WO1996016062A1 - Osteoporosis remedy and triazepine compound - Google Patents

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WO1996016062A1
WO1996016062A1 PCT/JP1995/002338 JP9502338W WO9616062A1 WO 1996016062 A1 WO1996016062 A1 WO 1996016062A1 JP 9502338 W JP9502338 W JP 9502338W WO 9616062 A1 WO9616062 A1 WO 9616062A1
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azulene
chlorophenyl
phenyl
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Takeshi Nakamura
Yoshihisa Koga
Masanori Shindo
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Japan Tobacco Inc
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Japan Tobacco Inc
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for osteoporosis containing a certain triazepine compound as an active ingredient, a novel triazepine compound, and an intermediate compound useful for producing such a triazepine compound, which has an excellent bone resorption inhibiting action.
  • Osteoporosis is a syndrome that refers to a condition in which bone mass per unit volume is abnormally reduced without changing the chemical composition of the bone itself (the ratio between organic and inorganic substances).
  • the depletion of calcium and phosphorus is its physiological feature. Since the loss of bone as the disease »is accompanied by the loss of bone mass due to physiological aging, the definition of bone loss is more pronounced than that due to physiological aging, and lower back pain It can be said that the patient had s bed symptoms such as pathological fracture and vertebral deformity.
  • Osteoporosis increases with age and usually affects the spine, causing low back pain and short stature. Especially in advanced cases, the long bones are also affected, and sometimes fractures may occur. It is said that the major cause of the great tendon fracture in the elderly is senile osteoporosis. There are various causes of osteoporosis, such as endocrine abnormalities, including menopause, and nutritional disorders.
  • Known treatments for osteoporosis include vitamin preparations, calcium preparations, calcitonin preparations, bisphosphonate preparations, and isoflavone preparations.
  • these therapeutic agents were not always satisfactory in terms of side effects or methods of use. Therefore, there is a strong demand for the development of a therapeutic agent for osteoporosis that is more effective, safer, and easier to use.
  • An object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for osteoporosis.
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound useful as an active ingredient of a drug for treating osteoporosis.
  • Another object of the present invention is to provide an intermediate compound for producing a compound useful as an active ingredient of a therapeutic agent for osteoporosis.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating osteoporosis and use of a triazepine compound.
  • the present inventors have conducted intensive studies to search for a useful therapeutic agent for osteoporosis.As a result, the triazepine compound represented by the following general formula (I) has a remarkable inhibitory effect on bone resorption. The present invention was completed and the present invention was completed.
  • the present invention relates to a remedy for osteoporosis comprising, as an active ingredient, a triazepine compound represented by the following general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a novel triazepine compound represented by the following general formula [1 ′] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as such a medicament.
  • the present invention provides Intermediate compounds useful for producing the compound.
  • the present invention relates to a method for treating osteoporosis, which comprises administering a triazebine compound represented by the general formula [I], and a use of the triazepine compound for producing a therapeutic agent for osteoporosis. The details are as shown in the following (1) to (34).
  • R 1 represents an aryl group which may be substituted for S or a heteroaryl group which may be substituted: represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or a lower alkyl group, and R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom. Represents an atom or!?
  • R 1 and R * together form a carbonyl group with the carbon atom to which they are attached;
  • R e is a hydrogen atom, lower pole alkyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted Ariru group, Ararukiru or substituted also to good heteroaryl group
  • R 'and Rie are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group or an amino group.
  • X—Y represents one (CH 2 ), — (m is an integer of 1 to 4.;), one CO—, one C0CH 2 —, one NH—, one NHCH, ⁇ one CHj NH -, one CH 2 NHCO - one 0CH 2 - one (CH 2), 0- (n is an integer of 1 to 4.) or single CH 2 S- and and; Y is a halogen atom A cycloalkyl group, an aryl group which may be substituted, or a heteroaryl group which may be S-substituted.
  • ⁇ represents a ring A is a ring selected from the following:
  • R 11 and R 12 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group is a halogen atom, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group, Substituted amino group, cyclic amino group, hydroxyl group, acyloxy group, cyano group, carbamoyl group, levamoyl group substituted with lower alkyl group, cyclic aminocarbonyl group, carboxy group, lower alkoxycarboxyl group Or a substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl group.), A low-end alkenyl group, an aralkyl group, an aralkyl group substituted with an alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group Substituted with an amino group, a cyclic amino group,
  • a therapeutic agent for osteoporosis comprising, as an active ingredient, a triazebine compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Osteoporosis therapeutic agent according to (R 16 is a lower alkyl group.) Is (2).
  • 6-(4-Methylphenyl) 1 4- 1 (2-Methoxyphenylaminoacetyl) 1 1-Methyl-4H—2,3,4,5,10,10b—Penazazabenzo [e] azulene, 6- (4-chlorophenyl) 1-methyl-4-1, phenylaminoacetyl-4H 1, 2, 3, 4, 5, 1 0 b—pentaazabenzo [e] azulene,
  • 6- (4-chlorophenyl) 1-methyl-4-1 (4-methylphenylaminoacetyl) 1 4H— 2,3,4,5,10 b-Ventazabenzo [e] azulene
  • 6— (4-phenylphenyl) 1 4- 1 (3-fluorophenylaminoacetyl) 1-methyl-1 4H—2,3,4,5,10 b—Penaza azabenzo [e] azulene
  • 6 -(4-chlorophenyl) 1-41 (2,5-dimethoxyphenylaminoacetyl) 1-methyl-4H-2,3,4,5,10b-pentaazabenzo [e] azulene
  • the therapeutic agent for osteoporosis according to (1) which comprises a triazepine compound selected from the group consisting of 5,10b-tetraazabenzo [e] azulene or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 represents an aryl group which may be substituted or a heteroaryl group which may be substituted 6;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom, and
  • R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 3 is a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, heteroaryl group to good
  • -CR 6 CR 4 R 7
  • R 6, R e and R 7 are each independently hydrogen, halo gen atom, a lower alkyl group or an optionally substituted Ariru group.: ),
  • R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an aralkyl group or an optionally substituted heteroaryl group, and R, and are the same or different hydrogen atoms
  • a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group or an amino group, and R 2e may be substituted An aryl group, an aralkyl group or an optionally substituted heteroaryl group.
  • one X—Y where X is one (CH 2 ).
  • ⁇ represents ring A is a ring selected from the following:
  • R 1 ′ and R 12 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group (the lower alkyl group is a halogen atom, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group) Group substituted with an amino group, a cyclic amino group, a hydroxyl group, an acyloxy group, a cyano group, a carbamoyl group, a carbamoyl group substituted with a lower alkyl group, a cyclic aminocarbonyl group, a carboxy group, or a lower alkoxycarbonyl Or an aralkyloxycarbonyl group.), A lower alkenyl group, an aralkyl group, an aralkyl group substituted with an alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, an amino group or a lower alkyl group.
  • R 1S is a lower alkyl group, and R ie is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R ie is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • a triazebine compound selected from the group consisting of the compounds according to (7), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a carrier to be used.
  • R 1 is an optionally substituted fuunyl group
  • a pharmaceutical composition c comprising a triazepine compound selected from the group consisting of the compounds according to (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • R 1 is an optionally substituted fuunyl group
  • R 1, R 2, R 3, the R and ring ⁇ is as described in (8), R ie represents. A low pole alkyl group) alkylthioalkyl tri ⁇ peptidase bottle or a salt thereof represented by . (28) Ring A is
  • R 1 is a phenyl group which may be substituted
  • Ring A is
  • R 1 is a phenyl group which may be substituted
  • R 2 and R 4 are both hydrogen atoms.
  • Drunk acid N ' consisting of [3- (4-methoxybenzyl) -1-8-methyl-5-phenyl-3H monobenzo [e] [1,2,4] triazepine-12-yl] hydrazide
  • a method for treating osteoporosis which comprises administering a triazebine compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • the optionally substituted aryl group J is a phenyl group, a naphthyl group or a biphenyl group which may have 1 to 3 substituents on the ring.
  • a substituent a halogen atom (chlorine, bromine, fluorine, iodine), a lower alkyl group (methyl group having 1 to 6 carbon atoms, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tt-butyl group-isobutyl group) , Pentyl group, isopentyl group, hexyl group ), Low-alkoxy groups (C1-C6 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, hexoxy, etc.), aralkyloxy (benzyloxy, etc.) , A methylenedioxy group, a haloalkyl group (a chloromethyl group having 1 to
  • Haloalkyloxy group trifluoromethyl group, trifluoroethoxy group, etc.
  • haloalkylsulfonylamino group trifluoromethanesulfonylamino group, etc.
  • hydroxyl group nitro group, amino group, mono- or di-substituted amino group ⁇ Alkylamino group (methylamino group, dimethyl Aluminyl group), an acylamino group (acetylamino group, formylamino group, etc.), an alkylsulfonylamino group (methanesulfonylamino group, etc.), a bisalkylsulfonylamino group (bismethanesulfonylamino group, etc.) ⁇ , cyano Group, alkylsulfonyl group (such as methanesulfonyl group), acyl group (such as acetyl group, bropionyl group, buty
  • an aralkyl group wherein the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms, and a halogen atom (as defined above), a lower alkyl group (as defined above), a lower alkoxy group (as defined above), A benzyl group which may have 1 to 3 S ⁇ groups selected from a hydroxyl group, a 2-phenylethyl group, a 3-phenyl-2-propyl group and the like ⁇ .
  • a halogen atom (as defined above), a lower alkyl group (as defined above), a lower alkoxy group (as defined above), an aralkyloxy group (as defined above) as a phenyl group, a biphenylyl group, a naphthyl group or a substituent As defined above), haloalkyl group
  • haloalkyloxy group as defined above
  • haloalkylsulfonyl A lumino group (as defined above), a nitro group, an amino group, a mono- or di-substituted amino group (as defined above), an alkylsulfonylamino group (as defined above), a bisalkylsulfonylamino group (as defined above), an alkylsulfonyl group ( The same as defined above), an acyloxy group (as defined above), a fuunyl group having a cyano group, a hydroxyl group, etc.
  • a phenyl group particularly preferred are a phenyl group, a 2-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group and a 4-methylphenyl group.
  • 3-fluorophenyl group 4-monofluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chloro-4-methoxyphenyl, 3,5-dichloro-4-methoxyphenyl, 4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl 2-, 3-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2-nitrophenyl, 3 —2-Trophenyl, 4-12-Trophenyl, 2-Methoxy-5—Nitrophenyl, 4-Methoxy-3-Ditrophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyan
  • An optionally substituted heteroaryl group J means a pyridyl group, a phenyl group, a thienyl group, a thiazolyl group or an isoxazolyl group, which may have 1 to 3 substituents on the ring. .
  • a halogen atom chlorine, chlorine, fluorine, iodine
  • a lower alkyl group methyl group having 1 to 6 carbon atoms, an ethyl group, a butyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert group
  • aralkyl group The flame number of the alkyl portion is from 1 to 6, and the ring is selected from a halogen atom (as defined above), a lower alkyl group (as defined above), a lower alkoxy group (as defined above), and a hydroxyl group Benzyl group, 2-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group, etc. which may have 1 to 3 ffl of substituents ⁇ .
  • heteroaryl groups are a halogen atom (as defined above), a lower alkyl group (as defined above), a lower alkoxy group (as defined above).
  • lower alkyl group refers to a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group and tert-alkyl group.
  • ⁇ Halogen atom j is chlorine, element, fluorine or iodine, preferably chlorine.
  • aralkyl group means an aryl group in which the aryl group is a fluorine group and the alkyl part is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a benzyl group, a phenylethyl group, and a phenylpropyl group. And a phenylbutyl group or a phenylhexyl group.
  • a halogen atom chlorine, bromine, fluorine, etc.
  • an alkyl group an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • alkoxy group alkoxy having 1 to 6 carbon atoms
  • Methoxy, ethoxy, propoxy isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, hexyloxy, etc.
  • the alkyl part is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a chloromethyl group, a bromomethyl group, a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, a pentafluorobutyl group, a chloro
  • Benzoyl which may have 1 to 3 substituents selected from a xy group (as defined above), a haloalkyl group (as defined above), and a hydroxyl group (such as a benzyl group, a benzoyl group, a methyl benzoyl group, a methyl benzoyl group, and a methoxy benzoyl group) ) Means ⁇ ] Or the like.
  • a halogen atom as defined above, an alkyl group (as defined above), an alkoxy group (as defined above), a haloalkyl group (as defined above), a hydroxyl group, a nitro group, an amino group or A phenyl group having a cyano group or the like and an aralkyl group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion.
  • the fuunyl group and the alkyl moiety which have been IS-substituted by a halogen atom (as defined above), an alkyl group (as defined above), an alkoxy group (as defined above), or the like as a tenyl group or a substituent, are preferred. It is an aralkyl group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • lower alkoxy group refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxydi, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy.
  • Tert-pentyloxy group or hexyloxy group preferably methoxy group having 1 to 4 carbon atoms, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group or tert-butoxy group.
  • Particularly preferred are a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group.
  • the “cycloalkyl group j” has 3 to 10 carbon atoms and includes, for example, cyclopropyl group, 2,3-dimethylcyclobutyl group, cyclobutyl group, 3-methylcyclobutyl group, cyclopentyl group, 3,4 —Dimethylcyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, cyclohexyl, cyclooctyl, norbornyl, adamantyl, bicyclo [3.3.0] octane-1-yl or bicyclo [3.3. . 1] Nonan-91-yl group.
  • a cyclobutyl group Preferred are a cyclobutyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cyclohexyl group, and particularly preferred are a cyclobutyl group, a cyclobutyl group, a cyclobentyl group or a cyclohexyl group.
  • Amino group substituted with a lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a acetylamino group, a propylamino group, a diaminopyramino group, or the like. Represents a concealed alkylamino group. Preferred are a methylamino group, a dimethylamino group, an ethylamino group and a dimethylamino group.
  • Cyclic amino group includes a pyrrolidinyl group, a piberidino group, and a morpholino group having an oxygen, sulfur, or nitrogen atom as a hetero atom, a thiomorpholino group, or a biperazinyl group.
  • the atom may be a lower alkyl group or an aralkyl group.
  • pacyl group examples include an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and a bivaloyl group, and a benzoyl group.
  • an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and a bivaloyl group
  • a benzoyl group Preferably, it is a formyl group, an acetyl group, a propionyl group or a benzoyl group.
  • diacyloxy group refers to an alkanoyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, such as an acetyloxy group, a propionyloxy group, a butylyloxy group or a bivaloyloxy group, or a benzoyloxy group. Preferred are an acetyloxy group, a propionyloxy group and a benzoyloxy group.
  • ⁇ lowermoyl group formed by a lower alkyl group '' means a carbon number such as a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, a bilburubilyl group or a dibuylpyruvamoyl group.
  • Preferred are a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and a methylcarbamoyl group.
  • Cyclic aminocarbonyl group means that the cyclic amino moiety is as defined above, for example, a pyrrolidinylcarbonyl group, a biberidinocarbonyl group, a morpholinocarbonyl group, a thiomorpholinocarbonyl group, a piperazinylcarbonyl group, or 4-methyl-1 1 represents a biperazinylcarboxy group or the like.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” means a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a broboxidicarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or the like.
  • the alkoxy moiety represents an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms. Preferably, they are a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a propoxycarbonyl group.
  • Diaralkyloxycarbonyl group J means an alkoxy moiety such as a benzyloxycarbonyl group, a 2-phenylethoxycarbonyl group or a 3-phenylbroboxoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms. It is a phenylalkoxycarbonyl group, which may have a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, an alkoxy group, a trifluoromethyl group or the like as a substituent.
  • low alkenyl group refers to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1- Butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-to Xenyl group, 4-hexenyl group, 5-hexenyl group, 2-methyl-11-pentenyl group, 3-methyl-11-pentenyl group, 4-methyl-11-pentenyl group, 2,3-dimethyl-1-butenyl group or 3 , 3-dimethyl-1-butenyl group and the like, preferably an ethenyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group or 2-
  • the “low-alkyl aralkyl group substituted with an alkyl group” is a aralkyl group obtained by fi-replacing the above aralkyl group with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, 4-methylbenzyl group, 4 Monoethylbenzyl group, 4-propylbenzyl group, 4-isobromopropylbenzyl group, 4-methylphenylethyl group, 4-ethylphenylethyl group or 4-propylphenylethyl group, and preferably 4-methylphenyl group.
  • Low alkynyl group means an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl group, 1-vinyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, and 1-alkynyl group.
  • Pentynyl group 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 3-methyl-1-pentynyl group, 1-1hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexynyl group, 4-1-hexyl group, 5-hexyl group , 3-methyl-11-pentynyl group, 4-methyl-1-pentynyl group or 3,3-dimethyl-1-pentynyl group, preferably an ethynyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1-brovinyl group, 1-butynyl group Group, 2-butynyl group or 3-butulyl group.
  • ⁇ Haloalkyl group j is an alkyl group having an alkyl portion having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, and a trifluoroethyl group.
  • a trichloromethyl group, a pentafluoropropyl group or a chlorobutyl group and preferably a methyl group, a bromomethyl group, a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group or a trichloromethyl group.
  • the lower alkylcarbonyl group j represents an alkylcarboxy group having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group or a bivaloyl group.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, various inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydroiodide, sulfate, phosphate, or nitrate; Licholate, lactate, maltose, oxalate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate or ascorbin Various organic acid addition salts such as acid salts; salts with various amino acids such as aspartate or gluminic acid salt, but are not limited thereto. In some cases, it may be a hydrate or a hydrate.
  • the salts of the compounds [ ⁇ ], [1 ⁇ ] and [IV] include inorganic acid addition salts, organic acid addition salts and salts with amino acids as exemplified in the above “pharmaceutically acceptable salts”.
  • the present invention is not limited to these. In some cases, it may be a hydrate or a hydrate.
  • R 1 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, preferably a phenyl group, a 2-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group, or a 2-methoxyphenyl group.
  • phenyl 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, and the like.
  • Examples thereof include a 3-chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 2-methoxyphenyl group, a 3-methoxyphenyl group and a 4-methoxyphenyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or a lower alkyl group, or R 2 and R * together form a carbonyl group together with the carbon atom to which they are bonded.
  • R ′ represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, or R 2 and R 4 together form a carbonyl group together with the boron atom to which they are attached.
  • R 2 represents a hydrogen atom or, together with R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl group, particularly preferably R 2 is a hydrogen atom.
  • R ⁇ is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an aralkyl group or an optionally substituted heteroaryl group, and R 9 and R ie are the same or different.
  • X—Y where X is one (CH 2 ) :), one CO—, one C0CH 2 —, one NH—, one NHCH 2 —, one CHiNH—, one CHiNHCO—, one 0CH 2 —, one (CH 2 )tician0— (n Is an integer of 1 to 4.) or 1 CH 2 S—:
  • Y is a halogen atom, a cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group.
  • 2-dichloroethenyl group phenylhydroxymethyl group, 2-phenyl 1-hydroxyxethyl group, 2- (2-methoxyphenyl) -1-hydroxyethyl group, benzoyl group, 2-methoxybenzoyl group, 4-methoxybenzoyl group, 2,5 dimethoxybenzoyl group, 4-cyclobenzoyl group, 2-phenyl-1-oxoethyl group, 2- (2-methoxyphenyl) -111oxoethyl group, 2- (2,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a hydrogen atom.
  • Ring A is a ring selected from the following
  • RH and R] 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, lower pole al Kill group (the lower alkyl group is a halogen atom, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkyl group Amino group, cyclic amino group, hydroxyl group, acyloxy group, cyano group, carbamoyl group, carbamoyl group substituted with lower alkyl group, cyclic aminocarbonyl group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group or arral May be substituted by a carbonyloxy group.), A lower alkenyl group, an aralkyl group, an aralkyl group substituted by a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, or a lower alkyl group Amino, cyclic amino, hydroxyl, acyloxy, cyano, carb
  • R 16 represents a lower alkyl group
  • R ′ e represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 16 has the same meaning as described above.
  • And represents a method for producing the target compound [I-11] in which R, and are both hydrogen atoms.
  • a ketone compound (vi ii) (R 1 and A each have the same meaning as described above) obtained by a known method or the method described in JP-A-2-2566681 is used as a dichloromethane.
  • a solvent such as chloroform, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, n-propanol, isobrobanol, ethyl ethyl sulphate, acetone, acetonitrile, toluene, water, or a mixture thereof.
  • thiophosgene, thiocarbonyldiimidavour, di-2-pyridylthiocarbonate, dimethylthiol-rubamyl chloride or carbon disulfide the compound is obtained.
  • This step is a step for producing the hydrazine compound (vii) used in the second step.
  • a Schiff base formed by reacting tert-butyl carbazate (tert-butoxycarbonylhydrazine) (V) and an aldehyde compound (vi) (R 3 has the same meaning as described above) is converted to palladium carbon, palladium black, water
  • the catalyst is subjected to catalytic reduction using a catalyst such as palladium oxide carbon or Raney nickel.
  • a catalyst such as palladium oxide carbon or Raney nickel.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the solvent used in these reactions may be any solvent as long as it does not participate in the reactions, and includes, for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, water, drunk acid and the like or a mixed solvent thereof.
  • any protecting group other than the tert-butoxycarbonyl group may be used as long as it is generally used as a protecting group for an amino group, and the deprotection method may be a method usually used for protecting the protecting group. Just do it.
  • hydrazine monohydrate ( ⁇ ′) can be used in place of a protected hydrazine such as tert-butoxycarbonylhydrazine. In this case, the crotch protection operation need not be performed.
  • the compound (ix) obtained in the first step was converted into dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran,
  • the hydrazine compound (vi i) or the salt thereof obtained in the 1 ′ step is preferably cooled with ice or heated. Is reacted under ice-cooling or at room temperature to give the compound (X)
  • R 1 , R 3 and A each have the same meaning as described above.
  • an organic base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine or an inorganic base such as sodium bicarbonate.
  • the compound (X) obtained in the second step is treated with hydrochloric acid, K acid or hydrochloric acid in a solvent such as methanol, ethanol, n-blovanol, isobrobanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene or a mixture thereof.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-blovanol, isobrobanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene or a mixture thereof.
  • the compound [ ⁇ ] obtained in the third step is treated with hydrazine or its hydrate in a solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, methanol, ethanol, ⁇ -propanol, isopropanol or a mixture thereof.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, methanol, ethanol, ⁇ -propanol, isopropanol or a mixture thereof.
  • the compound (xi) (R *, R ', and A each have the same meaning as described above) can be obtained by reacting at room temperature or under heating.
  • compound (xi) obtained in the fourth step is mixed with R 1S -C (OEt) and (R ′ 6
  • R 1S -C (OEt) and (R ′ 6 The desired compound [I-11] (R 1 , R, R 1S , A is the same as that described above) by reacting with an orthoester represented by the formula under heating, preferably under heating to reflux. ) Is obtained.
  • an acid such as drunk acid, p-toluenesulfonic acid, or silicic acid gel-Step 6
  • This step and the next step are steps for obtaining the target compound [111] from the compound [II] via another route.
  • the compound [II] obtained in the third step is dissolved or suspended in a solvent such as N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, and sodium hydride is added.
  • R 18 By reacting with an alkyl halide represented by the formula: Ha 1 (R "represents a lower alkyl group, and Ha 1 represents a halogen atom), to obtain a compound [III] (RR 3 , R ′ * and A each represent Or the compound [II] in a solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, or toluene, or methanol, ethanol, or a mixed solvent thereof with sodium carbonate. or potassium carbonate ⁇ beam, in the presence of a base such as aqueous sodium hydroxide R ie - Ha 1 or
  • the compound [III] obtained in the sixth step is dissolved or dissolved in a solvent such as ethanol, n-propanol, iso-branol, n-butanol, toluene or a mixture thereof,
  • the compound [III] obtained in the sixth step is dissolved or suspended in a solvent such as ethanol, n-propanol, iso-lobanol, n-butanol, and toluene,
  • This step is another method for obtaining the compound (xi).
  • Compound (III) is shown in Step 7 in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, or a mixture thereof.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, or a mixture thereof.
  • the target compound [I-11] can be obtained by heating the compound [IV] obtained in the seventh step in a solvent such as benzene or toluene, preferably by heating to reflux. In this reaction, it may be preferable to add an acid such as an acid, ⁇ -toluenesulfonic acid or hydrochloric acid.
  • R 2 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 3 is a 4-methoxyphenyl group or a 3,4-dimethoxyphenyl group [I-11 ′]
  • R ′ represents a hydrogen atom or a methoxy group
  • R 1 and R l ⁇ A are the same as those described above. Represent meaning.
  • the compound (xii) obtained in the ninth step was converted into a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, acetone, methylethylketone, dichloromethane, chloroform, water, or a mixture thereof.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, acetone, methylethylketone, dichloromethane, chloroform, water, or a mixture thereof.
  • the base to be used may be appropriately selected, and in some cases, these bases may be used in an appropriate combination.
  • Step 10 2 R 2 and in step 1 of 1 are hydrogen atoms
  • the target compound [I-11] wherein R 2 is a hydroxyl group and R ⁇ is a hydrogen atom "] May be manufactured.
  • Compound (xii) was treated with a solvent such as methanol, ethanol, n-blovanol, or isopropanol to give an aqueous formaldehyde solution and a solvent (R 3 'CH, 0H) (R *' represents a lower alkyl group). and a reagent, or aqueous formaldehyde solution and ⁇ ' ⁇ 2 ( ⁇ ' by reacting under stands.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-blovanol, or isopropanol
  • Compound (xii) may be dissolved in a solvent such as dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, anhydrous acetonitrile, if necessary.
  • a solvent such as dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, anhydrous acetonitrile, if necessary.
  • an inorganic base such as sodium oxide or a hydroxylating sphere, or an organic base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, Y ′ NCO ( ⁇ ′ has the same meaning as described above.
  • Compound (xii) is dissolved in a solvent such as ⁇ , N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or tetrahydrofuran in the presence of a base such as sodium hydride or hydrogen hydride.
  • a solvent such as ⁇ , N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or tetrahydrofuran
  • a base such as sodium hydride or hydrogen hydride.
  • R ′ has the same meaning as described above.
  • R 3 represents
  • R 17 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • Y is by removing the protecting group represented by reduction compounds and represented.> As defined above, R 3 is
  • any protecting group for the hydroxyl group may be used as long as it is commonly used.
  • the solvent may be methanol, ethanol, n-blobanol, isoblovanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, Any reagent that does not participate in the reaction, such as dichloromethane or chloroform, may be used.
  • the reagent is an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or trifluorosulfonic acid, and I is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid. Can be used.
  • chromium trioxide pyridinum chromatochromate, pyridinium chromate, dione's reagent (chromium trioxide, sulfuric acid mixture) or dimethyl sulfone
  • an oxidizing agent such as an oxidizing agent prepared from foxide and oxalyl chloride
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in the above-mentioned solvent or a mixed solvent thereof
  • the target compound [I-11]] in which R 3 is represented by a —CO 2 H group can be obtained.
  • the R 3 guard C0 2 H the compound represented by the group N, N- Triethylamine or dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, acetone, dichloromethan
  • the target compound [I-11 "] represented by R is -C ONHR 1 (R * has the same meaning as described above) is obtained, or according to a usual method for forming a peptide bond. , R, G-C ONHR * to obtain the target compound [I-11]] ("Basics and Experiments of Peptide Synthesis J, by Nobuo Izumisei, Maruzen, 1985").
  • R 3 is a compound represented by —CH 2 —H a 1 group (H a 1 represents a halogen atom).
  • H a 1 represents a halogen atom.
  • a base such as Ming
  • ⁇ ' ⁇ 2 ⁇ ' represents the same meaning as defined above.
  • Y 'SH ⁇ ' represent. the same as defined above
  • compounds in which R 3 is an aryl group which may be substituted or a heteroaryl group which may be substituted, and wherein the ⁇ group is a nitro group are represented by methanol, ethanol, ⁇ - Catalytic reduction with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium black or Raney nickel in a solvent such as propanol, isopropanol, 1,4-dioxane, carboxylic acid, water or a mixture of these.
  • a catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium black or Raney nickel
  • a solvent such as propanol, isopropanol, 1,4-dioxane, carboxylic acid, water or a mixture of these.
  • formic acid, ammonium formate, cyclohexane Subject to catalytic reduction using xen or cyclohexadiene.
  • R 3 is substituted with an aryl group or a substituted heteroaryl group.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or lithium borohydride in the solvent
  • R 3 is substituted with an aryl group or a substituted heteroaryl group.
  • the target compound [1-1-1] in which the S group is an amino group or the target compound [1-1 "] in which the substituent is a formylamino group is obtained.
  • a mixture of these may be obtained. In such a case, a conventional separation method may be used.
  • Step 10 of Step 10 wherein R s is an optionally substituted aryl group or a substituted heteroaryl group and the substituent is an amino group is dichloromethane or chloromethane.
  • a solvent such as oral form, pyridine, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, etc.
  • an acylating agent such as anhydrous K acid, anhydrous acid and formic acid, acetyl chloride, or an alkylsulfonyl halide such as methyl sulfonyl chloride.
  • Ra is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, wherein the substituent is an acylamino group, an alkylsulfonylamino group, a bis (alkylsulfonyl) amino group or a halogeno group;
  • the target compound [I-11]] which is an alkylsulfonylamino group is obtained.
  • triethylamine, N, N-diisopropane It is preferred to add a base such as ropyrethylamine.
  • R 3 is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, and the substituent is a methylamino group or a dimethylamino group, whereby the target compound [I-11]] is obtained. In some cases these mixtures are obtained
  • the compound obtained in step 15 of the 10th step, wherein R s is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, and wherein the substituent is a hydroxyl group, is a compound represented by the following formula: or 1, 4 in a solvent such as one Jiokisan, by reaction with Jiazoarukiru such Jiazo methane or Jiazoetan, a heteroaryl group R 3 is the optionally be a good I Ariru or substituted even replacement,
  • the target compound [I-11]] in which the substituent is a low alkoxy group is obtained.
  • Compound (xiii) obtained in the first step is treated with sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc. in a solvent such as diethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a solvent such as diethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, etc.
  • the compound (xiv) (R 1 and A each have the same meaning as described above) can be obtained by reacting with heating, preferably at 8 O'C to 15 O'C, in the presence of a base group.
  • the compound (XV) obtained in the 13th step is heated in a solvent such as diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, pyridine or water, or a mixed solvent thereof, preferably under heating.
  • a solvent such as diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, pyridine or water, or a mixed solvent thereof, preferably under heating.
  • the compound (xvi) (R 1 , R 15 , and A each have the same meaning as described above) can be obtained by reacting under heating and refluxing.
  • Compound (xvi) obtained in the fourteenth step is mixed with chromium trioxide, pyridinium chlorochloride in a solvent such as K acid, pyridine, dichloromethane, water or a mixture thereof.
  • a solvent such as K acid, pyridine, dichloromethane, water or a mixture thereof.
  • Compound (xvii) was heated in a solvent such as carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and the like under heating, preferably under reflux, under N-bromosuccinimide, N-bromosuccinate.
  • Compound (xviii) (R 1 , R 1S , A is the same as described above) by halogenation using a halogenating agent such as acid imid, N-odocono, citrate, carbon tetrabromide and the like.
  • Ha 1 represents a halogen atom.)
  • Compound (xviii) is heated, preferably in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, or isopropanol, or a mixture thereof in the presence of a weak base such as sodium succinate, potassium ftate, or lithium acid, preferably under ripening.
  • a weak base such as sodium succinate, potassium ftate, or lithium acid
  • the compound (xii) (R 1 , R 1S and A each have the same meaning as described above) can be obtained by reacting with sulfuric acid hydrazine under reflux.
  • the target compound [I-12] (R), R *, R 3, R 4 , R 1S and A have the same meanings as described above. ).
  • This step is a step in which the 18th step and the 19th step are performed in one step.
  • Compound (XX) is obtained by reacting compound (viii) with methyl carbazate in a solvent such as dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide under heating, preferably under reflux under heating.
  • a solvent such as dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide
  • This step is a step of selectively protecting the nitrogen atom at the 1-position of the triazepine ring of compound (XX), and any protecting group may be used as long as it can be selectively protected.
  • a methoxymethyl group The method of performing protection using is described below.
  • Compound (XX) obtained in the 19th step or the 18th step is treated with a solvent such as N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran in a solvent such as sodium hydroxide, rhodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate.
  • a solvent such as sodium hydroxide, rhodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate.
  • a base such as potassium carbonate or the like
  • This step is a step of removing the protecting group at the 1-position nitrogen atom of the triazebine ring of the compound (xxii), and may be performed by a method usually used to remove the protecting group. For example, deprotection of the methoxymethyl group The method of is shown.
  • Compound (xxii) obtained in the 21st step is treated with hydrochloric acid, sulfuric acid, and acetic acid in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water, or a mixture thereof.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water, or a mixture thereof.
  • the compound (xxiii) R 1 , R 2 , R s , and A have the same meanings as described above) when the reaction is carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, trifluorosulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid. ) Is obtained.
  • the compound (xxiii) obtained in the 22nd step was prepared in a solvent such as diethylene glycol, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide in the presence of sodium carbonate or potassium hydrogen carbonate, or Compound ( ⁇ ) (R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A represents the same meaning as described above) by reacting with a thiolating agent such as diphosphorus pentasulfide or Lawson's reagent in the absence of ) Is obtained.
  • This compound [II] was obtained by using the method shown in the fourth and fifth steps, or the sixth, seventh and eighth steps, and, if necessary, the ninth and tenth steps.
  • the compound [ ⁇ ] or a salt thereof obtained in the sixth step is heated in a solvent such as diethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, 2-ethoxyethanol or the like, preferably under reflux with heating, to give aminoacetaldehyde dimethyl acetal or the like.
  • a solvent such as diethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, 2-ethoxyethanol or the like, preferably under reflux with heating, to give aminoacetaldehyde dimethyl acetal or the like.
  • a compound (xxv) R 21 represents an undertreated alkyl group, and R 1 , R 2, R s , and R lA each have the same meaning as described above
  • it may be preferable to add an acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • the compound (XXV) or a salt thereof obtained in the 26th step is heated in a solvent such as 1,4-dioxane, sulfuric acid, water or a mixed solvent thereof under heating, preferably under reflux with heating, to obtain hydrochloric acid, sulfuric acid, By reacting with a strong acid such as hydrobromic acid, the desired compound [I-15] (R 1 , R 2 , R 3 , and RIA each have the same meaning as described above) can be obtained.
  • a solvent such as 1,4-dioxane, sulfuric acid, water or a mixed solvent thereof under heating, preferably under reflux with heating
  • the compound of the present invention represented by the general formula [I] thus obtained has a pharmacological action such as an action of suppressing bone resorption and an action of promoting bone formation, and is useful as a drug for treating osteoporosis or a drug for treating rheumatoid arthritis.
  • a pharmacological action such as an action of suppressing bone resorption and an action of promoting bone formation
  • the compound of the present invention is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of 0.0 lmg to 100 mg per adult, once to several times a day, orally or non-orally. It is administered orally.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is made into a solid composition for oral administration, it can be formulated into dosage forms such as tablets, pills, powders, and granules.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, dispersant or adsorbent, such as lactose, mannitol, dextrose, hydroxybutyryl cellulose, microcrystals. It is mixed with cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate or powdered gay anhydride.
  • the composition may be mixed with additives other than the diluent according to a conventional method.
  • a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxybutyl cellulose or hydroxymethylcellulose phthalate, if necessary, or with two or more layers. May be.
  • capsules of substances such as gelatin or ethyl cellulose may be used.
  • a liquid composition for oral administration it can be formulated into pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the diluent include purified water, ethanol, vegetable oil, and an emulsifier.
  • this composition may contain adjuvants such as wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, preservatives, etc., in addition to the diluents.
  • a sterile aqueous or non-aqueous solvent, solubilizer, suspending agent or emulsifier is used.
  • aqueous solvent, solubilizing agent, and quenching agent include organic water such as distilled water for injection, physiological saline cyclodextrin and derivatives thereof, triethanolamine, diethanolamine, monoethanolamine, and triethylamine. Amines or inorganic solutions.
  • non-aqueous solvent for example, vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol or olive oil, and alcohols such as ethanol may be used.
  • solubilizing agent for example, a surfactant (formation of mixed micelles) such as boroxyethylene hydrogenated castor oil and sucrose fatty acid ester, or lecithin or hydrogenated lecithin (formation of liposome) is also used.
  • a surfactant formation of mixed micelles
  • boroxyethylene hydrogenated castor oil and sucrose fatty acid ester or lecithin or hydrogenated lecithin (formation of liposome)
  • an emulsion formulation comprising a non-aqueous solvent such as vegetable oil, lecithin, polyol and the like can be used.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances, topical solutions, ointments or suppositories, suppositories or vesicles, formulated in a manner known per se. It may be.
  • the compound represented by the general formula [II], [III] or [IV] is useful as a medium-simplified body for producing the triazepine compound represented by the general formula [I].
  • the target compound [I] can be produced according to the production method described above.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ⁇ ), CUD or (IV) is a novel compound, and It is useful as an intermediate for producing the triazepine compound represented by [I].
