90(3H, S)， 4.43(2H,s)， 5.78-5.92(1H, br), 6.30(lH.s). 6.93-7.03(1H. br), 7.20-7.44 (5H. in). 7.85-7.94(1H, br), 8.10(lH.s)
実施例 67
2— （4一 （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1ーィ ル） ブチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イソインドールー 1 , 3—ジオン 1.
1 gをトリフルォロ酢酸 1 0m lに溶解し、 室温で 30分放置した後、 反応液を 減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 1 0m lを加え、 トリェチルァミン
0. 8m lで中和した。 ここに、 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香 酸 0. 5 1 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル 0. 4 0 gを加え、 0°Cで 1 5分撹拌した後、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 0. 5 7 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残澄に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製 することにより、 4一アミノー 5—クロロー N— （ 1一 （4一 （2, 3—ジヒド 口一 1, 3—ジォキソー 1 H—イソインドールー 2—ィル） ブチル） ピロリジン 一 3一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 6 2 gを得た。
!H-NMR (CDC13， ppm) δ :1.50-1.61 (3Η, m), 1.65-1.76(2Η, ra), 1.96-2.08(1Η. m), 2.34-2.42(2Η, m), 2.45-2.66(3Η， πθ, 2.72-2.78 (2Η, m), 3.40 (2Η. m),
3.65-3.72(2Η. m)， 3.86(3Η. s), 4.50(2Η. s), 6.30(1Η， s), 7.65-7.74(2Η, m),
7.78-7.86C2H. m),8.08(1H, s)
実施例 6 8
2— （2— （3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン— 1ーィ ル） ェチル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—イソインドールー 1， 3—ジオン 1. 5 gを出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 8 1 gを用いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロ ロー N— ( 1 - (2— （2， 3—ジヒドロー 1, 3—ジォキソ一 1 H—イソイン ドール一 2—ィル） ェチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベン ズァミ ドを得た。
!H-難 (CDCl3, PPm)d： 1.42-1.62(1H, m), 1.88-2.06(1H, m), 2.43-2.97(7H, m), 3.17-3.50 (4H. m), 3.88(3H,s)， 4.33(2H,s)， 6.2K1H, s). 7.62-7.72(2H. m), 7.75-7.85 (2H. m). 7.90-8.02(1H， br), 8.07(1H, s)
実施例 6 9
2— (3— （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1ーィ ル） プロピル） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—イソインド一ルー 1 , 3—ジオン 1 gを出発原料とし、 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 5 0 g を用いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロ口 -N- ( 1 - (3 - (2, 3—ジヒドロー 1, 3—ジォキソ一 1 H—イソインド ール一 2—ィル） ブロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベン ズァミ ドを得た。
】H-NMR CCDCl3.ppm)5 : 1.62-1.74C1H. m), 1.98-2.17(3H. m),
2.61-3.14C7H, ID). 3.34-3.48(4H,m), 3.73(2H. s). 3.93(3H. s), 6.37(1H. s). 7.25-7.36C1H, br). 7.72-7.79C2H. m), 7.82-7.87(2H, m). 7.95(lH,s)
実施例 7 0
2 - (5— （3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1ーィ ル） ペンチル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—イソインドールー 1 , 3—ジオン 0. 5 0 gを 4N塩酸一ジォキサン溶液 1 0m lに溶解し、 室温で 3 0分放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 1 0 m lを加え、 トリェチ ルァミン 0. 5 0m lで中和した。 ここに、 4一アミノー 5—クロロー 2—メト キシ安息香酸 0. 24 g、 ベンブトリアゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチ ルァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフェイ ト 0. 5 8 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4—ァミノ 一 5—クロロー N— （ 1— (5— （2, 3—ジヒドロー 1, 3—ジォキソー 1 H 一イソインドールー 2—ィル） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2— メトキシベンズァミ ド 0. 1 6 gを得た。
Ή-N R (CDCl3,ppm)d: 1.65-1.85C7H. m), 2.12-2.28(lH.m).
2.65-3.23C7H. m). 3.44-3.79(4H. m). 3.9K3H.S), 4.43C2H, s). 6.31(1H.S), 7.65-7.90C4H. m). 7.99(1H. s), .7.98-8.13(1H. br)
実施例 7 1
4一 （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1—ィル） 一 N—フヱニルブチルアミ ド 0. 9 9 gを 4N塩酸一ジォキサン溶液 1 0m lに溶 解し、 室温で 3 0分放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルム アミ ド 1 0m lを加え、 トリェチルァミン 1. 2 m 1で中和した。 ここに、 4一 アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 5 5 g、 ベンゾトリアゾールー
1 0 B 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフォ スフエイ ト 1. 3 3 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後, 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製 することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （1一 （3—フ ェニルカルバモイルブロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル〉 ベンズアミ ド 0. 35 gを得た。
'H-NMR (CDCh+CDaOD. ppm)(5: 1.80-2.10(3H.m). 2.15-2.32(lH,m).
2.50-2.59C2H. t. J=6.6Hz), 3.75-3.90(lH.m). 3.05-3.52C8H, m). 3.92(3H.s), 6.38(lH.s), 7.02-7.53C5H, m). 7.95C1H, br)
実施例 72
4 - ( 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1一ィル） ― N— （4—メチルフエニル） ブチルアミ ド 2. 04 gを出発原料とし、 4一アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 1. 1 0 gを用いて実施例 67と同様に 反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— （ 1一 (3— (4—メチルフエニル） 力ルバモイルプロピル） ピロリジン一 3—ィルメ チル） ベンズアミ ドを得た。
!H-蘭 (CDCl3.ppm)d: 1.50-1.68(1H, m), 1.80-2.11(3H, m). 2.29(3H. s). 2.33-2.79(9H.ra). 3.30-3.41 (1H. m). 3.48-3.58(1H. m). 3.80(3H, s).
4.39 (2H, s), 6.28C1H.S). 7.05-7.11(2H. m). 7.35-7.42(2H, m).
7.75-7.84C1H, br). 8.07(lH.s), 8.74- 8.81(1H, br)
実施例 73
- (3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1—ィル） 一 N— （3—クロ口フエニル） ブチルアミ ド 2. 1 0 gを出発原料とし、 4—アミ ノー 5—クロ口— 2—メ トキシ安息香酸 1. 07 gを用いて実施例 67と同様に 反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー N— ( 1 - ( 3 - (3—ク ロロフエニル） 力ルバモイルプロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドを得た。 fcv；lリ d
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4一 （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィル了ミノ） ブチル） ピロ リジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ドを得た。
】H -騰 (CDCl3.PPin)5： 1.50-1.70(4H. ID). 1.90-2.15(2H. m).
2.43-2.81 (7H. m). 3.33-3.50(4H. m). 3.85 (3H. s), 3,86(3H,s). 4.38(4H,s), 6.25(2H,S). 6.26(2H, s), 7.64-7.72(1H, br). 7.83-7.91 (1H. br), 8.07C1H.S), 8.08C1H. s)
実施例 7 7
4一アミノー N— (4 - ( (3R) — 3—第 3級ブトキシカルボニルアミノメ チルピロリジン一 1一ィル） プチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 2. 2 8 gを 4N塩酸—ジォキサン溶液 1 0m l に溶解し、 室温で 3 0分放置し た後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 3 0m lを加え、 ト リエチルァミン 2. 2 3m lで中和した。 ここに、 4一アミノー 5—クロロー 2 —メ トキシ安息香酸 1. 0 7 g、 1ーヒドロキシベンズトリアブール 0. 7 9 g を加え、 0°Cで 1 5分撹拌した後、 1一ェチル - 3— (3—ジメチルアミノブ口 ピル） カルポジイミ ド塩酸塩 1. 1 2 gを加え、 室温で 8時間撹梓した。 反応液 を減圧濃縮した後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一にて精製することにより、 4一了ミノー N— ( (3R) — 1— (4 - (4—アミノー 5—クロ α— 2—メ トキシベンゾィルァミノ） プチル） ピロリジ ン一 3 -ィルメチル） 一 5—クロ口一 2—メトキシベンズアミ ド 0, 6 0 gを得 た。
】H -隱 (CDCl3+CD3QD.ppm)d: 1.45- 1.70(5H. m), 1.95-2.14(1H, m).
2.21-2.84C11H. ra), 3.39C3H. s). 3.4K3H. s), 6.34(lH,s), 6.36(1H.S), 7.97C1H, s). 7.98C1H. s)
実施例 7 8
4—アミノー N— (5— （ ( 3R) 一 3—第 3极ブトキシカルボニルアミノメ チルピロリジン一 1 -ィル） ペンチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 1. 4 5 gを 4 N塩酸一ジォキサン溶液 1 Om 1に溶解し、 室温で 3 0分放置 した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 3 Om lを加え、 トリェチルァミン 1. 3 7m lで中和した。 ここに、 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 6 6 g、 1 ーヒドロキシベンズトリアゾール 0. 4 9 gを加え、 0°Cで 1 5分撹拌した後、 1一ェチル— 3— （3—ジメチルアミノブ 口ピル） カルポジィミ ド塩酸塩 0. 6 9 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮した後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した c 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一にて精製することにより、 4 -アミノー N— （ ( 3 R) 一 1一 (5 - ( 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァミノ） ペンチル） ピロリ ジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 3 0 gを 得た。
JH-NMR (CDCl3.ppra)5： 1.33-1.90(7H, m). 1.93-2.08(1H, m),
2.33-2.76 (7H. m), 3.32-3.46(4H， m), 3.87(3H,s)， 3.88C3H, s). 4.36(2H, s), 4.38 (2H, s), 6.28 (2H, s), 7.60-7.72(lH,br). 7.82-7.88(lH,br), 8.07(lH,s), 8.10C1H, s)
実施例 7 9
N— （ 3— （3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1 ーィ ル） プロピル） 一 4一ピリジンカルボキサミ ド 0. 9 0 gを出発原料とし、 4一 アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 5 0 gを用いて実施例 6 7と同 様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( 1 - ( 3— （ 4一ピリジンカルボニルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィル メチル） ベンズアミ ドを得た。
!H-N R (CDCl3,ppm)5： 1.50-2.10(4H, m), 2, 35-2, 90(7H, m),
3.30-3.62(4H, m), 3.90(3H,s)， 4.41(2H,S)， 6.30(1H, s), 7.60-7.66(2H, m), 7.71-7.83(1H, br), 8.08(1H,S), 8.68-8.78 (3H, m)
実施例 8 0
N— （ 3— （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1—ィ ル） プロピル） 一 6—クロロー 4一メチル一 3， 4ージヒドロー 2H— 1 , 4一 ベンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド 1. 5 gを出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 6 5 gを用いて実施例 6 7と同様に反応 処理することにより、 N— （3— ( 3 - (4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキ シベンゾィルアミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） ブ σピル） 一 6—クロロー 4—メチルー 3, 4—ジヒドロー 2Η— 1, 4一べンゾォキサジン一 8—カルボ キサミ ドを得た。
'H-NMR (D S0-De.ppra)<5: 1.60-1.68(1H, m). 2.08-2.30(3H, m),
2.39-2.58C7H, m). 2.86(3H. m). 3.24-3.46(6H, m), 3.70 (3H. s),
4.27-4.33 (2H. m), 5.90 (2H. s), 6.41(1H. s), 6.74(1H. d, J=2.64Hz),
6.85(lH.d, J=2.64Hz), 7.53C1H. s). 8.10-8.19(2H. br)
実施例 8 1
N— （4— ( 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1ーィ ル） プチル） 一 6—クロロー 4ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1, 4—べ ンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド 0. 7 gを出発原料とし、 4一アミノー 5 一クロ口— 2—メ トキシ安息香酸 0. 37 gを用いて実施例 67と同様に反応処 理することにより、 N— （4一 （3— （4ーァミノ一 5—クロロー 2-メ トキシ ベンブイルァミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） ブチル） 一 6—クロロー 4一 メチルー 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1, 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサ ミ ドを得た。
】H-NMR (CDC13, ρριη) δ :1.50-1.75(5Η, m), 1.98-2.13(1Η. m).2.31-2.92(7Η, πθ, 2.89C3H. s).3.29-3.37(2Η, m).3.35-3.52(4Η, m).3.88(3Η. s).4.28-4. 3(4Η. π , 6.25(1Η. s).6.66(1Η. d, J=2.64Hz).7.4K1H, d. J=2.64Hz).7.73-7.80(1Η. br), 7.75-7.88(lH.br),8.07(lH, s)
実施例 8 2
N- (2 - ( 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1ーィ ル） ェチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール— 3—カルボキサミ ド 2. 1 6 g を出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 1. l gを用 いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 N— （2— (3— （4一アミ ノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンゾィルァミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—力ルポキサミ ドを得た。
!H-NMR (CDCl3,Ppm)5: 1.57-1.78C1H, ra).2.02-2.18(1H. m), 2.50-2.98(7H,m). 3.39-3.73(4H.ra). 3.75C3H. s). 3.8K3H. s). 4.3K2H. s). 6.11(lH,s),
7·18-7·36(4Η,π0, 7.66-7.75(1H. br). 7.88-7.97(1H. br), 7.99-8.10C1H. m). 8.08C1H, s)
実施例 8 3
N— （3— （ 3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1ーィ ル） プロピル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド 0. 44 gを出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 26 g を用いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 N— （3— (3 - (4 - アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルアミノメチル） ピロリジン一 1— ィル） プロピル） 一 1ーメチルー 1 H—インドールー 3—カルボキサミ ドを得た。
'H-NMR (CDCl3.ppm)d: 1.60-1.750H, m). 1.91-2.18(3H, tn),
2.60-3.14(7H.m), 3.36-3.49(2H.m). 3.53-3.80(2H.m). 3.8 C3H. s).
