WO1996001117A1 - Medicaments a base de metronidazole ou d'un melange synergetique de metronidazole et de clindamycine - Google Patents

Medicaments a base de metronidazole ou d'un melange synergetique de metronidazole et de clindamycine Download PDF

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Janusz Czernielewski
Josiane Allec
Martine Bouclier
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Galderma Research and Development SNC
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates, in general, to the use of metronidazole, or even more preferably of a combination of metronidazole and clindamycin, as active ingredient, for the manufacture of pharmaceutical compositions, more particularly dermatological compositions, intended for curative and / or prophylactic anti-inflammatory treatment, topically.
  • Metronidazole or 2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol
  • rosacea as for example described in the US patent 4,837,378.
  • the exact mechanism (s) of action by which metronidazole treats this condition remains, even today, unknown or purely hypothetical, some of the explanations advanced in this regard being in fact based at most only on simple speculative models of the in vitro type.
  • metronidazole is a particularly active antimicrobial agent, capable of acting in the systemic treatment of certain anaerobic and parasitic infections.
  • metronidazole has good anti-inflammatory activity after topical application in vivo.
  • the subject of the present invention is the use of metronidazole for the manufacture of a pharmaceutical composition intended for an anti-inflammatory treatment.
  • metronidazole for the manufacture of a pharmaceutical composition intended for an anti-inflammatory treatment.
  • the pharmaceutical composition is intended for topical use.
  • the pharmaceutical composition is therefore a dermatological composition.
  • an association based on the synergetic mixture between metronidazole and clindamycin is used for the manufacture of a pharmaceutical composition intended for an anti-inflammatory treatment.
  • the dermatological composition is more particularly intended for the topical treatment of skin diseases or conditions having at least one inflammatory component or, at the same time, an inflammatory and infectious component.
  • the diseases or affections of the skin correspond to skin inflammations accompanying any type of dermatosis such as eczema, psoriasis, rosacea, acne vulgaris, ulcers, seborrheic dermatitis and induced irritations. by chemical, physical, mechanical or other agents.
  • topically means any technique for administering a product by direct application of the latter to a surface (or external) part of the body, such as the skin, and systemically, any technique of administration of a product by a route other than topical, for example oral and / or parenteral.
  • compositions according to the invention can therefore be carried out by enteral, parenteral, topical or ocular route.
  • these compositions are packaged in a form suitable for topical application.
  • the drugs can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release.
  • the compositions may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • the pharmaceutical compositions based on metronidazole or metronidazole and clindamicyne which are therefore more particularly intended for the treatment of the skin or mucous membranes, can be presented in the form of. form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked pads, solutions, gels, sprays, lotions or suspensions. They can also be in the form of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release of the active ingredients.
  • These topical compositions can moreover be presented either in anhydrous form or in an aqueous form, depending on the clinical indication. Examples of formulations for topical use which are particularly suitable in the context of the implementation of the present invention are in particular given in the aforementioned patent US-A-4,837,378, the teaching of which is, in this regard, included by way of of reference in the present description.
  • compositions preferably for topical use, according to the invention contain metronidazole at a concentration preferably of between 0.01% and 5% by weight relative to the total weight of the composition, and of clindamycin (when it is present) at a concentration preferably of between 0.1% and 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the overall content of the mixture [metronidazole + clindamycin] does not exceed 5 to 10% of the total weight of the medicinal compositions.
  • the drug compositions according to the invention may of course also contain inert additives or even pharmacodynamically or cosmetically active additives or combinations of these additives, and in particular: wetting agents; depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid, caffeic acid or kojic acid; emollients; hydrating agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or even urea; antiseborrhoeic or anti-acne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzyl-cysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide; antifungal agents such as ketokonazole or polymethylene-4,5-isothiazolidones-3; carotenoids and, in particular, ⁇ -carotene; anti-psoriatic agents such as anthralin and its derivatives; and finally the eicosa-5,8,11, 14-tet
  • compositions according to the invention may also contain flavor-improving agents, preserving agents such as esters of parahydroxybenzoic acid, stabilizing agents, humidity-regulating agents, pH-regulating agents, agents osmotic pressure modifiers, emulsifying agents, UV-A and UV-B filters, antioxidants, such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene.