  • the compound of Reference Example 6 was obtained from 2-aminophenyl-phenylphenylketone
  • the compound of Reference Example 7 was obtained from 2-amino-5-chloro-phenylphenylketone
  • the compound of Reference Example 7 was obtained from 2-amino-4-methylphenylphenylketone.
  • the compound of Reference Example 8 was obtained by converting the compound of Reference Example 9 from 2-amino-5-ditrophenylphenyl ketone
  • the compound of Reference Example 10 from 2-aminophenyl-4-methylphenyl ketone
  • 2-amino-5-chlorophenyl phenyl ketone was obtained from chloro ketone.
  • the compound of Reference Example 13 was obtained from 2-amino-3-((4-monobenzyl) -15-ethylthiophene), and the compound of Reference Example 14 was obtained from 2-amino-3-benzoyl 5-methylthiophene.
  • the compound of Reference Example 15 was obtained from 2-amino-3-benzoyl-4,5-dimethylthiophene
  • the compound of Reference Example 16 was obtained from 2-amino-3-benzoyl-5-ethylthiophene
  • the compound of Reference Example 17 was obtained from 3- (4-methoxybenzoyl) -1,4,5-dimethylthiophene
  • the reference example 18 was obtained from 2-amino-3- (2-cyclobenzyl) -14,5-dimethylthiophene. Was obtained. These are shown in Table 3.
  • 34-Dimethoxybenzylhydrazine hydrochloride (22, 99 g) obtained in Reference Example 1 was dissolved in methanol (460 ml), cooled with ice, and then triethylamine (14.8 ml) was added dropwise over 5 minutes.
  • methanol 460 ml
  • triethylamine 14.8 ml
  • a solution of 2- (4-chlorobenzene) phenylisothiocyanate (24.2 g) obtained in Reference Example 5 in tetrahydrofuran (240 ml) was added under ice cooling, and the mixture was added under ice cooling. For 15 minutes and at room temperature for 40 minutes.
  • the compound of Reference Example 20 was obtained from the compound of Reference Example 3 and the compound of Reference Example 6, and the compound of Reference Example 21 was obtained from the compound of Reference Example 3 and the compound of Reference Example 5.
  • the compound of Reference Example 22 from the compound of Reference Example 3 and the compound of Reference Example 7, the compound of Reference Example 23 from the compound of Reference Example 3, and the compound of Reference Example 9, and the compound of Reference Example 3 and the reference
  • the compound of Reference Example 24 was obtained from the compound of Example 10, and the compound of Reference Example 25 was obtained from the compound of Reference Example 3 and the compound of Reference Example 11. These are shown in Table 4. 06
  • the reaction solution is returned to room temperature, ethanol (30 ml) is added, the precipitated crystals are collected, washed with a mixed solvent of ethanol: water 80:20, and dried under reduced pressure to give the title compound (19.9 g) colorless. Obtained as crystals.
  • the compound of Reference Example 28 was obtained from the compound of Reference Example 3 and the compound of Reference Example 13, and the compound of Reference Example 29 was obtained from the compound of Reference Example 3 and the compound of Reference Example 14.
  • the compound of Reference Example 30 was obtained from the compound of Reference Example 3 and the compound of Reference Example 15; the compound of Reference Example 31 was obtained from the compound of Reference Example 3 and the compound of Reference Example 16;
  • the compound of Reference Example 32 was obtained from the compound of Example 17, and the compound of Reference Example 33 was obtained from the compound of Reference Example 3 and the compound of Reference Example 18.
  • Example 11 In the same manner as in Example 10, from the compounds of Reference Examples 28, 29, 30, 30, 31, 32, and 33, Examples 11, 12, 13, 14, 14, 15, and 1 were obtained. Six compounds were obtained respectively. These are shown in Table 8. ⁇
  • Example 9 5- (4-chlorophenyl) -13- (pyridine-13-ylmethyl) -11,3-dihydrobenzo [e] [1,2,4] obtained in Example 9
  • the title compound was obtained as an amorphous form from triazevin-12-thione P-toluenesulfonate.
  • the NMR of this compound was consistent with the NMR of Example 27.
  • Example 2 9 (Sixth step) 4- (4-phenylphenyl) 1-2-ethyl-6- (4-methoxybenzyl) -17-methylthio-6H-1-1thia-5,6,8-triazaazulene
  • Example 19 5- (4-monomethylphenyl) 1-3- (3,4-dimethoxybenzyl) 1-2-methylthio-13H-benzo [e] [1,2,4] triazebi obtained in Example 19 (51.5 g) was dissolved in n-butanol (llOnl), acetylhydrazine (16.89 g) was added, and the mixture was stirred at 110 for 3 hours. The reaction solution was cooled, and the precipitated solid was collected and washed with dimethyl ether and water. This solid was dissolved in dichloromethane (11) and dried over anhydrous sodium sulfate. After the desiccant was separated, the solution was concentrated in a thick box to form a concentrated solution, and getyl ether was added to obtain crystals of the title compound (48.lg).
  • Example 37 N'-acid obtained in Example 7 — [5- (4-chlorophenyl) -13- (3,4-dimethoxybenzyl) -13H-benzo [e] [1,2,4] triazebine [1-2-yl] hydrazide (48 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (2.lg) were suspended in toluene, and the mixture was heated and stirred with 110 at 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the remaining brew was dissolved in dichloromethane, and washed sequentially with saturated sodium hydrogen carbonate and water. The dichloromethane was dried, dried, concentrated, and the resulting residue was crystallized from getyl ether to give the title compound (42.4 g) as colorless crystals. Melting point 23 5--2 3 'C
  • Example 48 In the same manner as in Example 48, the compounds of Examples 49, 50, 51, 52, and 53 were obtained from the compounds of Examples 29, 30, 31, 32, and 33, respectively. These are shown in Table 14.
  • the title compound can also be synthesized in the same manner as in Example 56 (see Example 98).
  • Example 4 6- (4-chlorophenyl) obtained in 1-14- (3,4-dimethoxybenzyl) 1-1-methyl-4H-2,3,4,5,10b-Penaza Benzo [e]
  • Azulene (2.02 g) and anisol (1.4 ml) were dissolved in trifluoroacetic acid (8 ml), concentrated sulfuric acid (1.3 ml) was added, stirred for 10 minutes, and concentrated sulfuric acid (3.9 ml) ) And stirred for 45 minutes. Further, sulfuric acid (1.3 ml) was added and the mixture was stirred for 1.5 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water (300 ml) and extracted with ethyl sulphate. The organic compound was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried, concentrated, and concentrated.The residue was crystallized from getyl ether to give the title compound (748 mg) as colorless crystals.
  • the reaction solution was poured into ice water (300 ml)
  • Example 4 4- (4-Methoxybenzyl) -1-methyl-6- (4-methylphenyl) -1 4H—2,3,4,5,10b obtained from Example 6
  • Azulene 800 mg was dissolved in a 25% hydrobromic acid solution (8 ml), anisol (0.22 ml) was added, and the mixture was heated and stirred at 40 for 3 hours.
  • Diisopropyl ether 200 ml was added, and the crystals were taken out. The crystals were dissolved in water (10 ml), and sodium bicarbonate was added for neutralization.
  • Example 4 8-Chloro-41- (4-methoxybenzyl) -11-methyl obtained in 4 Roux 6—Feniru H—2,3,4,5,10 b-Pentazabenzo [e] azulene (105 mg) was reacted in the same manner as in Reference Example 38 to remove the solvent under reduced pressure. On removal, crystals are obtained. This was washed with getyl ether and dried to obtain the title compound (108.2 mg).
  • Reference Example 40 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-2'3,4,5,1Ob-penazazabenzo [e] azulene hydrobromide (102 mg) obtained in 40
  • the extraction operation described in Reference Example 34 was performed, and the compound was crystallized from getyl ether to obtain crystals of the title compound.
  • Example 4 4- (4-chlorophenyl) -16- (4-methoxybenzyl) -1,2,3,9-trimethyl-6H- 5,6,7,8,9a-pentyl obtained in Example 8
  • Azathieno [2,3-e] azulene (100 mg) and anisol (241) were dissolved in 25% hydrobromic acid Zft acid solution Ural), and stirred at 40 for 5 hours.
  • the reaction solution was returned to room temperature, disobrovir ether (30 ml) was added, and the oily substance deposited in the reaction vessel and the organic solvent were separated.
  • the oil was dissolved in chloroform and washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After some care, the residue obtained by reducing the concentration of the solution was crystallized with getyl ether to give the title compound (68 mg) as yellow crystals.
  • Example 56 In the same manner as in Example 56, the following compounds of Examples 57 to 119 were obtained from the compound of Reference Example 34. These are shown in Tables 19 to 23.

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Description

明 細 謇
骨粗鬆症治療薬およびトリァゼピン化合物
技術分野
本発明は、 優れた骨吸収抑制作用を有する、 ある種のトリァゼピン化合物を有 効成分とする骨粗鬆症治療薬、 及び新規トリァゼピン化合物、 並びにそれらトリ ァゼピン化合物を製造するのに有用な中間体化合物に関する。
背景技
骨粗鬆症とは、 骨 そのものの化学的組成 （有機質と無機質との割合） に変化 をきたすことなく、 単位体積当たりの骨量が異常に減少した病態を指すひとつの 症候群であり、 骨中のタンパク、 カルシウム及びリンの滅少がその生理的な特 a である。 この病 »としての骨量減少には生理的老化による骨量の滅少も加わつて いるので、 定義としては骨量滅少が生理的老化による滅少よりも著明なもので、 腰背痛、 病的骨折、 椎体変形などの s床症状を呈したものということができる。 骨粗鬆症は加齢とともに増加し、 通常脊椎を侵し、 腰背痛及び身長の短槠を起 こす。 特に進行した例では長管骨も侵されるので、 ときに骨折を起こす場合もあ る。 老年者にみられる大腱骨骨折の原因は殆ど老人性骨粗鬆症によるものである といわれる。 この骨粗鬆症の原因としては、 閉経も含めた内分泌の異常、 栄養障 害等多様である。
これまで知られている骨粗鬆症の治療剤としては、 ビタミン製剤、 カルシウム 製剤、 カルシトニン製剤、 ビスホスホネイト製剤、 イソフラボン製剤がある。 し かし、 これらの治療剤は副作用又は使用方法等の点で、 必ずしも満足のいくもの ではなかった。 従って、 より効果が確実で安全性が高く、 且つ使用法が容易な骨 粗鬆症治療薬の開発が強く望まれている。
最近に至り、 上記製剤とは化学的構造を全く異にするベンゾチアジァジン誘導 体又はベンゾチアジアゼビン誘導体が骨粗鬆症治療薬として有効であることが報 告された （特開昭 6 3 - 1 8 3 5 7 2号公報） 。 我々もトリアゾ口べンゾチアジ ァジン誘導体又はトリァゾロベンゾチアジァゼビン誘導体が骨吸収抑制作用を有 することを見い出し、 特許出願した （特願平 4一 3 5 7 3 6 9号） 。 又、 更に我 々はジァゼピン骨格を有する化合物にも骨吸収抑制作用があることを見い出し、 同様に特許出願した （WO 9 3 Z 0 7 1 2 9号公報） 。 しかしながら、 これら 化合物は未だ活性の面で十分ではなく、 上記要望を十分充たしていなかったり、 あるいは化合物中に不斉炭素が存在するため、 光学分割が困難な上、 製造工程も 長くなる等の実用化上の問 Sがあつた。
一方、 ある種のトリァゼビン骨格を有する化合物に関して抗けいれん作用、 筋 弛緩作用、 镇静、 抗不安作用、 精神安定作用を有することが報告されているが、 それらが骨吸収抑制活性を有することはこれまで報告されていない 〔米国特許明 細害第 4 , 1 4 4 , 2 3 3号、 米国特許明細畜第 5 , 0 9 1 , 3 8 1号、 米国特 許明細害第 3 , 8 9 1 , 6 6 6号、 米国特許明細害第 3 , 8 8 0 , 8 7 8号〕 。 発明の開示
本発明は、 新規な骨粗鬆症治療薬を提供することを目的とする。
また本発明は、 骨粗鬆症治療薬の有効成分として有用な新規化合物を提供する ことを目的とする。
さらに本発明は、 骨粗鬆症治療薬の有効成分として有用な化合物を製造するた めの中間体化合物を提供することを目的とする。
さらに本発明は、 骨粗鬆症の治療方法及びトリァゼピン化合物の用途を提供す ることを目的とする。
本発明者等は上記課題に鑑み、 有用な骨粗鬆症治療薬を探索すベく幾意研究を 行った結果、 下記一般式 〔 I〕 で示されるトリァゼピン化合物が、 顕著な骨吸収 抑制作用を有することを見 t、出し、 本発明を完成するに至つた。
本発明は、 下記一般式 〔I〕 で示されるトリァゼピン化合物又はその製薬上許 容される塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬に閟する。 また本発明は、 このような医薬として有用な下記一般式 〔 1 ' 〕 で示される新規トリァゼピン化 合物又はその製薬上許容される塩に関する。 さらに本発明は、 それらトリァゼピ ン化合物を製造するために有用な中間体化合物に閟する。 さらに本発明は、 一般 式 〔I〕 で示されるトリァゼビン化合物を投与することを特徴とする骨粗鬆症の 治療方法、 並びに骨粗鬆症治療薬を製造するための該トリァゼピン化合物の用途 に関する。 より詳しくは、 下記 （1) 乃至 （34) に示す通りである。
( 1 ) 一般式 〔 I〕
〔I〕
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1 は S換されてもよいァリール基又は置換されてもよいへテロアリー ル基を表し： は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、 R4 は水素原子又はハロゲン原子を表すか、 あるいは!？1 と R* が一緒になつて それらが結合する炭素原子とともにカルボ二ル基を形成し； R3 は水素原子、 低 极アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基、 置換されてもよいァリー ル基、 置換されてもよいへテロアリール基、 一 CR6 =CRe R7 (R6 、 R* 及び R7 は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低极アルキル基又は置換 されてもよいァリール基である。 ）、 一 OR1* (RMは置換されてもよいァリー ル基である。 ） 、
Figure imgf000005_0002
(ここで、 Re は水素原子、 低极アルキル基、 シクロアルキル基、 置換されても よいァリール基、 ァラルキル基又は置換されてもよいへテロアリール基であり、 R' 及び Rieは同一又は異なって水素原子、 低极アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はアミノ基である。 ） 又は一 X— Y {ここで、 Xは一（CH2),— （mは 1乃至 4の整数である。 ；)、 一 CO—、 一 C0CH2—、 一 NH -、 一 NHCH, -、 一 CHj NH -、 一 CH2NHCO -、 一 0CH2 -、 一 (CH2 ) , 0— （nは 1乃至 4の整数である。 ） 又は一 CH2 S—であり ； Yはハロゲン原子、 シクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基又は S換さ れてもよいへテロアリール基である。 } を表し；環 Aは次の中から選ばれる環
Figure imgf000006_0001
{ここで、 R11及び R12は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル キル基 （該低极アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシル ォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイ ル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低极アルコキシカルボ二ル基又 はァラルキルォキシカルボニル基により置換されてもよい。 ）、 低极了ルケニル 基、 ァラルキル基、 アルキル基で置換されたァラルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低极アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水 酸基、 ァシルォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低极アルキル基で置換され た力ルバモイル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低极アルコキシ力 ルポニル基又はァラルキルォキシカルボニル基であり、 R13及び R"は、 同一又 は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低极アルケニル基、 低級 アルキニル基、 ハロアルキル基、 低极アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低极 アルキル基で置換されたァミノ基、 現状アミノ基、 水酸基、 ァシルォキシ基、 シ ァノ基、 力ルバモイル基、 低极アルキル基で置換された力ルバモイル基、 環状ァ ミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低极アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォ キシカルボニル基、 シクロアルキル基又は低級アルキルカルボニル基である。 } を表し：
-V^ - は 一 C = C一、 一 C=N— 又は 一 N=N—
I H I
(ここで、 R1Sは低級アルキル基であり、 R19は水素原子又は低級アルキル基で ある。 ） を表す。 〕 により示されるトリァゼビン化合物又はその製薬上許容され る塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬。
(2) —般式 〔I〕 において環 Aが
Figure imgf000007_0001
(RH、 R"、 及び R"は （1) に記載の通りである。 ） である （1) に記 載の骨粗鬆症治療薬。
(3) —般式 〔I〕 において
-V ^W- が 一 C=N—
R16
(R16は低級アルキル基である。 ） である （2) に記載の骨粗鬆症治療薬。
(4) 一般式 〔I〕 において R1 が置換されてもよいァリール基である （3) に記載の骨粗鬆症治療薬。
(5) 一般式 〔I〕 において R1 が置換されてもよいフエニル基である （4) に記載の骨粗鬆症治療薬。
(6) 一般式 〔I〕 において R2 及び R4 がともに水素原子である （5)記 載の骨粗鬆症治療薬。
(7) 6— （4一クロ口フユニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1一 メチル一 4 H— 2, 3， 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 (3, 4ージメ トキシベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1一メチル一 6 -フエ二ルー 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4ーメ トキシベンジル） 一 1 , 9一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— 2,
3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロロー 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 8—二トロー 6—フエ二ルー 4 H
- 2. 3， 4, 5. 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1一メチル一 6 - (4—メチルフエニル） 一 4
H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロロー 6— （2—クロ口フエニル） 一 4一 （ 4ーメ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2, 3. 9ート リメチルー 6 H— 5， 6, 7, 8. 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズ レン、
4 - (4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 9 ーメチルー 6H— 5, 6, 7， 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズ レン、
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2, 9—ジメチルー 4一フエ二ルー 6 H— 5， 6， 7, 8， 9 a一ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン、 6— （4ーメ ト キシベンジル） 一 2， 3, 9一トリメチルー 4一フエ二ルー 6 H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6H - 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2, 3, 9— トリメチルー 6H— 5， 6, 7. 8. 9 a -ペンタァザチエノ [2, 3— e] ァ ズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） - H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (2—クロ口フエニル） 一 2, 3, 9—トリメチル一 6— （ピリジン一 4一 ィルメチル） 一 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3—シァノベンジル） 一 1 -メチルー 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—フルォロベンジル） 一 1ーメチルー 4
H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3—フルォロベンジル） 一 1 ーメチルー 4
H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロロフ； tニル） 一 4一 （4一フルォロベンジル） 一 1ーメチルー 4
H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2, 4 -ジフルォロベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2, 5—ジフルォロベンジル） 一 1ーメチ ルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 5—ジフルォロベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3. 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] 了ズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （2—トリフルォロメチルベン ジル） 一 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （4一トリフルォロメチルベン ジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロロフ ニル） 一 1ーメチルー 4一 （3—トリフルォロメチルベン ジル） 一 4 H— 2, 3. 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （4一トリフルォロメ トキシべ ンジル） 一 4H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4 -クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （3—二トロベンジル） 一 4 H
— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (2 -クロ口ベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 -メチルー 4 H 一 2, 3, 4, 5» 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - ( 3—クロ口ベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4一クロ口ベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一4 H 一 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—シァノベンジル） 一 1一メチル一4 H 一 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口.フエニル） 一 4一 （4一シァノベンジル） 一 1一メチル一4 H
- 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—メ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 4
H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3—メ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 4
H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 4
H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2， 5—ジメ トキシベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （3, 4, 5—トリメ トキシべ ンジル） 一 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 4一 （5—ァセチルー 2—メ トキシベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 (3, 4ーメチレンジォキシベ ンジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 4一 （2—クロロー 4， 5—メチレンジォキシベンジル） 一 6— （4一クロロフ ェニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] 了ズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—メ トキシー 5—二トロベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシー 3—二トロベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 4 - ( 3—クロロー 4 -メ トキシベンジル） 一6— （4一クロ口フエニル） 一 1 -メチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 5—ジクロロー 4ーメ トキシベンジ ル） 一 1 ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （2—メチルベンジル） 一 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 -メチルー 4一 （3—メチルベンジル） 一 4 H 一 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一メチルベンジル） 一4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 (4 - t e r t一ブチルベンジル） 一 6— （ 4一クロ口フエニル） 一 1 ーメ チル一4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] 了ズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ナフタレン一 1一ィルメチル）
- H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ナフタレン一 2—ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4， 5. 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4一べンジルォキシベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチ ルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一べンジルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチルー 4 H- 2, 3, 4,
5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一フエニルベンジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4一クロ口フエノキシメチル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチ ルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 2—ィルメチル） - 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b-ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） - H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 〔2— （インドールー 3—ィル） ェチル〕 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—メチルー 1, 3—チアゾールー 4ーィ ルメチル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （5—クロロチォフェン一 2—ィルメチル） 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6 - (4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一4一 （3, 5—ジメチルイソォキサ ブール一 4一ィルメチル） 一 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチルー 4一フエネチルー 4H- 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 -メチル一4一 （3 -フエ二ルブロピル） 一4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 (3, 3—ジフエ二ルブロピル） 一 1ーメチ ルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4ーシクロブ口ビルメチルー 1ーメチルー 4 H—
2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4ーシクロへキジルメチルー 1ーメチルー 4 H—
2. 3, 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロロフヱニル） 一 4一 （2—シクロへキシルェチル） 一 1一メチル
- 4 H- 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一4一 （ 3—フエ二ルー 2—プロべ二 ル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4ーァリル一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5,
1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ 2—メチルー 2—ブロぺ二 ル） 一 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—クロロー 2—ブロぺニル） 一 1 ーメチ ルー 4H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - ( 2—ブロモー 2—ブロぺニル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2, 3—ジクロロー 2—ブロぺニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 4—ジベンジルォキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一べンジルォキシメチルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H—
2, 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （3—フエノキシブロビル） 一
4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4 -クロ口フエニル） 一 4 - (3, 3—ジクロロー 2—ブロぺニル） 一 1 ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシー 3—メチルベンジル） 一 1 一メチル一4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル）
- H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4ーメチルスルホニルベンジ ル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一二トロベンジル） 一 4H
- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロロフェニル〉 一 4一 （2， 6—ジクロ口ピリジン一 4 -ィルメチ ル） 一 1ーメチルー 4 H— 2. 3. 4. 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァ ズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2, 2, 2—トリフルォロェチル） 一 1一 メチルー 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 5 -ジニトロベンジル） 一 1一メチル 一 4H— 2, 3. 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロロー 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一
4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
8一クロロー 1ーメチルー 6—フ i二ルー 4一 （ビリジン一 3—ィルメチル） 一
4H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1—メチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4 H- 2, 3，
4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1ーメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 4 H— 2， 3, 4. 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
1, 9一ジメチルー 6—フヱニルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 1， 9一ジメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （ 3—シァノベンジル） 一 1 , 9一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1ーメチルー 8—二トロー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一
4 H- 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
1 ーメチルー 8—二トロー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一
4 H- 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
1ーメチルー 6— （4一メチルフエニル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル）
— 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (3—シァノベンジル） 一 1ーメチルー 6— （4一メチルフエニル） 一 4 H 一 2, 3. 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロロー 6— （2—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ピリジン一 3— ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5， 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
8—クロロー 6— （2—クロ口フエニル〉 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 4一 ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレ ン、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 6— （ピリジン一 3— ィルメチル） 一 6H— 5, 6, 7. 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
4 - (4一クロロフェニル） 一 2, 3， 9 -トリメチルー 6 - (ピリジン一 4一 ィルメチル） 一 6H— 5, 6, 7. 8， 9 a -ペンタァザチエノ [2, 3— e] 了ズレン、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— （ピリジン一 3— ィルメチル） 一 6 H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン、 4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— （ピリジン一 4一 ィルメチル） 一 6H— 5, 6, 7， 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
2. 9一ジメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 6H—
5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
2, 9一ジメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 6H—
5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン、
2, 3， 9一トリメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 3—ィルメチル） 一
6 H- 5. 6, 7, 8, 9 a—べンタァザチエノ [2, 3 - e] ァズレン、
2, 3, 9一トリメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 4一ィルメチル） 一
6H- 5, 6, 7, 8, 9 a—ベン夕ァザチエノ [2， 3— e] ァズレン、
2—ェチルー 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6 - (ピリジン一 3—ィルメチル） 一
6 H— 5， 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
2—ェチルー 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 4一ィルメチル） 一
6 H- 5, 6, 7, 8, 9 a-ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2, 3, 9一トリメチルー 6— （ピリジン一 3 一ィルメチル） 一 6 H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3 - e] ァズレン、
4— (4ーメ トキシフエニル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 6— （ピリジン一 4 一ィルメチル） 一 6 H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3 - e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （2—二トロベンジル） 一 4 H 一 2, 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 一クロ口フエニル） 一 4 -ェトキシカルボ二ルメチルー 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
[6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b— ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィル] 酌酸、 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエ二ルカルバモイルメチルー
4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一メチルフエ二ルカルバモ ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—メ トキシフ i二ルカルバモイルメチ ル） 一 1 ーメチルー 4H— 2， 3, 4, 5. 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2, 5—ジメ トキシフエ二ルカルバモイル メチル） 一 1ーメチルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4一クロロー 2, 5—ジメ トキシフエ二ルカルバモイルメチル） 一6— (4一ク α口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタ ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ナフタレン一 1 -ィルカルバ モイルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズ レン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一4一 （ピリジン一 3—ィルカルバモ ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b-ベン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 n—プロピル力ルバモイルメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] 了ズレン、
4ーブロモアセチルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 2—メ トキシフエニルアミノアセチル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一フエニルアミノアセチルー 4 H 一 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一メチルフエニルアミノア セチル） 一 4H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b-ベンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 3—フルオロフェニルアミノアセチル） 一 1一メチル一4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2， 5—ジメ トキシフエ二ルアミノアセチ ル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエ二ルチオァセチルー 4 H—
2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエニルァセチルー 4 H— 2，
3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4ーフ 二ルォキザリル一 4H— 2,
3, 4. 5. 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一エトキジメチルー 1ーメチルー 4 H— 2, 3,
4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
〔6 - (4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b— ベン夕ァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィルメチル〕 一フエ二ルーァミン、
4一べンジルカルバモイルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2. 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （3—メチルフエ二ルカルバモ ィル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 4 - ( 4ーヒドロキシベンジル） 一 1ーメチルー 4 H- 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4 -クロ口フエニル） 一 4一 (3, 4一ジヒドロキシベンジル） 一 1 -メ チルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b-ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4一エトキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4
H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ 4ーメチルスルホニルフエ二 ル） ヒドロキシメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4ーァミノベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 4一ホルミルアミノベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - ( 4ーァセチルァミノベンジル） 一 6 - (4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメチルスルホニルァミノベンジル） 一
1一メチル一4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 〔4一ビス （メチルスルホニル） ァミノベンジル〕 一 6— （4一クロ口フエ ニル） 一4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ージメチルァミノベンジル） 一 1 ーメチ ルー — 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—ヒドロキシー 2—フエニルェチル） 一
1 ーメチルー 4 H- 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—ォキソ一 2—フエニルェチル） 一 1一 メチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 [3—フエ二ルー 2— （テトラ ヒドロピラン一 2—ィルォキシ） プロビル〕 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 [2— （2—メ トキシフエニル） 一 2— （テ トラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル ] 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—ヒドロキシー 3—フエニルプロビル） 一 1 ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b-ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—ォキソ一 3—フエ二ルブロビル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 〔2— （4一クロ口フエニル） 一 2—ォキソ ェチル〕 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4. 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 〔2— （4一メチルフエニル） 一 2—ォキソェチル〕 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [ e ] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4 - 〔2— （2—メ トキシフエ二ル） 一2—ォキ ソェチル〕 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 〔2— （2, 5—ジメ トキシフエニル） 一 2 一才キソェチル〕 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべ ンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 〔3— （2—メ トキシフエ二ル） 一 2—ォキ ソブロピル〕 一 1ーメチルー 4 H— 2， 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 〔3— （2， 5—ジメ トキシフエニル） 一 2 一才キソブ口ピル〕 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザ ベンゾ [e] ァズレン、
4一べンジル一 6— （ 4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、 及び
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 4 H— 3, 4, 5, 1 0 b—テトラァザベンゾ [e] ァズレンからなる群より選ばれるトリアゼ ピン化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する （1) に記載 の骨粗鬆症治療薬。
( 8 ) 一般式 〔 I ' 〕
U'〕
Figure imgf000021_0001
〔式中、 R1 は置換されてもよいァリール基又は 6换されてもよいへテロアリー ル基を表し： R2 は水素原子、 水酸基又はハロゲン原子を表し、 R4 は水素原子 又はハロゲン原子を表すか、 あるいは R2 と が一緒になつてそれらが結合す る炭素原子とともにカルボ二ル基を形成し： R3 は低級アルコキシ基、 シクロア ルキル基、 置换されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロアリール基、 -CR6 =CR4 R7 (R6、 Re 及び R7 は同一又は異なって水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基又は置換されてもよいァリール基である。 ：)、 一 OR'1
(Ruは置換されてもよいァリール基である。 ） 、
Figure imgf000021_0002
(ここで、 R， は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換されても よいァリール基、 ァラルキル基又は置換されてもよいへテロアリール基であり、 R， 及び は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 低极アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はアミノ基であり、 R2eは置換されてもよい ァリール基、 ァラルキル基又は置換されてもよいへテロアリール基である。 ） 又 は一 X— Y {ここで、 Xは一 （CH2 ) . 一 （mは 1乃至 4の整数である。 ） 、 一 CO -、 一 COCH2 -、 一 NH -、 -NHCH2 一、 一 CH2 NH -、 一 CH2 NHCO—、 -OCH2 一、 一 (CH2 ) » 0— （nは 1乃至 4の整数 である。 ） 又は一 CH2 S—であり ； Yはハロゲン原子、 シクロアルキル基、 £ 换されてもよいァリール基又は置換されてもよいへテロアリール基である。 } を 表し；環 Aは次の中から選ばれる環
Figure imgf000022_0001
{ここで、 R1'及び R 12は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル キル基 （該低极アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 低极アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシル ォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイ ル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基又 はァラルキルォキシカルボニル基により置換されてもよい。 ） 、 低級アルケニル 基、 ァラルキル基、 アルキル基で S换されたァラルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 現状アミノ基、 水 酸基、 ァシルォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低极アルキル基で置換され た力ルバモイル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシ力 ルポニル基又はァラルキルォキシカルボニル基であり、 R13及び R"は、 同一又 は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低极アルキル基、 低极アルケニル基、 低极 アルキニル基、 ハロアルキル基、 低扱アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低极 アルキル基で S換されたアミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシルォキシ基、 シ ァノ基、 力ルバモイル基、 低极アルキル基で置換された力ルバモイル基、 環伏ァ ミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォ キシカルボニル基、 シクロアルキル基又は低极アルキルカルボニル基である。 } を表し；
-V^W- は 一 C=C一、 一 C=N— 又は 一 N=N—
I H I
R'， R15
(ここで、 R1Sは低級アルキル基であり、 Rieは水素原子又は低极アルキル基で ある。 ） を表す。 〕 により示されるトリァゼビン化合物叉はその製薬上許容され る塩 0
(9) 環 Aが
又は
Figure imgf000023_0001
(R'\ R12、 R13及び R"は （8) に記載の通りである。 ） である （8) に記 載のトリァゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。
(1 0)
-V^-W- が 一 C=N -
R15
(R16は低极アルキル基である。 ） である （9) に記載のトリァゼピン化合物又 はその製薬上許容される塩。
(1 1) R1 が置換されてもよいァリール基である （1 0) に記載のトリア ゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。
(1 2) R1 が if換されてもよいフ ニル基である （1 1) に記載のトリア ゼビン化合物又はその製薬上許容される塩。
(1 3) R2 及び がともに水素原子である （ 1 2) に記載のトリァゼピ ン化合物又はその製薬上許容される塩。 (1 ) R3 がピリジル基又は置換されてもよいフエニル基である （ 13) に記載のトリアゼビン化合物又はその «薬上許容される塩。
(15) (7) に記載の化合物からなる群より選ばれるトリァゼビン化合物 又はその製薬上許容される塩。
(16) —般式 〔 Γ 〕
〔Γ〕
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 環 Α及び は （8) に記載の通りである。 ） により示されるトリァゼピン化合物又はその製 薬上許容される塩と、 製薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。
(17) —般式 〔1' 〕 において環 Aが
Figure imgf000024_0002
(R1 Ri2、 及び R"は （8) に記載の通りである。 ） である （1 6) に 記載の医薬組成物。
(1 8) —般式 〔Γ 〕 において
-V^W- が -C=N -
R15
(R 16は低极アルキル基である。 ） である （1 7) に記載の医薬組成物。 (1 9) 一般式 〔1' 〕 において R' が置換されてもよいァリール基である
(1 8) に記載の医薬組成物。
(20) —般式 〔1' 〕 において R1 が置換されてもよいフユニル基である
(1 9) に記載の医薬組成物。
(21) 一般式 〔1' 〕 において R2 及び R< がともに水素原子である（20) に記載の医薬組成物。
(22) —般式 〔1' 〕 において R3 がピリジル基又は置換されてもよいフ ュニル基である （21) に記載の医薬組成物。
(23) (7) に記載の化合物からなる群より選ばれるトリァゼピン化合物 又はその製薬上許容される塩と、 製薬上許容される担体とを含有する医薬組成物 c
(24) 一般式 〔ΙΓ 〕
〔Π'〕
Figure imgf000025_0001
(式中、 R1 、 R2、 R，、 R4 及び環 Aは （8) に記載の通りである。 ） によ り示されるトリアゼピンチオン化合物またはその塩。
(25) 環 Aが
Figure imgf000025_0002
(RH、 R12、 R13及び R"は （8) に記載の通りである。 ） であり、 R1 が置 換されてもよいフユニル基であり、 R2 及び R< がともに水素原子である（24)に 記載のトリアゼビンチオン化合物又はその塩。
(2 6) 5— （ 4一クロ口フエニル） 一 3 - ( 3, 4—ジメ トキシベンジ ル） 一 1 , 3—ジヒドロべンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼピン一 2 -チオン、 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1， 3—ジヒドロべンゾ [e]
[ 1, 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン、
5 - (4一クロ口フエニル） 一 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 1, 3—ジヒド 口べンゾ [e] [ 1， 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン、
7—クロロー 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 , 3—ジヒドロ ベンゾ [e] [ 1. 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン、
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 7—二トロー 5—フエ二ルー 1, 3—ジヒドロ ベンゾ [e] [ 1， 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン、
3— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 5— （ 4一メチルフエニル） 一 1 , 3—ジヒド 口べンゾ [e] [ 1 , 2. 4] トリァゼビン一 2—チオン、
7—クロロー 5— （2—クロ口フエニル） 一 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 し 3—ジヒドロべンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼビン一 2—チオン、
5 - (4一クロ口フエニル） 一 3— （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 1 , 3—ジ ヒドロべンゾ [e] [ 1. 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン、
4 - (4一クロ口フエニル） 一 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2, 3—ジメチ ルー 6, 8—ジヒドロー 1一チア一 5， 6, 8—トリアザーァズレン一 7—チォ ン、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 6,
8—ジヒドロ一 1一チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン一 7—チオン、
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルー 4一フエ二ルー 6, 8—ジヒドロ 一 1一チア一 5, 6, 8—トリアザー了ズレン一 7—チオン、
6— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 2, 3—ジメチルー 4一フエ二ルー 6, 8 -ジ ヒドロー 1一チア一 5, 6, 8—トリァザーァズレン一 7—チオン、
2ーェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 4一フエ二ルー 6, 8—ジヒドロ
一 1一チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン一 7—チオン、
6 - (4ーメ トキシベンジル） 一 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2, 3—ジメ チルー 6, 8—ジヒドロー 1一チア一 5， 6, 8—トリアザーァズレン一 7—チ オン、
4 - (2—クロ口フエニル） 一 2, 3—ジメチルー 6— （ビリジン一 4一ィルメ チル） 一 6, 8—ジヒドロー 1一チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン一 7— チオン、
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 8—メチルー 5—フエ二ルー 1 , 3—ジヒ ドロ ベンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン一 2—チオン、 及び
3一べンジルー 5— （4一クロ口フエニル） 一 1 , 3—ジヒドロべンゾ [e]
[1, 2, 4] トリァゼビン一 2—チオンからなる群より選ばれる （25) に記 載のトリアゼピンチオン化合物又はその塩。
(27) 一般式 〔ΙΠ'〕
〔ΠΓ〕
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1 、 R2、 R3 、 R 及び環 Αは （8) に記載の通りであり、 Rieは 低极アルキル基を表す。 ） により示されるアルキルチオトリァゼビン化合物又は その塩。 (28) 環 Aが
Figure imgf000028_0001
(R''、 Rl\ R13及び R"は （8) に記載の通りである。 ） であり、 R1 が置 换されてもよいフエニル基であり、 R2 及び がともに水素原子である （27) に記載のアルキルチオトリアゼピン化合物又はその塩。
(29) 5— （4一クロ口フエニル） 一 3 - ( 3， 4ージメ トキシベンジ ル） 一 2—メチルチオ一 3H—べンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼピン、
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 5—フエ二ルー 3 H—べンゾ
[e] [し 2, 4] トリァゼビン、
7—クロロー 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 5—フエ二ルー 3H—べンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン、
3— （4ーメ トキシベンジル〉 一 8—メチルー 2—メチルチオ一 5—フエ二ルー 3H—べンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼビン、
3 - (4ーメ トキシベンジル） 一 7—二トロー 2—メチルチオ一 5—フエ二ルー 3H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン、
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5— （4一メチルフエニル） 一 2—メチルチオ 一 3H—べンゾ [e] [ 1， 2, 4] トリァゼビン、
7—クロロー 5— ( 2 -クロ口フエニル） 一 3— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 2 ーメチルチオ一 3H—べンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼビン、
5— （4 -クロロフヱニル） 一 2—メチルチオ一 3— （ピリジン一 3—ィルメチ ル） 一 3H—べンゾ [e] [1， 2, 4] トリァゼビン、
4 - (4 -クロ口フエニル） 一 6— （4ーメ トキシベンジル） 一2, 3—ジメチ ルー 7—メチルチオ一 6 H— 1一チア一 5. 6, 8—トリアザァズレン、 4 - ( 4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 7 ーメチルチオ一 6H— 1一チア一 5， 6, 8—トリアザァズレン、
6 - (4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルー 7—メチルチオ一 4一フエ二ルー 6H— 1一チア一 5, 6, 8—トリアザァズレン、
6 - (4ーメ トキシベンジル） 一 2, 3—ジメチルー 7—メチルチオ一 4一フエ 二ルー 6H— 1一チア- 5, 6, 8—トリアザァズレン、
2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 7—メチルチオ一 4ーフ 二ルー 6H— 1一チア一 5, 6, 8 -トリァザァズレン、
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2， 3—ジメ チルー 7—メチルチオ一 6 H— 1一チア一 5, 6, 8—トリアザァズレン、
4 - (2—クロ口フエニル） 一 2, 3—ジメチルー 7—メチルチオ一 6— （ピリ ジン一 4一ィルメチル） 一 6 H— 1 -チア一 5, 6, 8—トリアザァズレン、 及 び
5— （4一クロ口フエニル） 一 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ 一 3H—べンゾ [e] [ 1. 2, 4] トリァゼピンからなる群より選ばれる（28) に記載のアルキルチオトリァゼビン化合物またはその塩。
(3 0) —般式 〔IV 〕
〔IV〕
Figure imgf000029_0001
(式中、 R1 、 R2、 R3 、 R4 、 R1S及び環 Aは （8) に記載の通りである。 ） であるァシルヒドラゾトリアゼビン化合物又はその塩。 (31) 環 Aが
Figure imgf000030_0001
(RH、 R' R'3及び R"は （8) に記載の通りである。 ） であり、 R1 が置 换されてもよいフエニル基であり、 R2 及び R4 がともに水素原子である （30) に記載のァシルヒドラゾトリアゼビン化合物又はその塩。
(32) 醉酸 N' - [5- ( 一クロ口フエニル） -3— （3, 4-ジメ ト キシベンジル） 一 3H—べンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼピン一 2—ィル] ヒドラジド、
^酸 N' 一 [3— （4-メ トキシベンジル） - 5—フエニル - 3 H—べンゾ [ e] [1. 2. 4] トリァゼビン一 2—ィル] ヒドラジド、 及び
醉酸 N' — [3- (4—メ トキシベンジル） 一 8—メチルー 5—フエ二ルー 3 H 一べンゾ [e] [1, 2， 4] トリァゼピン一 2—ィル] ヒドラジドからなる群 より選ばれる （3 1) に記載のァシルヒドラゾトリアゼピン化合物またはその塩。
(33) (1) に記載の一般式 〔I〕 で示されるトリァゼビン化合物又はそ の製薬上許容される塩を投与することを特徽とする骨粗鬆症の治療方法。
(34) 骨粗鬆症治療薬を製造するための （ 1 ) に記載の一般式 〔 I〕 で示 されるトリアゼビン化合物又はその製薬上許容される塩の用途。
本明細害において使用する各置換基の定義は次の通りである。
Γ置換されてもよいァリール基 J とは、 フヱニル基、 ナフチル基又はビフエ二 リル基が環上に 1乃至 3佃の置換基を有してもよいものである。 例えば、 置換基 としてハロゲン原子 （塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素） 、 低級アルキル基 （炭素数 1乃至 6儀のメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 t t—ブチル基- イソブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基 等） 、 低极アルコキシ基 （炭素数 1乃至 6個のメトキシ基、 エトキシ基、 プロボ キシ基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 へキシルォキ シ基等） 、 ァラルキルォキシ基 （ベンジルォキシ基等） 、 メチレンジォキシ基、 ハロアルキル基 （アルキル部が炭素数 1乃至 4倔のクロロメチル基、 プロモメチ ル基、 フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基、 ベン 夕フルォロブ口ビル基、 クロロブチル基等） 、 ハロアルキルォキシ基 （トリフル ォロメ トキシ基、 トリフルォロエトキシ基等） 、 ハロアルキルスルホニルァミノ 基 （トリフルォロメタンスルホニルァミノ基等） 、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ置换ァミノ基 {アルキルアミノ基 （メチルァミノ基、 ジメチルァ ミノ基等） 、 ァシルァミノ基 （ァセチルァミノ基、 ホルミルアミノ基等） 、 アル キルスルホニルァミノ基 （メタンスルホニルァミノ基等）、 ビスアルキルスルホ ニルァミノ基 （ビスメタンスルホニルァミノ基等） } 、 シァノ基、 アルキルスル ホニル基 （メタンスルホニル基等） 、 ァシル基 （ァセチル基、 ブロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等） 、 ァシルォキシ基 〔ァシル部が炭素数 2乃至 5個 のアルカノィル基 （ァセチル基、 ブロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基 等） 若しくはァロイル基 {環上にハロゲン原子 （前記と同義）、 低級アルキル基
(前記と同義） 、 低級アルコキシ基 （前記と同義） 、 ハロアルキル基 （前記と同 義）、 水酸基から選ばれる 1乃至 3 fflの置換基を有してもよいベンゾィル基 （ベ ンゾィル基、 クロ口ベンゾィル基、 メチルベンゾィル基、 メトキシベンゾィル基 等） を意味する。 } 〕 又はァラルキル基 {アルキル部の炭素数が 1乃至 6個であ つて、 環上にハロゲン原子 （前記と同義） 、 低級アルキル基 （前記と同義）、 低 极アルコキシ基 （前記と同義） 、 水酸基から選ばれる 1乃至 3個の S换基を有し てもよいべンジル基、 2 —フヱニルェチル基、 3 —フ X二ルブロピル基等 } 等が 挙げられる。 好ましくはフエニル基、 ビフユ二リル基、 ナフチル基又は 換基と してハロゲン原子 （前記と同義） 、 低极アルキル基 （前記と同義） 、 低极アルコ キシ基 （前記と同義）、 ァラルキルォキシ基 （前記と同義〉、 ハロアルキル基
(前記と同義） 、 ハロアルキルォキシ基 （前記と同義） 、 ハロアルキルスルホ二 ルァミノ基 （前記と同義〉 、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ置换ァミノ基 (前記と同義）、 アルキルスルホニルァミノ基 （前記と同義）、 ビスアルキルス ルホニルァミノ基 （前記と同義）、 アルキルスルホニル基 （前記と同義）、 ァシ ルォキシ基 （前記と同義） 、 シァノ基若しくは水酸基等を有するフユニル基等で ある。 特に好ましくはフエニル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフ Xニル 基、 4一メチルフエニル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 2 , 5—ジメ トキシフエ二ル基、 3 , 4—ジメ トキシ フエニル基、 3 , 4 , 5—トリメ トキシフエ二ル基、 5—ァセチルー 2—メ トキ シフエ二ル基、 4一エトキシフヱニル基、 3 , 4—メチレンジォキシフエニル基、
2—クロロー 4 , 5—メチレンジォキシフエニル基、 2—フルオロフェニル基、
3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニ ル基、 2 , 5—ジフルオロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3， 5 ージフルオロフェニル基、 2—クロロフヱニル基、 3—クロ口フエニル基、 4 - クロ口フエニル基、 3 -クロロー 4ーメ トキシフエ二ル基、 3 , 5—ジクロ口一 4ーメ トキシフエ二ル基、 4一クロロー 2 , 5—ジメ トキシフエ二ル基、 2—ト リフルォロメチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフ ルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメ トキシフエ二ル基、 2—二トロフ ェニル基、 3—二トロフエニル基、 4一二トロフエニル基、 2—メ トキシー 5— ニトロフエニル基、 4ーメ トキシー 3—二トロフエ二ル基、 2—シァノフエニル 基、 3—シァノフエニル基、 4 -シァノフエニル基、 4ーァミノフエニル基、 4 一ホルミルアミノフエ二ル基、 4ーァセチルァミノフエニル基、 4ージメチルァ ミノフエニル基、 4一メタンスルホニルァミノフエニル基、 4一ビスメタンスル す、ニルァミノフヱニル基、 4一トリフルォロメタンスルホニルァミノフエニル基、 4ーメチルスルホニルフエニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 3 , 4—ジヒド 口キジフエニル基、 4一ベンジルォキシフヱニル基、 3 , 4—ジベンジルォキシ フエニル基、 3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシフエ二ル基、 4ーヒドロキシー 3—メ トキシフエ二ル基、 4一ベンジルォキシー 3—ヒドロキシフエニル基、 3 一ベンジルォキシー 4ーヒドロキシフヱニル基、 4一ベンジルォキシー 3—メ ト キシフエニル基、 ビフエ二リル基、 1一ナフチル基又は 2—ナフチル基等である。
Γ置換されてもよいへテロアリール基 J とは、 ピリジル基、 チェニル基、 チア ゾリル基又はィソォキサゾリル基等を意味し、 環上に 1乃至 3個の置換基を有し ていてもよいものである。 例えば、 置換基としてハロゲン原子 （塩素、 奥素、 フ ッ素、 ヨウ素） 、 低級アルキル基 （炭素数 1乃至 6個のメチル基、 ェチル基、 ブ 口ビル基、 イソプロビル基、 プチル基、 t e r t一ブチル基、 イソブチル基、 ぺ ンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基等） 、 低級アルコキシ基 （炭素數 1乃至 6偭のメ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、 へキシルォキシ基等）、 ァラルキルォキシ基 （ベンジル ォキシ基等） 、 メチレンジォキシ基、 ハロアルキル基 （アルキル部が炭素数 1乃 至 4個のクロロメチル基、 ブロモメチル基、 フルォロメチル基、 トリフルォロメ チル基、 トリフルォロェチル基、 ペン夕フルォロブ口ピル基、 クロロブチル基 等） 、 ハロアルキルォキシ基 （トリフルォロメ トキシ基、 トリフルォロエトキシ 基等）、 ハロアルキルスルホニルァミノ基 （トリフルォロメタンスルホニルアミ ノ基等） 、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ置换ァミノ基 {ァルキ ルァミノ基 （メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基等） 、 ァシルァミノ基 （ァセチ ルァミノ基、 ホルミルァミノ基等） 、 アルキルスルホニルァミノ基 （メタンスル ホニルァミノ基等） 、 ビスアルキルスルホニルァミノ基 （ビスメタンスルホニル アミノ基等） } 、 シァノ基、 アルキルスルホニル基 （メタンスルホニル基等） 、 ァシル基 （ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等） 、 ァシ ルォキシ基 〔ァシル部が炭素数 2乃至 5個のアルカノィル基 （ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等） 若しくはァロイル基 {環上にハロゲ ン原子 （前記と同義） 、 低級アルキル基 （前記と同義） 、 低极アルコキシ基 （前 記と同義） 、 ハロアルキル基 （前記と同義） 、 水酸基から選ばれる 1乃至 3個の 置換基を有してもよいベンゾィル基 （ベンゾィル基、 クロ口ベンゾィル基、 メチ ルペンゾィル基、 メ トキシベンゾィル基等） を意味する。 } 〕 又はァラルキル基 {アルキル部の炎素数が 1乃至 6 «であって、 環上にハロゲン原子 （前記と同 義）、 低級アルキル基 （前記と同義）、 低級アルコキシ基 （前記と同義）、 水酸 基から選ばれる 1乃至 3 fflの置換基を有してもよいべンジル基、 2—フェニルェ チル基、 3—フヱニルプロビル基等 } 等が举げられる。 好ましくはピリジル基、 チェニル基、 チアゾリル基又はイソォキサゾリル基等であり、 これらのヘテロァ リール基は、 ハロゲン原子 （前記と同義） 、 低級アルキル基 （前記と同義） 、 低 級アルコキシ基 （前記と同義）、 ァラルキルォキシ基 （前記と同義）、 ハロアル キル基 （前記と同義） 、 ハロアルキルォキシ基 （前記と同義） 、 ハロアルキルス ルホニルァミノ基 （前記と同義）、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ若しくはジ fi換ァ ミノ基 （前記と同義）、 アルキルスルホニルァミノ基 （前記と同義）、 ビスアル キルスルホニルァミノ基 （前記と同義）、 アルキルスルホニル基 （前記と同義） 、 ァシルォキシ基 （前記と同義）、 シァノ基及び水酸基等から選ばれる 1乃至 3個 の置換基を有していてもよい。 より好ましくは、 ピリジル基、 2—メチルビリジ ル基、 3—メチルピリジル基、 4一メチルピリジル基、 2 , 5—ジメチルビリジ ル基、 2 , 6—ジメチルピリジル基、 3 , 5—ジメチルビリジル基、 2—メ トキ シピリジル基、 3—メ トキシピリジル基、 4ーメ トキシピリジル基、 2 , 5—ジ メ トキシピリジル基、 2 , 6—ジメ トキシピリジル基、 3 , 5—ジメ トキシピリ ジル基、 2—フルォロピリジル基、 3—フルォロピリジル基、 4一フルォロピリ ジル基、 2 , 5—ジフルォロピリジル基、 2 . 6—ジフルォロビリジル基、 3 , 5—ジフルォロピリジル基、 2—クロ口ピリジル基、 3—クロ口ピリジル基、 4 一クロ口ピリジル基、 2 , 5—ジクロ口ピリジル基、 2 , 6 -ジクロロピリジル 基、 3 , 5—ジクロ口ピリジル基、 4一トリフルォロメチルピリジル基、 4ート リフルォロメ トキシピリジル基、 2—二トロピリジル基、 3—二トロピリジル基, 4一二トロピリジル基、 2—シァノビリジル基、 3—シァノビリジル基、 4ーシ ァノピリジル基、 4一アミノビリジル基、 4一ホルミルアミノビリジル基、 4一 ァセチルアミノビリジル基、 4ージメチルァミノピリジル基、 4一メタンスルホ ニルァミノピリジル基、 4一ビスメタンスルホニルァミノピリジル基、 4一トリ フルォロメタンスルホニルアミノビリジル基、 2 -ヒドロキシピリジル基、 3— ヒドロキシピリジル基、 4ーヒドロキシピリジル基、 2—べンジルォキシビリジ ル基、 3—べンジルォキシピリジル基、 4一べンジルォキシピリジル基、 チェ二 ル基、 2—メチルチェニル基、 3—メチルチェニル基、 2 · 3—ジメチルチェ二 ル基、 3 , 4—ジメチルチェニル基、 2—メ トキシチェ二ル基、 3—メ トキシチ ェニル基、 2—フルォロチェニル基、 3—フルォロチェニル基、 2 , 3—ジフル ォロチェニル基、 3 , 4ージフルォロチェニル基、 2—クロ口チェニル基、 3— クロ口チェニル基、 2 , 3—ジクロ口チェニル基、 3 , 4—ジクロ口チェニル基、
2—トリフルォロメチルチェニル基、 3—トリフルォロメチルチェニル基、 2— トリフルォロメ トキシチェ二ル基、 3—トリフルォロメ トキシチェ二ル基、 2— ニトロチェニル基、 3—二トロチェニル基、 2—シァノチェニル基、 3—シァノ チェニル基、 2—ァミノチェニル基、 3—ァミノチェニル基、 2—ホルミルアミ ノチェ二ル基、 3—ホルミルアミノチェ二ル基、 2—ァセチルァミノチェニル基、
3—ァセチルァミノチェニル基、 2—ジメチルァミノチェニル基、 3—ジメチル ァミノチェ二ル基、 2—メタンスルホニルァミノチェニル基、 3—メタンスルホ ニルァミノチェニル基、 2—ビスメタンスルホニルァミノチェニル基、 3—ビス メ夕ンスルホニルァミノチェ二ル基、 2—トリフルォロメタンスルホニルァミノ チェニル基、 3—トリフルォロメタンスルホニルァミノチェニル基、 2—ヒドロ キシチェ二ル基、 3—ヒドロキジチェニル基、 2—ヒドロキジチェニル基、 3— ヒドロキシチェニル基、 2—べンジルォキシチェニル基、 3—ベンジルォキシチ ェニル基、 イソォキサゾリル基、 3—メチルイソォキサゾリル基、 4ーメチルイ ソォキサゾリル基、 5—メチルイソォキサゾリル基、 3 , 4—ジメチルイソォキ サゾリル基、 3 , 5—ジメチルイソォキサブリル基、 4 , 5—ジメチルイソォキ サゾリル基、 3—クロロイソォキサゾリル基、 4一クロロイソォキサゾリル基、 5—クロロイソォキサゾリル基、 3 , 4—ジクロロイソォキサブリル基、 3 , 5 ージクロロイソォキサゾリル基、 4 , 5—ジクロロイソォキサゾリル基、 チアゾ リル基、 2—メチルチアゾリル基、 4ーメチルチアゾリル基、 5—メチルチアゾ リル基、 2 , 4—ジメチルチアゾリル基、 2 , 5—ジメチルチアブリル基、 4 , 5—ジメチルチアゾリル基、 2—クロ口チアゾリル基、 4一クロ口チアゾリル基、 5—クロ口チアゾリル基、 2 , 4—ジクロ口チアゾリル基、 2 , 5—ジクロロチ ァゾリル基、 4， 5—ジクロ口チアゾリル基等である。
Γ低极アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直饞又は分技鎮アルキル基を表 し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソ ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 t e r t—ベンチル基又はへキシ ル基等であり、 特に好ましくは炭素数 1乃至 4個のメチル基、 ェチル基、 プロビ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基又は t e r t一ブチル基等であ る。
Γハロゲン原子 j とは、 塩素、 具素、 フッ素又はヨウ素であり、 好ましくは塩 素である。
Γァラルキル基」 とは、 ァリール基がフ 二ル基を意味し、 かつアルキル部が 炭素数 1乃至 6個のアルキル基であるァリールアルキル基であって、 ベンジル基、 フエニルェチル基、 フエ二ルブロビル基、 フエニルブチル基又はフ iニルへキシ ル基等が挙げられ、 フ Xニル環上にはハロゲン原子 （塩素、 臭素、 フッ素等） 、 アルキル基 （炭素数 1乃至 6個のアルキル基であって、 メチル基、 ェチル基、 ブ 口ピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 t e r t一ブチル基、 イソブチル基、 ぺ ンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基等） 、 アルコキシ基 （炭素数 1乃至 6個 のアルコキシ基であって、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 イソプロボ キシ基、 ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 へキシルォキシ基等） 、 ハロアル キル基 （アルキル部が炭素数 1乃至 4個のアルキル基であって、 クロロメチル基， ブロモメチル基、 フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチ ル基、 ペンタフルォロブ口ビル基、 クロロブチル基等） 、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 シァノ基、 ァシルォキシ基 〔ァシル部が炭素数 2乃至 5個のアルカノィ ル基 （ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等） 又はァロイ ル基 {環上にハロゲン原子 （前記と同義）、 アルキル基 （前記と同義）、 アルコ 1
キシ基 （前記と同義） 、 ハロアルキル基 （前記と同義） 、 水酸基から選ばれる 1 乃至 3僳の置換基を有してもよいベンゾィル （ベンブイル基、 クロ口ベンゾィル 基、 メチルベンゾィル基、 メ トキシベンゾィル基等） を意味する。 } 〕 等から選 ばれる 1乃至 3 «Iの置換基を有してもよい。 好ましくはフエニル基又は置換基と してハロゲン原子 （前記と同義）、 アルキル基 （前記と同義）、 アルコキシ基 (前記と同義）、 ハロアルキル基 （前記と同義） 、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基 若しくはシァノ基等を有するフエニル基及びアルキル部が炭素数 1乃至 4俚のァ ルキル基を有するァラルキル基である。 特に好ましくはフ: tニル基又は置換基と してハロゲン原子 （前記と同義）、 アルキル基 （前記と同義） 若しくはアルコキ シ基 （前記と同義） 等で IS換されたフユニル基及びアルキル部が炭素数 1乃至 4 個のアルキル基を有するァラルキル基である。
Γ低級アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分技鎮アルコキシ基 を表し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロボキジ基、 イソプロボキシ基、 ブ トキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキ シ基又はへキシルォキシ基等であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4個のメトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基又は t e r t—ブト キシ基等である。 特に好ましくはメトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基又はブ トキシ基等である。
Γシクロアルキル基 j とは、 炭素数 3乃至 1 0锢を有し、 例えばシクロブロピ ル基、 2 , 3—ジメチルシクロブ口ビル基、 シクロプチル基、 3—メチルシクロ ブチル基、 シクロペンチル基、 3 , 4—ジメチルシクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 4ーメチルシクロへキシル基、 シクロへブチル基、 シクロォクチル基、 ノルボルニル基、 ァダマンチル基、 ビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] オクタン一 1ーィル 基又はビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン一 9一ィル基等が举げられる。 好ましくは シクロブ口ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基又は シクロへブチル基等であり、 特に好ましくはシクロブ口ピル基、 シクロブチル基、 シクロベンチル基叉はシクロへキシル基等である。 r低級アルキル基で置換されたァミノ基」 とは、 メチルァミノ基、 ジメチルァ ミノ基、 ェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ジブ口ピルァ ミノ基等の炭素数 1乃至 5 «のアルキルで一又はニ匿换されたアルキルァミノ基 を表す。 好ましくはメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基又はジ ェチルァミノ基等である。
Γ環状アミノ基」 とは、 ピロリジニル基、 ピベリジノ基、 さらにへテロ原子と して酸素、 硫黄、 窒素原子を有するモルホリノ基、 チオモルホリノ基又はビペラ ジニル基等が挙げられ、 ビペラジニル基の 4位窒素原子には低級アルキル基又は ァラルキル基等が 换しうる。
Γァシル基」 とは、 ァセチル基、 プロピオ二ル基、 プチリル基又はビバロイル 基等の炭素数 2乃至 5個のアル力ノィル基又はべンゾィル基等が挙げられる。 好 ましくはホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基又はベンゾィル基等である。
Γァシルォキシ基」 とは、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ブチリ ルォキシ基若しくはビバロイルォキシ基等の炭素数 2乃至 5俚のアルカノィルォ キシ基又はベンゾィルォキシ基等を表す。 好ましくはァセチルォキシ基、 ブロピ ォニルォキシ基又はベンゾィルォキシ基等である。
Γ低級アルキル基で 换された力ルバモイル基」 とは、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ブ 口ビル力ルバモイル基又はジブ口ピル力ルバモイル基等の炭素数 1乃至 5個のァ ルキル基で一又は二置換されたアルキル力ルバモイル基を表す。 好ましくはメチ ルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基又はジェチ ルカルバモイル基等である。
Γ環状アミノカルボニル基」 とは、 環状アミノ部が前記のものを表し、 例えば ピロリジニルカルボニル基、 ビベリジノカルボニル基、 モルホリノカルボニル基、 チオモルホリノカルボニル基、 ピペラジニルカルボニル基又は 4ーメチルー 1一 ビペラジニルカルボ二ル基等を表す。 好ましくはピロリジニルカルボニル基、 ピ ペリジノカルボニル基、 モルホリノカルボニル基又はビペラジニルカルボニル基 である。
r低級アルコキシカルボニル基」 とは、 メトキシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基、 ブロボキジカルボニル基、 イソプロボキシカルボ二ル基、 ブトキシカ ルポ二ル基、 イソブトキシカルボニル基又は t e r t一ブトキシカルボ二ル基等 のアルコキシ部が炭素数 1乃至 5個であるアルコキシカルボニル基を表す。 好ま しくはメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基又はプロボキシカルボニル 基等である。
Γァラルキルォキシカルボニル基 J とは、 ベンジルォキシカルボニル基、 2— フエニルェトキシカルボニル基又は 3—フヱニルブロボキシカルボニル基等のァ ルコキシ部が炭素数 1乃至 5偭であるフエニルアルコキシカルボニル基であり、 置換基としてハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基、 アルコキシ基又はトリフル ォロメチル基等を有してもよい。
Γ低极アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6 ®のアルケニル基を表し、 例えば ェテュル基、 1一プロベニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニ ル基、 2—メチルー 1ーブ口べニル基、 1一ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3—ペンテニル基、 2—メチルー 1ープテニル基、 3—メチルー 1ーブテニル基、 1一へキセニル基、 2—へキセニル基、 3—へキセニル基、 4一へキセニル基、 5—へキセニル基、 2—メチルー 1一ペンテニル基、 3—メチルー 1一ペンテ二 ル基、 4ーメチルー 1一ペンテニル基、 2 , 3—ジメチルー 1ーブテニル基又は 3， 3—ジメチルー 1ーブテニル基等であり、 好ましくは炭素数 1乃至 4のェテ ニル基、 1一プロぺニル基、 1ーブテュル基、 2—ブテュル基、 3—ブテニル基 又は 2—メチルー 1一プロぺニル基等である。
Γ低极アルキル基で S換されたァラルキル基」 とは、 上記ァラルキル基が炭素 数 1乃至 6個のアルキル基で fi換されたものであって、 具体的には 4一メチルベ ンジル基、 4一ェチルベンジル基、 4 -プロピルべンジル基、 4一イソブロビル ベンジル基、 4ーメチルフ i二ルェチル基、 4一ェチルフエ二ルェチル基叉は 4 一プロピルフヱニルェチル基等であり、 好ましくは 4一メチルベンジル基、 4一 ェチルベンジル基又は 4一イソプロピルベンジル基等である。
Γ低极アルキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6偏のアルキニル基を表し、 例えば ェチニル基、 1ーブロビニル基、 1一プチ二ル基、 2—プチニル基、 3—プチ二 ル基、 1一ペンチニル基、 2—ペンチニル基、 3—ペンチニル基、 3—メチルー 1一プチニル基、 1一へキシュル基、 2—へキシュル基、 3—へキシニル基、 4 一へキシュル基、 5—へキシュル基、 3—メチルー 1一ペンチニル基、 4ーメチ ルー 1一ペンチニル基又は 3 , 3—ジメチルー 1一プチニル基等であり、 好まし くは炭素数 1乃至 4のェチニル基、 1ーブロビニル基、 1一プチニル基、 2—ブ チニル基又は 3—ブチュル基等である。
Γハロアルキル基 j とは、 アルキル部が炭素数 1乃至 4個のアルキル基であつ て、 具体的にはクロロメチル基、 ブロモメチル基、 フルォロメチル基、 トリフル ォロメチル基、 トリクロロメチル基、 トリフルォロェチル基、 トリクロ口ェチル 基、 ペンタフルォロブ口ピル基又はクロロブチル基等であり、 好ましくはクロ口 メチル基、 ブロモメチル基、 フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基又はトリ クロロメチル基等である。
r低极アルキルカルボニル基 j とは、 ァセチル基、 プロピオ二ル基、 プチリル 基、 ィソブチリル基又はビバロイル基等のアルキル部が炭素数 1乃至 5個のアル キルカルボ二ル基を表す。
「製薬上許容される塩」 とは、 例えば塩酸塩、 奥化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩；醉酸塩、 ブロビオン難塩、 コハク酸塩、 グ リコール酸塩、 乳酸塩、 リンゴ黢塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレ イン酸塩、 フマール酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—ト ルエンスルホン酸塩又はァスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩；ァスパラギン 酸塩又はグル夕ミン»塩等の各種ァミノ酸との塩が含まれるが、 これらに限定さ れるものではない。 又、 場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。 化合物 〔Ι Γ 〕 、 〔1 Ι Γ〕 及び 〔IV 〕 の塩としては、 前記 「製薬上許容され る塩」 で例示したような無機酸付加塩、 有機酸付加塩、 アミノ酸との塩が含まれ るが、 これらに限定されるものではない。 場合によっては含水物あるいは水和物 であってもよい。
次に、 各種置換基についてより詳しく述べると、 以下の通りである。