3.86(3H.s), 4.38C2H. s), 6.24(1H. s). 7.18-7.45C4H, m). 7.70-7.88 (2H, m). 8.05C1H. s). 8.08-8.14C1H, m)
実施例 84
N— （4一 （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 1ーィ ル） ブチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド 0. 6 7 g を出発原料とし、 4一アミノー 5—クロ口— 2—メ トキシ安息香酸 Q. 42 gを 用いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 N— （4一 (3- (4—ァ ミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンゾィルァミノメチル） ピロリジン一 1ーィ ル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ドを得た。
'Η-贿 (CDC , ppm) δ :1.50-1.78 (5Η. m), 1.92-2.08(1H. m).2.36-2.80 (7H. ra),
3.35-3.60 (4H. ID).3.80(3H, s), 3.85 (3H. s).4.31(2H, s).6.24(1H, s),
7.20-7.37C4H, m).7.65(1H, s).7.80-7.85C1H. br).7.90-7, 97(1H. br).8.07(1H, s) 実施例 85 N— （4一 （ （3 R) — 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 3—カルボキサミ ド 1. 9 gを 4N塩酸一ジォキサン溶液 4 Om lに溶解し、 室温で 6 0分放置し た後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 3 0m lを加え、 ト リエチルァミン 1. 25 m lで中和した。 ここに、 4一アミノー 5—クロロー 2 ーメ トキシ安息香酸 0. 9 1 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール 0. 6 7 g を加え、 0でで 1 5分撹拌した後、 1ーェチルー 3— (3—ジメチル了ミノブ口 ピル） カルボジィミ ド塩酸塩 0. 95 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液 を減圧濃縮した後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 E濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一にて精製することにより、 N— （4一 （ (3R) 一 3— （4ーァミノ — 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァミノメチル） ピロリジン一 1—ィル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H— Tンドール— 3—カルボキサミ ド 0. 75 gを得 た。
^-N RCCDCh^ppm) d :1.50-1.78(5H,m), 1.89-2.13C1H. m), 2.40-2.8K7H. m), 3.35-3.56(4H.m). 3.80 (3H, s). 3.84(3H.s), 4.35C2H. s). 6.25(1H, s).
6.33-6.45C1H. br), 7.20-7.38(3H.ra). 7.65(lH,s), 7.78-7.88(1H. br),
7.96-8.00C1H. m). 8.05(1H, s)
実施例 8 6
N— (4— （ (3 S) 一 3—第 3級ブトキシカルボニル了ミノメチルピロリジ ンー 1—ィル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 3—カルボキサミ ド 1. 94 gを出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 6 7 gを用いて実施例 67と同様に反応処理することにより、 N— （4一 （ （3 S) - 3 - ( 4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルアミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） プチル） ― 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 3—カルボ キサミ ドを得た。
^-NMRCCDC .ppm) <5 :1.50-1.78(5H, m). 1.89-2.13C1H. in). 2.40-2.81 (7H. m), 3.35-3.56C4H. m). 3.80C3H. s). 3.84(3H. s), 4.35 (2H. s). 6.25(1H, s), 6.33-6.450H, br). 7.20-7.38 (3H. m). 7.650H. s). 7.78-7.88C1H. br).
7.96-8.00(lH, m), 8.05(1H. s)
実施例 87
N— （5— （ 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 l—ィ ル） ペンチル） 一 1ーメチル— 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド 0. 8 9 gを出発原料とし、 4ーァミノ一 5—クロ口— 2—メ トキシ安息香酸 0. 42 g を用いて実施例 67と同様に反応処理することにより、 N— (5— （3— （4一 アミノー 5—クロロー 2 -メ トキシベンゾィルアミノメチル） ピロリジン一 1— ィル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 3—カルボキサミ ドを得た。
】H-NMR(CDCI3+CD3OD,ppra) δ :1.20-1.78(7H.m). 2.05-2.20(1H. ra)，
2.58-3.53C11H. m), 3.83 (3H. s). 3.90 (3H. s). 6.35C1H. s). 7.20-7.4 K3H. m). 7.72(lH,s), 7.95-8.08(2H. m)
実施例 88
N— (5— （ （3R) — 3—第 3极ブトキシカルボニルアミノメチルビロリジ ンー 1一ィル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール- 3一カルボキサミ ド 1. 5 3 gを 4 N塩酸—ジォキサン溶液 1 0mlに溶解し、 室温で 30分放置 した後、 反応液を減圧濃縮した。 残澄にジメチルホルムアミ ド 30m 1を加え、 トリェチルァミン 1. 45m lで中和した。 ここに、 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 70 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル 0. 5 1 gを加え、 O'Cで 1 5分撹拌した後、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ 口ピル） カルボジィミ ド塩酸塩 0. 73 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮した後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した c 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残澄をシリカゲルクロマト グラフィーにて精製することにより、 N- (5— （ （3R) — 3— （4ーァミノ ― 5—クロロー 2—メ トキシベンブイルァミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 3—カルボキサミ ド 0. 89 gを 得た。
^-NM CCDC .Ppm) δ :1.38-1.7Κ7Η. m). 1.95-2.10C1H. in). 2.40-2.79 (7H. m). 3.37-3.53C4H. m), 3.8K3H. s), 3.87C3H. s), 4.39 (2H. s). 5.98-6.10(1H, br). 6.28C1H, s), 7.18-7.36(3H.m), 7.68(lH,s). 7.80-7.88C1H. br),
7.94-7.97(1H. m). 8.07(1H. s)
実施例 8 9
N- (5— （ (3 S) 一 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド 1. 4 8 gを出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 6 8 gを用いて実施例 67と同様に反応処理することにより、 N— （5— （ (3 S) 一 3— （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルアミノメチ ル） ピロリジン一 1一ィル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 3— カルボキサミ ドを得た。
'H-NMRCCDCh.ppm) d :1.38-1.71 (7H, m), 1.95-2.10(1H. m). 2.40-2.79 (7H. in), 3.37-3.53C4H. m), 3.81(3H,s)， 3.87(3H. s). 4.39C2H. s). 5.98-6.10(lH, br). 6.28C1H. s), 7.18-7.36(3H,m), 7.68C1H. s). 7.80~7.88(1H, br),
7.94-7.97(lH.ra), 8.07(1H. s)
実施例 9 0
N— （5— （4一第 3級ブトキシカルボ ^«ルアミノメチルビペリジン一 lーィ ル） ペンチル） 一 1ーメチル一 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド 1. 1 2 gを 4N塩酸一ジォキサン溶液 30m 1に溶解し、 室温で 1時間放置した後、 反 応液を滅圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 3 0m〗を加え、 トリェチル ァミン 0. 6 8m lで中和した。 ここに、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキ シ安息香酸 0. 4 9 g、 1ーヒドロキシベンズトリアブール 0. 3 6 gを加え、 0°Cで 2 0分撹掙した後、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ピル） 力 ルポジィミ ド塩酸塩 0. 52 gを加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮した後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マ グネシゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィーにて精製することにより、 N— ( 5 - (4— (4ーァミノ一 5—クロロー 2 ーメ トキシベンブイルァミノメチル） ピペリジン一 1一ィル） ペンチル） 一 1一 メチル— 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド 0. 6 0 gを得た。
'H-NM CCDCls, ppm) δ： 1.25-1.79C11H. m), 1.85- 2.04(2H, m),
2.28-2.41 (2H. m), 2.89-3.03 (2H, m). 3.25-3.36(2H. m), 3.42-3.55 (2H. m), 3.80(3H，s), 3.87(3H, s), 4.42(2H. s), 5.97-6.15(1H， br), 6.29(1H, s),
7.20-7.38 (3H. m). 7.66(lH.s). 7.65-7.82(lH,br), 7.90-7.96(1H, m),
8.10(1H, s)
実施例 9 1
N— ( 6 - ( (3R) — 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） へキシル） 一 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 3—カルボキサミ ド 0. 6 2 gを出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 2 8 gを用いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 N— （ 6— （ ( 3 R) - 3 - (4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンゾィルアミノメチ ル） ピロリジン一 1一ィル） へキシル） 一 1ーメチル一 1 H—インドール一 3— カルボキサミ ドを得た。
'H-NMRCDMSO-de. ppm) 5： 1.20-1.71(9H. m). 1.80-1.94(1H, m),
2.05-2.20(1H, m). 2.49(6H,s). 5.90-5.95(lH,br), 6.48(1H. s),
7.07-7.25 (3H. ra), 7.42-7.52(1H. m). 7.80-7.91(1H， br), 8.08-8.18(1H. m),
8.31(lH,s)
実施例 92
N- ( 6 - ( (3 S) 一 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） へキシル） 一 1 ーメチルー 1 H—ィンドール一 3—カルボキサミ ド 1. 0 0 gを出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 5 0 gを用いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 N— ( 6— （ ( 3 S) 一 3— （4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルアミノメチ ル） ピロリジン一 1一ィル） へキシル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3 - カルボキサミ ドを得た。
Figure imgf000120_0001
d :1.20-1.71(9H. m). 1.80-1.94(1H, m),
2.05-2.20(1H, m). 2.49C6H, s), 5.90-5.95(1H, br), 6.48(1H. s). 7.07-7.25 (3H. ra). 7.42_7.52(1H, ra), 7.80-7.91(1H. br). 8.08-8.18(1H, m),
Figure imgf000121_0001
実施例 9 3
N- (4 - ( ( 3 R) - 3—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） ブチル） 一 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 2—カルボキサミ ド 0. 9 5 gを出発原料とし、 4一アミノー 5 -クロ口— 2—メ トキシ安息香酸 0. 4 5 gを用いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 N— （4一 （ (3 R) — 3— （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルアミノメチル） ピロリジン— 1一ィル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 2—カルボ キサミ ドを得た。
JH-N (CDCl3,ppm)(5： 1.44-1.80(5H. m). 1.89-2.08(1H. ra).
2.31-2.78(7H.m), 3.31-3.52(4H.m), 3.82(3H,s), 4.05(3H. s), 4.35(2H,s). 6.23(lH.s). 6.8K1H. s). 7.05-7.38(4H,m). 7.55 - 7.64(1H, m),
7.72-7.83(lH.br). 8.07C1H. s)
実施例 94
N— （4— ( (3R) — 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ン— 1一ィル） ブチル） 一 1ーィソブロピル一 1 H—ィンドール一 3—カルボキ サミ ド 1. 34 gを 4N塩酸一ジォキサン溶液 3 0 m 1に溶解し、 室温で 6 0分 放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 30m lを加 え、 トリェチルァミン 0. 8 1 m 1で中和した。 ここに、 4一アミノー 5—クロ 口— 2—メ トキシ安息香酸 0. 5 9 g、 1ーヒドロキシベンズトリ了ブール 0. 4 4 gを加え、 0°Cで 1 5分撹拌した後、 1—ェチル - 3— （3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 0. 62 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一にて精製することにより、 N— (4 - ( ( 3 R) - 3 - (4 - ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァミノメチル） ピロリジン一 1 - ィル） ブチル） 一 1一イソプロピル一 1 H—インド一ルー 3—カルボキサミ ド 0 62 gを得た。
!H-N R (CDCl3.ppm)<5: 1.53C6H, d. J=6.6Hz). 1.55—1.78(5H, m),
1.88-2.05(lH,m). 2.31-2, 78(7H, m), 3.33-3.55C4H.m). 3.85 (3H. s),
4.36C2H. s), 6.25C1H. s). 6.25-6.350H. br). 7.28-7.45(3H. m).
7.75-7.85 (2H. m), 7.90-7.95(1H.ID). 8.07(1H, s)
実施例 9 5
N— （4一 （ (3R) 一 3—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） ブチル） 一 1一べンジルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド 1. 35 gを 4 N塩酸一ジォキサン溶液 3 Om lに溶解し、 室温で 6 0分放置 した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 30m lを加え、 トリェチルァミン 0. 74m lで中和した。 ここに、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 54 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル 0. 40 gを加え、 0でで 1 5分撹拌した後、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ 口ピル） カルポジイミ ド塩酸塩 0. 5 6 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮した後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一にて精製することにより、 N— （4— ( (3R) — 3— （4ーァミノ — 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） ブチル） 一 1一べンジルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド 1. 0 3 gを 得た。
Ή-N R CCDCl3,PPm)5: 1.42-1.78 (5H,ro). 1.85-2.03(1H. m).
2.29-2.78 (7H. m). 3.35-3.64(4H, m). 3.83C3H. s). 4.31(2H.s). 5.3 2H. s). 6.22C1H. s), 6.30-6.40(1H, br), 7.08-7.35(6H, m), 7.69(1H, s).
7.75-7.84C1H. br), 7.95-8.03(1H, m). 8.07(1H, s)
実施例 9 6
N— （4一 （ 3—第 3极ブトキシカルボニルァミノメチルピロリジン一 lーィ ル） プチル） 一 N—メチルベンズアミ ド 0. 5 7 gを出発原料とし、 4ーァミノ 一 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 30 gを用いて実施例 67と同様に反 応処理することにより、 4ーァミノ - N— （1一 (4 - (N—ベンブイルー N— メチルァミノ） プチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ ト キシベンズアミ ドを得た。
!H-匿 (CDCi3.PPm)5: 1.25-1. 3(lH.m). 1.45-1.79(4H. m).