  • the purpose of this example is to demonstrate the topical anti-inflammatory activity in vivo of metronidazole and of a combination [metronidazole + clindamycin].
  • the test used to assess this activity is that of mouse ear edema induced by topical application of arachidonic acid.
  • a topical application of arachidonic acid on the ear causes inflammation which is characterized by the rapid development of edema, the latter becoming maximal after one hour after application.
  • the edematous response is then quantified by measuring the thickness of the ear.
  • conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs such as cyclooxygenase or lipoxygenase inhibitors (Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazone, ...) as well as agents capable of blocking plasma vascular leakage (vaso constrictors, ... ) are good inhibitors in this model.
  • mice are first of all pretreated with the active product or products to be evaluated, using two topical applications per day on one of their ears (2 x 25 ⁇ l; one application the mastiff, the other in the evening) of an acetone solution containing, at a given concentration, this or these active ingredients; this pre-treatment is carried out for four consecutive days. Then, on the fifth day, the mice receive a last application (25 ⁇ l) of the solution containing the active ingredient (s) to be tested, and this two hours before the application to the ear thus pretreated of arachidonic acid intended for generate edema (25 ⁇ l of a THF / Methanol solution at 4% by weight of arachidonic acid).
  • the edematous response is then quantified by measuring the thickness of the ear 1 hour and 2 hours after the application of the arachidonic acid solution. The results are then expressed as a% inhibition (after 1 h and after 2 h) of the edema compared to the edema observed on the other ear which had not been pre-treated (in the same conditions as above) as with an acetone solution without active (ear and control or reference edema). The results obtained are collated in the table below.
  • a concrete example of a formulation in accordance with the invention is illustrated here in the form of a gel for topical use.
  • a concrete example of a formulation in accordance with the invention is illustrated here in the form of a cream for topical use.

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation du métronidazole, ou de préférence d'une association de métronidazole et de clindamycine, comme principe actif, pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, plus particulièrement dermatologiques, destinées à un traitement anti-inflammatoire par voie topique.

Description

MEDICAMENTS A BASE DE METRONIDAZOLE OU D'UN MELANGE SYNERGETIQUE DE METRONIDAZOLE ET DE CLINDAMYCINE
La présente invention a trait, d'une manière générale, à l'utilisation du metronidazole, ou encore plus préférentiellement d'une association de metronidazole et de clindamycine, comme principe actif, pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, plus particulièrement dermatologiques, destinées à un traitement anti-inflammatoire curatif et/ou prophylactique, par voie topique.
Le metronidazole, ou 2-méthyl-5-nitroimidazole-1-éthanol, est un produit déjà connu en soi, largement utilisé pour le traitement par voie topique de la rosacée (acné rosacea), comme cela est par exemple décrit dans le brevet US 4 837 378. Toutefois, le ou les mécanismes d'action exacts par lesquelles le metronidazole traite cette affection restent, encore aujourd'hui, inconnus ou purement hypothétiques, certaines des explications avancées à cet égard n'étant en effet basées tout au plus que sur de simples modèles spéculatifs de type in vitro.
A l'inverse, il est maintenant bien établi que le metronidazole constitue un agent antimicrobien particulièrement actif, capable d'agir dans le traitement systémique de certaines infections anaérobies et parasitaires.
Ainsi, il n'existe, à la connaissance de la Demanderesse, aucune donnée publiée à ce jour concernant le potentiel anti-inflammatoire in vivo du metronidazole appliqué par voie topique.
Or, les travaux de la Demanderesse ont permis de mettre en évidence que le metronidazole présente une bonne activité anti-inflammatoire après application topique in vivo.
Par ailleurs, il a été trouvé une synergie, au niveau de cette activité anti¬ inflammatoire, absolument remarquable dans le cas particulier où le metronidazole ci-dessus est en outre associé (association nouvelle en soi, notamment à titre de médicament) à de la clindamycine. Ce dernier résultat est d'autant plus inattendu et surprenant que la clindamycine, qui est un antibiotique déjà connu et couramment utilisé dans le traitement de l'acnée par voie topique, ne présente en soi aucune, ou substantiellement aucune, activité anti- inflammatoire.