R 1 は置換されてもよいァリール基又は置換されてもよいへテロアリール基を 表すが、 好ましくはフエ二ル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4一メチルフエニル基、 2—メ トキシフヱニル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 4 ーメ トキシフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4 一フルオロフェニル基、 2—クロ口フエニル基、 3—クロ口フエニル基、 4ーク ロロフェニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 3—トリフルォロメチル フエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 2—二トロフヱニル基、 3— ニトロフヱニル基、 4一二トロフヱニル基、 2—ヒドロキシフ： tニル基、 3—ヒ ドロキシフヱニル基、 4ーヒドロキシフヱニル基、 2—ベンジルォキシフヱニル 基、 3—べンジルォキシフエニル基、 4一べンジルォキシフエニル基、 2—シァ ノフエ二ル基、 3—シァノフエニル基、 4ーシァノフヱニル基、 2—ァミノフエ ニル基、 3—ァミノフエニル基、 4ーァミノフエニル基、 2—ジメチルアミノフ ェニル基、 3—ジメチルァミノフエニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 ピ リジル基、 2—メチルピリジル基、 3—メチルピリジル基、 4ーメチルビリジル 基、 2—メ トキシピリジル基、 3—メ トキシピリジル基、 4ーメ トキシピリジル 基、 2—フルォロピリジル基、 3—フルォロピリジル基、 4一フルォロピリジル 基、 2—クロ口ピリジル基、 3—クロ口ピリジル基、 4一クロ口ピリジル基、 2 一トリフルォロメチルピリジル基、 3—トリフルォロメチルビリジル基、 4ート リフルォロメチルピリジル基、 2—二ト口ピリジル基、 3—二トロピリジル基、 4一二トロピリジル基、 2—ヒドロキシピリジル基、 3—ヒドロキシピリジル基、 4ーヒドロキシピリジル基、 2—べンジルォキシピリジル基、 3—べンジルォキ シピリジル基、 4一べンジルォキシピリジル基、 2—シァノビリジル基、 3—シ ァノピリジル基、 4ーシァノビリジル基、 2—アミノビリジル基、 3 -アミノピ リジル基、 4一アミノビリジル基、 2 -ジメチルアミノビリジル基、 3—ジメチ
3 θ ルアミノビリジル基又は 4ージメチルアミノビリジル基等であり、 より好ましく はフエニル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4一メチルフエ ニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 3—メトキシフエ二ル基、 4ーメトキシフエ ニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェ ニル基、 2—クロ口フエニル基、 3—クロ口フエニル基、 4一クロ口フエニル基、
2—トリフルォロメチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4一 トリフルォロメチルフヱニル基、 2—二トロフエニル基、 3—二トロフ ニル基、 4一二トロフエニル基、 2—ヒドロキシフエニル基、 3—ヒドロキシフエニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 2—ァミノフエニル基、 3—ァミノフエ二ル基又は 4ーァミノフエニル基等であり、 特に好ましくはフエニル基、 2—メチルフエ二 ル基、 3—メチルフエニル基、 4一メチルフエ二ル基、 2—クロ口フエニル基、
3—クロロフ iニル基、 4一クロ口フエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 3— メトキシフ ニル基又は 4ーメトキシフヱニル基等である。
R2 は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を表すか、 あるい は R2 と R* が一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともにカルボ二ル基を 形成する。 好ましくは R' は水素原子又は水酸基を表すか、 あるいは R2 と R4 が一緒になつてそれらが結合する拔素原子とともにカルボ二ル基を形成する。 よ り好ましくは R2 は水素原子を表すか、 又は R2 と が一緒になつてそれらが 結合する炭素原子とともにカルボ二ル基を形成し、 特に好ましくは R2 は水素原 子である。
RJ は水素原子、 低极アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアルキル基、 置 換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロアリール基、 一 CR5 =C R， R7 (R6 、 Re 及び R7 は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低 极アルキル基又は置換されてもよいァリール基である。 ）、 一 OR1* は置 換されてもよいァリール基である。 ） 、
Figure imgf000043_0001
(ここで、 R« は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換されても よいァリール基、 ァラルキル基又は置換されてもよいへテロアリール基であり、 R9 及び Rieは同一又は異なって水素原子、 低极アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はアミノ基である。 ） 又は一 X— Y {ここで、 Xは一（CH2)議ー （mは 1乃至 4の螯數である。 ：)、 一 CO—、 一 C0CH2—、 一 NH -、 一 NHCH2 -、 一 CHiNH -、 一 CHiNHCO -、 一 0CH2 -、 一 (CH2 ) „ 0— （nは 1乃至 4の整数である。 ） 又は一 CH2 S -であり ： Yはハロゲン原子、 シクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基又は置換さ れてもよいへテロァリール基である。 } を表すが、 好ましくはフエニル基、 2— メチルフヱニル基、 3—メチルフヱニル基、 4一メチルフエニル基、 2—ェチル フエニル基、 3—ェチルフエニル基、 4一ェチルフエニル基、 2— t e r t—ブ チルフエニル基、 3— t e r t—ブチルフエニル基、 4一 t e r t—プチルフエ ニル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフヱニル基、 4ーメ トキシフエ ニル基、 2， 4ージメ トキシフエ二ル基、 2, 5—ジメ トキシフエ二ル基、 3, 4ージメ トキシフエ二ル基、 3, 5—ジメ トキシフエ二ル基、 3， 4, 5—トリ メ トキシフエニル基、 2—エトキンフエニル基、 3—エトキシフユニル基、 4一 エトキシフヱニル基、 2—ヒドロキシフエニル基、 3—ヒドロキシフユニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 2, 4—ジヒドロキシフエニル基、 2， 5—ジヒド ロキシフエニル基、 3, 4—ジヒドロキシフエニル基、 3, 5—ジヒドロキシフ ェニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフ ェニル基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 2, 5—ジフルオロフェニル基、 3, 4ージフルオロフェニル基、 3, 5—ジフルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二 ル基、 3—クロ口フエニル基、 4一クロ口フエニル基、 2—トリフルォロメチル フエニル基- 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエ ニル基、 2—トリフルォロメ トキシフ xニル基、 3—トリフルォロメ トキシフエ ニル基、 4一トリフルォロメ トキシフエ二ル基、 2—ァミノフエニル基、 3—ァ ミノフエニル基、 4ーァミノフエニル基、 2—メチルァミノフエニル基、 3—メ チルァミノフエニル基、 4ーメチルァミノフエニル基、 2—ジメチルァミノフエ ニル基、 3—ジメチルァミノフエニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 2— シァノフエニル基、 3—シァノフエニル基、 4一シァノフエニル基、 2—二トロ フエニル基、 3—二トロフエニル基、 4一二トロフエニル基、 3—クロロー 4一 メ トキシフエニル基、 3—クロロー 5—メ トキシフエ二ル基、 4一クロロー 5— メ トキシフエ二ル基、 3 , 5—ジクロロー 4ーメ トキシフエ二ル基、 4一クロ口 一 2， 5—ジメ トキシフエニル基、 2—メ トキシー 3—二トロフエニル基、 2— メ トキシー 4一二トロフエニル基、 2—メ トキシー 5—二トロフエニル基、 3— メ トキシー 4一二トロフエニル基、 3—メ トキシー 5—二トロフ ニル基、 4一 メ トキシー 2—二トロフエニル基、 4ーメ トキシ一 3—二トロフエニル基、 2— ァセチルー 3—メ トキシフエ二ル基、 2—ァセチルー 4ーメ トキシフエ二ル基、 5一ァセチルー 2—メ トキシフエニル基、 3—ァセチルー 4ーメ トキシフエ二ル 基、 3—ァセチルー 5—メ トキシフエ二ル基、 3 , 4—メチレンジォキシフエ二 ル基、 2—クロロー 4， 5—メチレンジォキシフエニル基、 3—クロロー 5 ーメチレンジォキシフエニル基、 2—べンジルォキシフエニル基、 3—べンジル ォキシフエニル基、 4一べンジルォキシフエニル基、 3 , 4—ジベンジルォキシ フエニル基、 3 , 5—ジベンジルォキジフエニル基、 2—ホルミルアミノフエ二 ル基、 3—ホルミルアミノフエニル基、 4一ホルミルアミノフエ二ル基、 2—ァ セチルァミノフエニル基、 3—ァセチルァミノフエニル基、 4ーァセチルァミノ フエニル基、 2—メチルスルホニルフエニル基、 3—メチルスルホニルフエニル 基、 4ーメチルスルホユルフェニル基、 2—メチルスルホニルァミノフエニル基、 3ーメチルスルホニルァミノフエニル基、 4ーメチルスルホニルァミノフエニル 基、 2—ビス （メチルスルホニル） ァミノフエ二ル基、 3—ビス （メチルスルホ ニル） ァミノフエ二ル基、 4一ビス （メチルスルホニル） アミノフエ二ル基、 2 一フエニルフエニル基、 3—フエニルフエニル基、 4一フエニルフヱニル基、 1 一ナフチル基、 2—ナフチル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジ ル基、 2—メチルビリジル基、 3—メチルピリジル基、 4一メチルピリジル基、 2—メ トキシビリジル基、 3—メ トキシピリジル基、 4ーメ トキシピリジル基、 2—ヒドロキシピリジル基、 3—ヒドロキシピリジル基、 4ーヒドロキシピリジ ル基、 2—フルォロピリジル基、 3—フルォロピリジル基、 4一フルォロピリジ ル基、 2—クロ口ピリジル基、 3—クロ口ピリジル基、 4一クロ口ピリジル基、 2 , 5—ジクロ口ピリジル基、 2， 6—ジクロ口ピリジル基、 3 , 5—ジクロ口 ピリジル基、 4一トリフルォロメチルピリジル基、 4一トリフルォロメ トキシビ リジル基、 2—二トロピリジル基、 3—二トロピリジル基、 4一二トロピリジル 基、 2 -シァノビリジル基、 3—シァノビリジル基、 4 -シァノビリジル基、 4 一アミノビリジル基、 4ージメチルアミノビリジル基、 4一ホルミルアミノビリ ジル基、 4ーァセチルアミノビリジル基、 4一メタンスルホニルアミノビリジル 基、 4一ビスメタンスルホニルアミノビリジル基、 チェニル基、 2—メチルチェ ニル基、 3—メチルチェニル基、 2 , 3—ジメチルチェニル基、 3 , 4—ジメチ ルチェ二ル基、 2—クロ口チェニル基、 3—クロ口チェニル基、 2 , 3—ジクロ 口チェニル基、 3 , 4—ジクロ口チェニル基、 イソォキサゾリル基、 3—メチル イソォキサゾリル基、 4ーメチルイソォキサゾリル基、 5—メチルイソォキサブ リル基、 3 , 4—ジメチルイソォキサゾリル基、 3 , 5—ジメチルイソォキサゾ リル基、 4 , 5—ジメチルイソォキサゾリル基、 3—クロロイソォキサゾリル基、 4一クロロイソォキサゾリル基、 5—クロロイソォキサブリル基、 3 , 4—ジク ロロイソォキサゾリル基、 3 , 5—ジクロロイソォキサブリル基、 4 , 5—ジク ロロイソォキサゾリル基、 チアブリル基、 2—メチルチアゾリル基、 4一メチル チアゾリル基、 5—メチルチアゾリル基、 2 , 4—ジメチルチアブリル基、 2 , 5—ジメチルチアゾリル基、 4， 5—ジメチルチアブリル基、 2—クロ口チアゾ リル基、 4一クロ口チアゾリル基、 5—クロ口チアゾリル基、 2 , 4—ジクロ口 チアブリル基、 2 , 5—ジクロ口チアゾリル基、 4 , 5—ジクロ口チアゾリル基、 ェテニル基、 1ーメチルェテュル基、 プロべニル基、 2—フユニルェテニル基、 1一クロロェテュル基、 2—クロロェテニル基、 1 , 2—ジクロロェテニル基、 2 , 2—ジクロロェテニル基、 1 , 2 , 2—トリクロロェテニル基、 1一ブロモ ェテニル基、 2—プロモェテニル基、 フエニルヒドロキシメチル基、 2—フエ二 ルー 1ーヒドロキシェチル基、 2— （2—メ トキシフェニル） 一 1 ーヒドロキシ ェチル基、 2— （3—メ トキシフエ二ル） 一 1ーヒドロキシェチル基、 2— （4 ーメ トキシフエ二ル） 一 1ーヒドロキシェチル基、 ベンゾィル基、 2—メチルベ ンゾィル基、 3—メチルベンゾィル基、 4一メチルベンゾィル基、 2—メ トキシ ベンゾィル基、 3—メ トキシベンゾィル基、 4ーメ トキシベンゾィル基、 2， 3 ージメ トキシベンゾィル基、 2 , 4—ジメ トキシベンゾィル基、 2 , 5—ジメ ト キシベンブイル基、 3 , 5—ジメ トキシベンブイル基、 2—フルォロベンブイル 基、 3—フルォロベンゾィル基、 4一フルォロベンゾィル基、 2—クロ口べンゾ ィル基、 3—クロ口ベンゾィル基、 4一クロ口ベンブイル基、 2—フエ二ルー 1 一ォキソェチル基、 2— （2—メ トキシフヱニル） 一 1一ォキソェチル基、 2—
( 3—メ トキシフエ二ル） 一 1一ォキソェチル基、 2— （4ーメ トキシフエ二 ル） 一 1一ォキソェチル基、 2— （2 , 3—ジメ トキシフエ二ル） 一 1—ォキソ ェチル基、 2— （2 , 4—ジメ 卜キシフエニル） 一 1一ォキソェチル基、 2—
( 2 , 5—ジメ トキシフエニル） 一 1一ォキソェチル基、 2— （3 , 5—ジメ ト キシフヱニル） 一 1一ォキソェチル基、 （2—メ トキシフ Λニル） （2—テトラ ヒドロビラニルォキシ） メチル基、 （3—メ トキシフヱニル） （2—テトラヒド ロビラニルォキシ） メチル基、 （4ーメ トキシフヱニル） （2—テトラヒ ドロピ ラニルォキシ） メチル基、 2—フエ二ルー 1一 （2—テトラヒドロビラ二ルォキ シ） ェチル基、 2 , 2—ジフエニルェチル基、 2 , 2—ビス （2—メチルフエ二 ル） ェチル基、 2 , 2—ビス （ 3—メチルフエニル） ェチル基、 2 , 2—ビス
( 4一メチルフエニル） ェチル基、 2 , 2—ビス （2—メ トキシフエ二ル） ェチ ル基、 2 , 2—ビス （3—メ トキシフエニル） ェチル基、 2 , 2—ビス （4ーメ トキシフヱニル） ェチル基、 3—インドリルメチル基、 4ーメ トキシインドール 一 3—ィルメチル基、 5—メ トキシインドールー 3—ィルメチル基、 6—メ トキ シインドールー 3—ィルメチル基、 シクロブ口ビル基、 シクロプチル基、 シクロ ペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロブ口ビルメチル基、 シクロブチルメチル 基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 ベンジル基、 フエネチ ル基、 メ トキシ基、 エトキン基、 プロボキシ基、 ブトキシ基、 t e r t—ブトキ シ基、 2—クロロフエノキシ基、 3—クロ口フエノキシ基、 4一クロ口フエノキ シ基、 ベンジルォキシ基、 フルォロメチル基、 クロロメチル基、 プロモメチル基、 カルボキシ基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロボキシカル ボニル基、 ブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 フユニル ァミノカルボニル基、 2—メチルフエニルァミノカルボニル基、 3—メチルフエ ニルァミノカルボニル基、 4一メチルフエニルァミノカルボニル基、 2—メ トキ シフエニルァミノカルボニル基、 3—メ トキシフエ二ルァミノカルボニル基、 4 ーメ トキシフエニルァミノカルボニル基、 2 , 3—ジメ トキシフ Xニルァミノ力 ルポ二ル基、 2 , 4—ジメ トキシフエ二ルァミノカルボニル基、 2 , 5—ジメ ト キシフヱニルァミノカルボニル基、 3 , 4 . 5— トリメ トキシフエニルァミノ力 ルボニル基、 1一ナフチルァミノカルボニル基、 2—ナフチルァミノカルボニル 基、 2—ビリジルァミノ力ルポ二ル基、 3—ピリジルァミノ力ルポ二ル基、 4一 ピリジルァミノカルボニル基、 シクロブ口ビルアミノカルボニル基、 シクロプチ ルァミノカルボニル基、 シクロペンチルァミノカルボニル基、 シクロへキシルァ ミノカルボ二ル基、 メチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノカルボニル基、 ブ □ピルァミノカルボニル基、 ブチルァミノカルボニル基、 t e r t一ブチルアミ ノカルボニル基、 フエニルァミノ基、 ベンジルァミノ基、 フエニルァミノメチル 基、 2—メチルフエニルァミノメチル基、 3—メチルフエニルァミノメチル基、 4一メチルフエニルァミノメチル基、 2—メ トキシフエ二ルァミノメチル基、 3 ーメ トキシフエニルァミノメチル基、 4ーメ トキシフエニルァミノメチル基、 2， 3—ジメ トキシフエ二ルァミノメチル基、 2 , 4—ジメ トキシフエ二ルァミノメ チル ¾、 2 , 5—ジメ トキシフエニルァミノメチル基、 2—フルオロフェニルァ ミノメチル基、 3—フルオロフ工ニルァミノメチル基、 4一フルオロフェニルァ ミノメチル基、 2—クロ口フエニルァミノメチル基、 3—クロ口フエニルァミノ メチル基、 4一クロ口フエニルァミノメチル基、 2—ブロモフヱニルアミノメチ ル基、 3—ブロモフエニルァミノメチル基、 4一プロモフヱニルァミノメチル基、 2—フヱノキシェチル基、 3—フエノキシェチル基、 4一フエノキシェチル基又 はフエ二ルチオメチル基であり、 より好ましくはフエニル基、 2—メチルフエ二 ル基、 3—メチルフエニル基、 4一メチルフエニル基、 4一 t e r t—プチルフ ェニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 2 , 4—ジメ トキシフエ二ル基、 2 , 5— ジメ トキシフエ二ル基、 3， 4ージメ トキシフエ二ル基、 3 , 4 , 5—トリメ ト キシフエニル基、 4一エトキシフエニル基、 4ーヒ ドロキシフエニル基、 3 , 4 ージヒドロキシフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2， 5—ジフルォロ フエニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 5—ジフルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエニル基、 4一クロ口フエニル基、 2—ト リフルォロメチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフ ルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメ トキシフエ二ル基、 4一アミノフ ェニル基、 4ージメチルァミノフエ二ル基、 2—シァノフエニル基、 3—シァノ フエニル基、 4一シァノフエニル基、 2—二トロフエニル基、 3—二トロフエ二 ル基、 4一二トロフエニル基、 3—クロロー 4ーメ トキシフエ二ル基、 3 , 5 - ジクロロー 4ーメ トキシフエ二ル基、 2—メ トキシー 5—二トロフエニル基、 4 ーメ トキシー 3—二トロフエ二ル基、 5—ァセチルー 2—メ トキシフエ二ル基、 3 , 4—メチレンジォキシフ ニル基、 2—クロロー 4 , 5—メチレンジォキシ フエニル基、 4一べンジルォキシフエニル基、 3 , 4—ジベンジルォキシフエ二 ル基、 4一ホルミルアミノフエ二ル基、 4ーァセチルァミノフエニル基、 4ーメ チルスルホニルフ Xニル基、 4ーメチルスルホニルァミノフエニル基、 4一ビス (メチルスルホニル） ァミノフエ二ル基、 4一フエニルフ iニル基、 1一ナフチ ル基、 2—ナフチル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2， 6—ジクロロピリジン一 4ーィル基、 3 , 5—ジメチルイソォキサゾリン一 3— ィル基、 2—メチルー 1， 3—チアゾリンー 3—ィル基、 2—クロロー 4一チェ ニル基、 ェテニル基、 1一メチルエテュル基、 2—フエニルェテニル基、 1ーク ロロェテニル基、 1 , 2—ジクロロェテニル基、 2 , 2—ジクロロェテニル基、 1ーブロモェテニル基、 フエニルヒドロキシメチル基、 2—フエ二ルー 1 ーヒド ロキシェチル基、 2— （2—メ トキシフエニル） 一 1ーヒドロキシェチル基、 ベ ンゾィル基、 2—メ トキシベンゾィル基、 4ーメ トキシベンゾィル基、 4ーメチ ルベンゾィル基、 2 , 5—ジメ トキシベンゾィル基、 4一クロ口ベンゾィル基、 2—フエ二ルー 1一ォキソェチル基、 2— （2—メ トキシフエニル） 一 1 ーォキ ソェチル基、 2— （2 , 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 1一ォキソェチル基、 （2 ーメ トキシフ ニル） （2—テトラヒドロビラニルォキシ〉 メチル基、 2—フエ 二ルー 1一 （2—テトラヒドロビラニルォキシ） ェチル基、 2 , 2—ジフエニル ェチル基、 3—インドリルメチル基、 シクロブ口ビル基、 シクロへキシル基、 シ クロへキシルメチル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 エトキシ基、 4一クロロフ エノキシ基、 ベンジルォキシ基、 プロモメチル基、 カルボキシ基、 エトキシカル ボニル基、 フ Xニルァミノカルボ二ル基、 4一メチルフエニルァミノカルボニル 基、 2—メ トキシフエ二ルァミノカルボニル基、 2 , 5—ジメ トキシフエ二ルァ ミノカルボニル基、 3， 4 , 5—トリメ トキシフエニルァミノカルボニル基、 1 一ナフチルァミノカルボニル基、 3—ピリジルァミノカルボニル基、 シクロへキ シルァミノカルボニル基、 ブロピルアミノカルボニル基、 フエニルァミノ基、 ベ ンジルァミノ基、 フエニルァミノメチル基、 4一メチルフエニルァミノメチル基、 2—メ トキシフエ二ルァミノメチル基、 2 , 5—ジメ トキシフエ二ルァミノメチ ル基、 3—フルオロフェニルァミノメチル基、 2—フエノキシェチル基又はフエ 二ルチオメチル基であり、 特に好ましくはフヱニル基、 4ーメ トキシフヱニル基、
2 , 4ージメ トキシフエ二ル基、 3 , 4 -ジメ トキシフエ二ル基、 3 , 4 , 5 - トリメ トキシフエ二ル基、 4一エトキンフエ二ル基、 4ーヒドロキシフエニル基、
3 , 4—ジヒドロキシフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェ ニル基、 4一フルオロフヱニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2， 5—ジ フルオロフェニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 5—ジフルオロフェ ニル基、 2—クロ口フエニル基、 3—クロ口フエニル基、 4一クロ口フエニル基、 4ーァミノフエニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 2—シァノフエニル基、 3—シァノフエニル基、 4一シァノフエニル基、 2—二トロフエニル基、 3—二 トロフエニル基、 4一二トロフエニル基、 4一ホルミルアミノフエ二ル基、 4一 ァセチルァミノフエニル基、 4ーメチルスルホニルフ iニル基、 4ーメチルスル ホニルァミノフエ二ル基、 4一ビス （メチルスルホニル） ァミノフエ二ル基、 2 一ピリジル基、 3 -ピリジル基、 4—ピリジル基、 2 , 6 -ジクロロピリジン一 4ーィル基、 ェテニル基、 1ーメチルェテニル基、 2—フエニルェテュル基、 1 一クロロェテニル基、 1ーブロモェテニル基、 1 , 2—ジクロロェテニル基、 2 ,
2—ジクロロェテニル基、 フヱニルヒドロキシメチル基、 2—フエ二ルー 1 ーヒ ドロキシェチル基、 2— （2—メ トキシフエニル） 一 1ーヒドロキシェチル基、 ベンゾィル基、 2—メ トキシベンゾィル基、 4ーメ トキシベンゾィル基、 2 , 5 ージメ トキシベンゾィル基、 4一クロ口ベンゾィル基、 2—フヱニルー 1ーォキ ソェチル基、 2— （2—メ トキシフエニル） 一 1一ォキソェチル基、 2— （2 ,
5—ジメ トキシフエ二ル） 一 1—ォキソェチル基、 2 , 2—ジフエニルェチル基、
3—インドリルメチル基、 シクロブ口ピル基、 シクロへキシル基、 シクロへキシ ルメチル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 エトキシ基、 4一クロ口フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 ブロモメチル基、 カルボキシ基、 エトキシカルボニル基、 フ ェニルァミノカルボニル基、 4一メチルフエニルァミノカルボニル基、 2—メ ト キシフヱニルァミノカルボニル基、 2 , 5—ジメ トキシフエ二ルァミノカルボ二 ル基、 3 , 4， 5—トリメ トキシフエニルァミノカルボニル基、 フエニルァミノ 基、 ベンジルァミノ基、 フエニルァミノメチル基、 2—メ トキシフエ二ルァミノ メチル基、 2 , 5—ジメ トキシフエ二ルァミノメチル基、 3—フルオロフェニル ァミノメチル基又はフエ二ルチオメチル基である。
R 4 は水素原子又はハロゲン原子を表すが、 好ましくは水素原子である。 環 Aは次の中から選ばれる環
Figure imgf000051_0001
{ここで、 R H及び R】2は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低极アル キル基 （該低級アルキル基はハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミ ノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水 ¾基、 ァシルォ キシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイル 基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基又は ァラルキルォキシカルボニル基により置換されてもよい。 ） 、 低极アルケニル基、 ァラルキル基、 低极アルキル基で置換されたァラルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低极アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水 酸基、 ァシルォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換され た力ルバモイル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低极アルコキシ力 ルポニル基又はァラルキルォキシカルボニル基であり、 R 1 3及び R "は、 同一又 は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低极アルケニル基、 低极 アルキニル基、 ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低极 アルキル基で置換されたァミノ基、 環伏アミノ基、 水酸基、 ァシルォキシ基、 シ ァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、 環状ァ ミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低极アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォ キシカルボニル基、 シクロアルキル基、 低极アルキルカルボニル基である。 ） を 表すが、 好ましくは
4 Θ
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、 、
Et c-xx、
Et CICH2XX
HOCH O e
XX 、 HOC. 、 & 、 Meoxx 、 eO 、 Et。 、 、
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、 、 、¾^ 、¾ 、 、
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CI Br
CI ,な ,Β' ぶ
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Me 、 ( M
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、
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NH2CO上 N 、 、 、
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E ：t† CしI ICしH M22 广 ノ H ' OC
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CI
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N 又は
N
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人 eOC SO
であり、 より好ましくは
,
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、
Me H Et 1 , CICH2
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"¾; t( 、 i
メ HOCH2 eO t ^ , EtO
CICH X ·、 、 x Meo«
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であり、 特に好ましくは α'ά:,
Figure imgf000057_0004
Figure imgf000058_0001
である。
-V^W- は 一C=C一、 一C=N— 又は 一N=N—
I H I
(ここで R 16は低級アルキル基を表し、 R'eは水素原子又は アルキル基を表 す。 ） を表すが、 好ましくは
一 C=N— 又は 一 C=C一
5 ,
(R"及び R1Sは前記と同様の意味を表す。 ） であり、 特に好ましくは
-C =N-
(R15は前記と同様の意味を表す。 ） である, 次に、 本発明化合物の製造方法を説明する。
製造法 1
ここでは一般式 〔I〕 で表される化合物のうち
-V^W- が 一 C=N—
(R 16は前記と同様の意味を表す。 ） であり、 R， 及び がともに水素原子で ある目的化合物 〔 I一 1〕 の製造方法を示す。
t-BuOCONH NH2
(v)
第 1' 工程
又は + CHO-R3 H2NHCH2-RS NH2NH2 · H20
(v, )
(vi) (vii)
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
( xii )
第 1 0工程
Figure imgf000061_0002
〔I - 1つ
第 1工程
公知の又は特開平 2— 2 5 6 6 8 1号に記載の方法によって得られるケトン化 合物 （vi ii) (R 1 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） をジクロ口メタ ン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 メタノール、 ェ 夕ノール、 n—プロパノール、 イソブロバノール、 醉酸ェチル、 アセトン、 ァセ トニトリル、 トルエン、 水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 チォホスゲ ン、 チォカルボニルジイミダブール、 ジー 2—ピリジルチオカーボネート、 ジェ チルチオ力ルバミルクロリ ド又は二硫化炭素と反応させることにより、 化合物
(ix) (R 1 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 ここで用 いるチオン化反応は、 上記の他にも一般的に用いられるイソチオシァネート合成 法を用いることもでき、 さらには対応するウレァ体をホスゲン又はカルボニルジ イ ミダブール等を用いて合成し、 それらを五硫化二リ ン又はローソン試薬 [ 2 , 4一ビス （4ーメ トキシフエ二ル） 一し 3—ジチア一 2 , 4—ジホスフエタン 一 2 , 4—ジスルフィ ド] 等でチオン化することにより、 化合物 （ix) を得るこ ともできる。
第 1 ' 工程
この工程は、 第 2工程で用いるヒドラジン化合物 （vi i ) を ¾製するためのェ 程である。
カルバジン酸 t e r t一ブチル （t e r t—ブトキシカルボニルヒドラジン） ( V ) 及びアルデヒド化合物 （vi) (R 3 は前記と同様の意味を表す。 ） を反応 させてできるシッフ塩基を、 パラジウム炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム 炭素又はラネーニッケル等の触媒を用いて接触還元に付す。 次 I、で塩酸等の酸を 用いて、 t e r t—ブトキシカルボ二ル基を脱保護することにより所望のヒドラ ジン化合物 （vi i ) (R 3 は前記と同様の意味を表す。 ） 又はその塩が得られる。 これらの反応に用いる溶媒としては、 反応に関与しないものなら如何なるもので もよく、 例えばメタノール、 エタノール、 n—ブロパノール、 イソブロパノール、 水、 醉酸等あるいはこれらの混合溶媒が举げられる。 又、 保護基としては t e r t一ブトキシカルボニル基以外にも通常ァミノ基の保護基として用いられるもの なら如何なるものでもよく、 脱保護の方法も、 該保護基を股保護するために通常 用いられる方法を行えばよい。 又、 t e r t—ブトキシカルボニルヒドラジンの 様な保護されたヒドラジンの代わりに、 ヒドラジン一水和物 （ν ' ) を用いるこ ともできる。 この場合、 股保護の操作は行わなくてもよい。
第 2工程
第 1工程で得られる化合物 （ix) をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 メタノー ル、 エタノール、 n—ブロパノール、 イソブロパノール、 テトラヒドロフラン、
1 , 4一ジォキサン、 アセトン、 醉酸ェチル、 水等の溶媒あるいはこれらの混合 溶媒中で、 第 1 ' 工程で得られたヒドラジン化合物 （vi i ) 又はその塩と氷冷下 乃至加熱下、 好ましくは氷冷下乃至室温で反応させることにより化合物 （X )
(R 1 、 R 3 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 ヒドラジ ン化合物の塩を用いる場合は、 トリェチルァミ ン又は N， N—ジイソプロピルェ チル了ミン等の有機塩基、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を加えることが望ま しい。
第 3工程
第 2工程で得られる化合物 （X) をメタノール、 エタノール、 n—ブロバノー ル、 イソブロバノール、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 塩酸、 K酸又は臭化水素酸等 の無機酸若しくは P—トルエンスルホン酸又はトリフルォロ ft酸等の有機酸の存 在下で加熱することにより、 化合物 〔II〕 （R1 、 、 Aはそれぞれ前記と同 様の意味を表す。 ） 又はその塩が得られる。
第 4工程
第 3工程で得られる化合物 〔Π〕 をテトラヒドロフラン、 Ν, Ν—ジメチルホ ルムアミ ド、 メタノール、 エタノール、 η—ブロパノール、 イソブロパノール等 の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 ヒドラジン又はその水和物と室温乃至加 熱下で反応させることにより、 化合物 （xi) (R* 、 R'、 Aはそれぞれ前記と 同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 5工程
第 4工程で得られる化合物 （xi) をベンゼン、 トルエン、 N. N—ジメチルホ ルムアミ ド等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 R1S-C (OE t) ,(R'6 は前記同様の意味を表す。 ） で表されるオルソエステルと、 加熱下、 好ましくは 加熱還流下で反応させることにより、 目的化合物 〔I一 1〕 （R1 、 R，、 R1S、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 この反応において醉酸、 p—トルエンスルホン酸又はシリ力ゲル等の酸を加えることが好ましい場合があ る- 第 6工程
本工程及び次工程は、 化合物 〔Π〕 から別経路を経て目的化合物 〔1一 1〕 を 得る工程である。
第 3工程で得られる化合物 〔II〕 を N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒に溶解又は懸濁し、 水素化ナトリウムを加える。 次いで R18 一 Ha 1 (R"は低級アルキル基を表し、 Ha 1はハロゲン原子を表す。 ） で表 されるハロゲン化アルキルと反応させることにより、 化合物 〔III〕 （R R3、 R'*、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 あるいは化合物 〔II〕 をアセトン、 メチルェチルケトン、 トルエン等の溶媒中、 或いはメタノー ル、 エタノール、 又はこれらと水との混合溶媒中、 炭酸ナトリウム又は炭酸カリ ゥム、 水酸化ナトリウム水溶液等の塩基存在下で Rie— Ha 1或いは
0
II
R»«-0-S-0-R,e
II
0
(R1 、 Ha 1はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） と反応させてもよい。 第 7工程
第 6工程で得られる化合物 〔III〕 をエタノール、 n—ブロパノール、 イソブ ロバノール、 n—ブタノール、 トルエン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒に溶 解又は懸菊し、
0
II
R1に C一 ΝΗΝΗι
(R 18は前記と同様の意味を表す。 ） を加えて、 加熱、 好ましくは加熱還流する ことにより、 化合物 UV〕 （R1 、 R，、 R1S、 Aはそれぞれ前記と同様の意味 を表す。 ） が得られる。 この場合、 醉酸、 p—トルエンスルホン酸又はトリフル ォロ 酸等の酸を加えることが好ましい場合がある。
第 7' 工程
第 6工程で得られる化合物 〔III〕 を、 エタノール、 n—ブロパノール、 イソ ブロバノール、 n—ブ夕ノール、 トルエン等の溶媒に溶解又は懸 Sし、
0
II
R,B-C-NHNH2
(R 16は前記と同様の意味を表す。 ） を加えて、 加熱、 好ましくは 90'C乃至 110 •C又はそれ以上の温度で反応させることにより、 目的化合物 〔I一 1〕 （R1 、 R3 、 Rl Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 この場合も、 醉酸、 P—トルエンスルホン酸又はトリフルォロ ft酸等の酸を加えることが好ま しい。 またこれらの酸を化合物 〔III〕 に対し、 一当量以上加えると化合物 〔 I 一 1〕 の塩を直接得ることができる。
第 7" 工程
この工程は、 化合物 （xi) を得る別方法である。
化合物 〔III〕 をメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノ ール、 n—ブ夕ノール等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 第 7工程で示し
0
II
R,5-C-NHNH2
の代わりにヒドラジンと反応させることにより、 化合物 （xi) が得られる。
第 8工程
第 7工程で得られる化合物 〔IV〕 をベンゼン又はトルエン等の溶媒中で、 加熱、 好ましくは加熱還流することにより、 目的化合物 〔 I一 1〕 が得られる。 この反 応において、 酸、 ρ—トルエンスルホン酸又は塩酸等の酸を加えることが好ま しい場合がある。
第 9工程
本工程及び次工程は、 R2 、 R4 が水素原子であり、 Rs が 4ーメトキシフエ ニル基又は 3, 4—ジメ トキシフエニル基である化合物の
R2
-C-R8
R*
部分を置換する工程である。
化合物 〔 I一 1 ) のうち R2 、 R4 が水素原子であり、 R3 が 4ーメ トキシフ ェニル基又は 3, 4—ジメ トキシフ ニル基である化合物 〔 I一 1 ' 〕 （反 ェ 程図中、 R' は水素原子又はメ トキシ基を表し、 R1 、 Rl\ Aは前記と同様の 意味を表す。 ） をクロ口ホルム、 1, 4一ジォキサン、 醉酸、 トリフルォロ酢酸 等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 ¾酸、 塩酸又は臭化水素酸等の強酸存 在下で反応させることにより、 化合物 （xii) (R1 、 Rl Aはそれぞれ前記と 同様の意味を表す。 ） が得られる。 又、 この反応においてフ: tノール、 ァニソ一 ル又はチオア二ソール等のベンジルカチオン捕捉剤を加えることが好ましい場合 がある。
第 1 0工程の 1
第 9工程で得られる化合物 （xii ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 水素化ナ トリウム、 水素化力リゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 N， N-ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン又は N， N—ジメチルアミノビリジン等の塩基存在下、 氷冷下乃至加熱 下、 好ましくは氷冷下乃至室温で
R2
Hal-C-R'
R4
(Ha 1はハロゲン原子を表し、 R*、 Rs、 R* はそれぞれ前記と同様の意味 を表す。 ） と反応させることにより、 目的化合物 〔I一 1" 〕 （R R2、 R3、 R* 、 R1S、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 この反応に おいて、 反応させる
R2
Hal-C-R3
R4
の反応性及び安定性により、 用いる塩基を適宜選択し、 且つ場合によってはこれ ら塩基を適宜組み合わせて用いてもよい。
第 1 0工程の 2 第 1 0工程の 1で示した R2 及び が水素原子である
R2
Hal-C-RJ
R4
を用いて反応を行う時、 第 1 0工程と同じ溶媒及び塩基を用いて空気 （酸素） 存 在下で反応を行うと、 R2 が水酸基、 R< が水素原子である目的化合物 〔I一 1 " 〕 が製造されることもある。
第 1 0工程の 3
ェドヮードらの方法 〔テトラへドロン レターズ、 31巻、 34 1 7頁 （ 1 9 90年) [Tetrahedron Lett., 31, 3417(1990)〕 に従い、 化合物 (xii ) をテト ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1, 4一ジォキサン又は N. N—ジメチル ホルムアミ ド等の溶媒中で、 R8 R4 CHOH (R»、 R はそれぞれ前記と同 様の意味を表す。 ） で表されるアルコール化合物及びトリフヱニルホスフィンと 反応させる。 次いでその反応系中にジアルキルアブジカルボキシレートを加え、 氷冷下乃至 40て、 好ましくは室温又は 25'Cで反応させることにより、 R2 が 水素原子を表す目的化合物 〔 1一 1 " 〕 が得られる。
第 1 0工程の 4
化合物 （xii ) をメタノール、 エタノール、 n-ブロバノール、 イソプロパノ ール等の溶媒を用い、 ホルムアルデヒド水溶液及び用いた溶媒 （R3 ' CH, 0 H) (R* ' は低級アルキル基を表す。 ） を試薬とし、 又はホルムアルデヒド水 溶液及び Υ' ΝΗ2 (Υ' は fi換されてもよいァリール基又は置換されてもよい ヘテロァリール基を表す。 ） と室温乃至加熱還流下で反応させることにより、 R2 及び が共に水素原子を表し、 R3 が低級アルコキシ基又は一 ΝΗΥ' (Υ' は前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 〔I一 1"〕 が得られる。 第 1 0工程の 5
化合物 （xii)をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミ ド又はテトラヒドロフラン、 無水ァセトニトリル等の溶媒中で、 必要に応じて水 酸化ナトリゥム若しくは水酸化力リゥム等の無機塩基、 又はトリエチルァミン若 しくは N, N—ジイソプロビルェチルァミン等の有機塩基存在下で、 Y' NCO (Υ' は前記と同様の意味を表す。 ） で表されるイソシァネート化合物と反応さ せることにより、 R*、 R が一緒になつてそれらが結合する炭素原子とともに カルボ二ル基を形成し、 R， がー ΝΗΥ' (Υ' は前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 〔I一 1 " 〕 が得られる。
第 10工程の 6
化合物 （xii)を Ν, N-ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド又はテ トラヒドロフラン等の溶媒中で、 水素化ナトリゥム又は水素化力リゥム等の塩基 存在下で
。1,
(R' は前記と同様の意味を表す。 ） で表されるォキシラン化合物と反応させる ことにより、 R2 及び R« が共に水素原子を表し、 R3 が
OH
— CH - R，
(R« は前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 〔I一 1"〕 が得ら れる。
第 10工程の 7
第 10工程の 1で得られるもののうち Ra が
OR17 OR17
I 又は I
— CH-Y — CH-CH2 一 Y
(R 17は水酸基の保護基を表し、 Yは前記と同様の意味を表す。 〉 で表される化 合物の該保護基を除去すれば、 R3 が
OH OH
I 又は I
— CH-Y — CH-CH2 一 Y
(Yは前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 〔I一 1" 〕 が得られ る。 水酸基の保護基としては通常用いられるものであれば如何なるものでもよく、 例えばテトラヒドロビラ二ル基を用いた場合、 溶媒はメタノール、 エタノール、 n—ブロバノール、 イソブロバノール、 テトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサ ン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等反応に関与しないものなら如何なるもので もよく、 試薬は p—トルエンスルホン酸又はトリフルォロ醉酸等の有機酸、 ある I、は塩酸、 硫酸又は臭化水素酸等の無機酸を用いることができる。
第 1 0工程の 8
第 10工程の 6又は 7で得られる、 R3 が
OH OH
I 又は I
— CH-Y 一 CH - CH2 - Y
で表される化合物を ft酸、 ピリジン、 ジクロロメタン、 水等の溶媒あるいはこれ らの混合溶媒中で、 三酸化クロム、 ピリジニゥムクロ口クロメート、 ピリジニゥ ムクロメート、 ジヨーンズ試薬 （三酸化クロム、 硫酸混合物） 又はジメチルスル ホキシドと塩化ォキザリルより調製される酸化剤等の酸化剤による酸化反応に付 すことにより、 が
0 0
II 又は H
— C一 Y — C一 CH2 - Y
(Yは前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 〔I一 1 " 〕 が得られ る o
第 1 0工程の 9
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R3 がー C02 E t基で表される化合物 をメタノール、 エタノール、 n—ブロパノール、 イソブロパノール、 テトラヒド 口フラン、 1, 4一ジォキサン、 水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 水 酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基と反応させることにより、 R3 がー C02 H基で表される目的化合物 〔 I一 1 " 〕 が得られる。
第 1 0工程の 10
第 1 0工程の 9で得られる、 R3 がー C02 H基で表される化合物を N, N— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 ジクロロメ夕ン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 トリェチルァミン又は
N, N—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基存在下、 クロ口炭酸ェチル又はク ロロ 酸イソブチル等のハロゲン化炭酸アルキル及び R， NH2 (R， は前記と 同様の意味を表す。 ） と反応させることにより、 R， がー C ONHR 1 (R * は 前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 〔I一 1 " 〕 が得られる。 或 いは通常のペプチド結合形成方法に従い、 R， がー C ONHR * である目的化合 物 〔 I一 1 " 〕 を得る （ 「ぺプチド合成の基礎と実験 J 、 泉星信夫著、 丸善㈱、 1 9 8 5年） 。
第 1 0工程の 1 1
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R 3 がー C H2 — H a 1基 （H a 1はハ ロゲン原子を表す。 ） で表される化合物をエタノール、 ジクロロメタン、 N, N ージメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 水等の 溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン又は N, N— ジイソプロピルェチルァミン等の塩基存在下、 Υ' ΝΗ2 (Υ' は前記と同様の 意味を表す。 ） 又は Y' S H (Υ' は前記と同様の意味を表す。 ） と反応させる ことにより、 がー C H2 ΝΗΥ' 基 （Υ' は前記と同様の意味を表す。 ） 又 は一 C H2 S Y' 基 （Υ' は前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物
〔 I一 1 " 〕 が得られる。
第 1 0工程の 1 2
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R 3 が置換されてもよいァリール基又は 置换されてもよいへテロアリール基であって、 該 换基がニトロ基である化合物 をメタノール、 エタノール、 η—ブロパノール、 イソブロパノール、 1 , 4ージ ォキサン、 醉酸、 水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 パラジウム黒又はラネーニッケル等の触媒存在下、 水素 による接触還元に付すか、 前記触媒存在下、 ギ酸、 ギ酸アンモニゥ厶、 シクロへ キセン又はシクロへキサジェンを用いる接触還元に付す。 又は前記溶媒中で、 水 素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いる還元反応に 付すことにより、 R 3 が置換されてもよいァリール基又は置換されてもよいへテ ロアリール基であって、 該 S换基がアミノ基である目的化合物 〔 I一 1 " 〕 又は 該置換基がホルミルアミノ基である目的化合物 〔 1— 1 " 〕 が得られる。 又、 場 合によってはこれらの混合物が得られることもあり、 その場合は通常行われる分 離方法を行えばよい。
第 1 0工程の 1 3
第 1 0工程の 1 2で得られる、 R s が置換されてもよいァリール基又は置換さ れてもよ 、へテロアリール基であつて、 該置换基がァミノ基である化合物をジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 ピリジン、 エタノール、 アセトン、 テトラヒドロフ ラン等の溶媒中、 無水 K酸、 無水醉酸及びギ酸、 塩化ァセチル等のァシル化剤、 又は塩化メ夕ンスルホニル等のハロゲン化アルキルスルホニルと反応させること により、 R a が置換されてもよいァリール基又は S换されてもよいへテロアリー ル基であって、 該置换基がァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ビス (アルキルスルホニル） アミノ基又はハロゲノアルキルスルホニルアミノ基であ る目的化合物 〔I一 1 " 〕 が得られる。 又、 場合によってはトリェチルアミン、 N, N—ジイソプロピルェチルアミン等の塩基を加えることが好ましい。
第 1 0工程の 1 4
第 1 0工程の 1 2で得られる、 が置換されてもよいァリール基又は S換さ れてもよいへテロァリール基であって、 該置换基がァミノ基である化合物をメタ ノール、 エタノール、 n—ブロパノール、 イソブロパノール、 水等の溶媒あるい はこれらの混合溶媒中で、 ホルムアルデヒド水溶液存在下でパラジウム炭素、 水 酸化パラジウム炭素又はパラジウム黒等を触媒として水素雰囲気下で還元反応に 付すことにより、 R 3 が置換されてもよいァリール基又は置換されてもよいへテ ロアリール基であって、 該置換基がメチルァミノ基又はジメチルァミノ基である 目的化合物 〔 I一 1 " 〕 が得られる。 又、 場合によってはこれらの混合物が得ら
6 θ れることもあり、 その場合は通常行われる分難方法を行えばよい。
第 1 0工程の 1 5
