JPH02104572A - 安息香酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Δ菜上夏封里分■ 本発明は、消化管機能亢進作用を有する新規で有用な安
息香酸アミド誘導体に関する。

鉋米少栽藷 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（２−ジエチルアミノ
）エチル］−２−メトキシベンズアミド［一般名　メト
クロプラミド；例えばＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ、第１Ｏ版
、　ｔｉ０１９　（１９８３）参照］が１９Ｅｉｏ年代
の半ばに制吐剤あるいは消化管機能元進剤として開発さ
れて以来、種々の置換安息香酸アミド誘導体が合成され
、その薬理学的性質が研究されてきたく例えば特公昭４
４−２３４９６号、特開昭５２−３１０４１号。

同５２−８３３６４号、同５２−８３７３７号参照）。

本２１Ｂ欠は的 本発明は、優れた消化管機能亢進作用を有する安息香酸
アミド誘導体を提供するものである。

本発明によれば、−数式（Ｉ） ［式中、Ｒ８は低級アルキル基又は非置換もしくは置換
基を有するアリール（低級）アルキル基を意味し、 Ｒ２はヒドロキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ
基、シクロアルキルオキシ基又は置換基を有するアルコ
キシ基（該置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はオ
キソ基である）を意味し。

Ｒ３はアミノ基、ジ置換アミノ基又はアシルアミノ基を
意味し、 Ｒ４はハロゲン原子を意味するか、あるいはＲ３とＲ４
が一緒になって−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−を形成してもよく、 Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｘは単結
合または低級アルキレン基を意味し、Ｙは単結合、−Ｃ
Ｈ２−、−０−、−８−。

−５ｏ−、−５ｏ２−又は−ＮＲ，−で表される基ヲ意
味し、ここにおいてＲ６は低級アルキル基又は非置換も
し、くは置換基を有するアリール（低級）アルキル基を
意味するか、あるいはＲ１と一緒になってエチレン基を
形成していてもよく、 ｎはＯ又は１を意味し、 破線はＹが−ＣＨ２−でｎが０であるときは場合により
存在する二重結合を意味する。

但し、（ｉ）Ｙが−ＮＲ，−又は単結合であるとき、ｎ
は０を意味し、（ｉｉ）　Ｙが一〇−であるとき、ｎは
１を意味し、（ｉｉｉ）Ｙが単結合又は−ＣＨ２−であ
り、ｎが０であるとき、Ｒ１は非置換もしくは置換基を
有するアリール（低級）アルキル基を意味し、（ｉｖ）
ｎが０であるとき、Ｘは低級アルキレン基を意味する。

］ で表される安息香酸アミド誘導体及びその付加塩類が提
供される。

式（１，）で表される化合物の酸付加塩としては、生理
的に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

式（１）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を
有するので、数種の立体異性体が存在し得る。これらの
立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の化
合物に包含される。また、化合物（Ｉ）は水和物として
存在し得るので、その水和物も本発明の化合物に包含さ
れる。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素
原子を意味する。低級アルキル基、低級アルキル部分又
は低級アルキレン基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよい、
「非置換アリール（低級）アルキル基」の具体例として
は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−
ナフチルメチル等が挙げられる。「置換基を有するアリ
ール（低級）アルキル基」とは、アリール部分が１〜３
個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチ
ル基、低級アルコキシ基、シアノ基。

水酸基、アミノ基、カルボキシ基又はニトロ基で置換さ
れているものを意味する。「アルケニルオキシ基」とは
、酸素原子に隣接する炭素原子以外の位置に二重結合を
１〜２個有する、炭素原子数３〜８のものを意味し、例
えばアリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニル
オキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、３−もしく
は４−ペンテニルオキシ、４−もしくは５−へキセニル
オキシ、６−ヘブテニルオキシ等が挙げられる。

「シクロアルキルオキシ基」とは、炭素原子数３〜６の
ものを意味し、例えばシクロペンチルオキシ、シクロへ
キシルオキシ等が挙げられる。「置換基を有するアルコ
キシ基」とは、任意の位置にハロゲン原子、ヒドロキシ
基又はオキソ基を１個有するアルコキシ基（好ましくは
炭素原子数６以下のもの）を意味するが、置換基がヒド
ロキシ基であるとき、この基は１位以外の炭素原子に結
合している。具体例としては、２−クロロエトキシ。

２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ
、２−オキソプロポキシ、３−オキソブトキシ等が挙げ
られる。「ジ置換アミノ基」とはジ低級アルキルアミノ
基又は環状アミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピ
ルアミノ、モルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ
、４−メチル−１−ピペラジニル等が挙げられる。「ア
シルアミノ基」の具体例としては、アセチルアミノ。

プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルア
ミノ等が挙げられる。

本発明の化合物のうちで好適なものとして。

−数式（Ｉ”） （式中、Ｒ□゛はベンジル基、フルオロベンジル基、ク
ロロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基又はシ
アノベンジル基を意味し、Ｒ２′は炭素原子数１〜７の
アルコキシ基。