Toutes ces découvertes sont à la base de la présente invention.
Ainsi, la présente l'invention a pour objet l'utilisation du metronidazole pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à un traitement anti¬ inflammatoire. D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer.
De préférence, la composition pharmaceutique est destinée à un usage topique.
Plus particulièrement, la composition pharmaceutique est donc une composition dermatologique.
Avantageusement, on utilise une association à base du mélange synergetique entre le metronidazole et la clindamycine pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à un traitement anti-inflammatoire.
La composition dermatologique est plus particulièrement destinée au traitement par voie topique de maladies ou affections cutanées présentant au moins une composante inflammatoire ou, à la fois, une composante inflammatoire et infectieuse.
Plus particulièrement, les maladies ou les affections de la peau correspondent à des inflammations cutanées accompagnant tout type de dermatoses telles que l'eczéma, le psoriasis, l'acné rosacé, l'acné vulgaire, les ulcères, les dermites séborrhéïques et les irritations induites par des agents chimiques, physiques ou mécaniques ou autres.
Dans ce qui suit, on entend par voie topique, toute technique d'administration d'un produit par application directe de ce dernier sur une partie superficielle (ou externe) du corps, telle que la peau, et par voie systémique, toute technique d'administration d'un produit par une voie autre que topique, par exemple orale et/ou parentérale.
L'administration des compositions selon l'invention peut donc être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Toutefois, de préférence, ces compositions sont conditionnées sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de metronidazole ou de metronidazole et de clindamicyne, qui sont donc plus particulièrement destinées au traitement de la peau ou des muqueuses, peuvent se présenter sous . forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée des actifs. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique. Des exemples de formulations à usage topique convenant particulièrement bien dans le cadre de la mise en oeuvre de la présente invention sont notamment donnés dans le brevet US-A- 4 837 378 précité, dont l'enseignement est, à cet égard, inclus à titre de référence dans la présente description.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les compositions, de préférence à usage topique, selon l'invention contiennent du metronidazole à une concentration de préférence comprise entre 0,01 % et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de la clindamycine (lorsqu'elle est présente) à une concentration de préférence comprise entre 0,1 % et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon un mode particulier et préféré de réalisation de la présente invention, la teneur globale du mélange [metronidazole + clindamycine] n'excède pas 5 à 10 % du poids total des compositions médicamenteuses.
Les compositions médicamenteuses selon l'invention peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; des caroténoïdes et, notamment, le β- carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11 ,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides. •
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents emulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à la composition pharmaceutique de manière telle que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la composition ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'addition envisagée. On va maintenant donner, à titre nullement limitatif, plusieurs exemples destinés d'une part à démontrer les effets attachés à la présente invention, et, d'autre part, à illustrer diverses formulations concrètes conformes à l'invention.
EXEMPLE 1
Cet exemple a pour but de mettre en évidence l'activité anti-inflammatoire topique in vivo du metronidazole et d'une association [metronidazole + clindamycine].
Le test utilisé pour évaluer cette activité est celui de l'oedème de l'oreille de souris induit par application topique d'acide arachidonique. Selon ce modèle, une application topique d'acide arachidonique sur l'oreille provoque une inflammation qui se caractérise par le développement rapide d'un oedème, ce dernier devenant maximal au bout d'une heure après l'application. La réponse oedémateuse est ensuite quantifiée par une mesure de l'épaisseur de l'oreille. Il est à noter que les anti-inflammatoires classiques non stéroïdiens tels que les inhibiteurs de cyclooxygénases ou de lipoxygénases (Indométhacine, Naproxen, Phénylbutazone,...) ainsi que les agents capables de bloquer la fuite plasmatique vasculaire (vaso constricteurs,...) sont de bons inhibiteurs dans ce modèle.