第 1 0工程の 1で得られるもののうち R 3 が置換されてもよいァリール基又は 匿换されてもよいへテロアリール基であって、 該置换基がベンジルォキシ基であ る化合物をメタノール、 エタノール、 n—ブロパノール、 イソブロパノール、 1 , 4一ジォキサン、 醉酸等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 パラジウム炭素、 水酸化パラジゥ厶炭素又はバラジゥム黒等を触媒として、 水素雰囲気下で還元反 応に付すか、 あるいはパラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 パラジウム黒又 はラネーニッケル等の触媒存在下、 ギ酸、 ギ酸アンモニゥ厶、 シクロへキセン又 はシクロへキサジェンを用いる接触還元に付すことにより、 が置換されても よいァリール基又は置換されてもよいへテロァリール基であって、 該置换基が水 酸基である目的化合物 〔 I一 1 " 〕 が得られる。 該置換基がジベンジルォキシ基 の場合は上記の反応により対応する力テコール化合物を得る。
第 1 0工程の 1 6
第 1 0工程の 1 5で得られる、 R s が置換されてもよいァリール基又は置換さ れもよいへテロアリール基であって、 該置换基が水錶基である化合物をテトラ ヒドロフラン、 ジェチルエーテル又は 1 , 4一ジォキサン等の溶媒中で、 ジァゾ メタン又はジァゾェタン等のジァゾアルキルと反応させることにより、 R 3 が置 換されてもよぃァリール基又は置換されてもよいへテロアリール基であって、 該 置換基が低极アルコキシ基である目的化合物 〔I一 1 " 〕 が得られる。
製造法 2
ここでは製造法 1で示した製造方法の別 法による目的化合物 〔 I一 2〕 の製 造方法を示す。
Figure imgf000073_0001
3工程
Figure imgf000073_0002
(xvi) 第 15工程 第 17工程
Figure imgf000073_0003
第 1 1工程
化合物 （viii) をジエチレングリコール、 エチレングリコールモノメチルエー テル、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中で、 ヒ ドラジンと加熱下、 好ましくは 15 O'C以上で反応させることにより、 化合物 (xiii) (R1 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 12工程
第 1 1工程で得られる化合物 （xiii) をジエチレングリコール、 エチレングリ コールモノメチルエーテル、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド等の溶媒中で、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の塩 基存在下で加熱、 好ましくは 8 O'C乃至 15 O'Cで反応させることにより、 化合 物 （xiv ) (R1 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 1 3工程
第 12工程で得られる化合物 （xiv )及びトリェチルオルソホルメート等のト リ低級アルキルオルソホルメートを加熱下、 好ましくは 100乃至 1 50でで反 応させる。 次いで、 メタノール、 エタノール、 n—ブロパノール、 イソプロパノ ール等の溶媒中で、 RieCONHNH2 (R 16は前記と同様の意味を表す。 ） で 表されるァシルヒドラジド化合物と好ましくは室温で反応させることにより、 化 合物 （XV) (R1 、 R1S、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 第 1 4工程
第 1 3工程で得られる化合物 （XV) をジエチレングリコールジメチルエーテル、 エチレングリコールモノメチルエーテル、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド、 ピリジン、 水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 加熱 下、 好ましくは加熱還流下で反応させることにより、 化合物 （xvi ) (R1 、 R15、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 15工程
第 14工程で得られる化合物 （xvi )を K酸、 ピリジン、 ジクロロメタン、 水 等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 三酸化クロム、 ピリジニゥムクロロク 口メート、 ジヨーンズ試薬等の酸化剤による酸化反応に付すことにより、 化合物
(xvii) (R1 、 R16、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 第 1 6工程
化合物 （xvii) を四塩化炭素、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1, 2—ジク ロロェタン等の溶媒中で、 加熱下、 好ましくは加熱還流下で、 N—プロモコハク ftィミ ド、 N—クロ口コハク酸ィミ ド、 N—ョードコノ、ク酸ィミ ド、 四臭化炭素 等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより化合物 (xviii ) (R1 、 R1S、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表し、 Ha 1はハロゲン原子を表す。 ） が得られる。
第 1 7工程
化合物 （xviii ) をメタノール、 エタノール、 n—ブロパノール、 イソブロバ ノール等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 醉酸ナトリウム、 ft酸カリウム、 酸リチウム等の弱塩基存在下、 加熱下、 好ましくは加熟還流下で硫敷ヒドラジ ンと反応させることにより化合物 （xii ) (R1 、 R1S、 Aはそれぞれ前記と同 様の意味を表す。 ） が得られる。 この化合物は第 1 0工程に示した方法を用いる ことにより、 目的化合物 〔I一 2〕 （R】 、 R* 、 R 3 、 R4 、 R1S、 Aはそれ ぞれ前記と同様の意味を表す。 ） に導くことができる。
製造法 3
ここでは製造法 1及び製造法 2で示した製造方法とは別の製造方法による目的 化合物 〔 I一 3〕 の新規製造方法を示す。
Figure imgf000076_0001
第 20工程
Figure imgf000076_0002
(xxi) (xxii) 工程
Figure imgf000076_0003
(xxiii)
Figure imgf000077_0001
〔IV〕 〔1一 3〕
第 1 8工程
化合物 （vi i i) をメタノール、 エタノール、 n—ブロパノール、 イソプロパノ ール等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 p—トルエンスルホン酸存在下、 加熱下、 好ましくは加熱還流下で力ルバジン酸メチルと反応させることにより、 化合物 （xix ) (R ' 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 第 1 9工程
第 1 8工程で得られる化合物 （xix ) をジメチルスルホキシド、 N, N—ジメ チルホルムァミ ド等の溶媒中で、 加熱下、 好ましくは加熱還流下で反応を行うこ とにより、 化合物 （XX) ( R 1 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得 られる。
第 1 8 ' 工程
この工程は、 第 1 8工程及び第 1 9工程を一段 で行う工程である。
化合物 （vi i i) をジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の 溶媒中で、 加熱下、 好ましくは加熱還流下でカルバジン酸メチルと反応させるこ とにより、 化合物 （XX) が得られる。
第 2 0工程
この工程は、 化合物 （XX) の卜リアゼピン環の 1位窒素原子を選択的に保護す る工程であり、 還択的に保護できる保護基であればいかなる保護基でもよいが、 例えばメ トキシメチル基を用いて保護を行う方法を示す。
第 1 9工程又は第 1 8 ' 工程で得られる化合物 （XX) を N, N—ジメチルホル 厶アミ ド、 テトラヒドロフラン等の溶媒中で、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム、 水酸化リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基存在下で、 クロ口 メチルメチルエーテルと反応させることにより、 化合物 （xxi ) (R 1 、 Aはそ れぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 2 1工程
第 2 0工程で得られる化合物 （xxi ) を第 1 0工程の 1で示した方法に従って R2
Hal-C-R3
R4
(R2、 R3 、 R<、 Ha 1はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） を反応させ ることにより、 化合物 （xxii) (R1 、 R2、 Rs 、 R4 、 Aはそれぞれ前記と 同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 22工程
この工程は、 化合物 （xxii) のトリァゼビン環の 1位窒素原子の保護基を除去 する工程であり、 該保護基を除去するために通常用いられる方法を行えばよく、 例えばメ トキシメチル基の脱保護の方法を示す。
第 21工程で得られる化合物 （xxii) をメタノール、 エタノール、 n—ブロパ ノール、 イソブロパノール、 テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン、 水等の 溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 塩酸、 硫酸、 奥化水素酸、 トリフルォロ醉 酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等の酸存在下で反応を行うことにより、 化合 物 （xxiii ) (R1 、 R2、 Rs 、 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) が得られる。
第 23工程
第 22工程で得られる化合物 （xxiii ) をジエチレングリコール、 ジエチレン グリコールジメチルエーテル、 エチレングリコールモノメチルエーテル、 ジメチ ルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中で、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウムの存在下或いは非存在下、 五硫化二リン、 ローソン試薬等のチ オン化剤と反応させることにより、 化合物 〔Π〕 (R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 A はそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。 この化合物 〔II〕 は、 第 4 工程及び第 5工程、 又は第 6工程、 第 7工程及び第 8工程、 さらに必要に応じて 第 9工程及び第 10工程に示した方法を用いることにより、 目的化合物 〔I一 3〕
(R1 、 ： R2、 R3、 R4 、 R15、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） に 導くことができる。 製造法 4
ここでは一般式 〔I〕 で表される化合物のうち
-V^W- が 一 N=N - で表される目的化合物 〔I一 4〕 の製造方法を示す t
Figure imgf000080_0001
第 25工程
Figure imgf000080_0002
第 24工程
第 6工程で得られる化合物 〔ΠΙ D 又はその塩をメタノール、 エタノール、 η 一ブロパノール、 イソブロパノール等の溶媒中で、 室温乃至加熱還流下でヒドジ ン又はその水和物と反応させることにより、 化合物 （xxiv) (R1 、 R2、 R3 , R4 、 Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が得られる。
第 25工程
第 24工程で得られる化合物 （xxiv)又はその塩を水等の溶媒中で、 氷冷下乃 至室温、 好ましくは 0 'C乃至 10でで塩酸又は齚酸等の酸存在下、 亜碓酸ナトリ ゥムと反応させることにより、 目的化合物 〔I一 4〕 （R1 、 R2、 R3 、 . Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ) が得られる。
8 製造法 5
ここでは一般式 〔I〕 で表される化合物のうち
一 V W— が 一 C=C一
(R は前記と同様の意味を表す。 ） で表される目的化合物 〔I一 5〕 の製造方 法を示す。
Figure imgf000081_0001
第 27工程
Figure imgf000081_0002
第 2 6工程
第 6工程で得られる化合物 〔ΙΠ 〕 又はその塩をジエチレングリコール、 ェチ レングリコールモノメチルエーテル、 2—エトキシエタノール等の溶媒中で、 加 熱下、 好ましくは加熱還流下でアミノアセトアルデヒドジメチルァセタール等の アミノケトンジアルキルァセタールと反応させることにより、 化合物 （xxv)(R21 は低扱アルキル基を表し、 R1 、 R2 、 Rs 、 、 Rl Aはそれぞれ前記と 同様の意味を表す。 ） が得られる。 この反応において、 酢酸、 p—トルエンスル ホン酸又はトリフルォロ酢酸等の酸を加えることが好ましい場合がある。
7 Θ 第 2 7工程
第 2 6工程で得られる化合物 （XXV ) 又はその塩を 1， 4一ジォキサン、 酔酸、 水等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で、 加熱下、 好ましくは加熱還流下で塩 酸、 硫酸、 臭化水素酸等の強酸と反応させることにより、 目的化合物 〔 I一 5〕 (R 1 、 R 2、 R 3、 、 R l Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） が 得られる。
かくして得られた一般式 〔I〕 で示される本発明化合物は骨吸収抑制作用、 骨 形成促進作用等の薬理作用を有し、 骨粗鬆症治癢薬又はリューマチ関節炎治療薬 として有用である。 本発明化合物を骨粗鬆症治療薬又はリューマチ関節炎治療薬 として用いる場合、 通常全身的、 あるいは局所的に、 経口または非経口で投与さ れる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異なるが、 通常成人ひとり当たり 0 . 0 l m g乃至 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回、 経口あるいは非経口投与される。
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤等の剤形に製剤化することができる。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 分散剤又は 吸着剤等、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシブ口ビルセルロー ス、 微晶性セルロース、 デンプン、 ボリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム又は無水ゲイ酸末等と混合される。 又、 組成物は常法に従って、 希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
錠剤又は丸剤に調製する場合は、 必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシブ口 ピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは 腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、 又 2以上の層で皮膜してもよい。 さ らに、 ゼラチン又はェチルセルロースのような物質のカブセルにしてもよい。 経口投与のための液体組成物にする場合は、 製薬上許容される乳 ¾剤、 溶液剤、 懸 S剤、 シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形に製剤化することができる。 用い る希釈剤としては、 例えば精製水、 エタノール、 植物油又は乳化剤等がある。 又、 この組成物は希釈剤以外に湿潤剤、 懸 «化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤又は防腐 剤等のような補助剤を混合させてもよい。
非経口のための注射剤に調製する場合は、 無菌の水性若しくは非水性の溶媒、 可溶化剤、 懸«化剤又は乳化剤を用いる。 水性の溶媒、 可溶化剤、 懸菊化剤とし ては例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体、 ト リエタノールアミン、 ジエタノールァミン、 モノエタノールァミン、 トリェチル ァミン等の有機ァミン類あるいは無機アル力リ溶液等がある。 非水性の溶媒とし ては、 例えばプロピレングリコール、 ボリエチレングリコールあるいはォリーブ 油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。 又、 可 溶化剤として、 例えばボリォキシエチレン硬化ヒマシ油、 庶糖脂肪酸エステル等 の界面活性剤 （混合ミセル形成） 、 又はレシチンあるいは水添レシチン （リポソ ーム形成） 等も用いられる。 又、 植物油等の非水性の溶媒と、 レシチン、 ポリオ ール等から成るェマルジョン製剤にすることもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 一つまたはそれ以上の活性物質 を含み、 それ自体公知の方法により処方される外用液剤、 軟膏のような塗布剤、 座剤又はべッサリ一等にしてもよい。
前記一般式 〔I I〕 、 〔I I I 〕 又は 〔IV〕 で示される化合物は、 一般式 〔 I〕 で 示されるトリアゼピン化合物を製造するための中簡体として有用である。 これら の中間体化合物を用い前記説明の製造法に従って、 目的化合物 〔 I〕 を製造する ことができる。 特に、 一般式 〔m、 (i n 〕 又は 〔ιν〕 で示される中間体化合 物のうち、 一般式 〔Ι Γ 〕 、 CU D 又は 〔IV 〕 で示される化合物は新規化合 物であり、 一般式 〔I〕 で示されるトリァゼピン化合物を製造するための中間体 として有用である。 実施例
次に、 本発明に係る一般式 〔 I〕 で示される化合物及びその製造方法を、 実施 例によって具体的に説明する。 しかしながら、 本発明はこれら実施例によって限 定されるものではないことは勿 ¾である。
参考例 1 (第 1 ' 工程）
3， 4ージメトキシベンジルヒドラジン 塩酸塩
t-BuO
Figure imgf000084_0001
カルバジン酸 t e r t一ブチル（59. 65g)及び 3 , 4—ジメトキシベンズアルデ ヒド（75g) をエタノール（1.31)に溶解し、 ft酸 (77DI1)及び 1 0 %パラジウム炭素 (1. 5g)を加えて、 水素雰囲気下 1気圧で瀲しく «拌しながら接触還元を 2日間行 つた。 触媒を «別後、 ¾液を減圧 S綰して得られた油状物にァニソール (54ml)及 び 1 , 4一ジォキサン（100ml) を加えた。 これを氷浴で冷却し、 4規定塩化水素 一ジォキサン溶液 (360DJ1) を加えた後、 氷冷下で 1時間、 室温で 4時囿擾拌した c 反応終了後、 ジェチルエーテル（&00ml) をゆっくり加え、 析出した粘調な固体を 濂取した。 この固体を、 5 0でに加温したメタノール（1. 51)に溶解後、 約半量に 濃縮すると結晶が析出した。 これを Λ取し、 冷メタノール、 次いでジェチルエー テルで洗浄後、 乾燥することにより、 表記化合物 (57.8g) を無色針状晶として得
7 。
融点 1 7 8〜 1 8 0 'C
参考例 2 (第 1 ' 工程）
3一ピリジルメチルヒドラジン 2塩酸塩
t-BuO-
Figure imgf000084_0002
カルバジン酸 t e r t一ブチル（13.22g)、 3—ピリジンカルボキシアルデヒド (9. 44ml)及び醉酸（11. 5ml)をメタノール (230ml) に氷冷下溶解し、 室温で 1時間 擾拌した。 反応器内部をアルゴンガスで at換した後、 同様にアルゴンガス雰囲気 下で適量のメタノールに懸 Sした 1 0 %パラジウム炭素（l. Og)を加えた。 反応器 内部を水素で S换した後、 激しく携拌しながら接触還元を 2日間行った。 触媒を ¾去して得られた據液 （1. 7 リツ トル） （約 0. 93IDO1 含有） とァニソール lOlral (0. 93mol) を混合し、 氷冷した。 この混合物に 4N—塩酸 Zジォキサン溶液 （0. 93 リッ トル） を氷冷 *拌しつつ加え、 その後 5 0でで 1時間、 6 0でで 3時間擾拌 した。 反応混合物を室温まで冷却し、 析出した結晶を «取し、 エタノールで洗浄 後、 滅圧下乾燥することにより表記化合物 (8. 68g) を淡黄色針状結晶として得た。 融点 1 8 9〜 1 9 l 'C
*H NMR(300MHz. 6 wm, DMS0-d6) 4. 27(2H. s), 8. 03(1H. dd. J=7. 8 and 5. 7Hz). 8.55(1H. d. J=7. 8Hz). 8. 86C1H. d. J=5.7Hz). 8. 9K1H. s)
参考例 3、 4 (第 1 ' 工程）
参考例 1 と同様にして、 カルバジン酸 t e r t一ブチル及び 4ーメトキシベン ズアルデヒドより参考例 3の化合物を、 参考例 2と同様にして、 カルバジン酸 t e r t一プチル及び 4一ピリジンカルボキシアルデヒドより参考例 4の化合物を 得た。 これらを表 1に示した。 表 1
Figure imgf000085_0001
参考例 5 (第 1工程）
2— （4一クロ口べンゾィル） フエ二ルイソチオシァネート
Figure imgf000086_0001
米国特許第 4 , 1 4 4 , 2 3 3号明細害記載の方法に従って、 チォホスゲン（2 2. 6ml)及び 2—ァミノフエニル 4 -クロ口フエニル ケトン（62. 6g) (東京化 成社製） より、 表記化合物 (74. lg) を黄色結晶として得た。
融点 8 0〜 8 2で
質量分析 （低分解能） 2 7 4 . 1
参考例 6〜1 1 (第 1工程）
参考例 5と同様にして、 2—アミノフ Lニル フエニル ケトンより参考例 6 の化合物を、 2—アミノー 5—クロ σフエニル フエニル ケトンより参考例 7 の化合物を、 2—アミノー 4ーメチルフ エル フエニル ケトンより参考例 8 の化合物を、 2—アミノー 5—二トロフ ニル フエニル ケトンより参考例 9 の化合物を、 2—ァミノフエニル 4一メチルフエニル ケトンより参考例 1 0 の化合物を、 2—アミノー 5—クロ口フエニル 2—クロ口フエニル ケトンよ り参考例 1 1の化合物を得た。 これらを表 2に示した。
表 2
Figure imgf000087_0001
参考例 1 2 (第 1工程）
3— （4一クロ口べンゾィル） 一 4 , 5—ジメチルチオフェン一 2—イソチォ シァネート
Figure imgf000088_0001
特開平 2— 2 5 6 6 8 1号公報記載の方法で得られた 2 -アミノー 3— （4一 クロ口べンゾィル） 一 4 , 5—ジメチルチオフェン（lg)とチォホスゲン（316 1) より参考例 5と同様にして表記化合物（1. 16g) を粗油伏物として得た。
参考例 1 3〜 1 8
参考例 1 2と同様にして、 2—アミノー 3— （4一クロ口ベンブイル） 一 5— ェチルチオフヱンより参考例 1 3の化合物を、 2—アミノー 3—べンゾィルー 5 ーメチルチオフェンより参考例 1 4の化合物を、 2—アミノー 3—べンゾィルー 4 , 5—ジメチルチオフェンより参考例 1 5の化合物を、 2—アミノー 3—ベン ゾィルー 5—ェチルチオフェンより参考例 1 6の化合物を、 2—アミノー 3— ( 4ーメ トキシベンゾィル） 一 4， 5—ジメチルチオフェンより参考例 1 7の化 合物を、 2—アミノー 3— （2—クロ口ベンブイル） 一 4 , 5—ジメチルチオフ ンより参考例 1 8の化合物を得た。 これらを表 3に示した。
表 3 — (1)
Figure imgf000089_0001
表 3— (2)
Figure imgf000090_0001
参考例 1 9 (第 2工程）
N - [ 2— （4一クロ口べンゾィル） フエニル] 一 1一 （3 4ージメ トキシ ベンジル） ヒ ドラジンカルボチォアミ ド
Figure imgf000091_0001
参考例 1で得られた 3 4ージメ トキシベンジルヒドラジン 塩酸塩 (22, 99g) をメタノール（460ml) に溶解し、 氷冷した後トリエチルァミン（14. 8ml)を 5分間 で滴下した。 この反応混合物に、 参考例 5で得られた 2— （4一クロ口べンゾィ ル） フヱニルイソチオシァネート（24.2g) のテトラヒドロフラン（240ml) 溶液を 氷冷して加え、 氷冷下で 1 5分、 室温で 4 0分間橋拌した。 反応終了後、 溶媒を 滅圧留去して得られた残液をジクロロメタン（500ml) に溶解し、 水で 2回洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ¾¾後、 滅圧濃縮して得られた残淹を ジェチルエーテルより結晶化して、 表記化合物 (34.7g) を淡黄色針状晶として得
7
融点 1 6 2 1 6 6 'C
参考例 2 0 2 5 (第 2工程）
参考例 1 9と同様にして、 参考例 3の化合物及び参考例 6の化合物より参考例 2 0の化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 5の化合物より参考例 2 1の化合 物を、 参考例 3の化合物及び参考例 7の化令物より参考例 2 2の化合物を、 参考 例 3の化合物及び参考例 9の化合物より参考例 2 3の化合物を、 参考例 3の化合 物及び参考例 1 0の化合物より参考例 2 4の化合物を、 参考例 3の化合物及び参 考例 1 1の化合物より参考例 2 5の化合物を得た。 これらを表 4に示した。 06
Figure imgf000092_0001
(I)一
8C£Z0/S6dT/XDd Ϊ90 Ι/96 OM 表 4 -(2)
Figure imgf000093_0001
参考例 26
N- [2— （4一クロ口べンゾィル） Xニル] 一 1一 （ピリジン一 3—ィル メチル） ヒドラジンカルボチォアミ ド
Figure imgf000094_0001
参考例 2で得られた 3—ピリジルメチルヒドラジン 2塩酸塩（ll，8g) を水 (2 5ml)に溶解し、 炭酸水素ナトリウム（10.08g) を加えた後、 氷冷した。 この溶液 に、 参考例 5で得られた 2— （4一クロ口べンゾィル） フエ二ルイソチオシァネ ート（16.4g) のテトラヒドロフラン（30ml)溶液を氷冷してから加え、 氷冷下 30 分間擾拌した。 反応液を室温に戻し、 エタノール (30ml)を加え、 析出した結晶を 攄取し、 エタノール：水 8 0 ： 20の混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することに より表記化合物（19.9g) を無色結晶として得た。
融点 1 6 5〜 1 6 6で
参考例 27
N- [3— （4一クロ口べンゾィル） 一 4, 5—ジメチルチオフェン一 2—ィ ル] 一 1一 （4ーメトキシベンジル） ヒドラジンカルボチォアミ ド
Figure imgf000094_0002
参考例 3で得られた 4ーメトキシベンジルヒドラジン塩酸塩 (745nig) をメタノ ール（lOml)に溶解し、 氷冷した後、 トリェチルァミン（550 1)を铕下した。 この 反応混合物に、 参考例 1 2で得られた 3— （4ーク π口べンゾィル） 一 5 - ジメチルチオフェン一 2—イソチオシァネート（1. 16g) のテトラヒドロフラン（1 Oml)溶液を氷冷して加え、 氷冷下で 3 0分囿、 室温で 3 0分間擾拌した。 反応終 了後、 溶媒を滅圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に供し、 へキサン：醉酸ェチル 3 ： 1で溶出した画分から得られたものを、 ジ ェチルエーテルで結晶化することで表記化合物 (830mg) を黄色結晶として得た。 融点 1 5 7〜1 6 0で
参考例 2 8〜 3 3 (第 2工程）
参考例 2 7と同様にして、 参考例 3の化合物及び参考例 1 3の化合物より参考 例 2 8の化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 1 4の化合物より参考例 2 9の 化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 1 5の化合物より参考例 3 0の化合物を、 参考例 3の化合物及び参考例 1 6の化合物より参考例 3 1の化合物を、 参考例 3 の化合物及び参考例 1 7の化合物より参考例 3 2の化合物を、 参考例 3の化合物 及び参考例 1 8の化合物より参考例 3 3の化合物を得た。 これらを表 5に示した (
6
Figure imgf000096_0001
(l)一 s¾
8C£Z0/S6dT/X3d Z 091/96 O/A 表 5— (2)
Figure imgf000097_0001
実施例〗 （第 3工程）
5— （4一クロ口フエニル） 一 3— （ 3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 1 , 3 ージヒドロべンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン
Figure imgf000098_0001
参考例 1 9で得られた N— [2— (4一クロ口べンゾィル） フヱニル] 一 1一 (3， 4ージメ トキシベンジル） ヒドラジンカルボチォアミ ド（35.75g)をェタノ ール（360ml) に懸菊し、 p—トルエンスルホン酸一水和物（0.45g) を加えて、 1 時間加熱還流させた。 反応終了後、 滅圧濃縮して得られた残渣をジェチルエーテ ル（500ID1) に溶解し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄した。 有機履を乾燥、 «¾後、 濃縮して析出した結晶を濂取することにより、 表記化合 物 (28.6g) を黄色結晶として得た。
融点 1 3 6〜 1 3 7 'C
実施例 2 (第 3工程）
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1， 3—ジヒドロべンゾ [e]
[ 1 , 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン
実施例 3 (第 3工程）
5 - ( 一クロ口フエニル） 一 3— （ 4 -メ トキシベンジル） 一 し 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン
実施例 4 (第 3工程）
7—クロロー 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー し 3—ジヒ ド 口べンゾ [e] [ 1 , 2， 4] トリァゼピン一 2—チオン
実施例 5 (第 3工程）
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 7 -ニトロ一 5—フエ二ルー 1 , 3—ジヒ ド 口べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼビン一 2—チオン
実施例 6 (第 3工程）
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5— （4一メチルフエニル） 一 1 , 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン一 2 -チオン
実施例 7 (第 3工程）
7—クロロー 5— (2—クロ口フエニル） 一 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 1 , 3—ジヒドロべンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン一 2—チオン
実施例 1と同様にして、 参考例 2 0、 2 22、 2 3、 24、 25の化合物 より実施例 2、 3、 4、 5、 6、 7の化合物をそれぞれ得た。 これらを表 6に示 した。
g 7 表 6— (1)
実施例 構造式 Ή NMR (300MHz,
dppffl, CDC ) CO
2 137 ~ 141
H S
CI
3 152
H S
4 159 ~ 163
H S
66
Figure imgf000101_0001
(3)- 9 ¾
8£CZO/S6dT/X3d Z9091/ 6 OAS. 実施例 8 (第 3工程）
5— （4一クロ口フエニル） 一 3 - (ピリジン一 3—ィルメチル） 一 1, 3 ジヒドロべンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン一 2—チオン 塩酸塩
Figure imgf000102_0001
参考例 26で得られた N— [2- (4一クロ口べンゾィル） フヱニル] - 1一 (ピリジン一 3—ィルメチル） ヒドラジンカルボチオアミ ド（l.Og)を 2—ブロパ ノールに懸 «させ、 ！^塩酸 し 4一ジォキサン（0.63ml)を加え 6 0でで 1時 間擾拌した。 反応液を室温に戻し、 ジェチルエーテル (20al)を加え 2時閟静 fiし た。 生じた結晶を «取し、 ジェチルエーテルで洗浄することにより、 表記化合物 (985mg) を黄色結晶として得た。
融点 1 3 6〜 1 37で
実施例 9 (第 3工程）
5 - (4一クロ口フエニル〉 一 3— （ビリジン一 3—ィルメチル） 一 1, 3— ジヒドロべンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン p—トルエン スルホン酸塩
実施例 8と同様にして、 表記化合物を得た。 これを表 7に示した。 表 7
Figure imgf000103_0002
実施例 1 0 (第 3工程）
4 - ( 4 -クロ口フエニル） 一 6 (4ーメ トキシベンジル） 一 2, 3—ジメ チルー 6, 8—ジヒドロー 1一チア 5, 6, 8—トリアザーァズレン- 7—チ オン
Figure imgf000103_0001
参考例 2 7で得られた N— [3— （4一クロ口べンゾィル） 一 4, 5 -ジメチ ルチオフェン一 2—ィル] 一 1 一 （4ーメ トキシベンジル） ヒドラジンカルボチ ォアミ ド（750mg) をエタノール（ ml)に懸瀉し、 p—トルエンスルホン酸一水和 物を加えて、 1時間加熱還流させた。 反応終了後、 減圧濃縮して得られた残泫を クロ口ホルムに溶解し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄した < 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 滤¾後、 減圧濃始して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 3 : 1 ) で精製する ことにより表記化合物 (530mg) を黄色結晶として得た。 融点 1 0 8〜 1 1 0 'C
実施例 1 1 (第 3工程）
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 6— （4一メ トキシベンジル） 一 6, 8 -ジヒドロー 1一チア一 5, 6, 8—トリアザ一ァズレン一 7—チオン 実施例 1 2 (第 3工程）
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルー 4一フエ二ルー 6, 8—ジヒド ロー 1 -チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン- 7 -チオン
実施例 1 3 (第 3工程）
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2, 3—ジメチルー 4一フエ二ルー 6, 8— ジヒドロー 1一チア一 5， 6, 8—トリアザーァズレン一 7—チオン
実施例 1 4 (第 3工程）
2ーェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 4一フエ二ルー 6, 8 -ジヒ ド ロー 1一チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン一 7—チオン
実施例 1 5 (第 3工程）
6 - ( 4ーメ トキシベンジル） 一 4一 （ 4ーメ トキシフエニル） 一 2, 3—ジ メチルー 6, 8—ジヒドロ一 1一チア一 5, 6, 8—トリアザ一ァズレン一 7 - チオン
実施例 1 6 (第 3工程）
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2, 3—ジメチルー 6— （ピリジン一 4ーィル メチル） 一 6, 8—ジヒドロー 1一チア一 5, 6， 8—トリアザーァズレン一 7 ーチオン
実施例 1 0と同様にして、 参考例 2 8、 2 9、 3 0、 3 1、 3 2、 3 3の化合 物より実施例 1 1、 1 2、 1 3、 1 4、 1 5、 1 6の化合物をそれぞれ得た。 こ れらを表 8に示した。 εοι
Figure imgf000105_0001
(I)一 8峯
Ζ909Ϊ/96 OM
SC£Z0IS6d£l∑Dd 表 8— (2)
Figure imgf000106_0001
実施例 1 7 (第 2工程、 第 3工程）
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 8—メチルー 5—フエ二ルー 1， 3—ジヒド 口べンゾ [e] [ 1， 2, 4] トリァゼピン一 2 -チオン
Figure imgf000107_0001
参考例 1 9と同様の方法に従い、 参考例 8で得られた 2—べンゾィルー 5—メ チルフヱ二ルイソチオシァネート（4.2g)、 参考例 3で得られた 4一メ トキシベン ジルヒドラジン 塩酸塩 (3.3g)及びトリェチルァミン（2.44ml)を反応させた。 反 応溶媒を留去し、 得られた残渣 （油状物） を 5 0でで 2時間加温した。 これを実 施例 1に記載の抽出操作を行い、 クロ口ホル厶ージェチルエーテルより結晶化す ることにより、 表記化合物（1.78g) を黄色結晶として得た。
融点 1 9 0〜 1 9 1 'C
実施例 1 8 (第 4工程）
5 - ( 4一クロ口フエニル） 一 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 3 H—べンゾ
[e] [ 1， 2, 4] トリァゼビン一 2—ィルヒドラジン
Figure imgf000107_0002
実施例 3で得られた 5— （4一クロロフヱニル） 一 3— （4ーメ トキシベンジ ル） 一 1 , 3—ジヒドロべンゾ [e] [ 1， 2, 4〗 トリァゼビン一 2—チオン (41mg)をテトラヒドロフラン（0.4ml) に溶解し、 ヒドラジン一水和物（49 1)を 加え、 室温で 1 8時間擾拌した。 反応終了後、 減圧濃縮して得られた残渣を齚酸 ェチルに溶解し、 水で 3回洗浄した。 有機層を乾燥、 ¾S後、 減圧 S餘して得ら れた残澄を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール 20 : 1 ) で精製することにより、 表記化合物 (27mg)を淡黄色粉末として得た。
>H MR(300MHz.6 . CDC ) 3.78(3H. s), 4.7K2H. s). 6.82(2H. d. J=8.8Hz). 7.00(3H.m). 7.15-7.28(6H.m). 7.41((1H. m)
実施例 1 9 (第 6工程）
5— （4一クロロフ ニル） 一 3— (3. 4ージメ トキシベンジル） 一 2—メ チルチオ一 3H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼビン
Figure imgf000108_0001
実施例 1で得られた 5— （4一クロロフ ニル） 一 3— （3， 4ージメトキシ ベンジル） 一 1, 3—ジヒドロべンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼピン一 2— チオン（41g) を無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド (200ml) に溶解し、 水素化ナ トリウム （油性 6 (3.51g) を加えて、 アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間 擾拌した。 これを氷冷した後、 ヨウ化メチル (5.47ml)を加え、 氷冷下で 30分、 室温で 1時間 «拌した。 反応終了後、 氷冷し、 醉酸（1.67ml)を加えて減圧濃箱 した。 得られた残澄を醉酸ェチルに溶解し、 5%クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 水で順次洗浄した。 醉酸ェチル層を乾燥、 « 後、 滅圧濃縮 して得られた油状物をジェチルエーテル一 n—へキサンより結晶化することによ り、 表記化合物（30.43g)を淡黄色結晶として得た。
融点 1 3 6〜 1 37 'C
実施例 20 (第 6工程）
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 5—フエ二ルー 3H—ベン ゾ [e] [ 1 , 2， 4] トリアゼピン 実施例 2 1 (第 6工程）
7—クロロー 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 5—フエニル 一 3H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン
実施例 22 (第 6工程）
3— （4 -メ トキシベンジル） 一 8—メチルー 2—メチルチオ一 5—フエニル 一 3H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼビン
実施例 2 3 (第 6工程）
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 7—二トロー 5—フエニル 一 3 H—べンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン
実施例 24 (第 6工程）
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5— （4一メチルフエニル） 一 2—メチルチ ォー 3 H—べンゾ [e] [ 1， 2， 4] トリァゼピン
実施例 2 5 (第 6工程）
7—クロ口一 5— (2 -クロ口フエニル） 一 3— （4 -メ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 3H—べンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼピン
実施例 1 9と同様にして、 実施例 2、 4、 1 7、 5、 6、 7の化合物より実施 例 2 0、 2 1、 22、 2 3、 24、 25の化合物を得た。 これらを表 9に示した (
1 0
GO
O
Figure imgf000110_0001
601
Figure imgf000111_0001
(3)- 6¾
Z909I/96 OAV
8££ZO/S6dr/X3d 実施例 26 (第 6工程）
5 - (4一クロ口フエニル） 一 2—メチルチオ一 3— （ピリジン一 3 -ィルメ チル） 一 3H—べンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン
Figure imgf000112_0001
実施例 8で得られた 5— （4一クロ口フエニル） 一 3— （ピリジン一 3—ィ ルメチル） 一 1， 3—ジヒドロべンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼビン一 2— チオン 塩酸塩（1.97g) を無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド (20ml)に溶解し、 氷冷擾拌下、 水素化ナトリウム（380mg) を加え、 室滬に戻し 30分間擾拌した。 再度氷冷し、 ヨウ化メチル (296 を加え、 室温に戻し 30分面 «拌した後、 反 応液を水 (50ml)に注ぎ、 クェン酸で中和した。 反応混合物を醉酸ェチル (50ml)で 抽出し、 5回水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濂 «した濂液を滅圧濃縮す ることにより、 表記化合物（1.79g) を黄色油状物として得た。
■H NMR(300MHz. < pm, CDC ) 2.56C3H. s), 4.77C2H. s). 6.92-7.02(2H. m), 7. 15-7.32(6H. m), 7.43(1H. m). 7.6K1H. m). 8.50(1H. dd. J=4.8 and 1.7Hz). 8.5 9(1H. d. J=1.7Hz)
実施例 27 (第 6工程）
5 - (4一クロ口フエニル） 一 2—メチルチオ一 3— （ビリジン一 3—ィルメ チル） 一 3H-ベンゾ [e] [1 , 2, 4] トリァゼピン
Figure imgf000113_0001
実施例 26と同様にして、 実施例 9で得られた 5— （4一クロロフヱニル） 一 3— （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 1 , 3—ジヒドロべンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン一 2—チオン P—トルエンスルホン酸塩より表記化合物を非 晶体として得た。 この化合物の NMRは実施例 27の NMRと一致した。
実施例 28 (第 6工程）
4一 （4一クロ口フエニル） 一 6— （4ーメトキシベンジル） 一 2, 3—ジメ チル - 7 -メチルチオ一 6H— 1一チア一 5, 6， 8—トリアザーァズレン
Figure imgf000113_0002
実施例 1 0で得られた 4一 （4ークロロフヱニル〉 一 6— （4ーメ トキシベン ジル） 一 2, 3—ジメチルー 6, 8—ジヒドロー 1一チア一 5, 6, 8—トリア ザ-ァズレン一 7—チオン（442mg) をアセトン（5ml) に溶解し、 無水炭酸力リウ ム（1.38g) 及びヨウ化メチル（74.7 1)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 炭酸力 リウムを濂別した後、 據液を減圧濃縮し、 得られた残 Sをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン ： ^酸ェチル 4 : 1 ) で精製することにより、 表記 化合物（430mg) を非晶体として得た。
実施例 2 9 (第 6工程） 4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 7—メチルチオ一 6H— 1一チア一 5， 6, 8— トリアザーァズレン
実施例 3 0 (第 6工程）
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルー 7—メチルチオ一 4一フエニル 一 6 H— 1一チア一 5， 6, 8—トリアザーァズレン
実施例 3 1 (第 6工程）
6 - (4ーメ トキシベンジル） 一 2, 3 -ジメチルー 7—メチルチオ一 4ーフ ェニルー 6H— 1一チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン
実施例 3 2 (第 6工程）
2ーェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 7—メチルチオ一 4一フエニル 一 6 H— 1一チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン
実施例 3 3 (第 6工程）
6— （4ーメ トキシベンジル〉 一 4一 （4ーメ トキシフヱニル） 一 2， 3—ジ メチルー 7—メチルチオ一 6H— 1一チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン 実施例 3 4 (第 6工程）
4一 （2—クロ口フエニル） 一2, 3—ジメチルー 7—メチルチオ一 6— （ビ リジン一 4一ィルメチル） 一 6 H— 1一チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン 実施例 2 8と同様にして、 実施例 1 1、 1 2、 1 3、 1 4、 1 5、 1 6の化合 物より実施例 2 9、 3 0、 3 1、 3 2、 33、 3 4の化合物をそれぞれ得た。 こ れらを表 1 0に示した。
表 1 0 — (1)
Figure imgf000115_0001
表 1 0一 (2)
Figure imgf000116_0001
実施例 35 (第 6工程）
5一 （4一クロ口フエニル） 一 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルチ ォー 3H—べンゾ [e] [1, 2， 4] トリァゼビン
Figure imgf000117_0001
実施例 3で得られた 5— （4ークロロフヱニル） 一 3— （4ーメ トキシベンジ ル） 一 1, 3—ジヒドロべンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼピン一 2 -チオン (lOOmg) をアセトン（lml) に溶解し、 無水炭酸カリウム（339rag) 及びヨウ化メチ ル（18 1)を加えて、 室温で 2時間擾拌した。 拔酸カリウムを «別後、 濂液を滅 圧農縮して得られた残渣をジェチルエーテルに溶解し、 水、 5 ¾クェン酸水溶液、 水で順次洗浄した。 有機層を乾燥、 ««後、 滅圧濃綰して得られた残 ¾を分取用 薄層クロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル 3 ·· 1 ) で精製すること により、 表記化合物 (97mg)を得た。
'Η賺(300 .5ppm, CDCh) 2.53(3H.s), 3.78(3H. s). 4.70C2H. s). 6.82(2 H,d, J=8.7Hz), 6.96(2H.m). 7.15C1H, d. J=7.9Hz), 7.21-7.28C6H. m). 7.40(1H. m) 実施例 3 6 (第 7 " 工程）
5— （ 4一クロ口フエニル） 一 3— （ 4ーメトキシベンジル） 一 3 H-ベンゾ
[e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン一 2—ィルヒドラジン
Figure imgf000117_0002
実施例 35で得られた 5— （4ークロロフヱニル） 一 3— （4ーメ トキシベン ジル） 一 2—メチルチオ一 3H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼビン（42. 2mg)及びヒドラジン一水和物（10 〃1)をエタノール（0.4ml) に溶解し、 70てで 24時間加熱擾拌した。 反応終了後、 滅圧濃箱して得られた残 Sを酢酸ェチルに 溶解し、 水で 3回洗浄した。 有機暖を乾燥、 過後、 減圧》縮して得られた残渣 を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール 20 ： 1 ) で精 製することにより、 表記化合物（10.8mg)を得た。 この化合物のスペク トルデータ は実施例 1 8の化合物と一致した。
実施例 37 (第 7工程）
酔酸 N' - [5 - (4一クロ口フエニル） 一 3 - (3, 4—ジメ トキシベンジ ル） 一 3H—べンゾ [e] [ 1 , 2， 4] トリァゼビン一 2—ィル] ヒドラジド
Figure imgf000118_0001
実施例 1 9で得られた 5— （4一クロ口フエニル） 一 3— （3, 4—ジメ トキ シベンジル） 一 2—メチルチオ一 3H—べンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼビ ン（51.5g) を n—ブ夕ノール（llOnl) に溶解し、 ァセチルヒドラジン（16.89g)を 加えて、 1 1 0でで 3時間撹拌した。 反応液を冷却して析出した固体を據取し、 ジェチルエーテル、 水で顧次洗浄した。 この固体をジクロロメタン（11)に溶解し、 これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を «別後、 «液を濃箱し濃厚溶液 になったところでジェチルエーテルを加えることにより、 表記化合物（48. lg) の 結晶を得た。
融点 1 4 5〜 1 4 6 'C
実施例 3 8 (第 7工程）
齚酸 N' — [3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5—フヱニルー 3 H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン一 2—ィル] ヒドラジド 実施例 3 9 (第 7工程）
醉酸 N' — [3— （4ーメ トキシベンジル） 一 8—メチルー 5—フエ二ルー 3 H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン一 2-ィル] ヒドラジド
実施例 3 7と同様にして、 実施例 20、 22の化合物より実施例 3 8、 3 9の 化合物をそれぞれ得た。 これらを表 1 1に示した。 表 1 1
Figure imgf000119_0002
実施例 4 0 (第 5工程）
6 - ( 4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000119_0001
実施例 1 8又は実施例 3 6で得られた 5— （4一クロ口フ ニル） 一 3— （4 ーメ トキシベンジル） 一 3 H—べンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼピン一 2— ィルヒドラジン（23rog：)、 トリェチルオルソ醉酸エステル（ 及び p—トルェ ンスルホン酸一水和物 (2.4mg) をトルエン（0.5ml) に懸濁し、 3時間加熱還流し た。 冷却後、 醉酸ェチルを加えて有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順次 洗浄した。 有機躧を乾燥、 據過後、 滅 E濃箱して得られた残淹を醉酸ェチルージ ェチルエーテルより結晶化することにより、 表記化合物（16mg)を無色針伏晶とし て得た。
融点 1 92〜1 93'C
Ή MR (300MHz. άρριη, CDCh) 2.60(3H,s). 3.79C3H. s). 4.89-5.04(2H.m). 6.