1.90-2.11 OH. m). 2.22-3.12C10H. m). 3.23-3.55(4H， m), 3.86(3H. s).
4.47(2H,s), 6.30(lH,s), 7.30-7.45(5H. m), 7.75-7.89QH, br). 8.07(1H. s) 実施例 97
N— (4— （ 3—第 3級ブトキシカルボニル了ミノメチルピロリジン— 1ーィ ル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド 1. 0 0 g を出発原料とし、 4—アミノー 5—クロロー 2—シクロプロピルメチルォキシ安 息香酸 0. 5 6 gを用いて実施例 67と同様に反応処理することにより、 N— （ 4一 （3— （4ーァミノ一 5—クロロー 2—シクロブ口ピルメチルォキシベンゾ ィルァミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） ブチル） 一 1ーメチルー 1 H—ィン ドール一 3—カルボキサミ ドを得た。
!H-画 (CDCl3.PPm)d: 0.45-0.53(2H. m), 0.62-0.75(2H.m),
1.20-L35C1H. m). 1.50-1.79C5H. ra), 1.98-2.13(1H. m), 2.39-3.00(7H.m).
3.38-3.55C4H. m). 3.70-3.85C5H. m). 4.35C2H. s). 6.20(1H. s).
6.35-6.45GH.br), 7.18- 7.35(3H. m), 7，71(lH,s), 7.95-8.05(lH. br).
8.09C1H. s). 8.10-8.15(1H, br)
実施例 9 8
N- (4一 （4一第 3級ブトキシカルボニルアミノメチルビペリジン一 1ーィ ル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド 1. 4 0 g を 4N塩酸—ジォキサン溶液 5 0m 1に溶解し、 室温で 2. 5時間放置した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルム了ミ ド 30m lを加え、 トリェチ ルァミン 1. 4 5m lで中和した。 ここに、 4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ ト キシ安息香酸 0. 64 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール 0. 4 9 gを加え、 0でで 1 5分撹袢した後、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ口ピル） 力 ルポジィミ ド塩酸塩 0. 6 7 gを加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液を減圧
2 1 濃縮した後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 弒圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一にて精製することにより、 N— (4- (4一 （4一アミノー 5—クロロー 2 ーメ トキシベンゾィルアミノメチル） ピぺリジン一 1一ィル） ブチル） 一 1ーメ チルー 1 H—インド一ルー 3—カルボキサミ ド 0. 6 3 gを得た。
'Η-賺 (CDCl3,ppm)d: 1.20-1.38(3H, m). 1.45-1.99(6H. ra).
2.30-2.43(2H. m), 2.88-2.99(4H. ra), 3.25-3.33(2H. m). 3.45-3.56C2H. m), 3.8K3H. s). 3.88(3H, s), 4.35 (2H. s). 6.15-6.22C1H. br). 6.27(1H. s).
7.20-7.35 (3H. m), 7.63(1H, s). 7.65-7.75C1H. br). 7.88-7.95(1H. m).
8.10C1H. s)
実施例 9 9
N— ( 3 - ( ( 3 R) — 3—第 3极プトキシカルボニルァミノメチルピロリジ ンー 1一ィル） プロピル） 一 3—フヱニルプロピルァミ ド 1. 74 gを出発原料 とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 9 0 gを用いて実施 例 6 7と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキ シ一 N— ( (3 R) — 1一 （3— （3—フエニルプロピオニルアミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
】H-画 (CDCl3.ppm)(5: 1.45-1.68(3H. m), 1.90-2.04(1H, m)，
2.25-2.72(9H,m), 2.88-2.99(2H. m). 3.25-3.50(4H. m). 3.88(3H. s).
4.43C2H. s). 6.30C1H. s). 6.75-6.860H.br), 7.14-7.33(5H. m),
7.72-7.82(1H. br). 8.09GH. S)
実施例 1 0 0
N— （2— （ （3R) — 3—第 3极ブトキシカルボニル了ミノメチルピロリジ ン—： 1一ィル） ェチル） 一 4一フエニルブチルァミ ド 1 · 5 5 gを 4N塩酸—ジ ォキサン溶液 1 0m lに溶解し、 室温で 3 0分放置した後、 反応液を減圧濃綰し た。 残渣にジメチルホルムアミ ド 3 0m 1を加え、 トリェチルァミン 1. 7m l で中和した。 ここに、 4 -アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ安息香酸 0. 8 0 g 1ーヒドロキジべンズトリアブール 0. 5 9 gを加え、 0°Cで 1 5分撹拌し た後、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 0. 84 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を减圧濃縮した後、 残渣に炭 酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製すること により、 4一了ミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— （ ( 3 R) - 1 - (2— ( 一フエニルブチリルァミノ） ェチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズ アミ ド 1. 02 gを得た。 ·
'Η-腿 (CDCl3,ppm)d: 1.40-1.60(lH.m), 1.88-2.04(3H.m),
2.12-2.23(2H,m). 2.33-2.75(9H.m), 3.25-3.55(4H.m), 3.87(3H, s),
4.47(2H.s), 6.25-6.38(2H. br), 7.10-7.32(5H, ra), 7.75-7.88(1H. r).
8.08C1H, s)
実施例 1 0 1
3—第 3級ブトキシカルボニルアミノメチル— 1一 （2—メチルスルホニルァ ミノェチル） ピロリジン 2 gを出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 1. 25 gを用いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— ( 2—メチルスルホニルァミノエ チル） ピロリジン— 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。
】H -隨 (CDCl3,ppra)(5: 1.48-1.64(1H. m). 1· 93-2.08(1H. m),
2.40-2.79 (7H. m). 2.95(3H. s), 3.15-3.58 (4H. m). 3.92(3H. s). 4.4K2H. s), 5.18-5.34(lH.br), 6.33(lH,s), 7.79-8.88GH. br), 8.09(1H. s)
実施例 1 02
3—第 3极ブトキシカルボニルアミノメチルー 1一 （3— （ 1, 1, 3—トリ ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 2—べンゾイソチ了ゾ一ルー 2—ィル） プロピ ル） ピロリジン 0. 28 gを出発原料とし、 4ーァミノ一 5 -クロロー 2-メ ト キシ安息香酸 0. 1 3 gを用いて実施例 67と同様に反応処理することにより、 4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシー N— （ 1— ( 3— ( 1 , 1, 3 -トリ ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1, 2—ベンゾイソチアゾールー 2—ィル） ブロピ ル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドを得た。 1 H-NMR (CDCla, ppm) δ： 1.50-1.58(1H, m).1.95-2.12(3H. m).2.39-2.74(7H. m), 3.30-3.47C2H. m).3.81-3.95 (2H. m).3.90C3H. s), 4.36(1H, s), 6.29(1H, s).
7.80-7.94(3H, m), 8.04-8.08C1H. ra).8.09(1H. s)
実施例 1 0 3
3—第 3极ブトキシカルボニルアミノメチルー 1一 （3— （2， 3—ジヒドロ 一 2—ォキソベンズィミダブ一ルー 1一ィル） プロピル） ピロリジン 1. 3 1 g を出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 7 gを用 いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 4一アミノー 5—クロロー N 一 （ 1— (3— （2, 3—ジヒドロー 2—ォキソベンズイミダブールー 1一ィル） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） — 2—メ トキシベンズアミ ドを得た。
'H-NMR (CDC . ppm) δ :1.48-1.68(1H, m), 1.93-2.11 GH, ID). 2.40-2.80 (7H. m). 3.43C2H. t.J=6.3Hz), 3.85(3H. s). 3.95(2H.t.J=6.9Hz). 4.40(2H. s).
6.26C1H, s). 6.98-7.22(4H.ra). 7.77-7.890H. br), 8.07OH. s),
9.18-9.30(lH,br)
実施例 1 04
4一アミノー 5クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド塩酸塩 8. 0 gをジメチルホルムアミ ド 1 00m 1、 トルエン 1 0 Om 1に溶解し、 炭酸カリウム 9. 9 g、 4一ブロモプロピルフタルイミ ド 6. 4 gを加え、 7 0てで 5時間撹捽した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチル で抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィ一にて精製することにより、 4—アミノー 5—クロロー N - ( 1 - (3 - (2, 3—ジヒドロー 1, 3—ジォキソー 1 H—イソインドール 一 2—ィル） プロピル） ピペリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァ ミ ド 4. 0 gを得た。
】H-画 (CDCl3.ppm)(5:1.05-1.22(2H.ni), 1.41-1.70(3H. in). 1.75-1.95C4H. m), 2.33-2.45(2Η.πι). 2.80-2.93 (2H. m), 3.18-3.25 (2H. ra). 3.72-3.80 (2H, ra).
3.88(3H.s). 4.43C2H.S), 6.30(lH.s). 7.65-7.88(4H, m), 8.08(1H, s)
実施例 1 0 5 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4 -ィルメチル） ベンズアミ ド塩酸塩 1 5. 0 gをジメチルホルムアミ ド 1 0 Om 1、 トルエン 1 5 Om 1に溶解し、 炭酸カリウム 1 8. 6 g、 4—ブロモブチルフタルイミ ド i
2. 7 gを加え、 7 O'Cで 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェ チルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4-アミノー 5—クロ口 一 N— （ 1一 （4一 （2, 3—ジヒドロー 1, 3—ジォキソー 1 H—イソインド 一ルー 2—ィル） プチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メトキシベンズ アミ ド 1 3. 6 gを得た。
'H-NMRCCDCh.PPm) δ: 1.20-1.39(2H. m). 1.55-1.98(9H. m),
2.28-2.41 (2H, m). 2.85-2.97(2H.m), 3.25-3.37(2H. m). 3.66-3.78(2H.m),
3.89C3H. s). 4.42C2H. s). 6.29C1H. s). 7.65-7.86(4H. m), 8.09QH. s)
実施例 1 0 6
4—アミノー 5クロロー 2—メ トキシー N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド塩酸塩 23. 0 gをジメチルホルムアミ ド 25 0 m lに溶解し、 炭 酸カリウム 28. 5 g、 5—ブロモペンチルフ夕ルイミ ド 20. 4 gを加え、 5 0でで 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一にて精製することにより、 4 -アミノー 5—クロロー N- ( 1— (5 - (2, 3—ジヒドロー 1, 3—ジォキソー 1 H—イソインド一ルー 2—ィル） ぺ ンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ド 2 0. 0 g を得た。
Ή-N R (CDC . ppm) 5 :1.20-1.98(1 lH.m), 2· 00-2.11(2H, m),
2.30-2.40C2H. m). 2.85-2.97 (2H. m). 3.25-3.37(2H, ID), 3.66-3.78(2H,m), 3.89C3H. s). 4.42C2H. s), 6.29(1H. s). 7.63-7.85(4H. ra). 8.09C1H. s)
実施例 1 0 7
4一アミノー 5クロ口一 2—メ トキシ一N— （ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド塩酸塩 8. 5 gをジメチルホルムアミ ド 1 0 Om 1に溶解し、 炭酸 カリウム 1 0. 5 g、 6—ブロモへキシルフタルイミ ド 7. 2 gを加え、 70°C で 1 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一にて精製することにより、 4ーァミノ一 5—クロロー N— ( 1 - (6 - ( 2, 3—ジヒドロー 1， 3—ジォキソ一 1 H—イソインドールー 2—ィル） へキ シル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 4. 2 gを得 た。
'H-N R (CDCl3,ppra)d :1.30-1.82C13H, m), 1.95-2.08(2H. ra),
2.33-2.42C2H, m). 2.95-3.05 (2H. m), 3.25-3.38 (2H. m). 3.64-3.75(2H， m),
3.89(3H, s), 4.48(2H,s), 6.32(1H, s), 7.68-7.82(4H, m), 8.08(1H, s)
実施例 1 0 8
4—アミノー N— （ 1一 （3—アミノブ口ピル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 70 gをジメチルホルムアミ ド 1 0m lに溶解し、 トリェチルァミン 0. 30m 1を加えた後、 氷冷下、 塩化ベン ゾィル 0. 25m 1の塩化メチレン溶液を滴下した。 室温で時間撹拌した後、 不 溶物を濾去し濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一にて精製することにより、 4一アミノー N— ( 1— （3—ベンゾィルアミノブ 口ピル） ピペリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 1 5 gを得た。
'Η-匿 (CDCl3.PPm)(5: 1.25-1.50(2H, m). 1.62-1.95(5H, m),
2.05-2.21 (2H. m), 2.62-2.75 (2H, m), 3.10-3.20 (2H. m), 3.25-3.38 (2H. m).