３−ブテニルオキシ基、３−メチル−２−ブテニルオキ
シ基、シクロペンチルオキシ基。

２−クロロエトキシ基、２−ヒドロキシプロポキシ基又
は２−オキソプロポキシ基を意味し、Ｒ３′はアミノ基
、ジメチルアミノ基又は炭素原子数２〜４のアルカノイ
ルアミノ基、を意味し、ＲＩ）Ｉは水素原子又はメチル
基を意味する。〉 で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
類が挙げられる。

好適な別の本発明化合物として、−数式（Ｉ”）（式中
、Ｒｌｏ、　Ｒ２°及びＲ３°は前掲に同じものを意味
し、Ｙ゛は一〇−又は−８−を意味する。） で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
類が挙げられる。、 好適な更に別の本発明化合物として、−数式％式％） Ｒ８’ （式中、Ｒ２’及びＲ３’は前掲に同じものを意味し　
Ｒ、Ｉ　？及びＲ６゛は同−又は異なって、炭素原子数
１〜４のアルキル基、ベンジル基。

フルオロベンジル基、クロロベンジル基、トリフルオロ
メチルベンジル基又はシアノベンジル基を意味する。） で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
類が挙げられる。

本発明の化合物は、例えば以下の方法により製造するこ
とができる。

一般式（ＩＩ） （以下余白） （式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前掲に同じものを意味す
る。） で表される化合物又はその反応性誘導体と、下記−数式
（ＩＩＩ） 誕 （式中、Ｒ，、Ｒ５，Ｘ、Ｙ、ｎ及び破線は前掲に同じ
ものを意味する。） で表される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）で
表される化合物を得ることができる。

式（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低
級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハラ
イド（特に酸クロリド）等を挙げることができる。活性
エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル
、２，４．５−トリクロロフェニルエステル、ペンタク
ロロフェニルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミドエステル、Ｎ−ヒドロキ
シビペリジンエステル、８−ヒドロキシキノリンエステ
ル、２−ヒドロキシフェニルエステル、２−ヒドロキシ
−４，５−ジクロロフェニルエステル、２−ヒドロキシ
ピリジンエステル。

２−ピリジルチオールエステル等が挙げられる。

酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用
いられ、混合無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル
、クロル炭酸イソブチルのようなりロル炭酸アルキルエ
ステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのような
りロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロ
ル炭酸フェニルのようなりロロ炭酸アリールエステルと
の混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のよりなアル
カン酸との混合酸無水物等が挙げられる。

式（ＩＩ）の化合物を用いる場合には、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１ｅ２−ジヒドロキノリンのような縮合剤の
存在下に反応させることができる。縮合剤としてジシク
ロへキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用い
る場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２゜３−ベンゾト
リアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３
−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。

式（ＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体と式（ｉ　Ｉ
　Ｉ　）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行
われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って
適宜選択・されるべきであるが１例えばベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコ
ール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で
、あるいは２種以上混合して用いられる。

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具
体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのよ
うな重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ような炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度
は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常−３
０°Ｃないし約２０口°Ｃ１好ましくは約−１Ｏ°Ｃな
いし約１５０°Ｃである。

上記製法により生成する化合物（Ｉ）は、クロマトグラ
フィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、精製され
る。

式（１）の化合物は、原料化合物の選定９反応・処理条
件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸
付加塩は、常法５例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリ
のような塩基で処理することにより、遊離塩基に変える
ことができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の
酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。

以下に１本発明の代表的化合物並びに市販の消化管機能
亢進剤であるメトクロプラミド塩酸塩１水和物について
の薬理試験の結果を示し、本発明の化合物の薬理作用を
説明する。

評ツ丸例」ヨ　　　胃排出能冗進作用 本試験は、５ｃａｒｐ　ｉｇｎａｔｏらの方法［Ａｒｃ
ｈ、　Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、　２４６．２８６〜２９４
　（１９８０）参照］に準じて行った。ウィスター系雄
性ラット（体重１３０〜１５０　ｇ）を１８時間絶食し
た後、フェノールレッドを０．０５％の割合で含有する
１、５％メチルセルロース溶液１．５　ｍｌを経口投与
した。投与１５分後に胃を摘出し、胃内に残存するフェ
ノールレッド量を測定した。なお、試験化合物は０．５
％トラガント溶液に溶解又は懸濁し、フェノールレッド
投与の６０分前に経口投与した。胃内残存フェノールレ
ッド量に基づいて胃排出率を算出し、更に対照群の胃排
出率と比較して亢進率を求めた。使用した動物数は対照
群及びメトクロプラミド塩酸塩１水和物投与群について
は５匹、それ以外は４匹である。結果を表１に示す。

（以下余白） 表　１　　　胃排出能元進作用 零）実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

（以下余白） 上記試験結果から明らかなように１式（Ｉ）の化合物及
びその生理的に許容される酸付加塩類は、優れた消化管
機能亢進作用を有するので、制吐剤あるいは消化管機能
亢進剤として、急・慢性胃炎。

胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃下垂などの疾患におけ
る食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感等の治療及び予防
に、また食道・胆道系疾患９便秘症の治療及び予防に用
いることができる。更にまた、シスプラチンのような抗
癌剤投与時の悪心、嘔吐の治療及び予防に用いることが
できる。その投与経路としては、経口投与、非経口投与
あるいは直腸内投与のいずれでもよい、投与量は、化合
物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる
が１通常０．００１〜２０　ｍｇ／ｋｇ７日、好ましく
は０．００４〜５　ｍｇ／ｋｇ／日である。式（Ｉ）の
化合物又はその塩は通常、製剤用担体と混合して調製し
た製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分
野において常用され、かつ式（Ｉ）の化合物又はその塩
と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、ブドウ糖、マンニット、シクロデキストリン、デン
プン、白糖、結晶セルロース、ゼラチン、アラビアゴム
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、トラガント、酸化チタン、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、植物油、水等が挙げられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等が挙げられる
。これらの製剤は常法に従って調製される。これらの製
剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよ
い。

本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等
により行った。

（以下余白） 参」」（−１ ４−ベンジル−２−エトキシカルボニル−５゜６−シヒ
ドロー１．４−チアジンの製造：水素化ナトリウム８．
１ｇの無水テトラヒドロフラン３３０　ｍｌ懸濁液中に
室温下、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　８８８〜６９０　（１
９８４）に記載の方法に従って合成した、２−エトキシ
カルボニル−５，６−シヒドロー１．４−チアジン３２
．１ｇを滴下する。室温で３０分攪拌した後、氷冷しな
がら臭化ベンジル３１．７　ｇを滴下する０反応液を室
温に戻して３時間攪拌した後、テトラヒドロフランを減
圧で留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去す
る。残渣をシルカゲルのカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出・精製して目的物４９　ｇを得
る。

象煮■−ユ ４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−１，４−チオモ
ルホリンの製造： 水素化アルミニウムリチウム７．２ｇを無水テトラヒド
ロフラン２００　ｍｌに懸濁し、水冷下４−ベンジルー
２−エトキシカルボニル−５，６−シヒドロー１．４−
チアジン２５　ｇの無水テトラヒドロフラン５０　ｍｌ
溶液を滴下する０滴下終了後、室温で１８時間攪拌した
後、氷冷しながら酢酸エチル、続いて水、水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（
５０：ｌ）で溶出・精製して目的物５．８ｇを得る。

象考拠−１ ４−ベンジル−２−クロロメチル−１，４−−／−オモ
ルホリンの製造： ４−ベンジフレー２−ヒドロキシメチル−１，４−チオ
モルホリン１０．８　ｇをクロロホルムｌ口Ｏｍｌに溶
解し、氷冷しながら塩化チオニル１１　ｇを加え、２０
分間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出す
る。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧で留去する。

残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン−クロロホルム（１：１）で溶出・精製して目
的物ｆ！、８　ｇｔｅ得る。

参考１ ２−アセチルアミノメチル−４−ベンジル−１゜４−チ
オモルホリンの製造： （１）４−ベンジル−２−クロロメチル−１，４−チオ
モルホリン６．８ｇをアセトニトリル１００　ｍｌに溶
解し、ナトリウムアジド３．７ｇを加えた後。

２時間加熱還流する。冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣
をクロロホルムに溶解する。クロロホルム溶液を水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、２−
アジドメチル−４−ベンジル−１゜４−チオモルホリン
７、Ｏｇを得る。

（２）上記アジドメチル体７．０ｇをトルエン７０　ｍ
ｌに溶解し、水冷下７０％水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウム１６　ｇを少しずつ加
える。水冷下２．５時間攪拌した後、反応液を氷水中に
あけ、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、無水酢酸５．７ｇを加え、室温で３時
間攪拌する。反応液を４８％水酸化ナトリウム水溶液、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（２０：１）で溶出・精製して目的物５．８ｇを
得る。

象考冊〜ｊ ３−アミノメチル−１−ベンジルピペリジンの製造： 水素化リチウムアルミニウム４．０ｇの無水テトラヒド
ロフラン２００１ＩＩｌ懸濁液中に、１−ベンジル−３
−カルバモイルピペリジン１１．４　ｇの無水テトラヒ
ドロフラン２００　ｍｌ溶液を少しずつ滴下する。

滴下終了後、４．５時間攪拌しながら加熱還流する。

室温まで戻した後、反応液に希水酸化ナトリウム水溶液
を注意深く加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを
分解する。不溶物を濾去し、溶媒を減圧で留去した後、
クロロホルムで抽出する。有機層を水、次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧で留去して油状の目的物８．０ｇを得る。

参考１ ３−アミノメチル−１−ベンジル−１，２，５゜６−チ
トラヒドロビリジンの製造： （１）３−アセチルアミノメチル−１−ベンジルピリジ
ニウム　クロリドｉｏ、ｏ　ｇをメタノール３０ｍ１と
水８００１１の混液に加え、水冷下撹拌しながら水素化
ホウ素ナトリウム６．３ｇを少しずつ加える。

還元剤を加え終わった後、室温で１８時間攪拌する。

反応液に希塩酸を少しずつ加えて過剰の水素化ホウ素ナ
トリウムを分解した後、希水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で
留去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶
出・精製して、油状の３−アセチルアミノメチル−１−
ベンジル−１，２，５，６−チトラヒドロビリジン５．
０ｇを得る。