83-6.85(2H,m). 6.96(2H.m), 7.18-7.37(9H.m). 7.59-7.64(1H. m)
実施例 4 1 (第 8工程）
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 (3, 4ージメ トキシベンジル） 一 1ーメ チルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000120_0001
実施例 3 7で得られた齚酸 N' — [5— （4一クロロフヱニル） 一 3— (3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 3H—べンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン一 2—ィル] ヒドラジド（48g) 及び p—トルエンスルホン酸一水和物（2. lg)をトル ェンに懸菊し、 1 1 0でで 3 0分面加熱擾拌した。 反応終了後、 溶媒を滅圧留去 して得られた残淹をジクロロメタンに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム、 水で順 次洗浄した。 ジクロロメタン雇を乾燥、 ¾«後、 «液を濃縮して得られた残渣を ジェチルエーテルから結晶化することにより、 表記化合物 (42.4g) を無色結晶と して得た。 融点 23 5〜 2 3 7 'C
実施例 4 2 (第 8工程）
4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 4 3 (第 8工程）
4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1 , 9一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 4 1 と同様にして、 実施例 3 8、 3 9の化合物より実施例 4 2、 4 3の 化合物をそれぞれ得た。 これらを表 1 2に示した。
表 1 2
Figure imgf000121_0001
実施例 4 4 (第 7' 工程）
8—クロロー 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1 -メチルー 6—フエ二ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] 了ズレン
Figure imgf000122_0001
実施例 2 1で得られた 7—クロロー 3— （4ーメトキシベンジル） 一 2—メチ ルチオ- 5—フエニル - 3 H-ベンゾ [e] [ 1， 2, 4] トリァゼピン（600m g) 、 ァセチルヒドラジン（220 ） 及び P-トルエンスルホン酸一水和物（80mg) を n—ブタノール（6ml) に溶解し、 9 0でで 2時面、 1 1 0てで1. 5時闐加熱 «拌した。 反応終了後、 溶媒を滅圧留去して得られた残 ¾を醉酸ェチルに溶解し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で晒次洗浄した。 有機層を乾燥、 《過後、 減圧濃縮して得られた残 3をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、 クロ 口ホルム：アセトン 5 ： 1で溶出された面分より得られたものをジェチルエー テルで結晶化することにより表記化合物（100.7mg) を結晶として得た。
融点 1 1 6〜 1 1 8 'C
実施例 4 5 (第 7 ' 工程）
4 - (4ーメ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 8—二トロー 6—フエ二ルー 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 4 6 (第 7 ' 工程）
4一 （4ーメトキシベンジル） 一 1ーメチルー 6— （4一メチルフエニル） 一 4 H- 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 4 7 (第 7' 工程）
8—クロロー 6— (2一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 4 4と同様にして、 実施例 2 3、 24、 2 5の化合物より実施例 4 5、 4 6、 4 7の化合物をそれぞれ得た。 これらを表 1 3に示した。
Figure imgf000123_0001
££Z0/S6dT/X3d 実施例 4 8 (第 7 ' 工程）
4 - ( 4 -クロ口フエニル） 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2， 3, 9 - トリメチルー 6H— 5, 6, 7 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3— e] ァ ズレン
Figure imgf000124_0001
実施例 28で得られた 4一 （4一クロ口フエニル） 一 6— （4ーメ トキシベン ジル） 一 2, 3—ジメチルー 7—メチルチオ一 6 H— 1一チア一 5, 6, 8— ト リアザーァズレン（350mg) 、 ァセチルヒドラジン（114ing) 及び p—トルエンスル ホン酸一水和物（14.6rag)を n—ブ夕ノール（13.5ml)に溶解し、 1 1 0 ·(で 1 2時 間加熱擾拌した。 反応終了後、 溶媒を滅圧留去して得られた残液を齚酸ェチルに 溶解し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で陬次洗浄した。 有機層を乾燥、 ¾過後、 減圧濃縮して得られた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供 し、 クロ口ホルム： メタノール 5 : 1で溶出した面分より得られたものを 酸 ェチル： ジェチルエーテル 1 ： 3の混合溶媒で結晶化することにより表記化合 物（160mg) を無色結晶として得た。
融点 2 1 4〜 2 1 6 'C
Ή NMR(300MHz. ρρπι. CDC ) 1.26(3H.s), 2.36(3H,s), 2.65(3H. s). 3.81(3 H,s), 4.95(2H, m), 6.86C2H. d. J=8.7Hz), 7.23-7.31 (4H. m). 7.35(2H. d. d=8.7Hz) 実施例 4 9 (第 7' 工程）
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチル一6— （4ーメ トキシベンジル） 一 9ーメチルー 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [ 2, 3— e] ァ ズレン 実施例 5 0 (第 7 ' 工程）
6 - (4ーメ トキシベンジル） 一 2, 9—ジメチルー 4一フエ二ルー 6H - 5, 6. 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン
実施例 5 1 (第 7' 工程）
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2， 3, 9—トリメチルー 4一フエ二ルー 6 H- 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン
実施例 5 2 (第 7 ' 工程）
2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6 H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2. 3— e] ァズレン
実施例 5 3 (第 7 ' 工程）
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2, 3, 9 一トリメチルー 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン
実施例 4 8と同様にして、 実施例 2 9、 3 0、 3 1、 32、 3 3の化合物より 実施例 4 9、 5 0、 5 1、 5 2、 5 3の化合物をそれぞれ得た。 これらを表 1 4 に示した。
表 1 4一 (1)
Figure imgf000126_0001
6/16062 表 1 4 -(2)
Figure imgf000127_0001
実施例 54 (第 7' 工程）
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000128_0001
実施例 2 6で得られた 5— （4一クロ口フエニル） 一 2—メチルチオ一 3— (ピリジン一 3—ィルメチル） 一 3H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼビ ン（800mg) を 1 ーブタノール（4ml) に溶解し、 ァセトヒドラジン（151mg, 204mmo 1)及び P—トルエンスルホン酸一水和物 9.4mg, 0.10議 ol)を加え、 湯浴上で 1 0 0でで 3時間擾拌した。 反応液を室温に戻し、 ジェチルエーテル（10ml)をゆつ く り加え、 1時間静置した。 析出した結晶を濂取し、 ジェチルエーテルで洗浄す ることにより、 表記化合物 (488mg) を無色結晶として得た。
融点 24 0〜 24 3 'C
Ή N R(300MHz. dppm. CDC1,) 2.62(3H.s). 4.98(lH,m), 5.1K1H. m). 7.18- 7.40(8H, m). 7.64(1H. dt. J=7.8 and 1.4Hz), 7.72(lH,dt, J=7.8 and 1.9Hz). 8. 5K1H. dd. J=4.8 and 1.6Hz). 8.65(1H. d. J=1.6Hz)
又、 表記化合物は実施例 5 6と同様な方法でも合成することができる （実施例 9 8参照） 。
実施例 5 5 (第 7' 工程）
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 6— （ピリジン一 4 一ィルメチル） 一 6 H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン
実施例 5 4と同様にして、 実施例 3 4の化合物より表記化合物を得た。 これを 表 1 5に示した t
表 1 5
Figure imgf000129_0002
参考例 34 (第 9工程）
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b— ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000129_0001
実施例 4 1で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 4—ジメ トキ シベンジル） 一 1ーメチルー 4H- 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（2.02g) 、 ァニソール（1.4ml) をトリフルォロ齚酸（8ml) に溶解 し、 濃硫酸（1.3ml) を加えて 1 0分間«拌した後、 濃硫酸 (3.9ml) を加え 4 5分 間 «拌した。 さらに S硫酸（1.3ml) を加えて 1. 5時間擾拌した。 反応液を氷水 (300ml) に注ぎ、 醉酸ェチルで抽出した。 有機曆を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で頓次洗浄し、 乾燥、 «¾後、 濃縮して得られた残渣をジェチルエーテルで結 晶化することにより、 表記化合物 (748mg) を無色結晶として得た。
融点 23 1〜 233で
1 2 参考例 35 (第 9工程）
1ーメチルー 6— （4ーメチルフヱニル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, ί 0 b - ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000130_0001
実施例 4 6で得られた 4一 （4ーメトキシベンジル） 一 1ーメチルー 6— （4 一メチルフエニル） 一 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（800mg) を 25 %臭化水素酸 醉酸溶液 (8ml) に溶解し、 ァニソール (0. 22ml)を加え、 40でで 3時間加温擾拌した。 ジイソプロピルエーテル (200ml) を加え、 結晶を慮取した。 この結晶を水 (10ml)に溶解し、 重曹を加え中和した。 析出した結晶を «取し、 これを塩化メチレン（30ml〉に溶解し、 水で洗浄後、 無水 硃酸ナトリウムで乾燥した。 慮過後、 ¾液を濃縮し、 残 Sを舴酸ェチルより結晶 化することにより表記化合物 (345mg) を得た。
融点 25 9〜 26 C
参考例 36 (第 9工程）
7—二トロー 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ぺ ン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
参考例 37 (第 9工程）
8—クロロー 6— （ 2—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
参考例 34と同様にして、 実施例 4 5、 47の化合物より参考例 36、 37の 化合物をそれぞれ得た。 これらを表 1 6に示した。 O 96/16062
表 1 6
Figure imgf000131_0002
参考例 3 8 (第 9工程）
1ーメチルー 6—フエ二ルー 4Η— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザベン ゾ [e] ァズレン
Figure imgf000131_0001
実施例 4 2で得られた 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 6—フエ 二ルー 4 H— 2. 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン（94mg), ァ二，,ール (20 ； を 25 %臭化水素酸/ 酸溶液 (6.9ml) に溶解し、 室温で 3 2時間援拌した。 反応溶媒を減圧濃榕後、 残液に醉酸ェチル、 《¾和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 有機層を分離した。 有機層を、 水で洗浄後、 乾燥、 «過し、 減圧濃縮して得られた残液を分取用薄 Bクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メ 夕ノール 20 : 1 ) で精製し、 ジェチルエーテルで結晶化することにより表記 化合物 (48.5mg)を無色針状晶として得た。
¾点 2 2 7〜 2 3 0で
参考例 3 9 (第 9工程）
参考例 3 8と同様にして、 実施例 4 3の化合物より参考例 3 9の化合物を得た, これを表 1 7に示した。
表 1 7
Figure imgf000132_0002
参考例 4 0 (第 9工程）
8—クロロー 1 -メチルー 6—フエ二ルー 4 H— 2， 3, 4, 5， 1 0 b-ぺ ンタァザべンゾ [e] ァズレン 異化水素酸塩
Figure imgf000132_0001
実施例 4 4で得られた 8—クロロー 4一 （4ーメトキシベンジル） 一 1ーメチ ルー 6—フエ二ルー H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン（105mg) を参考例 3 8と同様の方法に従って反応させ、 溶媒を弒圧留去す ると結晶が得られる。 これをジェチルエーテルで洗浄し、 乾燥することにより、 表記化合物（108.2mg) を得た。
»点 1 9 1〜1 9 2'C (分解）
参考例 4 1 (第 9工程）
8—クロロー 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H- 2, 3， 4, 5, 1 0 b—べ ン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000133_0001
参考例 4 0で得られた 8—クロロー 1ーメチルー 6—フヱニルー 4 H— 2' 3, 4, 5, 1 O b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 臭化水素酸塩（102mg) を参 考例 3 4に記載の抽出操作を行い、 ジェチルエーテルより結晶化することにより, 表記化合物の結晶を得た。
融点 1 4 0〜 1 4 2で
参考例 4 2 (第 9工程）
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H— 5, 6, 7, 8. 9 a—ベン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン
Figure imgf000133_0002
実施例 4 8で得られた 4一 （4一クロ口フエニル） 一 6— （4ーメ トキシベン ジル） 一 2, 3, 9一トリメチルー 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチ エノ [2, 3— e] ァズレン（lOOmg) 及びァニソール（24 〃1)を 25%臭化水素 酸 Zft酸溶液 Ural) に溶解し、 4 0でで5時間«拌した。 反応液を室温に戻し、 ジィソブロビルエーテル (30ml)を加え、 反応容器に沈着した油状物と有機溶媒を 分離した。 油状物をクロ口ホルムに溶かし、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で頤次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 慮過後、 «液を減 BE濃箱 して得られた残渣をジェチルエーテルで結晶化することにより、 表記化合物（68m g)を黄色結晶として得た。
融点 24 7 'C
'Η MROOO Hz. < ppm, CDCh) 1.58C3H. s). 2.36(3H. s). 2.62(3H. s). 7.35(2 H. d,J=8.9Hz). 7. 3(2H. d, J=8.9Hz). 7.83(lH,s)
参考例 4 3 (第 9工程）
4一 （4 -クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9一メチル一 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3— e] ァズレン
参考例 4 4 (第 9工程）
2, 9—ジメチルー 4一フエ二ルー 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザ チエノ [2, 3— e] ァズレン
参考例 4 5 (第 9工程）
2, 3, 9一トリメチルー 4一フエ二ルー 6 H— 5, 6, 7， 8, 9 a—ベン 夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン
参考例 4 6 (第 9工程）
2—ェチルー 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6 H— 5， 6, 7， 8, 9 a—ペン 夕ァザチエノ [2, 3— e] 了ズレン
参考例 4 7 (第 9工程）
4一 （4ーメ トキシフエニル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H— 5, 6, 7, 8. 9 a—ペン夕ァザチエノ [2. 3— e] ァズレン 参考例 4 2と同様にして、 実施例 4 9、 5 0、 5 1、 5 2、 5 3の化合物より 参考例 4 3、 4 4、 4 5、 4 6、 4 7の化合物をそれぞれ得た。 これを表 1 8に 示した。
Figure imgf000136_0001
表 1 8— (2)
実施例 5 6 (第 1 0工程の 1 )
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3 -シァノベンジル） 一 1 -メチルー 4
H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000138_0001
参考例 3 4で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（20ing)をアルゴンガス雰 囲気下、 無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド (0.4ml) に溶解し、 氷冷した。 これ に、 乳鉢で粉砕した水酸化カリウム（13mg)を一度に加え、 さらに 3— （クロロメ チル） ベンゾニトリル（15.2mg)を加えて、 氷冷下で 1 0分、 室温で 1時面擾拌し た。 反応終了後、 氷冷し、 5%クェン酸水溶液及び ^酸ェチルを加えて、 有機層 を分離後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で顯次洗浄した。 有機層を乾燥、 後、 減圧濃縮して得られた残淹をジェチルエーテルにより結晶化させること により、 表記化合物 (8.4mg) を得た。
融点 1 4 0〜 1 4 1で
'Η MR(300MHz. <5ρρπι, CDC1，) 2.62(3H. s). 4.92-5.16C2H. m). 7.24-7.69(12H, m)
実施例 5 7〜1 1 9 (第 1 0工程の 1 )
実施例 5 6と同様にして、 参考例 34の化合物より以下の実施例 5 7〜 1 1 9 の化合物を得た。 これらを表 1 9乃至表 2 3に示した。
実施例 5 7
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—フルォロベンジル） 一 1ーメチルー 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 5 8 6— （4一クロ口フエニル） 一 4 - ( 3—フルォロベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 5 9
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4一フルォロベンジル） 一 1ーメチルー 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 6 0
6— （4一クロ口フエニル〉 一 4 - (2, 4 -ジフルォロベンジル） 一 1 ーメ チルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 6 1
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4 - (2, 5—ジフルォロベンジル） 一 1ーメ チルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 6 2
6— （4 -クロ口フエニル） 一 4一 （3, 5 -ジフルォロベンジル） 一 1ーメ チルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 6 3
6— （4一クロ口フエニル） 一4一 （ 3, 4 -ジフルォロベンジル） 一 1ーメ チルー 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 6 4
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （2—トリフルォロメチルべ ンジル） 一 4 H- 2, 3， 4, 5, 1 0 b-ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 6 5
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ 4一トリフルォロメチルべ ンジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 6 6
6— （4 -クロ口フエニル） 一 1 -メチルー 4一 （3—トリフルォロメチルべ ンジル） 一 4 H— 2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 6 7 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ 4一トリフルォ Dメ トキシ ベンジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 6 8
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （3—二トロベンジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 6 9
4一 （2—クロ口ベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 7 0
4 - (3 -クロ口ベンジル） 一 6— （4 -クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 7 1
4 - (4一クロ口ベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 72
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—シァノベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4. 5. 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 7 3
6 - (4一クロ口フエニル） 一4 - (3—シァノベンジル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 7 4
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4 - (4一シァノベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H- 2, 3， 4, 5, 1 0 b-ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 7 5
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 2—メ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 O b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 7 6 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3—メ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 77
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4 -メ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 4 H- 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 7 8
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2, 5—ジメ トキシベンジル） 一 1 ーメ チル一4H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 7 9
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （3, 4, 5—トリメ トキシ ベンジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 8 0
4一 （5—ァセチルー 2—メ トキシベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン
実施例 8 1
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （3, 4—メチレンジォキシ ベンジル） 一 4 H— 2， 3. 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 8 2
4一 （2—クロロー 4, 5—メチレンジォキシベンジル） 一 6— （4一クロ口 フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3， 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 8 3
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—メ トキシー 5—二トロベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4. 5. 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 8 4
β - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシ一 3—二トロベンジル） 一
1 3 θ 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 8 5
4 - ( 3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） 一 6— （ 4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 8 6
6 - (4 -クロ口フエニル） 一4 - (3, 5 -ジクロロー 4ーメ トキジべンジ ル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァ ズレン
実施例 8 7
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （2—メチルベンジル） 一 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 8 8
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （3—メチルベンジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 8 9
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一メチルベンジル） 一 4 H— 2, 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 9 0
4一 ( 4 - t e r t一ブチルベンジル〉 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1一 メチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 9 1
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ナフタレン一 1 ーィルメチ ル） 一 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 9 2
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ナフタレン一 2—ィルメチ ル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b -ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 9 3 4一 （ 4一べンジルォキシベンジル） 一6 - (4—クロ口フエニル） 一 1ーメ チルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 9 4
4一べンジルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 9 5
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （4 -フエニルベンジル） 一 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 9 6
4 - (4一クロ口フエノキシメチル） 一 6— （4 -クロ口フエニル） 一 1 ーメ チルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 9 7
6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一4一 （ピリジン一 2—ィルメチ ル） 一 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 9 8
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチ ル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 9 9
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 〔2— （インドールー 3—ィル） ェチル〕 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレ ン
実施例 1 0 0
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2 -メチルー 1 , 3—チアゾールー 4一 ィルメチル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 0 1
6 - ί 4一クロ口フエニル） ー 4一 （5—クロロチォフェン一 2 -ィルメチル） 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 0 2
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （3， 5—ジメチルイソォキ サゾールー 4一ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペンタァザベン ゾ [e] ァズレン
実施例 1 0 3
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエネチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 0 4
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （3—フエ二ルブロピル） 一 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 0 5
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 3—ジフエニルプロビル） 一 1 ーメ チルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 0 6
6— （4一クロ口フエニル） 一 4ーシクロブ口ピルメチルー 1 ーメチルー 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 0 7
6— （4一クロ口フエニル） 一 4ーシクロへキシルメチルー 1ーメチルー 4 H 一 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 0 8
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—シクロへキシルェチル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 0 9
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （3—フエ二ルー 2—ブロぺ ニル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 1 0 4ーァリル一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 1 1
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ 2—メチルー 2 -プロべ二 ル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 1 2
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 2—クロロー 2—ブロぺニル） 一 1 -メ チルー 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 1 3
4 - ( 2—ブロモー 2—ブロぺニル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメ チルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 1 4
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2, 3—ジクロロー 2—ブロぺニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b-ベンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 1 5
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 4—ジベンジルォキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 1 6
4一べンジルォキシメチルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H 一 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 1 7
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （3—フエノキシプロピル） - H- 2, 3， 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 1 8
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 3, 3—ジクロロー 2—ブロぺニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 1 9 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 4ーメ トキシー 3—メチルベンジル） 一 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
1 表 1 9
Figure imgf000147_0001
表 2 0
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Figure imgf000148_0002
表 2 1
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
表 2 2
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0002
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実施例 1 20 (第 1 0工程の 1 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 4ーィルメチ ル） 一 4H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000152_0001
参考例 34で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（783mg) をアルゴンガス 雰囲気下、 無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド（8ml) に溶解し、 氷冷した後、 水 素化ナトリウム （油性 6 0%) (120mg) を加えて、 氷冷下で 5分間、 室温で 1 0 分間擾拌した。 再び反応混合物を氷冷し、 4一ビコリルクロリ ド 塩酸塩（4 m β) を固体のまま加え、 氷冷下で 25分間携拌した。 反応終了後、 氷水 (50ral)及 び K酸ェチル (40ml)を加え、 有機履を分離した。 有機層を水で 3回洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 ¾jfi後、 Λ液を減圧濃縮して得られた油状物をジェチル エーテルで結晶化することにより、 表記化合物 (760mg) を得た。
融点 223〜 225 'C
Ή NMR(300MHz. ό ρη. CDC ) 2.63(3H,s). 4.98-5.1 (2H. m). 7.25-7.70(1 OH, m). 8.54(2H.dd. J=4.5 and 3.0Hz)
実施例 1 2 1〜 1 38 (第 1 0工程の 1 )
実施例 1 20と同様にして、 参考例 34の化合物より実施例 1 2 1〜1 25の 化合物を、 参考例 4 1の化合物より実施例 1 26、 1 27の化合物を、 参考例 3 8の化合物より実施例 1 28、 1 2 9の化合物を、 参考例 39の化合物より実施 例 1 30、 1 3 1、 1 32の化合物を、 参考例 36の化合物より実施例 1 33、 1 34の化合物を、 参考例 35の化合物より実施例 1 35、 1 36の化合物を、 参考例 37の化合物より実施例 1 37、 1 38の化合物をそれぞれ得た。 これら を表 24、 25に示した。
実施例 1 2 1
6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル - 4一 （ 4ーメチルスルホニルベン ジル） 一 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 22
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一二トロベンジル） 一 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕了ザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 23
6— （4一クロ口フエニル） 一 4 - (2, 6—ジクロ口ピリジン一 4一ィルメ チル） 一 1 -メチルー 4 H— 2, 3. 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 24
6 - (4一クロロフ ニル） 一 4一 （2, 2, 2—トリフルォロェチル） 一 1 ーメチルー 4H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 25
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 5—ジニトロベンジル） 一 1ーメチ ルー 4 H— 2， 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 2 6
8—クロ σ— 1一メチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 4 Η— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 27
8—クロロー 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4.一 （ピリジン一 3—ィルメチル） - 4 H- 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 28
1ーメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 29 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 3 0
1, 9一ジメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 3 1
1, 9一ジメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 4 H 一 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 3 2
4一 （3—シァノベンジル） 一 1 , 9一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 3 3
1ーメチルー 8—二トロー 6—フエ二ルー 4 - (ビリジン一 3—ィルメチル） - 4 H- 2. 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 3 4
1 ーメチルー 8—二トロー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） - 4H- 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 3 5
1 ーメチルー 6— （4一メチルフエニル） 一 4一 （ピリジン一 4ーィルメチ ル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 3 6
4 - (3—シァノベンジル） 一 1 ーメチルー 6— （4一メチルフエニル） 一 4 H- 2, 3, 4, 5. 1 O b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 3 7
8—クロロー 6— （2—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 3 一ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズ レン 実施例 1 3 8
8—クロロー 6— （2 -クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ビリジン一 4 一ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズ レン
表 2 4— (1)
一 R3
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0002
表 2 4— (2)
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0002
表 2 5— )
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0002
表 2 5— (2)
Figure imgf000159_0001
実施例〗 39 (第 1 0工程の 1 )
4 - (4一クロ口フエニル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 6— （ピリジン一 3 一ィルメチル） 一 6 H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3— e] ァズレン
Figure imgf000160_0001
参考例 42で得られた 4一 （4一クロロフヱニル） 一 2， 3， 9一トリメチル - 6H- 5. 6， 7, 8. 9 a-ペンタァザチエノ [2, 3— e] ァズレン（lg) をアルゴンガス雰囲気下、 無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド（10ml)に溶解し、 氷冷した後、 水素化ナトリウム （油性 6 0%) (244mg) を加えて、 氷冷下で 5分 間、 室温で 30分間擾拌した。 再び反応混合物を氷冷し、 3—ピコリルクロリ ド 塩酸塩 (525mg) を加え、 氷冷下で 4時面纖拌した。 反応終了後、 1 %クェン酸 水溶液 (50ml)及び酢酸ェチル (50ml)を加え、 有機) Bを分離した。 有機層を水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ¾«後、 ¾液を滅圧濃縮して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、 ft酸ェチル： メタノール 95 : 5で溶出した画分を濃綰して得られた固体を、 ft酸ェチル： ジェチルエーテル 1 ： 3で結晶化することにより、 表記化合物 (936mg) を無色結晶として得た。 融点 1 95〜 1 9 6 'C
*H NMR(300MHz. όρρπι. CDC13) 1.53C3H, s), 2.37(3H. s). 2.62(3H, s), 5.03(2 H.s). 7.23-7.32(5H. m). 7.77(1H. m). 8.54(1H. dd, J=5.0 and 1.7Hz), 8.70(1H, d, J=2.0Hz)
実施例 1 4 0〜1 50 (第 1 0工程の 1 )
実施例 1 3 9と同様にして、 参考例 4 2の化合物より実施例 1 4 0の化合物を、 参考例 4 3の化合物より実施例 1 4 1、 1 4 2の化合物を、 参考例 4 4の化合物 より実施例 1 4 3、 1 4 4の化合物を、 参考例 4 5の化合物より実施例 1 4 5、 1 6の化合物を、 参考例 4 6の化合物より実施例 1 47、 1 4 8の化合物を、 参考例 4 7の化合物より実施例 1 4 9、 1 5 0の化合物をそれぞれ得た。 これら を表 2 6に示した。
実施例 1 4 0
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 6— （ピリジン一 4 一ィルメチル） 一 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a—べンタァザチエノ [2' 3— e] ァズレン
実施例 1 4 1
4 - (4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— （ピリジン一 3 -ィルメチル） 一 6 H— 5， 6, 7. 8. 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン
実施例 1 4 2
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— （ピリジン一 4 一ィルメチル） 一 6H— 5, 6. 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2' 3— e] ァズレン
実施例 1 4 3
2， 9一ジメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 6 H — 5, 6, 7, 8. 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン
実施例 1 4 4
2, 9—ジメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 6 H - 5, 6, 7, 8， 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン
実施例 1 4 5
2, 3, 9—トリメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 3—ィルメチル） - 6 H- 5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3 - e] ァズレン 実施例 1 4 6 2, 3, 9—トリメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 4一ィルメチル） - 6H- 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン 実施例 1 4 7
2ーェチルー 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 3—ィルメチル） - 6 H- 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン 実施例 1 4 8
2—ェチルー 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 6H— 5, 6. 7, 8, 9 a -ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン 実施例 1 4 9
4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 6— （ピリジン一 3—ィルメチル） 一6H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [ 2 , 3 - e] ァズレン
実施例 1 5 0
4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2， 3, 9—トリメチル一 6— （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 6 H— 5， 6. 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [ 2, 3— e] ァズレン
Figure imgf000163_0001
表 2 6— (2)
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000164_0002
実施例 1 5 1
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチ ル） 一 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 一塩 酸塩一水和物
Η
Figure imgf000165_0001
実施例 54又は 9 8で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 - (ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4 Η— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザ ベンゾ [e] ァズレン（501mg) をエタノール（10ml)に懸菊させ、 4 N塩酸 Z酢酸 ェチル溶液（0， 4ml) を加えた。 この溶液を 3ml に濃接し、 析出した結晶を«取し た。 この結晶をエタノール（lOinl)に懸 «し加熱し、 室温で放置することにより表 記化合物（395mg) が無色針状晶として得られた。
融点 238〜 24 0で
Ή N R(300MHz. dippm. DMS0-d«) 2.49C3H, s). 4.98(1H. m). 5.08(1H. m). 7.15 (1H. d. J=7.2Hz), 7.33-7.47(5H. m). 7.69(2H,m), 7.84(1H. dd. J=7.2 and 4.8Hz). 8.38C1H. d. J=7.5Hz). 8.72C1H. d. J=4.8Hz). 8.87(1H, s)
実施例 1 52〜 1 5 6
実施例 1 5 1 と同様にして、 実施例 5 4又は 9 8の化合物と p—トルエンスル ホン酸一水和物より実施例 1 52の化合物を、 メタンスルホン酸より実施例 1 5 3の化合物を、 ベンゼンスルホン酸より実施例 1 54の化合物を、 実施例 1 26 の化合物と 4 N塩酸 齚酸ェチル溶液より実施例 1 55の化合物を、 実施例 1 4 3の化合物と p—トルエンスルホン酸—水和物より実施例 1 5 6の化合物をそれ ぞれ得た。 これらを表 27に示した。 実施例 1 5 2
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 -メチル一4 - (ピリジン一 3—ィルメチ ル） 一4 H- 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン p— トルエンスルホン酸塩
実施例 1 5 3
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ビリジン一 3—ィルメチ ル） 一 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 2メ タンスルホン酸塩
実施例 1 5 4
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチ ル） 一 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 1. 5ベンゼンスルホン酸塩
実施例 1 5 5
8—クロロー 1一メチルー 6—フェニルー 4一 （ピリジン一 4 -ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 塩酸塩 実施例 1 5 6
2, 9一ジメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 6 H 一 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン p—トル エンスルホン酸塩
実施例 1 5 7
8—クロロー 1 ーメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） - H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b -ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン p—トル エンスルホン酸塩 991
Figure imgf000167_0001
091/96 O/A
8€CZ0/S6df/XDd 表 2 7— (2)