3.48-3.63(2H, m), 3.86(3H,s), 4.43(2H,s). 6.29(1H, s), 7.33-7.50(3H, m), 7.65-7.75(lH.br), 7.76-7.90 (2H, m), 8.09(lH，s)， 8.20-8.35(1H, br)
実施例 1 0 9
4一アミノー N— ( 1 - ( 4一アミノブチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド 1. 0 O gをジクロロメタン 2 0m l およびジメチルホルムァミ ド 1 5m 1の混合溶媒に溶解し、 トリエチルァミン 5 7m lを加えた後、 氷冷下、 塩化ベンゼンスルホニル 0. 3 5m lの塩化メチ レン溶液を滴下した。 室温で時間撹拌した後、 不溶物を濾去し濾液を減圧濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4 一アミノー N— ( 1 - ( 4一ベンゼンスルホニルアミノブチル） ピぺリジン一 4 一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 5 7 gを得た。
!H-NMR (CDCl3,PPm)5： 1.45-1.83(9H, m), 1.98-2.15(2H, m),
2.31-2.47C2H, ra), 2.88-3.10 (4H. m), 3.30-3.42(2H, m)， 3.89C3H. s),
4.40(2H, s)， 6.28(lH,s), 7.40-7.59 (3H. m), 7.78-7.90(3H， m), 8.10C1H, s) 実施例 1 1 0
4—アミノー N— ( 1 - (5—ァミノペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド 0. 5 3 gをジメチルホルムアミ ド 2 0m lに溶解し、 1一メチルインダゾールー 3—力ルボン酸 0. 2 7 g、 1ーヒ ドロキシベンズトリアゾール 0. 2 5 gを加え、 0°Cで 1 5分撹拌した後、 1一 ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド 0. 3 5 gを加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 N— （5— ( 4一 （4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルアミノメチル） ピペリ ジン一 1一ィル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H—インダゾールー 3—カルボキ サミ ド 0. 2 0 gを得た。
融点 7 4〜了 7 °C
実施例 1 1 1
5 - ( 4一第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルビペリジン一 1一ィル） ぺ ンチルァミン 1. 4 2 gを塩化メチレン 1 5m 1に溶解し、 トリェチルァミン 1. 3 9m lを加え、 氷冷下、 塩化 2—クロ口ベンゾィル 0. 8 4m lの塩化メチレ ン溶液を滴下した。 室温で 2時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 これを 4 N塩酸一ジォキサン溶液 1 0m lに溶解し、 室温で 3 0分放置した後、 反応液を 減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムァミ ド 3 0m 1を加え、 トリエチルァミン 2. 0 5m lで中和した。 4—ァミノ— 5—クロ口— 2—メ トキシ安息香酸 0. 9 9 g、 1—ヒドロキジべンズトリアブ一ル 0. 7 3 gを加え、 0°Cで 1 5分撹 拌した後、 1 —ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩 酸塩 1. 0 4 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭 酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製すること により、 4一アミノー 5—クロ口一 N- ( 1 - (5— （2—クロ口べンゾィル） ァミノペンチル） ピペリジン一 4—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 6 3 gを得た。
!H-NMR (CDCl3,PPra)5： 1.38-1.92(11H. m), 2.15-2.38 (2H, m),
2.52-2.70 (2H, m), 3.15-3.39 (4H. m), 3.42-3.55(2H, m), 3.90(3H,s).
4.45(2H,s), 6.3K1H. s), 6.32-6.48(1H, br), 7.25-7.42(4H, m),
7.58-7.68(1 H,m)， 7.72-7.83(1H, br), 8.07(1H, s)
実施例 1 1 2
5— (4—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルビペリジン一 1一ィル） ぺ ンチルァミン 1. 3 9 gを塩化メチレン 1 5m 1に溶解し、 トリェチルァミン 1. 3 6m lを加え、 氷冷下、 塩化 4一クロ口ベンゾィル 0. 8 3m lの塩化メチレ ン溶液を滴下した。 室温で 2時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 これを 4 N塩酸一ジォキサン溶液 1 0m lに溶解し、 室温で 3 0分放置した後、 反応液を 減圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムァミ ド 3 0m 1を加え、 トリエチルァミン 1. 9 9m lで中和した。 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 9 6 g、 1ーヒドロキシベンズトリアゾール 0. 7 1 gを加え、 0°Cで 1 5分撹 拌した後、 1 ーェチルー 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩 酸塩 1. 0 0 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に炭 酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製すること により、 4一アミノー 5—クロ口一 N— ( 1 - ( 5 - (4—クロ口べンゾィル） ァミノペンチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 5 0 gを得た。 融点 1 9 6〜 1 9 8 'C
実施例 1 1 3
5— （4一第 3极ブトキシカルボニルアミノメチルビペリジン一 1一ィル） ぺ ンチルァミン 1. 5 0 gを塩化メチレン 1 5m 1に溶解し、 トリェチルァミ ン 1. 4 7m lを加え、 氷冷下、 塩化ベンゼンスルホニル 0. 90m lの塩化メチレン 溶液を滴下した。 室温で 2時間撹拌した後、 反応液を減圧唐縮した。 これを 4N 塩酸一ジォキサン溶液 1 0m lに溶解し、 室温で 30分放置した後、 反応液を減 圧濃縮した。 残渣にジメチルホルムアミ ド 30m lを加え、 トリェチルアミン 1. 3 5m lで中和した。 4一アミノー 5—クロ口— 2—メ トキシ安息香酸 0. 65 g、 1ーヒドロキジべンズトリアブール 0. 4 8 gを加え、 O'Cで 1 5分撹拌し た後、 1 -ェチル - 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 0. 6 8 gを加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を威圧濃縮後、 残渣に炭酸力 リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することによ り、 4一アミノー N— ( 1— （5 -ベンゼンスルホニルァミノペンチル） ピペリ ジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 0. 8 0 gを 得た。
'Η-麵 (CDCl3.ppm)d: 1.20-1.81(11H. ra), 1.90-2.05(2H. m).
2.28- 2,40 (2H.m), 2.88-3.05(4H. m), 3.28-3.40(2H, m), 3.90(3H.s),
4.4K2H. s). 4.95-5.11 (lH.br), 6.30(lH,s), 7.48-7.62(3H. m),
7.71-7.79(lH.br), 7.85-7.90(2H,m). 8.09C1H, s)
実施例 1 1 4
4一アミノー N— （ 1— (6—ァミノへキシル） ピべリジン一 4一ィルメチル） — 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 1. 0 0 gをジメチルホルム了ミ ド 3 0m lに溶解し、 1 -メチルインドール— 3—カルボン酸 0. 4 8 g、 1ーヒド ロキシベンズトリ了ゾ一ル 0. 37 gを加え、 O'Cで 1 5分撹拌した後、 1ーェ チルー 3— （ 3—ジメチルァミノブ口ピル） カルボジィミ ド 0. 53 gを加え、 室温で 1 9時間撹拌した。 反応液を威圧濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 N— （6— ( 4— (4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンゾィルアミノメチル） ピペリ ジン一 1一ィル） へキンル） ― 1—メチルー 1 H—インド一ルー 3—カルボキサ ミ ド 0. 25 gを得た。
'H-NMR (CDCl3, PPm)d： 1.20-1.78C13H. m), 1.85-2.04(2H, m)，
2.28-2.41 (2H, m), 2.87-3.01 (2H. m), 3.28-3.38 (2H, m), 3.42-3.58 (2H, m).
3.81(3H,s), 3.88(3H,s), 4.42(2H, s), 5.92-6.05(lH,br), 6.27(lH,s),
7.20-7.40(3H,m)， 7.65(1H, s), 7.65-7.82(1H. br), 7.87-7.96C1H, m),
8.10(1H, s)
実施例 1 1 5
4—アミノー N— ( 1— (6—ァミノへキシル） ピぺリジン一 4—ィルメチル） — 5—クロロー 2—メ トキシべンズアミ ド 1. 00 gをジクロロメタン 2 5m l に溶解し、 トリェチルァミン 0. 42m 1を加えた後、 氷冷下、 塩化ベンゾィル 0. 32m 1の塩化メチレン溶液を滴下した。 室温で 1 4時間撹拌した後、 不溶 物を濾去し濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー にて精製することにより、 4ーァミノ一 N— （ 1— ( 6—べンゾィルァミノへキ シル） ピぺリジン一 4—ィルメチル） 一 5—クロ口一 2—メ トキシべンズァミ ド 0. 3 5 gを得た。
融点 1 5 9〜 1 62で
実施例 1 1 6
4一アミノー N— ( 1 - (6—ァミノへキシル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド 1. 0 0 gをジメチルホルムァミ ド 1 5m lに溶解し、 氷冷下、 フヱニルイソシァネート 0. 30m lの塩化メチレン 溶液を滴下した。 室温で 1 2時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、 4 -アミノー 5 一クロ口一 2 -メ トキシー N— ( 1— （ 6—フエニルゥレイ ド） へキシル） ピぺ リジン— 4一ィルメチル） ベンズァミ ド 0. 30 gを得た。
3 0 融点 1 6 3〜 1 6 6 'C
比較例 1
( 1 ) ジャーナル 'ォブ ' メディシナル 'ケミストリ一 （Journal of Medicinal Chemistry) 、 第 33巻、 1 4 0 6頁 （1 9 90年） に記載の 2— （ァセチル了 ミノメチル） 一 4一べンジルモルホリンを加水分解して得られる 2— （アミノメ チル） 一 4一ベンジル乇ルホリンを調製例 9と同様に反応処理して次の化合物を 製造した。
4一ベンジル— 2— （第 3級ブトキシカルボニルァミノメチル） モルホリン、 'Η-賺 (CDCl3,Ppm)5: 1.43C9H. s). 1.85-1.950H. m), 2.08-2.22C1H, m). 2.60-2.78 (2H. m). 3.00-3.10QH, in), 3.20-3.35QH. m), 3.48(2H. s),
3.50-3.69(2H, m). 3.80-3.86OH. m), 4.83-4.920H. br), 7.20-7.34(5H, m)
(2) 上記 （ 1 ) で得られた化合物を調製例 1 3と同様に反応処理して次の化合 物を製造した。
2— （第 3級ブトキシカルボニルアミノメチル） モルホリン、
】H-匿 (CDCl3.ppm)5: 1.43(9H,s)， 1.80-1.95(1H, br). 2.51-2.62(1H. ra).
2.79-2.90 (3H. ra). 2.95-3.08QH, m). 3.20-3.35 OH. m), 3.45-3.65(2H.ra).
3.80-3.89C1H, m), 4.90-5.05(1H. br)
(3) 上記 （2) で得られた化合物を調製例 1 7と同様に反応処理して次の化合 物を製造した。
2— (4 - (2—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルモルホリン一 4ーィ ル） プチル） 一 2, 3—ジヒドロ _ 1 H—イソインドール一：！， 3—ジオン、
'Η -蘭 (CDCl3.ppm)5: 1.440H. s). 1. 3-1.88(5H. in). 2.04-2.14(1H. m). 2.30- 2.40 (2H,nO, 2.65-2.77(2H, m). 3.03-3.13C1H, m). 3.20-3.38(lH.m), 3.48-3.87(4H, m), 3.83-3.94(1H. m), 7.65-7.90(4H. m)
(4) 2 - (4— (2—第 3扱ブトキシカルボニルァミノメチルモルホリン一 4 一ィル） プチル） 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール一 1 , 3—ジオン 2. 0 0 gを出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシ安息香酸 0. 9 7 gを用いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 4—アミノー 5—
3 1 クロロー N— （4— (4— (2， 3—ジヒドロー 1， 3—ジォキソー 1 H—イソ ィンド一ルー 2—ィル） ブチル） モルホリン一 2—ィルメチル） 一 2—メ トキシ ベンズアミ ドを得た。
Ή-NMR (CDCl3,ppm)<5: 1.45-1.78C5H. m), 1.82-1.99(1H, m),
2.00-2.18 (ΙΗ,πι), 2.28-2.45 (2H, m), 2.65-2.83(2H, m), 3.25-3.45(1H, m)， 3.58-3.78 (5H, in), 3.89(3H,s), 4.38 (2H. s), 6.29(lH,s), 7.65-7.89(4H, m), 7.90-8. Ol(lH.br), 8.09(1H. s)
比較例 2
( 1 ) 比較例 1 (3) で得られた化合物を調製例 4 0と同様に反応処理して次の 化合物を製造した。
4一 （2—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルモルホリンー 4一ィル） ブ チルァミン、
^-NMR (CDCh+CDsOD, ppm) <5： 1.44(9H,s), 1.42-1.70(3H, m),
1.80-1.92C1H. m). 2.06-2.18(1H. m), 2.28-2.38 (2H. m). 2.65-2.82(2H, m), 3.03-3.13C1H, m). 3.20- 3.36(1 H. m). 3.48-3.7a(5H, m), 3.80-3.90(1H， m)
(2) 上記 （ 1 ) で得られた化合物を 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カル ボン酸を用いて調製例 5 5と同様に反応処理して次の化合物を製造した。
N— (4— (2—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルモルホリン一 4ーィ ル） ブチル） ― 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド、
•H-NMR (CDCU.PPm) 5.： 1.44(9H,s), 1.50-1.91(5H. m). 2.04-2.16(1H, m).
2.30-2.45(2H, m), 2.65-2.79(2H.m), 2.98-3.10(1H， m), 3.18-3.34(1H, m),
3.45-3.69(4H, m), 3.80-3.90(1H, m). 3.82(3H, s)， 4.78-4.90(1H, br),
6.05-6.18(lH,br), 7.20-7.41 (3H, m). 7.65(lH,s)， 7.88-7.94(1H. m)
(3) N— （4一 （2—第 3級ブトキシカルボニルァミノメチルモルホリン一 4 一ィル） ブチル） ― 1ーメチルー 1 H—インドール一 3—カルボキサミ ド 1. 9 6 gを出発原料とし、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 0. 8 9 gを用いて実施例 6 7と同様に反応処理することにより、 N— （4— (2 - (4 ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァミノメチル） モルホリン一 4 一ィル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H—インド一ルー 3—カルボキサミ ドを得た。 JH-N (CDC .ppm)^： 1.50-1.72(4H. m). 1.80-1.95(2H, m).