（２）上記テトラヒドロピリジン体５．０ｇに１０％塩
酸７５　ｍｌを加え、攪拌しながら５時間加熱還流する
。冷後、反応液を２０％水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性とし、クロロホルムで抽出する。

有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧で留去して油状の目的物３．８ｇを得る。こ
れを常法によ′リマレイン酸で処理して目的物のシマレ
イン酸塩を得る。

融点１５５〜１５７℃（エタノールから再結晶）象考旦
−ユ ２−アジドメチル−１，４−ジエチルピペラジンの製造
： ■ｅｌｖ、　ＣｈｉＩｌ、　Ａｃｔａ、　４５．２３８
３〜２４０２　（１９６２）に記載の方法に従って合成
した、１．４−ジエチル−２−ヒドロキシメチルピペラ
ジン２７　ｇをクロロホルム２７０　ｍｌに溶解し、水
冷上塩化チオニル２７　ｇを加えた後、攪拌しながら３
０分間加熱還流する。

冷後、溶媒を減圧で留去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で中和した後、クロロホルムで抽出する。

有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧で留去して、２−クロロメチル−１，４−ジ
エチルピペラジンを得る。これをアセトニトリル２７０
　ｍｌに溶解し、ナトリウムアジド２０　ｇを加え、攪
拌しながら２時間加熱還流する。

冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣をクロロホルムに溶解
する。クロロホルム溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去して油状の目的物１
５　ｇを得る。

１毀拠−１ ２−アミノメチル−１，４−ジエチルピペラジンの製造
： ２−アジドメチル−１，４−ジエチルピペラジン１５　
ｇをトルエン１５０　ｍｌに溶解し、水冷下７０％水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム３４　ｇを少しずつ加える。氷冷しながら５時間攪拌
後、反応液を氷水中にあけ、４８％水酸化ナトリウム水
溶液を加えた後、有機層を分離する。有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去
して目的物１１　ｇを得る。

１考拠−遣 ６−アセチルアミノ−４−ベンジル−ヘキサヒドロ−１
，４−チアゼピンの製造： （１）　　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｐｈａｒｍ、　ＣｈｅＩＩ
ｌ、、　２．５５３〜５６２（１９［３０）に記載の方
法に従って合成した、３−エトキシカルボニル−１，４
−チオモルホリン１６．６　ｇをメチルエチルケトン１
７０　ｍｌに溶解し、臭化ベンジル１７．８　ｇと炭酸
カリウム１７．０ｇを加え、攪拌しながら１．５時間加
熱還流する。不溶物を濾去し濾液を濃縮し、残渣に酢酸
エチルを加える。この溶液を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−
クロロホルム（１：１）で溶出・精製して４−ベンジル
−３−エトキシカルボニル−１，４−チオモルホリン２
０．５　ｇを得る。

（２）上記ベンジル体２０．５　ｇをトルエン２００　
ｍｌに溶解し、水冷下７０％水素化ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウム４４．６　ｇを少し
ずつ加え、室温に戻して一夜攪拌する。反応液を氷水中
にあけ、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエ
ンで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（５０：１）で溶出・精製して、４−ベンジ
ル−３−ヒドロキシメチル−１，４−チオモルホリン１
３．９　ｇを得る。

（３）上記ヒドロキシメチル体１３．９　ｇをクロロホ
ルム１５０　ｍｌに溶解し、水冷下、塩化チオニル１４
　ｇを加える。２０分間加熱還流した後、溶媒を減圧で
留去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、
クロロホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−クロロホルム（１：１）で溶出・精製して、４−
ベンジル−３−クロロメチル−１，４−チオモルホリン
１４．６　ｇを得る。

（４）上記クロロメチル体８．０ｇをアセトニトリル８
０　ｍｌに溶解し、ナトリウムアジド４．３ｇを加え。

攪拌しながら２時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し
、残渣に酢酸エチルを加え、水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣にトル
エン５０　ｍｌを加え、水冷下、７０％水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム９．８ｇ
を少しずつ加えた後、３時間攪拌する。反応液を氷水中
にあけ、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、無水酢酸４．９ｇを加え、室温で１
時間攪拌する０反応液を４８％水酸化ナトリウム水溶液
１次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（４０：１）で溶出・精製して、目的物２．６ｇと３−
アセチルアミノメチル−４−ベンジル−１，４−チオモ
ルホリン３．１ｇを得る。

１号冊−１没 ６−アセチルアミノ−４−ベンジル−ヘキサヒドロ−１
，４−オキサゼピンの製造： Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａ
ｎｓ、　Ｉ、　５４７〜５５１（１９８７）に記載の方
法に従って合成した、４−ベンジル−３−クロロメチル
モルホリン５．１ｇをアセトニトリル５０　ｍｌに溶解
し、ナトリウムアジド３．Ｏｇを加え、攪拌しながら３
時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣にクロロ
ホルムを加え。