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0· 602〜 802
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参考例 34で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（217mg〉 をアルゴンガス 雰囲気下、 無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド (3ml) に溶解し、 2—二トロベン ジルブロミ ド (756mg) 及び炭酸カリウム（967mg) を加えて室温で 3時間 «拌した c 反応終了後、 不溶物を¾別し、 ¾液に K酸ェチル (50ml)及び水 (40ral)を加えて有 機層を分離した。 有機層を 5 «クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム、 水で 順次洗浄し、 乾燥、 濂 ¾後、 滅圧濃 «fして得られた残澄をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に供し、 クロ口ホルム：アセトン 1 0 : 1で溶出した面分を S 縮して得られた残澄をジェチルエーテルで結晶化することにより、 表記化合物（4 6mg)を黄色結晶として得た。
¾点 204〜 205 'C
実施例 1 60 (第 1 0工程の 1 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一エトキシカルボ二ルメチルー 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 5 9と同様にして、 参考例 34の化合物より実施例 1 60の化合物を 得た。 これを表 28に示した。 表 28
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0003
実施例 1 6 1 (第 1 0工程の 9 )
[6— （4-クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0b 一ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィル] ft酸
Figure imgf000171_0002
実施例 1 60で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一エトキシカルボ二 ルメチルー 1一メチル一 4 H— 2, 3, 4, 5, 10 b—ペンタァザベンゾ [ e] ァズレン（151mg) をエタノール（1.5ml) に溶解し、 氷冷した後、 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 (0.37ml)を加えて、 氷冷下で 1時間、 室温で 2時間搜拌した c 反応液を再び氷冷し、 1規定塩酸 (0.2ml) を加えて、 しばらく撹拌した。 これに， ^酸ェチル（10ml)及び 和塩化ナトリウム水溶液 (5ral) を加え、 有機) iを分離し た。 有機層をさらに飽和塩化ナトリウム水溶液で 3回洗浄した後、 乾燥、 «¾し た。 滤液を減 E濃縮して得られた残液をジェチルエーテルで結晶化することによ
1 6 Θ り、 表記化合物（129mg) を結晶として得た。
融点 274〜 275で
実施例 1 62 (第 1 0工程の 1 0)
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエ二ルカルバモイルメチル 一 4H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000172_0001
実施例 1 6 1で得られた [6— （4一クロロフヱニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィル] 醉酸（1 14mg) を無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド (2.2ml) に溶解し、 トリェチルアミ ン（0.05ml)を加えた後、 ドライアイスアセトン浴にて一 1 5でに冷却して、 クロ 口炭酸イソブチル（0.4ml) を 1分間で加えた。 一 1 5で乃至一 1 0での内温を保 つて 4 0分間搜拌した後、 ァニリン（0.34ml)を加えた。 反応内温を 30分間で 0 'Cまで昇温させ、 さらに 30分間搜拌した。 反応液に ft酸ェチル（15ml)及び水（1 0ml)を加え、 有機暦を分離した。 この有機 Bをさらに水洗後、 乾燥、 »過し、 減 圧 S箱して得られた残渣を小量のクロ口ホルムに溶解し、 ジェチルエーテルを加 えて結晶化を行い、 表記化合物（lllmg) を結晶として得た。
融点 24 9〜 252で
実施例 1 6 3〜 1 70 (第 1 0工程の 1 0)
実施例 1 62と同様の方法により、 実施例 1 6 1の化合物より実施例 1 6 3〜 1 70の化合物を得た。 これらを表 29に示した。
実施例 1 6 3
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一メチルフエ二ルカルバ モイルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズ レン
実施例 1 6 4
6— （4ークロロフ Λニル） 一 4一 （ 2—メ トキシフエ二ルカルバモイルメチ ル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン
実施例 1 6 5
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 (2, 5—ジメ トキシフエ二ルカルバモイ ルメチル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 6 6
4 - (4一クロロー 2, 5—ジメ トキシフエ二ルカルバモイルメチル） 一 6— (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタ ァザベンゾ [e] ァズレン
実施例 1 6 7
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ナフタレン一 1ーィルカル バモイルメチル） 一 4H— 2, 3. 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン
実施例 1 6 8
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 3—ィルカルバ モイルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズ レン
実施例 1 6 9
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） - 1一メチル一4 H— 2， 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 7 0
6一 （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 - n—ブロビル力ルバモイルメチ ルー 4H— 2， 3. 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 表 2 9
Figure imgf000174_0001
実施例 1 7 1 (第 1 0工程の 1 )
4ーブロモアセチルー 6— （4一クロロフヱニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2
3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000175_0001
参考例 34で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b-ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（lOOmg) を無水ジクロロ メタン（lml) に溶解し、 無水ピリジン（52 1)を加えた後、 氷冷して臭化ブロモ ァセチル（42 ； ul)を加えた。 氷冷下で 30分、 室温で 1時間半浸拌した後、 反応 液に水を注ぎ、 醉酸ェチルで抽出した。 有機雇を 5%クェン酸水溶液、 水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 後、 減圧濃縮して得られた残澄をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに供し、 表記化合物（70mg)を白色結晶として得 た。 lH N R (300MHz. <5ppm, CDCh) 2.70(3H.s). 4.23-4.42(2H. m). 7.36-7.52 (5H.m), 7.62-7.65(2H.m). 7.72-7.78(1H. m)
実施例 1 72 (第 1 0工程の 1 1 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—メトキシフエ二ルアミノアセチル） 一 1—メチルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン
Figure imgf000175_0002
実施例 1 7 1で得られた 4一プロモアセチルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3， 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン (8mg) をエタノールに懸 させ 2—ァニシジン（12.5 ^1)を加えて、 80でで 3 時間攬拌した。 反応液を室温に冷却し、 減圧濃接して得られた残 Sに水 (20ml)を 加え、 齚酸ェチル (20ml)で抽出した。 有機層をさらに水洗し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 據 ¾後、 滅圧濃縮して得られた残 ¾を分取用薄層クロマトグラフィー で精製することにより、 表記化合物 (2.4mg) を油伏物として得た。
Ή NMR(300MHz. <5ppm, CDC1,) 2.67(3H. s). 3.82(3H.s), 4.35C2H. m). 6.37(1 H,m), 6.60-6.72(3H. m). 7.29-7.43(6H. m), 7.61-7.64C3H. m)
実施例 1 73〜 1 76 (第 1 0工程の 1 1 )
実施例 1 72と同様にして、 実施例 1 7 1の化合物より実施例 1 73〜1 76 の化合物を得た。 これらを表 30に示した。
実施例 1 7 3
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエニルアミノアセチルー 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 74
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一メチルフエニルァミノ ァセチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 75
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 3—フルオロフェニルアミノアセチル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン
実施例 1 7 6
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2, 5—ジメ トキシフエニルアミノアセ チル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b-ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000177_0001
実施例 1 77 (第 1 0工程の 1 1 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエ二ルチオァセチルー 4 H 一 2， 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000178_0001
実施例 1 7 1で得られた 4一プロモアセチルー 6 - (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン (8mg) を無水ジクロロメタン（0.8ml) に溶解し、 チォフ ノール（2〃 1)及びトリ ェチル了ミン（2.8 H)を加えて室温で 2時面撹拌した。 反応終了後、 反応液に水 (20ml)を加え、 醉酸ェチル (20ml)で抽出した。 有機層を 5 %クェン酸水溶液、 水 で顯次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 «通後、 ほ圧濃縮して得られた残澄 を分取用薄履クロマトグラフィーで精製することにより、 表記化合物 (2.1mg) を 非晶質固体として得た。
JH MR(300MHz. δρριη, CDC1，） 2.69(3H. s). 3.96-4.12(2H. m). 7.03-7.76(13H. m)
実施例 1 78 (第 1 0工程の 1 )
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエニルァセチル一 4 H— 2，
3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000178_0002
参考例 34で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（20mg)を無水ジクロロメ タン（0.2ml) に溶解し、 ピリジン（21 1)、 4ージメチルアミノビリジン（1.5m g) 及びフヱニルァセチルクロリ ド（25.6 を加えて氷冷下で 30分、 室温で 1 6時間搜拌した。 反応終了後、 水（30ml)を加え、 ジクロロメタン（30ml)で抽出 した。 有機層を 5%クェン酸水溶液、 水で顯次洗浄後、 無水碗酸ナトリウムで乾 燥、 ¾過後、 減圧濃接して得られた残 ¾を分取用薄層クロマトグラフィーで精製 し、 ジェチルエーテルで結晶化することにより表記化合物 (6ng) を無色結晶とし て得た。
融点 8 9〜 90 'C
実施例 1 79 (第 1 0工程の 1 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエ二ルォキザリル一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 7 8と同様の方法により、 参考例 34の化合物より実施例 1 79の化 合物を得た。 これを表 3 1に示した。
表 3 1
Figure imgf000179_0001
実施例 1 8 0 (第 1 0工程の 4)
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一エトキンメチルー 1ーメチルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000180_0001
参考例 34で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（84mg)をエタノール（lm 1) に溶解し、 37%ホルムアルデヒド水溶液 (0.12ml)を加えて、 3日間加熱還 流した。 反応溶媒を滅圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、 舴酸ェチルージェチルエーテルで結晶化することにより表記化合物（70mg)を無色 結晶として得た。
9 8〜 1 0 0で
実施例 1 8 1 (第 1 0工程の 4)
〔 6— （ 4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3. 4 , 5, 1 0 b 一ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィルメチル〕 一フエ二ルーァミン
Figure imgf000180_0002
参考例 34で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 O b—ペン夕ァザべンゾ [e] 了ズレン（20mg)をエタノール（0.1 ml) に溶解し、 37%ホルムアルデヒド溶液 (6jul)及びァニリン（7.6//1)を加え て、 2時間加温擾拌した。 反応液を冷却して析出した結晶を據取することにより， 表記化合物（13.8mg)を無色結晶として得た。
¾点 223〜 224 'C
実施例 1 82 (第 1 0工程の 5) 4一べンジルカルバモイルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H 一 2， 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000181_0001
参考例 34で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（206mg) を無水ァセトニ トリルに させ、 乳鉢で粉砕した水酸化ナトリゥム (52nig)及びべンジルイソシ ァネート（100//1)を加えて、 室温で 2時面、 5 O'Cで 2時間搜拌した。 反応終了 後、 反応液を減圧漢縮し、 得られた残液に水 (30ml)を加え、 齚酸ェチルで抽出し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ««後、 減圧濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 ftftェチルージェチルエーテ ルで結晶化することにより表記化合物（80mg)を得た。
融点 1 4 6〜 1 4 9で
実施例 1 83 (第 1 0工程の 5)
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （3—メチルフ； L二ルカルバ モイル） 一 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 82と同様にして、 参考例 34の化合物より実施例 1 83の化合物を 得た。 これを表 32に示した。 表 3 2
Figure imgf000182_0002
実施例 1 8 4 (第 1 0工程の 1 5 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 4ーヒドロキシベンジル） 一 1一メチル 一 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000182_0001
実施例 9 3で得られた 4一 （4一べンジルォキシベンジル） 一 6— （4一クロ 口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（80mg)をエタノール（lBl) に溶解し、 パラジウム黒（4mg) を加え て、 3気圧の水素雰囲気下で 2日間撹拌した。 触媒を慮別後、 ¾液を滅圧濃縮し て得られた残澄を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール 2 0 : 1 ) で精製し、 ft酸ェチルージェチルエーテルで結晶化することにより表 記化合物（29mg)を得た。
融点 2 5 4〜 2 5 7で
実施例 1 8 5 (第 1 0工程の 1 5 )
6— （4一クロ口フエニル） ー 4一 （3， 4ージヒドロキシベンジル） 一 1一 メチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 実施例 1 84と同様にして、 実施例 1 1 5の化合物より実施例 1 85の化合物 を得た。 これを表 33に示した。
表 33
Figure imgf000183_0002
実施例 1 8 6 (第 1 0工程の 1 6 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4一エトキンベンジル） 一 1ーメチルー
4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000183_0001
実施例 1 84で得られた 6— （4 -クロロフヱニル） 一 4一 （4ーヒドロキン ベンジル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（15mg)をテトラヒドロフラン（2ml) に溶解し、 氷冷した後、 ジァ ゾェタン溶液を加えて 0でで一夜攬捽した。 反応液を滅圧濃縮して得られた残澄 を分取用薄層クロマトグラフィ一で精製することにより、 表記化合物（12mg)を得 'Η MROOOUHz. ρρπι. CDCh) 1.40C3H. t. J=7.2Hz), 2.60(3H, s), 4.02(2H, q.
J=7.2Hz), 4.88-5.03(2H.m). 6.83(2H. d. J=9. OHz), 7.18-7.64(1 OH, m)
実施例 1 87 (第 1 0工程の 2)
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4ーメチルスルホニルフエ ニル） ヒドロキシメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ
[e] ァズレン
Figure imgf000184_0001
参考例 34で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（93iog)を N, N—ジメチ ルホルムアミ ド（lml) に溶解し、 粉砕した水酸化カリウム（lOOrag) を加えて、 乾 燥空気下、 室温で 5分 ¾a拌した。 次いで p—メチルスルホニルペンジルクロリ ド（68mg)を加え、 室温で 5分面搜拌した。 反応終了後、 氷冷し、 5%クェン酸水 溶液及び齚酸ェチルを加えて有機層を分鐘後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水で頫次洗浄した。 有機層を乾燥、 慮 ¾後、 減圧 S接して得られた残澄を分取用 薄層クロマトグラフィ一で精製し、 ft酸ェチルージェチルエーテルで結晶化する ことにより表記化合物 (34mg)を得た。
融点 1 4 2〜 1 44で
実施例 1 8 8 (第 1 0工程の 1 2 )
4 - (4ーァミノベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン及び 6— （4 - クロ口フエニル） 一 4一 （4一ホルミルアミノベンジル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000185_0001
実施例 1 22で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 (4 一二トロベンジル） 一 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（680mg) をメタノール (20ml)及びギ酸（6ml) に溶解し、 パラジウム黒（6 8mg)を加えて、 室温で 1時間搜拌した。 触媒を «別し、 »液を減圧濃縮して得ら れた残渣を K酸ェチルに溶解し、 水を加えて有機履を分雜した。 有機ほを飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水で顆次洗浄し、 乾燥、 慮 ¾後、 減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供しジェチルエーテルより晶出 することで、 4一 （4ーァミノベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1一 メチルー 4H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（120 mg) (融点 234〜237で） 及び 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーホ ルミルァミノベンジル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタ ァザベンゾ [e] ァズレン（340mg) (»点 2 1 5〜2 1 6で） を得た。
実施例 1 8 9 (第 1 0工程の 1 3)
4 - ( 4ーァセチルァミノベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメ チルー 4 H— 2， 3. 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000185_0002
実施例 1 8 8で得られた 4一 （4一アミノベンジル） 一 6— （4一クロ口フエ -ル） 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（12.4mg)をジクロロメタン（lml) に溶解し、 氷冷して塩化ァセチル（2.4 / m)を加えて、 同温で 1 0分、 室温で 20分閎攬拌した。 反応終了後、 ジクロロ メタンを滅圧留去して得られた残 ¾を 酸ェチルージェチルエーテルで結晶化す ることにより表記化合物（11. lng)を得た。
融点 245〜 24 9で
実施例 1 90 (第 1 0工程の 1 3 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメチルスルホニルァミノベンジル） - 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン及び 4一 〔4一ビス （メチルスルホニル） ァミノベンジル〕 一 6— （4一クロ 口フエニル） 一 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン
Figure imgf000186_0001
実施例 1 8 8で得られた 4一 （4ーァミノベンジル） 一 6— （4一クロ口フエ ニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（24.8mg)をジクロロメタン（2ml) に溶解し、 トリェチルァミン（30 〃1) を加えた後、 氷冷し、 メタンスルホニルクロリ ド (7^1)を加えて氷冷下で 1 0分、 室温で 2時藺«拌した。 反応液を減圧 S接後、 5%クェン酸水溶液及び酔酸ェチ ルを加えて、 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で頤次洗浄し た。 有機層を乾燥、 慮遇後、 減圧 S箱して得られた残渣を分取用薄層クロマトグ ラフィ一で分離、 精製した。 二つの化合物をそれぞれを ft酸ェチルージェチルェ 一テルにより結晶化して、 6— （4 -クロ口フエニル） - 4 - (4 -メチルスル ホニルァミノベンジル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ベン夕 ァザべンゾ [e] ァズレン（8mg) (融点 273〜275で） 及び 4一 〔 4一ビス (メチルスルホニル） ァミノベンジル〕 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（16mg) (j¾点 220 〜22 1で） を得た。
実施例 1 9 1 (第 1 0工程の 1 4 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 4ージメチルァミノベンジル） 一 1ーメ チルー 4H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン 塩酸 塩
Figure imgf000187_0001
実施例 1 8 8で得られた 4一 （4ーァミノベンジル） 一 6— （4一クロ口フエ ニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（124mg) をエタノール (5ml) に溶解し、 25 %ホルムアルデヒド水溶液 (0.15ml)及びパラジウム黒（10mg)を加え、 水素雰囲気下で 2日閎遭拌した。 触媒 を濂別し、 據液を減圧 »縮して得られた残 ¾を分取用薄 ISクロマトグラフィー (クロ口ホルム：アセトン 3 : 1 ) で精製し、 得られた固体をジェチルエーテ ルに溶解し、 1規定塩化水素ージェチルエーテル溶液 (0. lml) を加えることによ り、 結晶が生成した。 これを Λ取し、 ジェチルエーテル洗浄することにより、 表 記化合物（34mg)を得た。
融点 1 6 9〜 1 75 'C
実施例 1 92 (第 1 0工程の 6)
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—ヒドロキシー 2—フエニルェチル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン
Figure imgf000188_0001
参考例 34で得られた 6— （4一クロロフ Lニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（103mg) を N， N—ジメ チルホルムアミ ド（10ml)に溶解し、 氷冷して水素化ナトリウム （油性 6 0%) (1 5.9mg)を加えて、 氷冷下で 5分、 室温で 1 0分面 «拌した。 次いでスチレンォキ シド (46 1)を加え、 5 0 で 1時間 «拌した。 室温まで冷却し、 水を加えて 酸ェチルで抽出、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 滤過後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 表記化合物（62ng)を不定形固体 として得た。
'Η蘭（300MHz, 5ppm, CDCh) 2.6K3H. s). 4.08(2H. m). 5.34(lH.m), 7.27-7. 72C13H. m)
実施例 1 93 (第 1 0工程の 8)
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 2—ォキソ一 2—フエニルェチル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000188_0002
実施例 1 92で得られた 6— （4一クロロフヱニル） 一 4一 （2 -ヒドロキシ 一 2—フエニルェチル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕 ァザべンゾ [e] ァズレン（31mg)を無水ジクロロメタン（0.3ml) に溶解し、 ピリ ジニゥ厶ジクロメート（54.4mg)を加えて、 室温で擾拌した。 反応液をセライトを 用いて ¾通し、 水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを減圧濃縮して得 られた残潼を分取用薄履クロマトグラフィーで精製することにより、 表記化合物
(2. Omg) を不定形固体として得た。
!H NMR(300MHz, 5ppm, CDC1,) 2.63(3H. s). 5. 0(2H. s). 7.28-7.67(11 H.m),
8.03-8.07(2H.in)
実施例 1 94 (第 1 0工程の 1 )
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 [3—フエ二ルー 2— （テト ラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ブロビル] 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b 一ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000189_0001
実施例 5 6と同様の方法に従い、 参考例 34で得られた 6— （4一クロロフヱ ニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン（lOOmg) より、 表記化合物（ 6mg) を得た。 但し、 3 - (クロロメチ ル） ベンゾニトリルの代わりに 2— （ 1一べンジルー 2—ブロモエトキン） テト ラヒドロピランを用いた。
JH N R(300MHz, δρρπι. CDCli) 0.96-1.66(7H.m). 2.57(3H.s). 2.88-3.47(3H. m). 3.95-4.78(4H. m). 7.13-7.65(13H.m)
実施例 1 95 (第 1 0工程の 1 )
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 [2— （2—メトキシフエ二ル） 一 2— (テトラヒドロビランー 2—ィルォキシ） ェチル] - 1ーメチルー 4 H— 2' 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 94と同様にして、 参考例 34の化合物より実施例 1 95の化合物を 得た。 これを表 34に示した。
1 8 表 34
Figure imgf000190_0002
実施例 1 9 6 (第 1 0工程の 7)
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2· ヒドロキシー 3—フヱニルブロピ ル） 一 1ーメチルー 4 H - 2, 3, 4, 5, 1 O b—ペンタァザべンゾ [e] ァ ズレン
Figure imgf000190_0001
実施例 1 94で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 - [3 一フエ二ルー 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） プロピル] 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン（146mg) をエタノ一 ル（0.7ml) に溶解し、 ピリジニゥムー p—トルエンスルホン酸（218mg) を加えて 55'Cで 1 8時間擾拌した。 室温まで放冷した後、 水 (30ml)を加え、 ft酸ェチル (30ml)で抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 遇後、 減圧 濃縮して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに より、 表記化合物 ai2mg) を不定形固体として得た。 Ή N ROOOMHz.5ppm. CDC ) 2.59C3H. s) 2.73-2.88C2H. m). 3.81-3.98 (2H. m), 4.44-4.61 (1H. m). 7.22-7.44(12H. m), 7.60-7.65(1H. t. J=7.5Hz)
実施例 1 97 (第 1 0工程の 8)
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 2—ォキソ一 3—フ iニルプロピル） 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000191_0001
実施例 1 9 6で得られた 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—ヒドロキシ 一 3—フエ二ルブロピル） 一 1一メチルー 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン タァザべンゾ [e] ァズレン（89mg)を無水ジクロロメタン（lBJl) に溶解し、 ピリ ジニゥムクロ口クロメート（130mg) を加えて、 室温で 1 2時面援梓した。 反応終 了後、 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 ジェチルエーテ ルで結晶化することにより、 表記化合物 (23mg)を白色結晶として得た。
融点 8 1〜 84 'C
実施例 1 98〜 203
実施例 1 92〜1 97と同様にして、 参考例 34の化合物より実施例 1 9 8〜 20 3の化合物を得た。 これを表 35に示した。
実施例 1 98
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 〔2— （4一クロロフ ニル） 一 2—ォキ ソェチル〕 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 1 9 9
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 〔2- (4—メチルフエ二 ル） 一 2 -ォキソェチル〕 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 2 0 0
6— （4 -クロ口フエニル） 一 4一 〔2— （2 -メ トキシフエ二ル） 一 2—ォ キソェチル〕 一 1一メチル - 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン
実施例 2 0 1
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 〔2— （2, 5—ジメ トキシフエニル） 一 2—ォキツエチル〕 一 1ーメチルー 4 H- 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザ ベンゾ [e] ァズレン
実施例 2 0 2
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 〔3— （2—メ トキシフエ二ル） 一 2—才 キソブ口ピル〕 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザベン ゾ [e] ァズレン
実施例 2 0 3
6 - (4一クロ口フエニル） 一4一 (3 - (2, 5 -ジメ トキシフエ二ル） 一 2—ォキソプロピル〕 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァ ザべンゾ [e] ァズレン
161
Figure imgf000193_0002
Figure imgf000193_0001
g ε峯
St£Z0/S6dtlJ d Z909I/96 OM 参考例 4 8 (第 1 1工程）
2— [ ( 4一クロ口フエニル） ヒドラゾノメチル] フエニルアミン
Figure imgf000194_0001
2 -ァミノフエニル 4 -クロ口フエニル ケトン（27.2g) をジエチレングリ コール（170inl) に懸 Sし、 1 0 0 %ヒドラジン水和物 (23ml)を加え、 7時間加熱 還流した。 反応液を室温まで放冷し、 水 (400ml) を加えて酢酸ェチルで抽出した c 有機層を水洗し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 « 後、 滅圧濃縮して得られた残潦を シリカゲルカラムク口マトグラフィ一に供し、 得られた固体を石油エーテル一ジ ェチルエーテルで結晶化させることにより、 表記化合物 (20， 25g)を得た。
¾点 8 5〜 8 6 'C
参考例 4 9 (第 1 2工程）
2— （4一クロ口ベンジル） フエニルァミン
Figure imgf000194_0002
水酸化カリウム（12. g)をジエチレングリコール（128ml) に溶解し、 溶液の温 度が 2 0 0でになるまで揮発性物 を蒸留した。 この溶液を室温まで放冷し、 参 考例 4 8で得られた 2— [ ( 4一クロロフヱニル） ヒドラゾノメチル] フエニル ァミン（20.25g)を加えて 1 5 0でまでゆっくり加熱した。 ガスの発生が止まるま で 9 0分間同温度で加熱した後、 溶液を 1 2 0でまで冷却し、 氷水に注いで 酸 ェチルで抽出した。 有機雇を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 後、 減 圧濃縮して得られた残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、 表記化 合物（17g) を油状物として得た。
'Η隱 (300MHz, <5 ppm, CDC ) 3. 47(2H. s). 3. 86(2H, s), 6. 66-7.27(8H. m) 参考例 5 0 (第 1 3工程）
醉酸 [ 2— （4一クロ口ベンジル） フエニルァミノメチレン] ヒドラジド
Figure imgf000195_0001
参考例 4 9で得られた 2— （4 -クロ口ベンジル） フエニルアミン（17g) 及び トリェチルオルトホルメート（27.9g) の混合物を 5時面加熱還流した。 反応液を 室温まで放冷し、 無水エタノール（160ml) 及びァセトヒドラジド（11. 6g) を加え て、 1 3時間搜拌した。 析出した結晶を»取し、 へキサン一エタノールで洗浄、 乾燥することにより、 表記化合物 (25g) を無色結晶として得た。
融点 1 6 3〜 1 6 5 'C
参考例 5 1 (第 1 4工程）
4 - [ 2 - ( 4一クロ口ベンジル） フエニル] 一 3—メチルー 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリアゾール
Figure imgf000195_0002
参考例 5 0で得られた醉酸 [ 2— （4一クロ口ベンジル） フヱニルァミノメチ レン] ヒドラジド（11. 6g) をジエチレングリコールジメチルエーテル（250ml) に 溶解し、 1 4時間加熱還流した。 室温まで放冷し、 滅圧蒸留によって溶媒を留去 して、 得られた結晶を據取、 ジェチルエーテルで洗浄、 乾燥することによって， 表記化合物（6g)を無色結晶として得た。
触点 1 37〜 1 3 9 'C
参考例 52 (第 1 5工程）
4一クロ口フエニル 2— （3—メチルー [ 1, 2, 4 ] トリアブールー 4 ィル） フェニル ケトン
Figure imgf000196_0001
参考例 5 1で得られた 4一 [2— （4一クロ口ベンジル） フユニル] 一 3—メ チルー 4H— [ 1, 2, 4] トリアブール (290mg) を氷 酸（lml) に溶解し、 氷 冷下でジヨーンズ轼薬（1.2ml) を滴下して、 4時間加熱還流した。 さらにジョー ンズ試薬 (0.2ml) を加えて、 2時間加熱還流した。 反応終了後、 5%水酸化ナト リウム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥、 ¾¾後、 滅圧濃接して得られた残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に供すことにより、 表記化合物（185mg) を結晶として得た。
¾点 1 4 0〜 1 4 1 'C
参考例 53 (第 1 6工程）
2 - (3—プロモー 5—メチルー [ 1， 2, 4] トリアブールー 4一ィル） フ ェニル 4一クロ口フエニル ケトン
Figure imgf000196_0002
1 Θ 参考例 5 2で得られた 4一クロ口フエニル 2— （3—メチルー [し 2 , 4 ] トリアブールー 4一ィル） フ Λニル ケトン（165mg) を四塩化炭素に溶解し、 N—プロモコハク酸イミ ド（l lOmg) を加えて、 窒素雰囲気下で 3時間加熱還流し た。 反応終了後室温まで放冷し、 クロ口ホルムを加えて不溶の油状物を溶解した 後、 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ¾«後、 減 E濃箱して得 られた残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、 表記化合物（65mg)を 結晶として得た。
融点 1 7 7〜 1 7 9 'C
参考例 5 4 (第 1 7工程）
6— （4 -クロ口フエニル） 一 1 -メチルー 4 H— 2， 3 , A , 5 , 1 0 b - ペンタァザべンゾ [ e ] ァズレン
Figure imgf000197_0001
参考例 5 3で得られた 2— （3—プロモー 5—メチルー [ 1 , 2 , 4 ] トリア ゾール一 4一ィル） フエニル 4一クロ口フエニル ケトン（1. 55g) を無水エタ ノール（30ml)に溶解し、 硫酸ヒドラジン（1.95g) 及び醉酸ナトリウム（2. 87g) を 加えて、 窒素雰囲気下で 1 6 0時囿加熱還流した。 反応終了後、 室温まで放冷し、 滅圧澳縮して得られた残 Sに 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酔酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 濂通後、 減圧濃縮して得られた残液をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に供し、 得られたものをジェチルエーテルで結晶化することにより、 表記 化合物（670mg) を針状晶として得た。
融点 2 3 1〜 2 3 3で
参考例 5 5 (第 1 8工程） 2一 [ ( 4一クロ口フエニル） カルボメ 卜キシヒドラゾノメチル] フエニルァ ミン
Figure imgf000198_0001
2—ァミノフエニル 4一クロ口フエニル ケトン（25g) をエタノール（300m 1) に溶解し、 カルバジン酸メチル（19, 44g)及び p—トルエンスルホン酸一水和 物（6. 16g) を加えて 1 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 生じた結 晶を濂取し、 エタノールで洗浄することにより、 表記化合物 (32g) を白色結晶と して得た。
惫点 2 1 7〜 2 1 8 'C
参考例 5 6 (第 1 9工程）
5— （4一クロ口フエニル） 一 1， 3—ジヒドロべンゾ [ e ] [ 1 , 2 , 4 ] トリアゼビン一 2—オン
Figure imgf000198_0002
参考例 5 5で得られた 2— [ ( 4一クロ口フエニル） カルボメ トキシヒドラゾ ノメチル] フエニルァミン（32g) をジメチルスルホキシド（100ml) に溶解し、 1 8 O 'Cで 1時間半加熱した。 反応液を室温まで冷却し、 水 (11)に注ぎ、 生じた結 晶を濂取し、 水で洗浄することによって、 表記化合物 (26g) を黄色結晶として得 融点 2 5 7〜 2 5 9で 参考例 57 (第 1 8 ' 工程）
5— （4一クロ口フエニル） 一 1， 3—ジヒドロべンゾ [e] [ 1 , 2， 4] トリァゼピン一 2—オン
Figure imgf000199_0001
2-ァミノフエニル 4一クロ口フエニル ケトン（25g) をジメチルスルホキ シド（100ml) に溶解し、 カルバジン酸メチル (22.4g) を加えて、 1 8 0でで 1 8 時 ffl加熱擾拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水 (31)に注ぎ、 生じた結晶を據取 し、 水で洗浄することによって、 表記化合物 (24g) を黄色結晶として得た。
この化合物の融点は参考例 57と一致した。
参考例 5 8 (第 20工程）
5 - ( 一クロ口フエニル） 一 1ーメ トキシメチルー 1 , 3—ジヒドロべンゾ
[e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン一 2—オン
Figure imgf000199_0002
参考例 5 6又は参考例 57で得られた 5— （ 1一クロロフヱニル） 一 1, 3— ジヒドロべンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン一 2—オン（lg)を N, N—ジ メチルホルムアミ ド（20ml)に懸菊させ、 水 »化カリウム（413mg) を加えて、 室温 で 1 5分間擾拌した。 この反応液にクロロメチルメチルエーテル（419//1)を加え て、 さらに室温で 30分簡擾捽した。 反応液を水 (50ml)に注ぎ、 齚酸ェチルで抽 出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 據通後、 減圧濃縮 して得られた残潦を醉酸ェチルージェチルエーテルで結晶化することにより、 表 記化合物（350mg) を黄色結晶として得た。
»点 1 77〜 1 8 0て
参考例 5 9 (第 2 1工程）
3—べンジルー 5 - (4—クロ口フエニル） 一 1ーメトキシメチルー 1 , 3 - ジヒドロべンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼピン一 2—オン
Figure imgf000200_0001
参考例 5 8で得られた 5— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメ トキシメチルー 1, 3 -ジヒドロべンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼピン一 2—オン（350mg) をジ メチルスルホキシド (3· 5ml) に溶解し、 水素化ナトリウム （油性 6 0%) (53.2m g)を加えて、 室温で 30分間 «拌した。 臭化べンジル（158 1)を加えて、 さらに 1時間擾拌した。 反応溶液を水に注ぎ、 氷 K酸で中和して、 酸ェチルで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 後、 減圧濃縮してえられた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィーに供すことで、 表記化合物 (37½g) を油状物と して得た。
'Η N RC300MHZ. δρριη. CDCh) 3.47(3H,s), 4.62-5.17(4H,m), 7.04-7.57(13H. m)
参考例 6 0 (第 22工程）
3—べンジルー 5— （4一クロ口フエニル） 一し 3—ジヒドロべンゾ [e]
[ 1 , 2. 4 ] トリァゼビン一 2—オン
Figure imgf000201_0001
参考例 5 9で得られた 3—べンジルー 5— （4一クロロフヱニル〉 一 1ーメト キシメチルー 1, 3—ジヒドロべンゾ [e] [1, 2， 4] トリァゼビン一 2— オン（370mg) をエタノール（lml) に溶解し、 5規定塩酸 (2ml) を加えて、 3時間 加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 水を加えて ft酸ェチルで抽出した。 5 % 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で顧次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥， «別後、 減圧 ¾縮して得られた残澄をジェチルェ一テルで洗浄することにより、 表記化合物 (260mg) を白色結晶として得た。
融点 20 0〜202'C
実施例 204 (第 23工程）
3—べンジルー 5— （4一クロ口フエニル） 一 1, 3—ジヒドロべンゾ [e]
[ 1, 2, 4 ] トリァゼピン一 2—チオン
Figure imgf000201_0002
参考例 6 0で得られた 3—べンジルー 5— （4一クロ口フエニル） 一 1 ' 3— ジヒドロべンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン一 2—オン（lOOmg) をジェチ レングリコールジメチルエーテル (2ml) に懸濁し、 五硃化ニリン（74mg)及び炭酸 水素ナトリゥム（74mg)を加えて 1 00でで 22 間加熱 «拌した。 さらに五硫化 ニリン（64mg)を加えて、 1 00でで 24時藺加熱 »拌した。 反応液を室温まで冷 却し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 ^酸ェチルで抽出した。 有機層を
9 Θ 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水 »酸マグネシウムで乾燥、 «¾後、 滅 圧農縮して得られた残澄を分取用薄層クロマトグラフィーで精製することによつ て、 表記化合物（60mg)を黄色結晶として得た。
»点 1 5 9〜 1 6 0で
実施例 20 5 (第 4工程）
3 -ベンジルー 5— （4一クロ口フエニル） 一 3H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼビン一 2—ィルヒドラジン
Figure imgf000202_0001
実施例 2 04で得られた 3—べンジルー 5— （4一クロ口フエニル） 一 1 , 3 ージヒドロべンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン（40mg)を無水 テトラヒドロフラン（0.4ml) に溶解し、 100 6ヒドラジン水和物（10 1)を加え て、 室温で 4時簡浸拌した。 反応液の fi度を 4 O'Cに上げ、 さらに 4時間擾拌し た後、 室温まで冷却し 1¾和塩化ナトリウム水溶液に注いだ。 ft酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ¾別後、 滅圧濃縮して得られた残液を分取用薄層 クロマトグラフィーで精製することにより、 表記化合物（17mg)を黄色粉末として 得た。
»H NMROOOMHz.0ppm. CDCU) 4.79(2H.s). 6.99-7.50(16H. m)
実施例 2 0 6 (第 5工程）
4一べンジルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 -メチルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000203_0001
実施例 20 5で得られた 3—べンジルー 5— （4一クロ口フユニル） 一 3H— ベンゾ [e] [1, 2, 43 トリァゼピン一 2—ィルヒドラジン（14ing)をトルェ ン（lml) に溶解し、 オルト酢酸ェチル（14 〃1)を加えて、 2日間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 水（10ml)に注ぎ、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 ¾別後、 減圧濃 縮して得られた残渣を分取用薄雇クロマトグラフィーで精製することにより、 表 記化合物（5mg) を白色結晶として得た。
融点 234〜238で
参考例 6 1 (第 26工程）
5 - (4一クロ口フエニル） 一 2— （2, 2—ジメトキシェチルァミノ） 一 3 一 （4ーメ トキシベンジル） 一 3H—べンゾ [e] [1. 2, 4] トリァゼピン
Figure imgf000203_0002
実施例 35で得られた 5— （4一クロロフヱニル） 一 3— （4ーメ トキシベン ジル） 一 2—メチルチオ一 3H—べンゾ [e] [ 1, 2. 4] トリァゼピン（300 Dig) を 2 -エトキシエタノール（lml) に溶解し、 アミノアセトアルデヒドジメチ ルァセタール（85.2 1)及び ρ—トルエンスルホン酸（14ing)を加えた。 反応液を 3時間かけて 8 (TCから還流温度まで加熟し、 さらに 1時間加熱還流した。 反応 終了後、 室温まで放冷し、 水（20ml)を加えて酵酸ェチル（30ffil)で抽出した。 有機 履を水、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で顧次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 ¾«後、 減圧 S縮して得られた残 ¾を11一へキサン： ジェチルエーテル
5 ： 1溶媒で結晶化することにより、 表記化合物（160mg) を白色結晶として得 融点 1 1 4〜 1 1 5 'C
実施例 207 (第 27工程）
6 - (4 -クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一4 H- 3, 4, 5, 1 O b—テトラァザベンゾ [e] ァズレン
Figure imgf000204_0001
参考例 6 1で得られた 5— ( 一クロ口フエニル） 一 2— （2, 2—ジメ トキ シェチルァミノ） 一3— （4ーメトキシベンジル） 一 3 H-ベンゾ [e] [1, 2， 4] トリァゼピン（lOOmg) を 1規定塩酸ー醉酸溶液に溶解し、 7時間加熱還 流した。 反応液を放冷し、 減圧濃 »して得られた残 ¾に水 (20ml)を加えて酵酸ェ チル (20ml)で抽出した。 有機層を魅和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で顆次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 tt«後、 減圧濃縿して得られた残 ¾を分取用薄 層クロマトグラフィーで精製することにより、 表記化合物 (32昵)を不定形固体と して得た。
Ή N R(300MHz. dppm. CDC1，) 3.79C3H. s). 4.92(2H.s). 6.83-6.87(2H. m), 6. 97(lH.d, J=1.8Hz), 7.06-7.4K9H. m). 7.51-7.57(1H. m)
(試験例）
次に、 本発明に係わる前記一般式 〔 I〕 で示されるトリァゼビン化合物の骨吸 収抑制作用について行った試験結果を示す。
試験例 1 骨吸収抑制作用
骨吸収抑制作用の測定は、 基本的にロイスの方法 〔ジャーナル 'ォブ ' クリニ カル ·ィンべスティゲージョン （J. C l i n. I nv e s t. ) 44卷、 1 0 3頁〜 1 1 6頁、 1 965年〕 によった。
生後 1乃至 2日の I CR系マウス新生児 1匹に "Ca (カルシウムの同位元素、 Ca C 12 溶液） を 1. ^ i腹腔内投与し、 翌日頭頂骨を無菌的に摘出した。 頭頂骨は中央縫合線に沿って 2分割し、 片方を対照群、 もう一方を実験群とした。 被験化合物を 0. 04 M、 0. 2 M及び 1 /Μとなるように加えた 0. 5 m 1の B G J b培地 (F i t t on-J a c k s o n mo d i f i c a t i o n.