2.03-2.17C1H. m). 2.31-2.43 (2H. m), 2.66-2.82(2H. m). 3, 25-3.40(1H, m),
3.44-3.55C2H. m), 3.56-3.72〔3H, m), 3.81(3H.s), 3.86C3H. s), 4.4K2H. s), 6.13-6.22(lH.br), 6.280H, s), 7.20-7.38(3H.m), 7.65(1H. s),
7.65-7.75(1H. br), 7.88-7.98(1 H. m), 8.09QH, s)
比較例 3
2— （4一 (4 - (2—ヒドロキシェチル） ピぺリジン一 1一ィル） ブチル） — 2, 3—ジヒドロー 1 H—イソインドールー 1 , 3—ジオン 0. 33 g、 5— クロロー 2—メ トキシ— 4ートリチルァミノ安息香酸 0. 44 gをテトラヒドロ フランに溶解し、 1, 3—カルポジイミダブール 0. 1 8 g、 1. 5—ジァザビ シクロ C5. 4. 0〕 ゥンデセン 0. 23 gを加え、 4 O'Cで終夜撹拌した。 反 応液を減圧濃縮し残渣をクロ口ホルムで抽出した。 硫酸マグネシゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製すること により、 2— ( 1 - (4一 （ 1， 3—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—イソ インドールー 2—ィル） ブチル） ピぺリジン一 4一ィル） ェチル 5—クロ口一 2—メ トキシ - 4一トリチルァミノべンゾエートを得た。 これを 4N塩酸—ジォ キサン溶液 1 5m lに溶解し、 室温で 1 4時間放置した後、 反応液を減圧濃縮し た。 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに て精製することにより、 2— （ 1— (4一 （ 1， 3—ジォキソ一 2, 3—ジヒド ロー 1 H—イソインド一ルー 2—ィル） プチル） ピぺリジン一 4ーィル） ェチル
4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾエートを得た。
〗H-賺 (CDCl3,ppm)5: 1.22-1, 80(11H. ra)， 1.85-2.03(2H. m),
2.30-2.35 (2H. m). 2.85- 2.99(2H. m)， 2.65- 2, 75(2H, m). 3.79(3H.s),
4.20-4.33C2H. m). 4.45 (2H. s). 6.29(1H. s). 7, 65- 7, 87(5H. m)
上記実施例および比較例で製造された化合物の一覧表を以下に示す。 なお、 以 下の表中、 Meはメチルを、 E tはェチルを、 n— P rおよび P rは n—ブロピ ルを、 i一 P rはイソブロビルを、 n— Buおよび Buは n—ブチルを、 i-Bu はイソブチルを、 s e c— Buは第 2級ブチルを、 t一 B uは第 3級ブチルを、 n— C5H "は n—ペンチルを、 i一 CsHuはイソペンチルを、 t一 CSH は 第 3极ペンチルを、 n— CeH13は n—へキシルを、 Phはフエニルを、 Bz l はベンジルをそれぞれ意味する。
Figure imgf000137_0001
表
実施例- m a 立体 D_ B
Figure imgf000137_0002
H H R 5 NHCO
Figure imgf000137_0003
9 H H 2 NHCOPh 10 H H 3 NHCOPh
11 H H R 3 NHCOPh 12 H H S 3 NHCOPh 13 H H 3 NHCOPh-4-CI 14 H H 3 NHCOPh-3-CI 15 H H 3 NHCOPh-2-CI 16 H H 3 NHCOPh-4-N02 17 H H 3 NHCOPh-4- e 18 H H 3 NHCOPh-4-OMe
19 H H NHCO-^
20 H H 4 NHCOPh 21 H H 2 4 NHCOPh
Figure imgf000137_0004
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
表 3
実施例 Π1 Ra R3 Ϊ体 B
Figure imgf000139_0002
52 Π Π 2 nCONnPh
1 1
53 H H 1 3 NHCONHPh
1
54 1 H H 1 4 NHCONHPh
55 1 H H 1 5 NHCONHPh
56 1 H H 1 R 5 NHCONHPh
57 H H 1 S 5 NHCONHPh
58 H H 2 5 NHCONHPh
59 H H 2 5 NHC0NHPh-4-CI
60 H H 1 R 6 NHCONHPh
61 H H 1 s 6 NHCONHPh
62 H H 1 2 NHCSNHMe
63 H H 1 3 NHCSNHMe
64 H H 1 4 NHCSNHMe
65 H H 1 2 NHCSNHPh
66 H H 1 4 NHCSNHPh
Figure imgf000139_0003
71 H H 3 CONHPh Ί
Figure imgf000140_0001
表 4
>3
m Ra R n II体 P B
72 H H 3 CONHPh-4-Me
73 H H 3 CONHPh-3-CI
74 H H 2 NHCOPh-2-O e-4-NH2-5-CI
75 H H 3 NHCOPh-2-OMe-4-NH2-5-CI
76 H H 4 NHCOP -2-OMe-4-NH2-5-CI
77 H H R 4 NHCOPh-2-O e-4-NH2-5-CI
78 H H R 5 NHCOPh-2-OMe-4-NH2-5-CI
79 1 H H 1 3 NHCO
Figure imgf000140_0002
NHCO
821 H H 2 to
CH3
NHCO
83 H H 3 to
CH3
Figure imgf000140_0003
Figure imgf000141_0001
例 m Ra n 立体 B
NHCO
85 H H R 4
CH3 NHCO
86 H H 1 S 4
CH3
Figure imgf000141_0002
NHCO
88 1 H H 1 R 5
CH3 NHCO
89 1 H H 1 S 5
CH3 NHCO
90 1 H H 2 5
CH3
Figure imgf000141_0003
Figure imgf000142_0001
表 6
施例 m Ra R3 n 立体 B
NHCOHTQ
93 1 H H R 4
CH3
NHCO
94 1 H H R 4
H,C CHa
Figure imgf000142_0002
96 1 H H 4 N(Me)COPh
NHCO
97 1 H
CH3
Figure imgf000142_0003
99 1 H H R 3 NHCO(CH2)2Ph
100 1 H H R 2 NHCO(CH2)3Ph
101 1 H H 2 NHS02Me
O
102 1 H H 3
103 1 H H
I Ο
Figure imgf000143_0001
表
実施例 m a 3 立体 D_ B
Figure imgf000143_0002
108 1 H H 2 3 NHCOPh
109 1 H H 2 4 NHSOzPh
NHCO
110 1 H H 2 to
CH3
111 1 H H 2 5 NHCOPh-2-CI
112 1 H H 2 5 NHCOPh- -CI
113 1 H H 2 5 NHS02Ph
Figure imgf000143_0003
115 1 H H 2 6 NHCOPh
116 1 H H 2 6 NHCONHPh
Figure imgf000144_0001
表 7-1 比較例 m 立体 B
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000144_0003
表 7-2 比較例 Ra R n 立体 B
Figure imgf000144_0004
I 上記調製例および実施例と同様にして、 下記の好ましい化合物を製造すること ができる。 なお、 本発明はこれらに限定されるものではなく、 pが 1、 2、 3お よび 6により表される化合物についても同様にして製造できることは言うまでも ない。
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
«■0
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
sued ;6！一
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
表 14
R3 P R4 X1 R3
H 4 H CO
Figure imgf000152_0002
H H CO
H 4 H CO
H 4 H CO
H 4 H CO し^ ^厂、 -."HN ZN
H N
H 4 H CO
H 4 H CO
H H CO
Figure imgf000152_0003
Figure imgf000153_0001
表 15
R3 R4 R
Figure imgf000153_0002
H H CO
o'
H H CO
'
Figure imgf000153_0003
H 4 H CO
CI
Figure imgf000153_0004
/
Figure imgf000154_0001
表 16
R1 -E- R4 X1
H H CO
H2N N
H H CO
N^NHz
H H CO
Figure imgf000154_0002
H H CO
Et
Figure imgf000154_0003
H H CO
Figure imgf000154_0004
ュ
Figure imgf000155_0001
表 17
X1 R3
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000155_0003
Figure imgf000155_0004
Figure imgf000155_0005
Figure imgf000156_0001
91900/S6df/I3d CS69Z/S6 OAV
Figure imgf000157_0001
表 19
P R4 X1 R5
Figure imgf000157_0002
H 4 H CO
H 4 H CO
H 4 H CO
Figure imgf000157_0003
H 4 H CO -(CH2)3"^Sノ
H 4 H CO JT\
H 4 H CO )7
0
H 4 H CO
H 4 H CO
H 4 H CO "CHO
H H CO
-(CH2)
H H CO
Figure imgf000158_0001
表 20
^ _ X1 5
Figure imgf000158_0002
H H CO
Me
H H CO
Figure imgf000158_0003
づ N
-CH2、 Λ
H H CO
Pr
Figure imgf000158_0004
H H CO
Bu
-CH2、
H H CO
Bzl
Figure imgf000158_0005
/
Figure imgf000159_0001
表 21
R3
Figure imgf000159_0002
-(CH2)
H H CO
Bu
Figure imgf000159_0003
-(CH2)3
H H CO to
Bu
Figure imgf000160_0001
表 22
p X1
Figure imgf000160_0002
H 4 H S02 -Me
H 4 H S02 -Et
H 4 H S02 -Pr
H 4 H S02 -i-Pr
H 4 H so2 -Bu
H 4 H so2 -C5HU
H 4 H so2 -Ph
丄
H 4 H so,
Figure imgf000160_0003
H 4 H so. -Ph- -F
H 4 H so, -Ph- -Cl
H 4 H so. -Ph- -Br
H 4 H so 2, -Ph-4-Me
H 4 H so2 -Ph- -Et
H 4 H so2 -Ph-4-OMe
H 4 H so2 -Ph- -ΟΗ.
H 4 H so2 -Ph-2-N02
H 4 H so2 -Ph-3-N02
H 4 H so2 -Ph-4-N02
H 4 H so2 -Ph-2-N¾
Figure imgf000160_0004
H 4 H so2 -Fh-2,5-Cl
H 4 H so2 -Ph-4-Cl-3-N02
H 4 H so2 -Ph-S-NH^-Me
H 4 H so2 -Ph-4-OH-3-N02
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
24
R3 P R4 X1
H 4 -Me CO -Ph-2, -F
H 4 -Me CO -Ph-2,5-F
H 4 -Me CO -Ph-2,6-F
H 4 -Me CO -Ph-3,4-F
H 4 -Me CO -Ph-3,5-F
H 4 -Me CO -Ph-4-Me
H 4 -Me CO -Ph-3-Me
H 4 -Me CO -Ph-2-Me
H 4 -Me CO -Ph-4-OMe
H 4 -Me CO -Ph-3-OMe
H 4 -Me CO -Ph-2-OMe
H 4 -Me CO -Ph-4- H2-5-Cl-2-OMe
H 4 -Me CO
H 4 -Me CO
Figure imgf000162_0002
f 0
Figure imgf000163_0001
2¾) (R。HI-
Figure imgf000164_0001
« ΔΌ
P κ K
H 5 H CO -Et
H 5 H CO -Pr
H 5 H CO -Pr
H 5 H CO -Bu
H 5 H CO -Bu
H 5 H CO 小 Bu
H 5 H CO
H 5 H CO
H 5 H CO -<
Figure imgf000164_0002
H 5 H CO -Ph
Figure imgf000164_0003
H 5 H CO -Ph^-Cl H H CO -Ph-3-Cl H 5 H CO -Ph-2-Cl H 5 H CO -Ph-4-F ib
Figure imgf000165_0001
2 (CH
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(CH
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2《 ()CH Νχ-
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:¾RI一 卜
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¾寸& 1リ- ¾f寸& 1リ s- εέ¾リ-- 3d¾リ，- 9ε¾¾リ-- 0S&1リ---
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表 32
R3 P R4 X1 R。
H 5 H CO -Ο¾Ι¾-2-0Η
Figure imgf000170_0002
H 5 H CO -Ο¾Ε¾-3-Ν02
H 5 H CO -Ο¾ί¾-2-Ν02
Figure imgf000170_0003
H 5 H CO -CI^Ph-S-NI^
H 5 H CO N
H
Figure imgf000170_0004
ί b
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表 33
R4 X1 R。
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H H CO
s'
H H CO
o
H H CO
'
Figure imgf000171_0003
6?
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表 34
RJ X1 R
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H 5 H CO
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/70
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表 35
X1
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/フ /
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表 36
R4 X1 3
Figure imgf000174_0002
I 7
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表 37
R-5 R4 X1 R3
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Figure imgf000175_0003
/フ 3
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表 38
X1 R。
-CH2、
H H CO
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-CH2、
H H CO
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-CH2
H H CO
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Π屮
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表 39
R4 X1 R。
Figure imgf000177_0002
-(CH2)2„，
H H CO
i-Pr
Figure imgf000177_0003
-(CH2)3、
H H CO
/It
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表 40
R* X
Figure imgf000178_0002
-(CH2)3、
H 5 H CO
Figure imgf000178_0003
H 5 H so2
H 5 H so2
H 5 H so2
H 5 H so2
H 5 H so2
H 5 H so2
H 5 H so,
Figure imgf000178_0004
5 H so2 -Ph-4-Cl
H 5 H so2 -Ph-4-Br
H 5 H so2 -Ph-4-Me
H 5 H so2 -Ph-4-Et
H 5 H so2 -Ph-4-OMe
H 5 H so2 -Ph-4-ΟΗ.