水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧で留去する。残渣にトルエン５０　ｍｌを加え、水冷
下、７０％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムナトリウム１１．５　ｇを少しずつ加えた後、水
冷下で３時間攪拌する０反応液にエタノール、次いで氷
水と４８％水酸化ナトリウム水溶液を加える。トルエン
層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣をクロロ
ホルム５０ｍ１に溶解し、無水酢酸４．０ｇ加え、室温
で１４時間攪拌する０反応液に氷水と４８％水酸化ナト
リウム水溶液を加えて振酪し、有機層を分離する。これ
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧で留去する。残渣を中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（５：１）で溶出・精製して。

目的物１．２ｇと３−アセチルアミノメチル−４−ベン
ジルモルホリン２．８ｇを得る。

１号１１ ２−アセチルアミノメチル−１，４−ジベンジルピペラ
ジンの製造： ■ｅｌｙ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　４５．２３８３
〜２４０２　（１９６２）に記載の方法に従って合成し
た、２−クロロメチル−１，４−ジベンジルピペラジン
７．５ｇをアセトニトリル７５　ｍｌに溶解し、ナトリ
ウムアジド３．１ｇを加え、攪拌しながら３時間加熱還
流する。冷後、不溶物を濾去し濾液を濃縮する。残渣を
酢酸エチルに溶解し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧で留去して油状物６．８ｇを得
る。これをトルエン７０　ｍｌに溶解し、水冷下撹拌し
ながら７０％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウム１２．５ｇを少しずつ加える。室温
で１時間攪拌した後、エタノールと４８％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加える。トルエン層を分離し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧で留去する。残渣をクロロホルム５［１ｍｌに溶解
し、無水酢酸４．４ｇを加えて室温で３時間攪拌する０
反応液を２０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去して
油状物６．５ｇを得る。これをシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：１
）で溶出・精製して、目的物３．５ｇを得る。

参渚１又 ３−アセチルアミノ−１−ベンジル−１Ｈ−へキサヒド
ロアゼピンの製造： （１）２−ピペリジンメタノール１０　ｇを、メチルエ
チルケトン２０Ｏｍｌに溶かし、炭酸カリウム２４　ｇ
と塩化ベンジル１１　ｇを加え、１８時間加熱還流する
。

冷後、不溶物を濾過して除き、溶媒を減圧で留去する。

残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（２０：１）で溶出・精製し
て、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルピペリジン１
２　ｇを得る。

（２）上記ヒドロキシ体ｌｏｇを塩化メチレン１［１（
１ａ＋１に溶がし、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴
と塩化チオニル１０　ｍｌを加える。２時間加熱還流し
た後、溶媒を減圧で留去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧
で留去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムで溶出・精製して、ｌ−ベン
ジル−２−クロロメチルピペリジン１０　ｇを得る。

（３）上記クロロメチル体１０　ｇをアセトニトリル１
００　ｍｌに溶かし、ナトリウムアジド５．８ｇを加え
、攪拌しながら２時間加熱還流する。冷後、不溶物ｔｅ
濾過して除き、溶媒を減圧で留去する。残渣にトルエン
１８０　ｍｌを加え、水冷下７０％水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウム１８　ｇを加
えた後、３時間攪拌する。反応液を氷水中にあけ、４８
％水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンで抽出する
。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を減圧で留去する。残渣をクロロホルムに溶かし
、無水酢酸９ｇを加え、室温で１８時間攪拌する。反応
液を４８％水酸化ナトリウム水溶液１次いで水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留
去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトに付し、ク
ロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出・精製して
、目的物６．０ｇを得る。

融点　６８−７０°Ｃ（トルエン−石油エーテル）象考
叢−Ｊユ ３−アセチルアミノ−１−メチル−ＩＨ−へキサヒドロ
アゼピンの製造： ３−アセチルアミノ−１−ベンジル−ＩＨ−へキサヒド
ロアゼピン２．８ｇを塩化メチレン３０　ｍｌに溶かし
、１−クロロエチルクロロホルメート２．８ｇを加え、
１時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、メタノール
３０　ｍｌを加え、１時間加熱還流する。溶媒を減圧で
留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メ
チレンで抽出する。有機層を、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧で留去し、２．３ｇの油状物を
得る。このものに９０％ギ酸３．５ｇと３５％ホルマリ
ン２．９ｇを加え、９時間加熱還流する。溶媒を減圧で
留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メ
チレンで抽出する。有機層を、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧で留去して目的物２．５ｇを得
る。

参考■−１１ ６−アセチルアミノ−４−メチル−ヘキサヒドロ−１，
４−チアゼピンの製造： 参考例１３における３−アセチルアミノ−１−ベンジル
−ＩＨ−へキサヒドロアゼピンの代りに、６−アセチル
アミノ−４−ベンジル−ヘキサヒドロ−１，４−チアゼ
ピンを用い参考例１３と同様に反応・処理して目的物を
得る。

（以下余白） 大溝４（−１ ４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−１，４−チオモル
ホリン−２−イル）メチル］−５−クロロー２−エトキ
シベンズアミドの製造：２−アセチルアミノメチル−４
−ベンジル−１゜４−チオモルホリン３．６　ｇｔ！−
１Ｏ％塩酸３６　ｍｌに溶解し、４時間加熱還流する。