CG I BCO L ab o r a t o r i e s (米国） 〕 に牛血清アルブミン 1 mg Zm 1を含む） 中で 37でで 2日面前培養した後、 5 0 nM hPTH ( 1 - 3 4) を含む上記培地で更に 3日闡培養を統けた。 培養終了後、 培地中と骨中の45 C aの放射活性を測定し、 次式に従って、 骨から培地中に放出した48 C aの比率
(%) を求めた。 蜃^^炫 に称出した 培地の "C aのカウント χ ΐ ο ο
<sC aの比率 培地の" C a+骨中の" Ca
のカウント のカウント
同一マウスから得た骨を被験化合物を加えないで同様に処理したものを対照群 として、 更に次式に従って対照群に対する比率 （％〉 を求めた。 実驗群の骨から培地中に放出した
C aの比率 （％)
対照群に対する比率 （％) = 山 X 1 0 0
対照 の骨から培地中に放出した
46 C aの比率 {%)
各群 4対の骨から得られたこれらの值の平均值を求め、 その結果より I Cso值 を算出し、 表 3 6に示した。 XD909/96Αλε§$d1 Ο 8/一，
9
¾ oo
CO oo oo OO in 00 oo oo < O O oo ) Μ O m a in o o CO CO CM oo O o CO
ο O o o o o o o o o o o o o O O o o o o o = o ο
CM oo O oo CO ΟΛ o CO in oo o CO oo
CsJ CM Cs] CM ca CO oo OO CO CO CO oo oo oo σ> w
¾ o IT) <M CO oo oo CO CO n CO σ> O CO oo o oo CS) C OO CO O in m CO oo in in tr> oo in CO m o O o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
o O oo O O oo Csl CO oo o O m oo oo
墀 o o
in m CO O CO oo oo oo 00
試験例 2
骨 i減少抑制効果
卵巣摘出ラット （骨粗鬆症モデルラット） を使用し、 本発明の化合物の骨量減 少抑制効果を試験した。
13¾齢 SD系 β性ラッ トをネンブタール （5 OmgZkgノ ml, i . p. ；大日本製薬㈱） 麻酔下で両側卵巣摘出手術を施す。 この嚓、 正常対照として卵 巣を摘出しない偽手術群を設けた。 施術前日にエーテル麻酔下、 骨塩定量機 DC S— 60 OR (ァロカ社） で測定した各ラッ トの腰椎 （L4一 5)骨密度 （以下、 BMDと略す） を基に、 施術翌日に各群の BMDが平均化するように群分けした c 試験化合物は 0. 5 %ヒドロキシブ口ピルメチルセルロース （以下、 HPMCと 略す。 信越化学㈱） で懸濁し、 0. 3、 1. 0又は 3. Om /Sml/k (5ml/kg) を施術翌日より 12週閼連日経口投与した。 陽性対照として、 17 S—エストラジオール （シグマ社） を 5 %ベンジルアルコール、 95 %コー ン油に溶解し、 50 n g g (lml/kg) を週 2回 12通闞皮下投与した c 正常対照及び対照には 0. 5%HPMCを 5mlZkg、 12通間連日経口投与 した。 最終投与翌日にラットをエーテル麻酔下、 放血致死させ、 腰椎 （L4 - 5) を採取した。 採取した腰椎から軟組織と突起を除去後、 椎体 （L 4一 5)の BMDを骨塩定量機 DCS— 60 OR (ァロカ社） で測定した。
結果は各群の平均值±3. E. で表し、 検定は各群間の比較を一元配置分散分 析法で行った。 なお、 危険率 5%未満を有意とした。
結果を表 37に示す。 表 3
Figure imgf000208_0001
平均 ffi S . Ε , Ρ<0. 05, "； ρく 0. 01
発明の効果
本発明に係わる前記一般式 〔I〕 で示されるトリァゼピン化合物は、 優れた骨 吸収抑制作用を有し、 かつ低毒性である。 また骨吸収抑制作用試験の結果から、 これらの化合物が、 骨吸収に起因する血淸カルシウム量を低滅させる作用を有す ることも明らかである。 従って、 これらの化合物は、 骨吸収の亢進が病態に重要 な関与をしていると考えられるベジエツ ト病、 高カルシウム血症、 骨粗鬆症等の 疾患或は慢性閱節リゥマチ等の炎症性 Μ節疾患に伴う骨吸収の亢進 （骨粗鬆化） 等の病態に対して効果的に骨吸収を抑制し、 骨量の滅少を防止し、 或は骨吸収の 亢進に伴う血淸カルシウム值の上昇等を防止又は低下させる薬剤として使用する ことができる。
本発明に係わる前記一般式 U I' 〕 、 〔Ι Π'〕 又は 〔IV 〕 で示される化合物 は、 一般式 〔 I〕 で示されるトリァゼビン化合物を製造するための中間体として 有用である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 〔 I〕
〔I〕
Figure imgf000209_0001
〔式中、 R1 は置換されてもよいァリール基又は 換されてもよいへテロアリー ル基を表し； R2 は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、 R4 は水素原子又はハロゲン原子を表すか、 あるいは R2 と が一緒になって それらが結合する炭素原子とともにカルボ二ル基を形成し； R3 は水素原子、 低 极アルキル基、 低极アルコキシ基、 シクロアルキル基、 置換されてもよいァリー ル基、 置換されてもよいへテロアリール基、 一 CR6 =CR* R7 (R6、 Re 及び R7 は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は置換 されてもよいァリール基である。 ）、 一 OR11 (RMは置換されてもよいァリー ル基である。 ） 、
Figure imgf000209_0002
(ここで、 R， は水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換されても よいァリール基、 ァラルキル基又は S換されてもよいへテロアリール基であり、 R9 及び R1。は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 低极アルコキシ基， 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はアミノ基である。 ） 又は一 X— Y {ここで、 Xは一（CH2)，一 （mは 1乃至 4の整数である。 ：)、 一 CO—、 一 C0CH2-、 一 NH -、 - NH C H2 一、 一 C H2 NH -、 一 C H2NH C O -、 一 O C H 2 -. 一 ( C H2 ) . 0— （nは 1乃至 4の整数である。 ） 又は一 C H2 S—であり ； Yはハロゲン原子、 シクロアルキル基、 fi換されてもよいァリール基又は g換さ れてもよいへテロアリール基である。 } を表し；環 Aは次の中から選ばれる環
Figure imgf000210_0001
{ここで、 R 1 1及び R 1 2は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル キル基 （該低級アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシル ォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイ ル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低极アルコキシカルボ二ル基又 はァラルキルォキシカルボニル基により置換されてもよい。 ）、 低級アルケニル 基、 ァラルキル基、 アルキル基で置換されたァラルキル基、 低极アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低极アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水 酸基、 ァシルォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低极アルキル基で置換され た力ルバモイル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシ力 ルポニル基又はァラルキルォキシカルボニル基であり、 R 1 3及び R "は、 同一又 は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低极アルキル基、 低极了ルケニル基、 低极 アルキニル基、 ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低极 アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシルォキシ基、 シ ァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、 環状ァ ミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低极アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォ キシカルボニル基、 シクロアルキル基又は低极アルキルカルボニル基である。 } を表し： -V^W- は 一C=C一、 -C =N- 又は 一 N=N—
I H I
(ここで、 R'5は低极アルキル基であり、 R1*は水素原子又は低級アルキル基で ある。 ） を表す。 〕 により示されるトリァゼビン化合物又はその製薬上許容され る塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治麼薬。
2. —般式 〔I〕 において環 Aが
Figure imgf000211_0001
(Rn、 R12、 R13及び R"は請求項 1に記載の通りである。 ） である請求項 1 記載の骨粗鬆症治療薬。
3. 一般式 〔I〕 において
-V-^W- が 一 C=N -
R16
(R1Sは低級アルキル基である。 ） である請求項 2記載の骨粗鬆症治療薬。
4. 一般式 〔I〕 において R1 が置換されてもよいァリール基である請求項 3 記載の骨粗鬆症治療薬。
5. —般式 〔I〕 において!？1 が fi换されてもよいフエニル基である請求項 4 記載の骨粗鬆症治療薬。
6. 一般式 〔I〕 において R， 及び R< がともに水素原子である請求項 5記載 の骨粗鬆症治療薬。
7. 6 - ( 一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 (3. 4ージメ トキシベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
2 0 g 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4ーメ トキシベンジル） 一 1 , 9一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— 2,
3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロロー 4一 （4 -メ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 8—二トロー 6—フエ二ルー 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 6— （4一メチルフエニル） 一 4
H— 2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8 -クロロー 6— （2 -クロ口フエニル） 一 4 - (4ーメ トキシベンジル） 一 1
-メチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2, 3, 9—ト リメチルー 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズ レン、
4 - ( 一クロ口フエニル〉 一 2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 9 ーメチルー 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズ レン、
6— （4 -メ トキシベンジル） 一 2, 9—ジメチルー 4 -フエ二ルー 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a一ペンタァザチエノ [2, 3 - e] ァズレン、 6— （4ーメ ト キシベンジル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 4—フエ二ルー 6H— 5， 6， 7. 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
2ーェチルー 6— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6 H 一 5， 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2, 3. 9一 トリメチルー 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァ ズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2, 3, 9一トリメチルー 6— （ピリジン一 4 - ィルメチル） 一 6 H— 5, 6. 7, 8， 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3—シァノベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—フルォロベンジル） 一 1ーメチルー 4
H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） ー 4一 （3—フルォロベンジル） 一 1ーメチルー 4
H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロロフ ニル） ー 4一 （4一フルォロベンジル） 一 1 ーメチルー 4
H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2, 4—ジフルォロベンジル） 一 1ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 (2, 5—ジフルォロベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b-ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 (3, 5—ジフルォロベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） ー 4一 （3, 4—ジフルォロベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー.4一 （ 2—トリフルォロメチルベン ジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （4—トリフルォロメチルベン ジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ 3—トリフルォロメチルベン ジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] 了ズレン、 6 - ( 一クロ口フエニル〉 一 1ーメチルー 4一 （4一トリフルォロメ トキシべ ンジル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （3—二トロベンジル） 一 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （2—クロ口ベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （3—クロ口ベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H 一 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4一クロ口ベンジル） 一 6— （4一グロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H 一 2， 3， 4, 5. 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—シァノベンジル〉 一 1ーメチルー 4 H 一 2, 3, A, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4 -クロ口フエニル） 一 4一 （4一シァノベンジル） 一 1ーメチルー 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—メ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 4
H— 2， 3， 4, 5, 1 O b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3—メ トキシベンジル） 一 1ーメチルー 4
H- 2. 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル〉 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4
H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2, 5—ジメ トキシベンジル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ 3, 4, 5—トリメ トキシべ ンジル） 一 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （ 5 -ァセチルー 2—メ トキシベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一
1ーメチルー 4 H— 2， 3, 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （3, 4—メチレンジォキンべ ンジル） 一 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 4一 （2—クロロー 4, 5—メチレンジォキシベンジル） 一 6 - (4—クロロフ ェニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 一クロ口フエニル） 一 4 - (2 -メ トキシ一5—二トロベンジル） ― 1 ーメチルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 4ーメ トキシー 3—二トロベンジル） 一 1 ーメチルー 4H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b-ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 4 - ( 3—クロ口一 4 -メ トキシベンジル） 一 6— ( 4 -クロ口フエニル〉 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - ( 4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 5—ジクロロー 4ーメ トキシベンジ ル） 一 1 ーメチルー 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b-ペン夕ァザべンゾ [e] ァ ズレン、
6— （4ーク α口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （2 -メチルベンジル） 一 4Η
— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ 3—メチルベンジル） 一 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4 -クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一メチルベンジル） 一 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - ( 4 - t e r t一ブチルベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメ チルー 4 H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ナフタレン一 1一ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ナフタレン一 2—ィルメチル）
- 4 H- 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4一べンジルォキシベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 4一べンジルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 -メチルー 4 H- 2, 3， 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4 -クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一フエニルベンジル） 一 4 H- 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4一クロ口フエノキシメチル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] 了ズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 2—ィルメチル） 一 4 H— 2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） - H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル〉 一 4一 C2 - (インドールー 3—ィル） ェチル〕 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン， 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—メチルー 1 , 3—チアゾールー 4ーィ ルメチル） 一 1一メチル一 4 H- 2， 3. 4, 5， 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （5—クロロチォフェン一 2—ィルメチル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 (3, 5—ジメチルイソォキサ ゾールー 4 -ィルメチル） 一 4H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4.一フエネチルー 4 H— 2, 3. 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （3—フエ二ルブロビル） 一 4 H— 2， 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] 了ズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 (3, 3—ジフエ二ルブロピル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b-ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
2 1 6— （4一クロ口フエニル） 一 4ーシクロブ口ビルメチルー 1 ーメチルー 4 H—
2, 3. 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4ーシクロへキシルメチルー 1ーメチルー 4 H—
2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—シクロへキシルェチル） 一 1一メチル 一 4 H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ 3—フエ二ルー 2—ブロぺ二 ル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4ーァリル一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2， 3， 4. 5,
1 O b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロロフヱニル） 一 1一メチル一 4一 （2—メチルー 2—ブロベニ ル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （ 2—クロロー 2—プロべニル） 一 1ーメチ ルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （ 2—ブロモー 2—ブロぺニル） 一 6— （4 -クロ口フエニル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3. 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 (2, 3—ジクロロー 2—ブロぺニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 4—ジベンジルォキシベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 一べンジルォキシメチルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H-
2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ . [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （3—フエノキシブロピル） 一
4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 3—ジクロロー 2—ブロぺニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （ 4一クロ口フエニル） 一 4一 （4 -メ トキシー 3—メチルベンジル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2， 3, 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル）
- H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （4ーメチルスルホニルベンジ ル） 一 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （4一二トロベンジル） 一 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （ 4一クロ口フエニル） 一4一 （2, 6—ジクロ口ピリジン一 4ーィルメチ ル） 一 1 ーメチルー 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァ ズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4 - (2, 2, 2—トリフルォロェチル） 一 1一 メチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 5—ジニトロベンジル〉 一 1一メチル
- H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] 了ズレン、
8—クロロー 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一
4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロロー 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 3 -ィルメチル） 一
4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 ーメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4 H— 2, 3,
4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 ーメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
1， 9一ジメチルー 6—フエニル一 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 4 H—
2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1. 9一ジメチルー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 4 H—
2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （ 3 -シァノベンジル） 一 1 , 9 -ジメチルー 6 -フエ二ルー 4 H— 2, 3， 4, 5， 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 ーメチルー 8—二トロー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 3—ィルメチル） 一
4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 ーメチルー 8—二トロー 6—フエ二ルー 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一
4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
1 ーメチルー 6— （4一メチルフエニル） 一 4一 （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 4 H— 2. 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （3—シァノベンジル） 一 1 -メチルー 6 - (4 -メチルフエニル） 一4 H 一 2, 3, A, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
8—クロロー 6— （2—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 - (ピリジン一 3— ィルメチル） 一 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレ ン、
8—クロロー 6— （2—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ピリジン一 4一 ィルメチル） 一 4 H— 2， 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレ ン、
4 - (4一クロ口フエニル） 一 2， 3， 9一トリメチルー 6 - (ピリジン一 3— ィルメチル） 一 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a-ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン、
4一 （4一クロロフェニル） 一 2， 3, 9—トリメチルー 6— （ピリジン一 4一 ィルメチル） 一 6 H— 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3 - e] ァズレン、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— （ピリジン一 3— ィルメチル） 一 6 H— 5, 6， 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2， 3— e] ァズレン、
4 - (4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— （ピリジン一 4一 ィルメチル） 一 6H— 5, 6, 7, 8, 9 a -ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、 2, 9—ジメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 3—ィルメチル） 一 6 H—
5, 6. 7, 8, 9 a -ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
2, 9一ジメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 4一ィルメチル） 一 6 H—
5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
2, 3, 9一トリメチルー 4一フエ二ルー 6— （ビリジン一 3—ィルメチル） 一
6H- 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
2, 3, 9—トリメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 4一ィルメチル） 一
6 H- 5, 6, 7, 8, 9 a—ペン夕ァザチエノ [2, 3 - e] ァズレン、
2—ェチルー 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 3—ィルメチル） 一
6H— 5， 6, 7, 8, 9 a—ベン夕ァザチエノ [2, 3— e] ァズレン、
2—ェチルー 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6— （ピリジン一 4一ィルメチル） 一
6 H- 5, 6, 7, 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2， 3— e] ァズレン、
4一 （4一メ トキシフエ二ル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 6— （ピリジン一 3
-ィルメチル） 一6 H— 5, 6, 7, 8, 9 a -ペンタァザチエノ [2, 3 - e] ァズレン、
4一 （4ーメ トキシフエニル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 6— （ピリジン一 4 一ィルメチル） 一 6H— 5, 6, 7， 8, 9 a—ペンタァザチエノ [2, 3 - e] ァズレン、
6 - (4 -クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （2—二トロベンジル） 一 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一エトキシカルボ二ルメチルー 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
[6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b— ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィル] 齚酸、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一フエ二ルカルバモイルメチルー
4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ 4一メチルフエ二ルカルバモ ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—メ トキシフエ二ルカルバモイルメチ ル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4. 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァ ズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2, 5—ジメ トキンフエ二ルカルバモイル メチル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4一 （4一クロロー 2, 5—ジメ トキシフエ二ルカルバモイルメチル） 一 6— ( 4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b -ペン夕 ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 一クロ口フエニル） 一 1 -メチルー 4一 （ナフ夕レン一 1ーィルカルバ モイルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズ レン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一4一 （ビリジン一 3—ィルカルバモ ィルメチル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b-ペンタァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （シクロへキシルカルバモイルメチル） 一 1 一メチル一4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 n—ブロピル力ルバモイルメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4ーブロモアセチルー 6— （4一クロ口フエ ル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 4 -クロ口フエニル） 一 4一 （ 2—メ トキシフェニルァミノアセチル） 一 1 -メチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b-ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエニルアミノアセチルー 4 H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一メチルフエニルアミノア セチル） 一 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3—フルオロフェニルアミノアセチル） 一 1 -メチルー 4H- 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン， 6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 (2, 5—ジメ トキシフエ二ルアミノアセチ ル） 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4， 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァ ズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエ二ルチオァセチルー 4 H—
2, 3， 4. 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一フエニルァセチルー 4 H— 2,
3, 4, 5. 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e〕 ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 -フエ二ルォキザリル一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4ーェトキシメチルー 1ーメチルー 4 H- 2, 3, 4， 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
〔6— （4一クロ口フエニル） 一 1 -メチル一4H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b- ペンタァザべンゾ [e] ァズレン一 4一ィルメチル〕 一フエ二ルーァミン、
4一べンジルカルバモイルー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5. 1 0 b—べン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 （ 3—メチルフエ二ルカルバモ ィル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロロフ： tニル） 一 4一 （ 4ーヒドロキジベンジル） 一 1ーメチルー 4 H- 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3, 4—ジヒドロキシベンジル） 一 1ーメ チルー 4 H— 2， 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （4一エトキンベンジル） 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4一 （ 4ーメチルスルホニルフエ二 ル） ヒドロキシメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - (4ーァミノベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一4H 一 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （4一ホルミルアミノベンジル） 一 1ーメチ ルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - ( 4ーァセチルァミノベンジル） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチ ルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4 - ( 4ーメチルスルホニルァミノベンジル） 一
1 -メチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
4 - 〔4 -ビス （メチルスルホニル） ァミノベンジル〕 一 6— （4一クロ口フエ ニル） 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （4ージメチルァミノベンジル） 一 1ーメチ ルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—べンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—ヒドロキシー 2—フエニルェチル） 一
1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—ォキソ一 2—フエニルェチル） 一 1一 メチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 -メチルー 4一 [3 -フエ二ルー 2— （テトラ ヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ブロピル] 一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b— ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 [2 - (2-メ トキシフエ二ル） 一2— （テ トラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル] 一 1 ーメチルー 4 H— 2. 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （2—ヒドロキシー 3—フエ二ルブロピル） 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレ ン、
6 - (4一クロ σフエニル） 一 4一 （ 2—ォキソ一 3—フ： Lニルプロピル） 一 1 ーメチルー 4 Η— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 〔2— （4一クロ口フエニル） 一 2—ォキソ ェチル〕 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3， 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4一 〔2— （4一メチルフエニル） 一 2—才キツエチル〕 一 4 H— 2, 3. 4, 5， 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [ e ] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 〔2— （2—メ トキシフエ二ル） 一 2—ォキ ソェチル〕 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペンタァザべンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 〔2— （2, 5—ジメ トキシフエニル） 一 2 ーォキソェチル〕 一 1 ーメチルー 4 H— 2, 3, A, 5, 1 0 b—ペンタァザべ ンゾ [e] ァズレン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 〔3— （2—メ トキシフエ二ル） 一 2—ォキ ソブロビル〕 一 1ーメチルー 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、
6 - ( 一クロ口フエニル） 一 4一 〔3— （2, 5—ジメ トキシフ ニル） 一 2 ーォキソブロピル〕 一 1ーメチルー 4H— 2, 3, 4, 5, 1 0 b—ペン夕ァザ ベンゾ [e] ァズレン、
4 -ベンジル一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4 H— 2, 3, 4, 5, 1 O b—ペン夕ァザべンゾ [e] ァズレン、 及び
6 - ( 一クロ口フエニル） 一 4一 （4ーメ トキシベンジル） 一 4 H— 3, 4, 5, 1 0 b—テトラァザベンゾ [e] ァズレンか なる群より選ばれるトリアゼ ピン化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する請求項 1記載 の骨粗鬆症治療薬。
8. —股式 〔 Γ 〕
Π'〕
Figure imgf000225_0001
〔式中、 R1 は a换されてもよいァリール基又は «換されてもよいへテロアリー ル基を表し： R2 は水素原子、 水酸基又はハロゲン原子を表し、 R4 は水素原子 又はハロゲン原子を表すか、 あるいは R2 と が一緒になつてそれらが結合す る炭素原子とともにカルボ二ル基を形成し； は低級アルコキシ基、 シクロア ルキル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいへテロアリール基、 -CR6 =CR* R7 (R5、 R， 及び R7 は同一又は異なって水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基又は 換されてもよいァリール基である。 ）、 -OR1' (R1*は 换されてもよいァリール基である。 ） 、
OH
)20
Figure imgf000225_0002
(ここで、 R， は水素原子、 低扱アルキル基、 シク口アルキル基、 置換されても よいァリール基、 ァラルキル基又は置換されてもよいへテロアリール基であり、
R9 及び R，。は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 低极アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はアミノ基であり、 は置換されてもよい ァリール基、 ァラルキル基又は {£換されてもよいへテロアリール基である。 ） 又 は- X— Y {ここで、 Xは一 （CH2 ) . 一 （mは 1乃至 4の整数である。 ） 、 一 CO—、 一 C0CH2 —、 一 NH—、 -NHCH2 一、 -CH2 NH—、 - C H2 NH C O - s 一 O C H2 —、 - ( C H 2 ) , 0— （nは 1乃至 4の整数 である。 ） 又は一 C H2 S—であり ； Yはハロゲン原子、 シクロアルキル基、 置 换されてもよいァリール基又は fit換されてもよいへテロアリール基である。 } を 表し；環 Aは次の中から選ばれる環
Figure imgf000226_0001
{ここで、 R u及び R 1 1は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル キル基 （該低級アルキル基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 Ύ ミノ基、 低极アルキル基で fi换されたアミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 ァシル ォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で fi换された力ルバモイ ル基、 環状アミノカルボ二ル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基又 はァラルキルォキシカルボニル基により置換されてもよい。 ）、 低級アルケニル 基、 ァラルキル基、 アルキル基で置換されたァラルキル基、 低极アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 水 酸基、 ァシルォキシ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換され た力ルバモイル基、 環状アミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシ力 ルポニル基又は了ラルキルォキシカルボニル基であり、 R 1 S及び R "は、 同一又 は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 低极アルキル基、 低級アルケニル基、 低极 アルキニル基、 ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低极 アルキル基で 換されたアミノ基、 環状アミノ基、 水酸基、 了シルォキシ基、 シ ァノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、 環状ァ ミノカルボニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォ キシカルボニル基、 シクロアルキル基又は低极了ルキルカルボニル基である。 } を表し：
2 2 -V— W- は 一C=C一、 一C=N- 又は 一N=N-
I H I
R1, R18
(ここで、 R1Sは低級アルキル基であり、 は水素原子又は低級アルキル基で ある。 ） を表す。 〕 により示されるトリァゼビン化合物又はその製薬上許容され る塩。
9. 環 Aが
Figure imgf000227_0001
(RH、 R12、 R13及び R"は請求項 8に記載の通りである。 ） である請求項 8 記載のトリァゼピン化合物又はその製薬上許容される塩。
1 0，
-V^-W- が 一 C=N—
R15
(R "は低級アルキル基である。 ） である講求項 9記載のトリァゼピン化合物又 はその製薬上許容される塩。
1 1. R1 が fi换されてもよいァリール基である請求項 1 0記載のトリァゼピ ン化合物又はその製薬上許容される塩。
1 2. R1 が置換されてもよいフヱニル基である請求項 1 1記載のトリァゼピ ン化合物又はその製薬上許容される塩。
1 3. R2 及び がともに水素原子である請求項 1 2記載のトリァゼピン化 合物又はその製薬上許容される塩。
1 4. R3 がピリジル基又は S換されてもよいフヱニル基である請求項 1 3記 載のトリアゼビン化合物又はその製薬上許容される塩。
1 5. 請求項 7記載の化合物からなる群より選ばれるトリァゼビン化合物又は その製薬上許容される塩 e
1 6. —般式 〔 I ' 〕
〔1'〕
Figure imgf000228_0001
(式中、 R1 、 R2 、 Rs 、 R4 、 環 A及び は請求項 8に記載の通りである。 ） により示されるトリァゼピン化合物又はその 製薬上許容される塩と、 製薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。
1 7. 一般式 〔1' 〕 において環 Aが
Figure imgf000228_0002
(R"、 Rli、 Rl»及び R"は請求項 8に記載の通りである。 ） である請求項 16 記載の医薬組成物。
1 8. 一般式 〔1' 〕 において
-V^W- が 一 C=N -
R15
(R1Sは低級アルキル基である。 ） である請求項 1 7記載の医薬組成物。
1 9. —般式 〔Γ 〕 において R1 が置換されてもよぃァリール基である請求 項 1 8記載の医薬組成物。
20. —般式 〔1' 〕 において R1 が置換されてもよいフ ニル基である請求 項 1 9記載の医薬組成物。
21. 一般式 〔1' 〕 において R2 及び R4 がともに水素原子である請求項 20 に記載の医薬組成物。
22. —般式 〔Γ 〕 において がピリジル基又は置換されてもよいフエ二 ル基である請求項 21記載の医薬組成物。
23. 請求項 7記載の化合物からなる群より選ばれるトリァゼビン化合物又は その製薬上許容される塩と、 製薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。
24. 一般式 〔ΙΓ )
〔【Γ〕
Figure imgf000229_0001
(式中、 R1 、 R2、 R*、 R 及び環 Αは請求項 8に記載の通りである。 ） に より示されるトリアゼピンチオン化合物またはその塩。
25. 環 Aが
Figure imgf000229_0002
(RH、 R12、 R13及び R"は請求項 8に記載の通りである。 ） であり、 R1 が S換されてもよいフ ニル基であり、 R1 及び がともに水素原子である請求 項 24記載のトリァゼピンチオン化合物又はその塩。
26. 5— （4一クロ口フエニル） 一 3 - (3, 4—ジメ トキシベンジ ル） 一 1, 3-ジヒ ドロべンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼビン一 2-チオン. 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1 , 3 -ジヒドロべンゾ [e〕 [ 1, 2， 4] トリァゼピン一 2—チオン、
5 - ( 4 -クロ口フエニル） 一 3— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 1 , 3—ジヒド 口べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン、
7—クロ口一 3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 1, 3—ジヒドロ ベンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン、
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 7—二トロー 5—フエ二ルー 1 , 3—ジヒドロ ベンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン一 2-チオン、
3 - (4ーメ トキシベンジル） 一 5— （4一メチルフエニル） 一 1 , 3 -ジヒド 口べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼビン一 2—チオン、
7—クロ口一 5— （2—クロ口フエニル） 一 3— （4一メ トキシベンジル） 一 1 , 3—ジヒ ドロべンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン一 2 -チオン、
5 - (4 -クロ口フエニル） 一 3 - (ピリジン一 3—ィルメチル） 一1, 3 -ジ ヒドロべンゾ [e] [し 2, 4] トリァゼピン一 2—チオン、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2, 3 -ジメチ ルー 6, 8—ジヒドロー 1一チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン- 7—チォ ン、
4 - ( 一クロロフヱニル） 一 2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 6, 8 -ジヒドロ一 1一チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン一 7—チオン、
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルー 4一フエ二ルー 6, 8—ジヒ ドロ - 1一チア一 5, 6， 8 - トリァザーァズレン一 7-チオン、
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2, 3—ジメチルー 4一フエ二ルー 6, 8—ジ ヒ ドロー 1一チア一 5, 6, 8—トリアザーァズレン一 7—チオン、
2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 4一フエ二ルー 6, 8—ジヒドロ 一 1 -チア一 5, 6, 8 -トリァザ一ァズレン一 7—チオン、
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2, 3—ジメ チルー 6, 8—ジヒドロ- 1 -チア一 5, 6, 8—トリアザ-ァズレン一 7 -チ オン、
4 - (2—クロロフェニル） 一 2, 3—ジメチル一6— （ピリジン一 4一ィルメ チル） 一 6, 8—ジヒドロ一 1一チア一 5， 6, 8—トリアザーァズレン一 7— チオン、
3— （4ーメトキシベンジル） 一 8—メチルー 5—フエ二ルー 1， 3—ジヒドロ ベンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼビン一 2—チオン、 及び
3一べンジルー 5— （ 4一クロ口フエニル） 一 1 , 3—ジヒドロべンゾ [e]
[1, 2， 4] トリァゼビン一 2—チオンからなる群より選ばれる請求項 25記 載のトリァゼピンチオン化合物又はその塩。
27. —般式 〔IU'〕
Figure imgf000231_0001
(式中、 R1 、 R2、 R3、 R 及び環 Aは講求項 8に記載の通りであり、 R" は低級アルキル基を表す。 ） により示されるアルキルチオトリァゼピン化合物又 はその塩。
28. 璟 Aが
Figure imgf000231_0002
(R1 R12、 R13及び R"は請求項 8に記載の通りである。 ） であり、 R1 が 置換されてもよいフ ニル基であり、 R2 及び R4 がともに水素原子である請求 項 27に記載のアルキルチオトリアゼビン化合物又はその塩。
2 9. 5— （4一クロ口フエニル） 一 3— （3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 3H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼビン、
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 5—フエ二ルー 3 H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン、
7—クロロー 3 - (4—メ トキシベンジル） 一 2—メチルチオ一 5—フエ二ルー 3H-ベンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン、
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 8—メチルー 2—メチルチオ一 5—フエ二ルー 3H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼピン、
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 7—二トロー 2—メチルチオ一 5—フエ二ルー 3H—べンゾ [e] [ 1 , 2, 4] トリァゼビン、
3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5— （4一メチルフエニル） 一 2—メチルチオ 一 3H—べンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼピン、
7—クロロー 5— （2—クロ口フエニル） 一 3— （4ーメ トキシベンジル） 一2 ーメチルチオ一 3H-ベンゾ [e] [ 1, 2. 4] トリァゼピン、
5 - (4一クロ口フエニル） 一 2—メチルチオ一 3— （ピリジン一 3—ィルメチ ル） 一 3 H—べンゾ [e] [ 1， 2, 4] トリァゼピン、
4 - (4一クロロフェニル） 一 6— （4ーメ トキシべンジル） 一 2 , 3—ジメチ ルー 7—メチルチオ一 6 H— 1一チア一 5, 6, 8 -トリァザァズレン、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 7 -メチルチオ一 6 H- 1—チア一 5, 6. 8—トリアザァズレン、
6 - (4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルー 7—メチルチオ一 4一フエ二ルー 6 H— 1一チア- 5, 6. 8 -トリァザァズレン、
6— （4ーメ トキシベンジル） 一 2, 3—ジメチルー 7 -メチルチオ一 4 -フエ 二ルー 6 H- 1 -チア- 5, 6, 8— トリアザァズレン、
2—ェチルー 6— （4ーメ トキシベンジル） 一 7—メチルチオ一 4一フエ二ルー 6H— 1一チア一 5, 6, 8—トリアザァズレン、 6 - (4ーメトキシベンジル） 一 4一 （4ーメトキシフエ二ル） 一 2, 3—ジメ チルー 7—メチルチオ一 6 H— 1一チア一 5, 6, 8-トリァザァズレン、
4 - (2—クロロフヱニル） 一 2, 3—ジメチルー 7—メチルチオ一 6— （ピリ ジン一 4一ィルメチル） 一 6H— 1一チア一 5, 6， 8—トリアザァズレン、 及 び
5— （4一クロ口フエニル） 一 3— （4ーメトキシベンジル） 一 2—メチルチオ 一 3H—べンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼピンからなる群より選ばれる請求 項 28記載のアルキルチオトリアゼビン化合物またはその塩。
30. 一般式 〔IV 〕
〔IV〕
Figure imgf000233_0001
(式中、 R1 、 R*、 Rs 、 、 R18及び環 Aは請求項 8に記載の通りである, ) であるアジルヒドラゾトリアゼビン化合物又はその塩。
3 1. 環 Aが
Figure imgf000233_0002
(R 、 R12、 R】3及び RHは請求項 8に記載の通りである。 ） であり、 R1 が 置換されてもよいフ ニル基であり、 及び R4 がともに水素原子である請求 項 30記載のァシルヒドラゾトリアゼピン化合物又はその塩。
32. ft酸 N' - [5 - (4一クロ口フエニル） 一 3 - (3, 4—ジメトキシ ベンジル） 一 3H—べンゾ [e] [ 1, 2, 4] トリァゼビン一 2—ィル] ヒド ラジド、
酸 N' — [3— （4ーメ トキシベンジル） 一 5—フエ二ルー 3 H—べンゾ [ e] [1, 2, 4] トリァゼビン一 2—ィル] ヒドラジド、 及び
K酸 N' — [3— （4ーメ トキシベンジル） 一 8—メチルー 5 -フエ二ルー 3 H 一べンゾ [e] [1, 2, 4] トリァゼピン一 2—ィル] ヒドラジドからなる群 より選ばれる蹐求項 3 1記載のァシルヒドラゾトリアゼピン化合物またはその塩 c
33. 請求項 1記載の一般式 〔 I〕 で示されるトリァゼビン化合物又はその製 薬上許容される塩を投与することを特》とする骨粗鬆症の治療方法。
34. 骨粗鬆症治療薬を製造するための諺求項 1記載の一般式 〔 I〕 で示され るトリアゼピン化合物又はその製薬上許容される塩の用途。
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