H 5 H so2 -Ph-2-N02
H 5 H so2 -Ph-3-N02
/ έ>
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し I
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OD - g H
Ok
00 - s H
OD - s H
OD m- ε H a¾0ャ - OD m- s H -z-m- OD - ε H
OO - s H
OD - s H
OD m- s H
OD - 9 H
OD - s H
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Όャ t_ - OD - s H
Ό-9'Ζ- - OD - e H
OD g H
OD - S H
OD m- s H
[- 00 m- s H
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d
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/7?
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Et -
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表 45
R3 P R4 X1 R6 R7
H 4 H CO -H -Ph-2-OEt
H 4 H CO -H -Ph-2,4-OMe
H 4 H CO -H -Ph-2-N02
H 4 H CO -H -Ph-3-N02
H 4 H CO -H -Ph-4-N02
Figure imgf000183_0002
H 4 H CO -H — \ _ ' 1
H 4 H CO -Me -Me
H 4 H CO -Et -Et
H 4 H CO -i-Pr -i-Pr
H 4 H CO -¾fe -Ph
H 4 H cs -H -Et
H 4 H cs -H -Pr
H 4 H cs -H -i-Pr
H 4 H cs -H -Bu
H 4 H cs -H -t-Bu
Figure imgf000183_0003
H 4 H cs -H -Ph-3-Cl
H 4 H cs -H -Ph-4-Cl
H 4 H cs -H -Ph-2-Br
H 4 H cs -H -Ph-3-Br
H 4 H cs -H -Ph-4-Br CI CONHCH
N— (CH2)P- N(R4)-X1- (R6)(R7) 表 46
P R4 X1 R6 R7
XT 4 1
τ XχX 4 τχ 一 X""— - "
H 4 H cs. -H -Ph-4-F
H 4 H cs -H -Ph-2,4-Cl
H 4 H cs -H -Ph-2-Me
H 4 H cs -H -Ph-3-Me
H 4 H cs -H -Ph-4-Me
H 4 H cs -H -Ph-2-0Me
H 4 H cs -H -Ph-4-0Me
H 4 H cs -H -Ph-4-N02
H 4 H cs -H
Figure imgf000184_0001
/^
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
表 48
R3 P R4 X1 R6 R7
H 5 H CO -H -Ph- -OMe
H 5 H CO -H -Ph-2-OEt
H 5 H CO -H -Ph-2,4-OMe
H 5 H CO -H -Ph-2-N02
H 5 H CO -H -Ph-3-N02
H 5 H CO -H -Ph-4-N02
Figure imgf000186_0002
H 5 H CO -H —Nヽ ^ 0
H 5 H CO -Me -Me
H . 5 H CO -Et -Et
H 5 H CO -i-Pr -i-Pr
H 5 H CO -Me -Ph
H 5 H cs -H -Me
H 5 H cs -H -Et
H 5 H cs -H -Pr
H 5 H cs -H -i-Pr
H 5 H cs -H -Bu
H 5 H cs -H -t-Bu
Figure imgf000186_0003
H 5 H CS -H -Ph
H 5 H cs -H -Ph-2-Cl
H 5 H cs -H -Ph-3-Cl
H 5 H cs -H -Ph-4-Cl ^
Figure imgf000187_0001
33x-
Figure imgf000188_0001
表 50
v2
R P X R R
H 4 CO -H -H
H 4 CO -H -Me
H 4 CO -Me -Me
H 4 CO -H -Et
H 4 CO -Et -Et
H 4 CO -H -Pr
H 4 CO -Pr -Pr
H 4 CO -H -i-Pr
H 4 CO 小 Pr -i-Pr
H 4 CO -H -Bu
H 4 CO -Bu -Bu
H 4 CO -H -i-Bu
H 4 CO -i-Bu -i-Bu
H 4 CO -H -sec-Bu
H 4 CO -sec-Bu -sec-Bu
H 4 CO -H -t-Bu
■a n -t-Bu
H 4 CO -H
Figure imgf000188_0002
H 4 CO -H -i-C5H11
H 4 CO
H 4 CO -H
H 4 CO (¾
H 4 CO -H
H 4 CO -n-C6H13 -n-C6H13
H 4 CO -H -
H 4 CO -H -o
H 4 CO -H
/
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一 5FPh ---
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2 (()3Cx¾H ？ヽ V
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. 衣 5y
Figure imgf000197_0002
H 4 CO -Et -CI¾Ph-4-Me
H 4 CO -Pr -CH^-i-Me
H 4 CO -i-Pr -CH h-4-Me
Figure imgf000197_0003
H 4 CO -Me -CHjPh-4-OMe
H 4 CO -Et -CHzPh-^OMe
H 4 CO -Pr -CI¾Ph-4-OMe
H 4 CO -i-Pr -CH;iPh- -OMe
Figure imgf000197_0004
H 4 CO -Pr -Ο¾Ρ1ι-4-Ν02
H 4 CO -i-Pr -CI¾Ph-4-N02
H 4 CO -n-Bu
Figure imgf000197_0005
H 4 CO -Et
H 4 CO -Pr
H 4 CO -i-Pr -CHjPh-4- H2
H 4 CO -n-Bu
Figure imgf000197_0006
H 4 CO -Pr -(CH^zPh^-Cl
H 4 CO -i-Pr -(Ciy^h-4-Cl
H 4 CO -Bu -(ΟΗ)^- -α
H 4 CO -Me -( H^h-4-Βτ
Figure imgf000197_0007
H 4 CO -i-Pr -(0¾)^-4-ΒΓ
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H 4 CO -Me
H 4 CO -Et 9
Figure imgf000198_0001
2) 33 (HC-
Figure imgf000199_0001
H 5 CO -H -H
H 5 CO -H -Me
H 5 CO -Me -Me
H 5 CO -H -Et
H 5 CO -Et -Et
H 5 CO -H -Pr
H 5 CO -Pr -Pr
H 5 CO -H -i-Pr
H 5 CO -i-Pr 小 Pr
H 5 CO -H -Bu
H 5 CO -Bu -Bu
H 5 CO -H -i-Bu
H 5 CO -i-Bu -i-Bu
H 5 CO -H -sec-Bu
H 5 CO -sec-Bu -sec-Bu
H 5 CO -H -t-Bu
H 5 CO -t-Bu -t-Bu
H 5 CO -H
H 5 CO
H 5 CO -H
H 5 CO ふ Cfftl
H 5 CO -H
H 5 CO 小 CJH 11
H 5 CO -H
H 5 CO •n-C6H13
H 5 CO -H -
H 5 CO -H >
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91 w ui Q
o
、
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表 63
R3 p X2 R8
XI •■Til- J,*f-JT
H 5 CO -H -Ph-3 5 - F
H 5 CO -H -Ph-2-Cl- -F
H 5 CO •H -Ph-3-Cl- -F
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TJ XX •TT
Jl 3 c し U -rn-4-Br-2-r
H 5 CO -Ph-2-Cl- -Br
H 5 CO -H -Ph-2-F-4-I
H 5 CO -H -Ph-2-Me
H 5 CO -H
H 5 L\J -r¾-4-Me
XI 5 しひ -xl
Ji 5 LU
H 5 -H -Ph-4-Et
H 5 CO -H -Ph-2-Pr
H 5 CO -H -Ph-4-Pr
H 5 CO -Ph-2 -Er
H 5 CO -rh-4-i-JPr
H 5 し u -rl
XI 5 し u -XI -Ph-2-t-Bu
X 1T1 e
D -xi
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XT
£1 •TT
11 TT
■ -11
H 5 CO -H -Ph-2,5-Me
H 5 CO -H -Ph-2,6-Me
H 5 CO -H -Ph-3,4-Me
H 5 CO -H -Ph-3,5-Me
H 5 CO -H -Ph-2,4,6-Me
H 5 CO -H -Ph-2,6-Et
H 5 CO -H -Ph-2-Me-6-Et U1 Ui Ui Ul ΙΛ Ui Ui Ul Ul u> U Ul Ul Ul tn ui tn tn m tn ui n ui ui ui to n ri o n n o ri n o rj o o o n o n o o o Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q
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「2 () 33CHX2 £S6/ S6 OAV
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d
89
(6ϋ)(βΰ) -2Χ— (ζΗ0)-
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表 69
R P X R R
H 5 CO -Me -Ph-3-N¾
H 5 CO -Me -Ph-4-N¾
H 5 CO -Me -<]
H 5 CO -Me -o一
H 5 CO Y>
c
11 3 し {J -Me
H 5 CO -Me -CHjPh
Figure imgf000207_0002
H 5 CO -Me
H 5 CO -Me
Figure imgf000207_0003
H 5 CO -Me -(CH^h
H 5 CO -Me -CHiCH^iCH)^
H 5 CO -Me -Cl^Ph-^Cl
H 5 CO -Et -CHjPh-4-Cl
H 5 CO -Pr -CH^h-4-C\
H 5 CO -i-Pr
H 5 CO -n-Bu -CHFh-4-Cl
H 5 CO -Me -CHPh-4-Br
H 5 CO -Et -CH h-4-Br
H 5 CO -Pr -CHjPh- -Br
Figure imgf000207_0004
H 5 CO -n-Bu -CHjPh-4-Br
H 5 CO -Me -CH h- -F
H 5 CO -Et -CH^h-^F
H 5 CO -Pr -CHJPh- -F
H 5 CO -i-Pr -CKPh-4-F
H 5 CO -n-Bu -CHjPh-^F
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00 S Η
00 ζ Η
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m- OD 5 Η
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OD ς Η
¾ - OD s Η
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CS69Z/S6 O .i
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一2 3 ()CHXI广
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d21 J.-
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/レ
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Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
表 79
R4 7Γ~
X1 R3
Figure imgf000217_0002
H H CO
H 4 H CO
H 4 H CO Pps。 s
H H CO
'
Figure imgf000217_0003
H 4 H CO - o
H 4 H CO
Figure imgf000217_0004
H H CO
CIハ N
Figure imgf000218_0001
表 80
X1
H 4 H CO
CI
Figure imgf000218_0002
H 4 H CO
CI^N^ e
H H CO
Figure imgf000218_0003
R5
Figure imgf000219_0001
表 81
R4 X丄 R'
Figure imgf000219_0002
/7
Figure imgf000220_0001
表 82
X1 R3
Figure imgf000220_0002
H 4 H CO
'Me
Figure imgf000220_0003
I
Figure imgf000221_0001
2 (CH
Figure imgf000222_0001
表 84
X1 R3
Figure imgf000222_0002
-CH2
H 4 H CO to
Bzl
ユ 0
Figure imgf000223_0001
表 85
R4 X1
Figure imgf000223_0002
-(CH2)3、
H 4 H CO
ュ /
Figure imgf000224_0001
表 86
X1 R3
Figure imgf000224_0002
-(CH2)3、
H 4 H CO
Bu
H 4 H CO
Figure imgf000224_0003
H 4 H so2 -Me
H 4 H so2 -Et
H 4 H so2 -Pr
H 4 H so2 -i-Pr
H 4 H so2 -Bu
H 4 H so2
H 4 H so2 -Ph
H 4 H so2
Figure imgf000224_0004
H 4 H soz -Ph- -Cl
H 4 H so2 -Ph-4-Br
H 4 H so2 -Ph-4-Me
H 4 H so2 -Ph- -Et
H 4 H so2 -Ph-4-OMe
H 4 H so2 -Ph-4-ΟΗ.