冷機、４８％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし
、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去して油状
物２．５ｇを得る。これを塩化メチレン３０　ｍｌに溶
解し、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸
２．４ｇと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩２．２ｇを加え、室温で２
時間攪拌する０反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣をメタノー
ルから再結晶して目的物の１７４永和物２．８ｇを得る
。　融点　１３３〜１３５°Ｃ実１１肌−１５ ４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−１，４−チオモル
ホリン−２−イル）メチル］−５−クロロー２−メトキ
シベンズアミドの製造：実施例１における４−アミノ−
５−クロロ−２−エトキシ安息香酸の代りに４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸を用い、実施例１
と同様に反応・処理して目的物のｌ／４水和物を得る。

融点１３２〜１３４°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶） 夾胤拠−１ ４−アミノ−Ｎ−（４−ベンジル−ヘキサヒドロ−１，
４−チアゼピン−６−イル）−５−クロロ−２−エトキ
シベンズアミドの製造：実施例１における２−アセチル
アミノメチル−４−ベンジル−１，４−チオモルホリン
の代りに６−アセチルアミノ−４−ベンジル−ヘキサヒ
ドロ−１，４−チアゼピンを用い、実施例１と同様に反
応・処理して目的物を得る。これを常法によリフマル酸
で処理して目的物のフマル酸塩・酢酸エチル・ｌ／２水
和物を得る。

融点　９２〜９５°Ｃ（酢酸エチルから再結晶）実】ｌ
１−Ａ− ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（４−メ
チル−ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）
ベンズアミドの製造： 実施例１における２−アセチルアミノメチル−４−ベン
ジル−１，４−チオモルホリンの代りに６−アセチルア
ミノ−４−メチル−ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン
を用い、実施例１と同様に反応した後、中圧シリカゲル
クロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出・精製して
目的物を得る。

融点　１４５−１４７°Ｃ（アセトンから再結晶）火五
拠−五 ４−アミノ−Ｎ−（４−ベンジル−ヘキサヒドロ−１，
４−オキサゼピン−６−イル）−５−クロロ−２−エト
キシベンズアミドの製造：実施例１における２−アセチ
ルアミノメチル−４−ベンジル−１，４−チオモルホリ
ンの代りに６−アセチルアミノ−４−ベンジル−ヘキサ
ヒドロ−１，４−オキサゼピンを用い、実施例１と同様
に反応・処理して目的物を得る。これを常法によりフマ
ル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得る。　融点　１
３７〜１３８°Ｃ（エタノールから再結晶）火癒拠−１ ５−［Ｎ−（４−ベンジル−へキサヒドロ−１゜４−チ
アゼピン−６−イル）］］カルバモイルー６−メドキシ
ーＩＨベンゾトリアゾールの製造：実施例１における２
−アセチルアミノメチル−４−ベンジル−１，４−チオ
モルホリンと４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安
息香酸の代りに６−アセチルアミノ−４−ベンジル−ヘ
キサヒドロ−１，４−チアゼピンと５−カルボキシ−６
−メドキシーＩＨ−ベンゾトリアゾールを用い、実施例
１と同様に反応・処理して目的物を得る。これを常法に
よりフマル酸で処理して目的物の３／２フマル酸塩・１
／４エタノール・１７４永和物を得る。

融点　１６５〜１６８°Ｃ（エタノールから再結晶）夾
旌叢−ユ ４−アミノ−Ｎ−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル
）メチル］−５−クロロー２−エトキシベンズアミドの
製造： ３−アミノメチル−１−ベンジルピペリジン２．４ｇの
塩化メチレン５０　ｍｌ溶液に、４−アミノ−５−クロ
ロ−２−エトキシ安息香酸２．５ｇを加え、次いでｌ−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩２．３ｇを加え、室温で４時間攪拌する１
反応液を水、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（９：
１）で溶出・精製する。得られる油状の目的物３．０ｇ
をエタノールに溶解し、シュウ酸のエタノール溶液を加
えて室温で放置すると目的物の３／２シユウ酸塩・３／
４水和物が得られる。

融点　１０３〜１０５℃（エタノールから再結晶）夾施
Ｕ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１，４−ジエチル−
２−ピペラジニル）メチル］−２−エトキシベンズアミ
ドの製造： 実施例７における３−アミノメチル−１−ベンジルピペ
リジンの代りに、２−アミノメチル−１゜４−ジエチル
ピペラジンを用い、実施例７と同様に反応・処理して目
的物を得る。これを常法によリフマル酸で処理して目的
物のフマル酸塩を得る。

融点　２０８〜２１０°Ｃ（メタノールから再結晶）火
旌拠−１ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１，４−ジエチル−
２−ピペラジニル）メチル］−２−メトキシベンズアミ
ドの製造： 実施例１における２−アセチルアミノメチル−４−ベン
ジル−１，４−チオモルホリンと４−アミノ−５−クロ
ロ−２−エトキシ安息香酸の代りに、それぞれ２−アセ
チルアミノメチル−１，４−ジエチルピペラジンと４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸を用い、実
施例１と同様に反応した後、中圧シリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、アセトンで溶出・精製して油状の目的
物を得る。これを常法によりフマル酸で処理して目的物
の３／２フマル酸塩・１／４水和物を得る。