Le protocole opératoire exact est le suivant : les souris sont tout d'abord pré¬ traitées avec le ou les produits actifs à évaluer, en procédant sur l'une de leur oreille à deux applications topiques par jour (2 x 25 μl ; une application le mâtin, l'autre le soir) d'une solution d'acétone contenant, à une concentration donnée, ce ou ces actifs ; ce pré-traitement est conduit pendant quatre jours consécutifs. Puis, le cinquième jour, les souris reçoivent une dernière application (25 μl) de la solution contenant le ou les actifs à tester, et ceci deux heures avant l'application sur l'oreille ainsi pré-traitée de l'acide arachidonique destiné à générer l'oedème (25 μl d'une solution THF/Méthanol à 4% poids d'acide arachidonique). La réponse oedémateuse est alors quantifiée par une mesure de l'épaisseur de l'oreille 1 Heure et 2 Heures après l'application de la solution d'acide arachidonique. Les résultats sont ensuite exprimés en % d'inhibition (après 1 h et après 2 h) de l'oedème par rapport à l'oedème observé sur l'autre oreille qui n'avait été, quant à elle, pré-traitée (dans les mêmes conditions que ci-dessus) que par une solution d'acétone sans actif (oreille et oedème témoin ou de référence). Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.
Traitement Doses % inh bition après 1 h après 2 h
Metronidazole seul 2 % 20 36
Clindamycine seule 2 % (ni) (ni)
Metronidazole + 2 % + 46 63 Clindamycine 2 %
(ni) : pas d'inhibition statistiquement significative Les résultats ci-dessus mettent clairement en évidence d'une part la bonne activité anti-inflammatoire du metronidazole seul dans le cas d'un traitement par voie topique, et, d'autre part, l'activité anti-inflammatoire remarquable qui est attachée à l'association [metronidazole + clindamycine] dans ce même traitement, alors que la clindamycine, seule, ne présente par elle-même aucune activité significative.
EXEMPLE 2
On illustre ici un exemple concret de formulation conforme à l'invention se présentant sous la forme d'un gel à usage topique.
- Metronidazole 0,75 g
- Clindamycine phosphate 1 ,18 g
- Carbopol 980 (GOODRICH) 0,6 g
- Polyéthylène glycol 400 3 g
- Hydroxyde de sodium qs pH 5 - Conservateurs qs
- Eau déminéralisée qsp 100 g
EXEMPLE 3
On illustre ici un exemple concret de formulation conforme à l'invention se présentant sous la forme d'une crème à usage topique.
- Metronidazole 0,75 g
- Sesquistéarate de méthyl glucose 1 g
- Alcool stéarylique 0,5 g
- Huile de vaseline fluide 6 g
- Polyéthylène glycol 400 2 g
- Sesquistéarate de méthyl glucose 5 g polyoxyéthyléné à 20 moles d'OE
- Carbopol 981 (GOODRICH) 0,4 g
- Glycérol 7 g
- Clindamycine phosphate 1 ,18 g
- Cyclométhicone 4 g
- Hydroxyde de sodium qs pH 5
- Conservateurs qs
- Eau déminéralisée qsp 100 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Utilisation du metronidazole pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à un traitement anti-inflammatoire.
2- Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la composition est destinée à un usage topique.
3- Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le metronidazole est associé à la clindamycine.
4- Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que la clindamycine est présente à raison de 0,1 % à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition.
5- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4, caractérisée par le fait que la teneur globale du mélange [metronidazole + clindamycine] n'excède pas 5 à 10 % du poids total de la composition.
6- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le metronidazole est présent à raison de 0,01 % à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition pharmaceutique.
7- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est une composition dermatologique.
8- Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la composition dermatologique est destinée au traitement de maladies ou affections cutanées présentant au moins une composante inflammatoire ou, à la fois, une composante inflammatoire et infectieuse.
9- Utilisation selon la revendication 8, caractérisée par le fait que lesdites maladies ou afffections cutanées consistent en des inflammations cutanées accompagnant tout type de dermatoses telles que l'eczéma, le psoriasis, l'acné rosacé, l'acné vulgaire, les ulcères, les dermites séborrhéiques et les irritations induites par des agents chimiques, physiques ou mécaniques.
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