H 4 H so2 -Ph-2-NOz
Figure imgf000225_0001
Aレ：
Figure imgf000226_0001
Me -
Figure imgf000227_0001
表 89
R3 X1 R3
Figure imgf000227_0002
H 4 -Me CO
Bzl
Figure imgf000227_0003
ュ
Figure imgf000228_0001
Η 5 Η CO -Me
Η 5 Ή CO -Et
Η 5 Η CO -Pr
Η 5 Η CO -i-Pr
Η 5 Η CO -Bu
Η 5 Η CO -i-Bu
Η 5 Η CO -t-Bu
Η 5 Η CO
Η 5 Η CO
Η 5 Η CO
Η 5 Η CO -o
Figure imgf000228_0002
H 5 H CO -Ph-4-Cl H 5 H CO -Ph-2-Cl H 5 H CO -Ph- -F ュュ 6
Figure imgf000229_0001
表 91
R3 P X1
H 5 H CO -Ph-3-F
H 5 H CO -Ph-2-F
H 5 H CO -Ph-4-Br
H 5 H CO -Ph-3-Br
H 5 H CO -Ph-2-Br
H 5 H cn -Ph-4-Ι
TJ XT X XI n ~i n~o-i c
Xl D xl T
XI Xl Π
Xl D n nr pu n A XI D
X XJX ς i CO _Ph-2 6-C1 ς CO -Ph-3 4-C1
CO .ph-3 5-C1
TT ς XI
TT ς TJ
xl _Ph-2 4 6-Γ1 τι c 1J
Xl XI -Ph- ¾.F
TJ c TJ
Jl D XI
XI
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H 5 H CO -Ph-3, F
H 5 H CO -Ph-3,5-F
H 5 H CO -Ph-2,3,4-F
H 5 H CO -Ph-2,3,6-F
H 5 H CO -Ph-2,4,5-F
H 5 H CO -Ph-2,4,6-F
H 5 H CO -Ph-3,4,5-F
H 5 H CO -Ph-3,5-Br
H 5 H CO -Fh-3-Me
H 5 H CO -Ph-2-Me
H 5 H CO -Ph-4-Et
Figure imgf000230_0001
表 92
n c. R4 X1 R5
H 5 H CO -Ph- -Pr
H 5 H CO -Ph-4-i-Pr
H 5 H CO -Ph-4-Bu
H 5 H CO -Ph-4-t-Bu
H 5 H CO -Ph-2,3-Me
H 5 H CO -Ph-2,4-Me
H 5 H CO -Ph-2,5-Me
H 5 H CO -Ph-2,6-Me
H 5 H CO -Ph-3,4-Me
H 5 H CO -Ph-3,5-Me
H 5 H CO -Ph-3,4,5-Me
H 5 H CO -Ph-4-OMe
H 5 H CO -Ph-3-OMe
H 5 CO -i¾-2-OMe
H 5 H CO -Ρη- -OEt
H 5 H CO -Ρη-2-OEt
H 5 rl し ϋ -Fn- -UrT n し U Ph_,4_rv_: p. c
xl 3 レリ
ti 3 し υ - ΪΙ-Δ, -υΜβ
H 5 H CO -Ph-2,4-OMe
H 5 H CO -Ph-2,5-OMe
H 5 H CO -Ph-2,6-OMe
H 5 H CO -Ph-3, -OMe
H 5 H CO -Ph-3,5-OMe
H 5 H CO -Ph-2,3, OMe
H 5 H CO -Ph-2,4,5-OMe
H 5 H CO -Ph-3,4,5-OMe
H 5 H CO 、Ph"4-CI¾Ph
H 5 H CO -Ph-3-CHjPh
H 5 H CO -Hi-2-C¾Ph 9
Figure imgf000231_0001
R 0
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V2 ¾) (CxH Rl广
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000234_0001
p :3χ-ι
Figure imgf000235_0001
表 97
R4 X1 3
Figure imgf000235_0002
H H CO o
Figure imgf000235_0003
33 εて
00 H H
Figure imgf000236_0001
86 ¾
Figure imgf000236_0002
£S69Z/S6 OAV R5
Figure imgf000237_0001
表 99
R3 R4 X1 R3
Figure imgf000237_0002
H H CO
Figure imgf000237_0003
厂 N(R4) - X1 - R5
Figure imgf000238_0001
表 100
-E- R* X1 R。
Figure imgf000238_0002
ュ 3
37
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f2 :3 ()XRCHI I £S69/AVZS6 O dr/lod
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Figure imgf000241_0001
表 103
X1 R3
Figure imgf000241_0002
39
Figure imgf000242_0001
表 104
R4 X1
Figure imgf000242_0002
H H so2 H H so2 H 5 H so2 H 5 H so2 H H so2 H 5 H so2 H 5 H so,
Figure imgf000242_0003
H 5 H so,
Figure imgf000243_0001
'N-(CH2)p-N(R4)-X1-R5
表 106
3 P R4 X1
Figure imgf000244_0001
H 5 -Me し U -ど Λ~4"し 1
H 5 -Me CO -Ph-3-Cl
H 5 -Me CO -Ph-2-Cl
H 5 -Me CO -Ph-4-F
H 5 -Me CO -Ph-3-F
H 5 -Me CO -Ph-2-F
H 5 •Me Li) - n-4-Br
H 5 -Me CO -Ph-3-Br
H 5 -Me CO -Ph-2-Br
H 5 -Me CO -Ph-2,3-Cl
H 5 -Me CO -Ph-2,4-Cl
H 5 -Me CO -Ph-2,5-Cl
H 5 -Me しひ -l¾-2,6,し 1
XI 3 -Me し u -m-j,午し i
コ-し l
Figure imgf000244_0002
ϋ 5 -Me T?
し U
H 5 -Me CO -Ph-2 5-F
H 5 -Me CO -Ph-2,6-F
H 5 -Me CO -Ph-3, F
H 5 -Me CO -Ph-3,5-F
H 5 -Me CO -Ph-4-Me
H 5 -Me CO -Ph-3-Me
H 5 -Me CO -Ph-2-Me
H 5 -Me CO -Ph- -OMe
H 5 -Me CO -Ph-3-OMe
H 5 -Me CO -Ph-2-OMe
H 5 -Me CO -Ph-^ EL-S-CI^OMe
Figure imgf000245_0001
表 107
R4 X1 R3
Figure imgf000245_0002
H -Me CO
Pr
Figure imgf000245_0003
H -Me CO
Bzl
H -Me CO
Figure imgf000245_0004
/ S6af/.13d一
S6 ：9i OAV
Ή S S ο ο ο
Κ η η o| マ 寸 寸
Figure imgf000246_0001
Figure imgf000247_0001
表 109
R3 P 4 X1 R6 R'
H 4 H CO -H -Ph-2-OMe
H 4 H CO -H -P -3-OMe
H 4 H CO -H -Eh-4-OMe
H 4 H CO -H -Ph-2-OEt
H 4 H CO -H -Ph-2,4-OMe
H 4 H CO -H -Ph-2-N02
H 4 H CO -H -Ph-3-N02
H 4 H CO -H -Ph-4-N02
Figure imgf000247_0002
H 4 H CO -H — N
\
H 4 H CO -Me -Me
H 4 H CO -Et -Et
H 4 H CO -i-Pr -i-Pr
H 4 H CO -Me -Ph
H 4 H CS -H -Me
H 4 H CS -H -Et
H 4 H CS -H -Pr
H 4 H CS -H -i-Pr
H 4 H CS -H -Bu
H 4 H CS -H -t-Bu
H 4 H CS -H
H 4 H CS -H -人Ph ^
Figure imgf000248_0001
表 110
R3 P R4 X1 R6 R7
H 4 H CS -H -Ph-2-Cl
H 4 H CS -H -Ph-3-Cl
H 4 H CS -H -Ph-4-Cl
H 4 H CS -H -Ph-2-Br
H 4 H CS -H -Ph-3-Br
H 4 H CS -H -Ph-4-Br
•tr A XT
X XI -XI
XI A τ XτI レ o
H 4 H CS -H -Ph-4-F
H 4 H CS -H -Ph-2,4-Cl
H 4 H CS -H -Ph-2-Me
H 4 H CS -H -Ph-3-Me
H 4 H CS -H -Ph-4-Me
H 4 H CS -H -Ph-2-OMe
H 4 H CS -H -Ri-4-OMe
H 4 H CS -H -Ph-4-N02
H 4 H CS -H
H 4 H CS -H -CH2-Ph
Figure imgf000249_0001
-(CH2)p-N(R4)-X -N(R6)(R7)
表 112
3 P R4 X1 '
H 5 H CO -H -Ph-4-OMe
H 5 H CO -H -Ph-2-OEt
H 5 H CO -H -Ph-2,4-OMe
H 5 H CO -H -Ph-2-N02
H 5 H CO -H -Ph-3-N02
H 5 H CO -H -Ph-4-N02
H 5 H CO -H
H 5 H CO -H -CH2-Ph
H 5 H CO -H -o
H 5 H CO -H -
H 5 H CO -H — N 0
\ f
H 5 H CO •Me -Me
H 5 H CO -Et -Et
H 5 H CO -i-Pr -i-Pr
H 5 H CO -Me -Ph
H 5 H cs -H -Me
H 5 H cs -H -Et
H 5 H cs -H -Pr
H 5 H cs -H -i-Pr
H 5 H cs -H -Bu
H 5 H cs -H -t-Bu
Figure imgf000250_0001
m
Figure imgf000251_0001
()¾J((x NRR N广l
Figure imgf000252_0001
表 114
P xz R
H 4. CO -H -H
H 4 CO -H -Me
H 4 CO -Me -Me
H 4 CO -H -Et
H 4 CO -Et -Et
H 4 CO -H -Pr
H 4 CO -Pr -Pr
H 4 CO -H -i-Pr
H 4 CO -i-Pr -i-Pr
H 4 CO -H -Bu
H 4 CO -Bu -Bu
H 4 CO -H -i-Bu
H 4 CO -i-Bu -i-Bu
H 4 CO -H -sec-Bu
H 4 CO -sec-Bu -sec-Bu
H 4 CO -H -t-Bu
H 4 CO -t-Bu -t-Bu
H 4 CO -H
H 4 CO -n-CsHu
H 4 CO -H
H 4 CO
H 4 CO -H 小 ς¾
H 4 CO
H 4 CO -H
Figure imgf000252_0002
H 4 CO -H -<
H 4 CO -H -o
H 4 CO -H X> σ V
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0001
33 ,
Figure imgf000255_0001
ε-
^
Figure imgf000256_0001
X！
Figure imgf000257_0001
2Ί (>)()(0Η¾ Ν¾
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000260_0001
2 (CH ¾2( (XN」-
Figure imgf000261_0001
0?で
03 H
03 'V H
-z(¾D)0∑(¾D)- 03 · H
-s(¾0)- OD V H
00 H
Figure imgf000262_0001
ns- 03 H
:ONヤ ¾ito) - ¾-ϊ- OD H
¾- OD H to)- J3- OD H
Figure imgf000262_0002
- 00 H
ャ ¾ί(¾0)- 00 H
00 H
¾MOャ OD H
。ャ to)- ?a- OD H
00 H a¾ャ ¾ito) - 03 H
十 OD H
¾- OD H
OD V H
OD H
na- OD H jャ -q to)- ! - OD •7 H d卞- q toト ¾- OD H aャ -q to)- Ϊ3- U .
V rl dャ - aW- 00 H
"3- 00 H
¾-ϊ- OD H
¾- OD H ί3- OD H
Figure imgf000262_0003
d
Figure imgf000262_0004
91900/S6df/X3d £S69Z/S6 OAV
Figure imgf000263_0001
表 125
3 n X2 R * *
H 5 CO -H -H
H 5 CO -H -Me
H 5 CO -Me -Me
H 5 CO -H -Et
H 5 CO -Et -Et
H 5 CO -H -Pr
H 5 CO -Pr -Pr
H 5 CO -H -i-Pr
H 5 CO -i-Pr -i-Pr
H 5 CO -H -Bu
H 5 CO -Bu -Bu
H 5 CO -H -i-Bu
H 5 CO -i-Bu -i-Bu
H 5 CO -H -sec-Bu
H 5 CO -sec-Bu -sec-Bu
H 5 CO -H -t-Bu
H 5 CO -t-Bu -t-Bu
H 5 CO -H -n-C^iu
H 5 CO
H 5 CO -H
Figure imgf000263_0002
H 5 CO -H
H 5 CO
Figure imgf000263_0003
H 5 CO -n-C6H13 -n-C6H13
H 5 CO -H -<
Figure imgf000263_0004
i m Ui ui Ui cn ui ui Ui Ui Ui m υι υι ui oi ui
Q O Q Q Q Q n Q O Q Q Q O O O O n O Q Q Q Q Q Q Q Q Q O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
Figure imgf000264_0001
Figure imgf000265_0001
,3FPh4 --,
Figure imgf000266_0001
OMe -
Figure imgf000267_0001
「2 ()3CH
66レ
n n n o Q O o n n o n o o n o o n n Q O Q O o Q O Q O Q Q Q Q
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o X.
Figure imgf000268_0001
「2 ¾)) (¾CHX
Figure imgf000269_0001
3ΟΗ COMphe-■-—
2OH COMRTe .- -
- x
Figure imgf000270_0001
COp3hcl
「2 (¾)) NCH
Figure imgf000271_0001
70レ
Figure imgf000272_0001
i/S6 OAV一
o o υ υ
Figure imgf000273_0001

Claims

諝求の範囲.
1. —般式
Figure imgf000274_0001
(式中、 R1 はハロゲンを、 R2 は低級アルコキシ、 置換低級アルコキシ、 シク 口アルキルォキシまたはシクロアルキルアルコキシを、 mは 1または 2を、 Aは
Figure imgf000274_0002
(Π-d) (Π-e) (Π-f)
または
Figure imgf000274_0003
(式中、 R3 は水素、 ヒドロキシ、 低級アルキルまたは低扱アルコキシを、 pは 1〜6の整数を、 qは 2または 3を、 Bは式
-N (R4 ) -X1 一 R5、
一 N (R4 ) -X2 -N (Re ) (R7)、
-X1 一 N (R8 ) (R8 ) または
-He t
により表される基であり、 ここで X1 は CO、 CSまたは S02 を、 X2 は CO または CSを、 R4 は水素、 低級アルキル、 フヱニル、 置換フヱニル、 ァラルキ ルまたは置換了ラルキルを、 そして R5 は低轵ァ^キル、 シクロア キル、 架橋 シクロアルキル、 了リール、 置換ァリール、 ァラルキル、 置換ァラルキル、 へテ ロアリール、 笸換ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 置換へテロアリー ルアルキルまたは
Figure imgf000275_0001
(式中、 X3 はハロゲンを、 X4 は水素またはアミノを、 Xs は直接結合、 メチ レン、 酸素原子、 ΝΗまたは Ν— CH3 を示す。 ）
を示し、 R8 および R7 は同一または異なって、 水素、 低級アルキル、 シクロ了 ルキル、 ァリール、 置换ァリール、 ァラルキル、 S換ァラルキルであるか、 ある いは R6 および R7 は隣接する窒素原子と組み合わされて環を形成してもよい。
R" および Rs は同一または異なって、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 置換ァリール、 ァラルキル、 置換了ラルキルであるか、 あるいは R， および Rs は隣接する窒素原子と組み合わされて環を形成してもよい。 He tは 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択された、 1〜5個のへテロ原子を含 有している 5または 6貝の、 環内にアミドまたはウレァを有する単環式または二 環式の複素環を示す。 ） により表される安息香酸化合物、 その光学異性体または その製薬上許容しうる塩。
2. —般式
Figure imgf000275_0002
(式中、 Aは請求の範囲第 1項と同義である。 ） により表される安息香酸化合物， その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
2 7
3. -般式
Figure imgf000276_0001
C式中、 R1 、 R2、 R3 、 m、 Pおよび Bは請求の範囲第 1項と同義である。 ） により表される安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
-般式
(Γ-a)
Figure imgf000276_0002
(式中、 R3 、 Pおよび Bは請求の範囲第 1項と同義である。 ） により表される 安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
5. —股式
Figure imgf000276_0003
(式中、 R1 、 R2 および mは請求の範囲第 1項と同義であり、 A 2 は
Figure imgf000276_0004
または
(Π-c) (Π-d)
(式中、 R3、 Pおよび Bは請求の範囲第 1項と同義である。 ） により表される 安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
I 7 /26953
6. —般式
Figure imgf000277_0001
(式中、 A2 は請求の範囲第 5項と同義で ¾る。 ） により表される安息香酸化合 物、 その光学異性体またはその S薬上許容しうる塩。
7. Bが式
-N (R4 ) 一 CO - Rs、
- N (R4 ) -CO-N (R6 ) (R7),
一 CO— N (Re ) (R9 ) または
Figure imgf000277_0002
(式中、 R4、 R5、 Rs、 R7、 R8 および Re は請求の範囲第 1項と同義で ある。 ） により表される基である請求の範囲第 1または 2項記載の安息香酸化合 物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
8. Bが式
一 N (R4 ) -CO-R5、
- N (R4 ) -CO-N (Re ) (R7).