融点　１７３〜１７７°Ｃ（イソブロビルアルコールー
ジエチルエーテルがら再結晶） 夾施拠−１没 ４−アミノ−Ｎ−［（１−ベンジル−４−メチル−２−
ピペラジニル）メチル］−５−クロロー２−エトキシベ
ンズアミドの製造： 実施例７における３−アミノメチル−１−ベンジルピペ
リジンの代りに、２−アミノメチル−１＝ベンジル−４
−メチルビペラジンを用い、実施例７と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点　１９９〜２０１°Ｃ（エタノールから再結晶）夾
五拠−上Ｊ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１，４−ジベンジル
−２−ピペラジニル）メチル］−２−メトキシベンズア
ミドの製造： 実施例７における３−アミノメチル−１−ベンジルピペ
リジンと４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香
酸の代りに、それぞれ２−アミノメチル−１，４−ジベ
ンジルピペラジンと４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ安息香酸を用い、実施例７と同様に反応・処理して
目的物のシュウ酸塩・１永和物を得る。　融点　１０３
〜１１０°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテルから再結
晶）丈族拠−１１ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１，４−ジベンジル
−２−ピペラジニル）メチル］−２−エトキシベンズア
ミドの製造： 実施例７における３−アミノメチル−１−ベンジルピペ
リジンの代りに２−アミノメチル−１゜４−ジベンジル
ピペラジンを用い、実施例７と同様に反応・処理して目
的物のシュウ酸塩・１水和物を得る。　融点　９８〜１
０２°Ｃ（エタノール−ジエチルエーテルから再結晶） 夾胤貯−上１ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１，４−ジメチル−
２−ピペラジニル）メチル］−２−エトキシベンズアミ
ドの製造： 実施例１における２−アセチルアミノメチル−４−ベン
ジル−１，４−チオモルホリンの代りに２−アセチルア
ミノメチル−１，４−ジメチルピペラジンを用い、実施
例１と同様に反応・処理して目的物を得る。

融点　１６２−１６３°Ｃ（）ルエンがら再結晶）夾五
冊−１１ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１，４−ジメチル−
２−ピペラジニル）メチル］−２−メトキシベンズアミ
ドの製造： 実施例１における２−アセチルアミノメチル−４−ベン
ジル−１，４−チオモルホリンと４−アミノ−５−クロ
ロ−２−エトキシ安息香酸の代りに、それぞれ２−アセ
チルアミノメチル−１，４−ジメチルピペラジンと４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸を用い、実
施例１と同様に反応した後、中圧シリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物を得
る。融点　１６０〜１６３°Ｃ（アセトンから再結晶）
夾隻尉−±５ ４−アミノ−Ｎ−［（１−ベンジル−４−メチル−３−
ピペラジニル）メチル］−５−クロロー２−エトキシベ
ンズアミドの製造： 実施例１における２−アセチルアミノメチル−４−ベン
ジル−１，４−チオモルホリンの代りに３−アセチルア
ミノメチル−１−ベンジル−４−メチルピペラジンを用
い実施例１と同様に反応した後、中圧シリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物
を得る。これを常法によりフマル酸で処理して目的物の
フマル酸塩を得る。　融点　１８８〜１９０°Ｃ（エタ
ノールから再結晶） 夾施桝−１１ ４−アミノ−Ｎ−［（１−ベンジル−３−ピペリジニル
）メチル］−５−クロロー２−メトキシベンズアミドの
製造： 実施例７における４−アミノ−５−クロロ−２−エトキ
シ安息香酸の代りに４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ安息香酸を用い、実施例７と同様に反応・処理して
目的物の３／２シユウ酸塩・１水和物を得る。

融点　１０４〜１０７℃（エタノールから再結晶）火五
桝−１ユ ４−アミノ−Ｎ−［（１−ベンジル−１，２゜５．６−
テトラヒドロビリジン−３−イル）メチル］−５−クロ
ロー２−エトキシベンズアミドの製造： 実施例７における３−アミノメチル−１−ベンジルピペ
リジンの代りに３−アミノメチル−１−ベンジル−１，
２，５，６−チトラヒドロビリジンを用い、実施例７と
同様に反応・処理して目的物を得る。　融点　１４４〜
１４７°Ｃ（エタノール−トルエンから再結晶） Ｘ旌烈−１１ ４−アミノ−Ｎ−［（１−ベンジル−１，２゜５．６−
テトラヒドロビリジン−３−イル）メチル］−５−クロ
ロー２−メトキシベンズアミドの製造： 実施例７における３−アミノメチル−１−ベンジルピペ
リジンと４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香
酸の代りに、それぞれ３−アミノメチル−１−ベンジル
−１，２，５，６−チトラヒドロビリジンと４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸を用い、実施例７
と同様に反応・処理して目的物を得る。　融点　１４７
〜１５０’Ｃ（エタノール−トルエンから再結晶） １９〜２３ 対応する原料化合物を用い、実施例７と同様に反応・処
理して表２に示す化合物を得る。

表２において記載の簡略化のために以下の略号を使用す
る。

Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基 Ｐｈ：フェニル基 Ａ　：エタノール ＩＰ：イソプロピルアルコール Ｍ　：メタノール （以下余白） 表２ Ｈ２Ｐｈ （以下余白） 実肩ｊ［−支ま ４−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−ＩＨ−へキサヒドロ
アゼピン−３−イル）−５−クロロ−２−エトキシベン
ズアミドの製造： 実施例１における２−アセチルアミノメチル−４−ベン
ジル−１，４−チオモルホリンの代りに３−アセチルア
ミノ−１−ベンジル−ＩＨ−へキサヒドロアゼピンを用
い、実施例１と同様に反応した後、中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出・精製し
て目的物を得る。これを常法によりマレイン酸で処理し
て目的物のマレイン酸塩を得る。　融点　１７４〜１７
Ｅｉ°Ｃ（エタノール−メタノールがら再結晶）火に冊
−１１ ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（１−メ
チル−’ＩＨ−へキサヒドロアゼピン−３−イル）ベン
ズアミドの製造： 実施例１における２−アセチルアミノメチル−４−ベン
ジル−１，４−チオモルホリンの代りに３−アセチルア
ミノ−１−メチル−ＩＨ−へキサヒドロアゼピンを用い
、実施例１と同様に反応した後、中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出・精製して
目的物を得る。

融点　１２８〜１３０℃（エタノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶） 夾胤五−又１ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−メ
チル−ＩＨ−へキサヒドロアゼピン−３−イル）ベンズ
アミドの製造： 実施例１における２−アセチルアミノメチル−４−ベン
ジル−１，４−チオモルホリンと４−アミノ−５−クロ
ロ−２−エトキシ安息香酸の代りに、それぞれ３−アセ
チルアミノ−１−メチル−ＩＨ−へキサヒドロアゼピン
と４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸を用
い、実施例１と同様に反応・処理して目的物を得る。

融点　１７０〜１７３°Ｃ（アセトンから再結晶）大溝
律Ｌ−１ｊ− ４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−１，４−チオモル
ホリン−１−才キシト−２−イル）メチル］−５−クロ
ロー２−エトキシベンズアミドの製造： ４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−１，４−チオモル
ホリン−２−イル）メチル］−５−クロロー２−エトキ
シベンズアミドｔ、ｔｇを塩化メチレン２０　ｍｌに溶
解し、食塩−氷で冷却しながら、ｍ−クロロ過安息香酸
０．６２　ｇを加え、１時間攪拌する１反応液に飽和重
炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する
。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（
２０：１）で溶出・精製し、得られる油状物をイソプロ
ピルアルコールで結晶化して目的物０．３ｇを得る。　
融点　１９３〜１９５°Ｃ 犬旌拠−１１ ４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−１，４−チオモル
ホリン−１，１−ジオキシド−２−イル）メチル］−５
−クロロー２−エトキシベンズアミドの製造： ４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−１，４−チオモル
ホリン−２−イル）メチル】−５−クロロ−２−エトキ
シベンズアミド０．５ｇを塩化メチレン１０　ｍｌに溶
解し、水冷下ｍ−クロロ過安息香酸０．４５　ｇを加え
、室温に戻し１７時間攪拌する０反応液に飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧で留去する。残渣をアセトン−エタノールから再
結晶して目的物０．４ｇを得る。　融点　１９３〜１９
８°Ｃ特許出願人　　大日本製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は低級アルキル基又は非置換もしくは置
   換基を有するアリール（低級）アルキル基を意味し、 Ｒ＿２はヒドロキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキ
   シ基、シクロアルキルオキシ基又は置換基を有するアル
   コキシ基（該置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又は
   オキソ基である）を意味し、 Ｒ＿３はアミノ基、ジ置換アミノ基又はアシルアミノ基
   を意味し、 Ｒ＿４はハロゲン原子を意味するか、あるいはＲ＿３と
   Ｒ＿４が一緒になって−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−を形成してもよ
   く、 Ｒ＿５は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｘは単
   結合または低級アルキレン基を意味し、Ｙは単結合、−
   ＣＨ＿２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−
   又は−ＮＲ＿６−で表される基を意味し、ここにおいて
   Ｒ＿６は低級アルキル基又は非置換もしくは置換基を有
   するアリール（低級）アルキル基を意味するか、あるい
   はＲ＿１と一緒になってエチレン基を形成していてもよ
   く、 ｎは０又は１を意味し、 破線はＹが−ＣＨ＿２−でｎが０であるときは場合によ
   り存在する二重結合を意味する。但し、 （ｉ）Ｙが−ＮＲ＿６−又は単結合であるとき、ｎは０
   を意味し、 （ｉｉ）Ｙが−Ｏ−であるとき、ｎは１を意味し、 （ｉｉｉ）Ｙが単結合又は−ＣＨ＿２−であり、ｎが０
   であるとき、Ｒ＿１は非置換もしくは置換基を有するア
   リール（低級）アルキル基を意味し、 （ｉｖ）ｎが０であるとき、Ｘは低級アルキレン基を意
   味する。］ で表される安息香酸アミド誘導体及びその酸付加塩類。