-CO-N (R8 ) (Rs ) または
Figure imgf000277_0003
(式中、 R4 、 R5 、 Rs 、 R7、 R8 および R9 は請求の範囲第 1項と同義で ある？ ) により表される基である請求の範囲第 3または 4項記載の安息香酸化合 物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
9. Bが式
一 N (R4 ) 一 CO - R5、
- N (R4 ) -CO-N (Re ) (R7).
一 CO— N (R8 ) (R9 ) または
Figure imgf000278_0001
(式中、 R4 、 R5 、 Re 、 R7、 R8 および Rs は請求の範囲第 1項と同義で ある。 ） により表される基である請求の範囲第 5または 6項記載の安息香酸化合 物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
1 0. Bが式
-N (R4 ) 一 CO— Rs または
-N (R4 ) 一 C〇一 N (R6 ) (Rマ）
(式中、 R4 、 R5 、 R6 および R7 は請求の範囲第 1項と同義である。 ） によ り表される基である請求の範囲第 1〜 9項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
1 1. Bが式
-NHCOR5
(式中、 R5 は請求の範囲第 1項と同義である。 ） により表される基である請求 の範囲第 1〜1 0項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体または その製薬上許容しうる塩。
2 7 G
1 2. Bが式
-NHCONHR8'
により表される基であり、 ここで R6'は水素、 低极アルキノレ、 .シクロアル丰ル、 . ァリール、 置換了リール、 ァラルキルまたは置換ァラルキルである請求の範囲第 1〜1 0項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬 上許容しラる塩。
1 3. Bが式
-CONHR8'
により表される基であり、 ここで R84は水素、 低扱アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 置換ァリール、 了ラルキルまたは置換ァラルキルである請求の範囲第 1〜 9項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上 許容しうる塩。
1 4. B力式
Figure imgf000279_0001
により表される基である請求の範囲第 1〜 9項のいずれかに記載の安息香酸化合 物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
1 5. R5 がァリール、 置換ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたは置換 ヘテロァリールである請求の範囲第 1〜 1 1項のいずれかに記載の安息香酸化合 物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
1 6. Re が低級アルキル、 ァリールまたは置換ァリールである請求の範囲第 1 〜1 0項または第 1 2項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体ま たはその製薬上許容しうる塩。
1 7. R8 がァリールまたは置換ァリールである請求の範囲第 1〜9項 こほ第' 1 3項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許 しノ。 imo
1 8. R5 が 1—メチルー 3—インドリル、 1一イソプロピル一 3—インドリル、 1一べンジル一 3—インドリル、 1 -ナフチル、 2—ナフチル、 フエニル、 2— クロロフヱニル、 3—クロ oフエニル、 4一クロ口フエニル、 4—メチルフエ二 ル、 4一二トロフエニル、 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル、 2 一チェニルまたは 3—フヱニルプロピルである請求の範囲第 1〜1 1項のいずれ かに記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
1 9. R6 がェチル、 プロピル、 フエニルまたは 4一クロ口フエニルである請求 の範囲第 1〜1 0項または第 1 2項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光 学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
20. R8 がフヱニルである請求の範囲第 1〜 9項または第 1 3項のいずれかに 記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
2 1. pが 3〜6の整数である請求の範囲第 1〜2 0項のいずれかに記載の安息 香酿化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
22. pが 4または 5である請求の範囲第 1〜2 0項のいずれかに記載の安息香 酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
2 3. R3 が水素、 pが 2〜5の整数であり、 Bが式
一 NHCORs'、
Figure imgf000281_0001
により表される基であり、 ここで R"はァリール、 置換ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたは置換へテロアリール、 Rebは低极アルキル、 ァリールまた は置換ァリール、 Ribはァリールまたは置換ァリールである請求の範囲第 4項記 載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
24. 4一アミノー N— （ ( 3 R)一 1一 （3—ベンゾィルアミノブ口ピル） ピ 口リジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロ π— 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシー N— （ （3R) — 1一 （4一 ( 1 - ナフトイルァミノ） プチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズァミ ド、
4一アミノ一 N— ( ( 3 R) — 1一 （5—ベンブイルアミノペンチル） ピロリ ジン一 3—ィルメチル） 一 5—クロロー 2—メトキシベンズァミ ド、
4—アミノー N— （ (3 R) 一 1一 （5— （.4一了ミノー 5—クロ π— 2—メ トキシベンゾィルァミノ） ペンチル） ピ Dリジン一 3—ィルメチル） 一5—クロ o— 2—メトキシベンズアミ ド、
N- (4 - ( ( 3 R) - 3 - (4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシべンゾ ィルアミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） プチル） 一 1ーメチルー 1 H—ィン ドール一 3—カルボキサミ ド、
N- (5— （ （3R) — 3— （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾ ィルァミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） ペンチル） 一 1—メチル一 1 H-ィ ンドール一 3—力ルポキサミ ド、
N— （4一 （ （3R) — 3— （4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンゾ
2 7 Q ィルアミノメチル） ピロリジン一 1一ィル） プチル） 一.1一イソブ p.ピル
一インド一ルー 3—カルボキサミ ド、
N— （4— ( (3 R)一 3— （4ーァミノ一 5—クロ π— 2—メ トキシベンゾ ィルァミノメチル） ピ リジン一 1一ィル） プチル） 一 1一ベンジル一 1 H—ィ ンドール一 3—カルボキサミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( (3R) 一 1 一 （4一 （2— ナフトイルァミノ） プチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズァミ ド、
4 -了ミノー 5—クロロー N- ( ( 3R) - 1 - (5— （4一クロ口べンゾィ ルァミノ） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル）一 2—メ トキシベンズァミ ド'、
4 -アミノー 5—クロロー N— （ 1 — (3— ( 3—クロ口べンゾィルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロ一Ν— （ 1一 （3— （ 2—クロ口べンゾィルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一N— （ 1一 （3— (4—ニトロベン ゾィル了ミノ） ブロビル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 3 R)一 1 一 （2— （4一 フエニルブチリルァミノ） ェチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ド、
4—ァミノ一 5—クロ口一 N— （ 1一 （3— (4—クロ口べンゾィルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド、
4一ァミノ一 5—クロ口一 2 -メ トキシ一N— （ 1— (3— (4—メチルベン ゾィル了ミノ） ブロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズァミ ド または 4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( 1 - ( 3— (2—チオフ ェンカルボニルァミノ） プロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ド から選ばれる請求の範囲第 1〜4項、 第 7項、 第 8項、 第 1 0項、 第 1 1項、 第 1 5項、 第 1 8項、 第 2 1項、 第 22項または第 2 3項記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。 O 95/26953
25. 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— ( ( 3 R) 一 1一 （5— （ 3一 n—ブ口ピルウレィド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ンズァ.
4一アミノー 5—クロロー 2—メトキシー N— （ （3R) — 1一 (5 - (3— フエニルウレイ ド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ド または 4—アミノー 5—クロロー N— （ （3R) - 1 - (5— （3—ェチルゥレ イド） ペンチル） ピロリジン一 3—ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズ了ミ ドか ら選ばれる請求の範囲第 1〜 4項、 第 7項、 第 8項、 第 1 0項、 第 1 2項、 第 1 6項、 第 1 9項、 第 2 1項、 第 22項または第 23項記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
2 6. 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— （ 1— (3—フエニルカル バモイルプロピル） ピロリジン一 3—ィルメチル） ベンズアミ ドである請求の範. 囲第 1〜4項、 第 7項、 第 8項、 第 1 3項、 第 1 7項、 第 20項、 第 2 1項または 第 23項記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩 c
2 7. 4—アミノー 5—クロ口一 N— ( 1— （5— （2, 3—ジヒド π— 1, 3 ージォキソ一 1 Η—イソィンドール一 2—ィル） ペンチル） ピロリジン一 3—ィ ルメチル） 一 2—メトキシベンズァミ ドである請求の範囲第 1〜4項、 第 7項、 第 8項、 第 1 4項、 第 2 1項、 第 22項または第 2 3項記載の安息香酸化合物、 その光学異性体またはその製薬上許容しうる塩。
2 8. Α2 が式
Figure imgf000283_0001
(式中、 P2 は 4または 5を、 B1 は式
一 NHCOR"または -NHCONHR"
により表される基であり、 ここで R"はァリール、 置換ァリール、 ヘテロァリー ルまたは匿換ヘテロァリール、 R 6 bは低极アルキル、 ァリールまたは置換ァリ一 ルである。 ） である請求の範囲第 6項記載の安息香酸化合物またはその製薬上許 容しラる塩。
29. N— （4— ( 4 - (4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァ ミノメチル） ピぺリジン一 1一ィル） プチル）一 1ーメチルー 1 H—インドール 一 3—カルボキサミ ド、
4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— ( 1 - (4 - (1一ナフトイル ァミノ） ブチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド、
4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシ一N- (1— （4— (2—ナフトイル 了ミノ） プチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド、
4一アミノー N— (1— （ 5—べンゾィルァミノペンチル） ピぺリジン一 4一 ィルメチル）一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド、
4一了ミノ一 5—クロ口一 N— (1— (5— (3—クロ口べンゾィルァミノ） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル）一 2—メ トキシベンズアミ ド、
4一アミノー 5—クロ Hi— N— ( 1 - (5— （4—メチルベンゾィルァミノ） ペンチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド または N— （5— （4一 （4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンゾィルァ ミノメチル） ピペリジン一 1一ィル） ペンチル） 一 1ーメチルー 1 H—インドー ルー 3—カルボキサミ ドから選ばれる請求の ϊδ囲第 1項、 第 2項、 第 5〜7項、 第 9項、 第 1 0項、 第 1 〗項、 第 1 5項、 第 1 8項、 第 21項、 第 22項または 第 28項記載の安息香酸化合物またはその製薬上許容しうる塩。
30. 4-アミノー 5-クロ口一 2—メ トキシー Ν— ( 1 - (4— (3— η—ブ πピルゥレイ ド） ブチル） ピペリジン一 4一ィルメチル） ベンズァミ ド、
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 Ν— ( 1 - (5— (3— η—プロピ ルゥレイ ド） ペンチル） ピぺリジン一 4一ィルメチル） ベンズアミ ド、
または 4一アミノー 5—クロロー N— （ 1— ( 5— （3— ( 4—クロ口フエニル） ゥレイ ド） ペンチル） ピペリジン一 4ーィルメ^ル） _ 2—メトキシベンズァミ ドから選ばれる請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 5〜7項、 第 9項、 第 1 0項、 第 1 2項、 第 1 6項、 第 1 9項、 第 2 1項、 第 2 2項または第 2 8項記載の安息香 酸化合物またはその製薬上許容しうる塩。
3 1 . 請求の範囲第 1〜 3 0項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異 性体またはその製薬上許容しうる塩および製薬上許容されうる添加剤からなる医 薬組成物。
3 2 . 請求の範囲第 1〜3 0項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異 性体またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徵とする セロトニン 4受容体作動薬。
3 3 . 請求の範囲第 1 ~ 3 0項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異 性体またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徵とする 消化管機能改善剤。
3 4 . 請求の範囲第 1〜3 0項のいずれかに記載の安息香酸化合物、 その光学異 性体またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴とする 胃排泄遅滞、 消化不良、 鼓腸、 逆流性食道炎、 腹部不定愁訴、 偽性腸閉塞、 便秘、 急 '慢性胃炎、 胃 '十二指腸潰瘍、 クローン病、 ノンアルサージスぺブシァ（Non- ul cer dyspeps ia), 潰瘍性大腸炎、 胃切除後症候群、 麻酔手術後の消化管機能不 全、 胃神経症、 胃下垂、 糖尿病などの原因による胃腸障害、 過敏性腸症候群から 選ばれる消化器系諸疾患の治療薬。
2 B 3
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