ES2252827T3 - Inhibidores biciclicos de farnesil transferasa de proteina. - Google Patents

Inhibidores biciclicos de farnesil transferasa de proteina.

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ES2252827T3
ES2252827T3 ES98906491T ES98906491T ES2252827T3 ES 2252827 T3 ES2252827 T3 ES 2252827T3 ES 98906491 T ES98906491 T ES 98906491T ES 98906491 T ES98906491 T ES 98906491T ES 2252827 T3 ES2252827 T3 ES 2252827T3
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alkyl
naphthalene
imidazol
dihydro
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Ellen M. Dobrusin
Annette Marian Doherty
Dennis Joseph Mcnamara
Jack Bikker
Matthew Drowns
Marcin Stasiak
James Stanley Kaltenbronn
John Quin, Iii
Joseph Thomas Repine
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

EN LA PRESENTE INVENCION SE PRESENTAN COMPUESTOS DE FORMULA (I). EN LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER Y EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE LA RESTENOSIS O ATEROSCLEROSIS. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE QUE CONTIENE UN COMPUESTO DE FORMULA (I).

Description

Inhibidores bicíclicos de farnesil transferasa de proteína.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula I
1
en la que
Q es O, -NOR, -N-NRR, -NOCH_{2}CO_{2}R^{a}, -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo
sustituido, -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NR^{a}R^{b}
L es hidrógeno, 2
cada uno de R^{a} o R^{b} es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NCO-alquilo, (CH_{2})mCO_{2}H, (CH_{2})mCO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NHalquilo, -N(alquil)_{2}, (CH)_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})mSO_{2}NH-alquilo en el que alquilo significa un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al cual se enlazan para formar un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cada R es de manera independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3} -C_{6}, bencilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo o fenilo sustituido, tal como se ha definido anteriormente - - - es un enlace o ausente;
P es N, -CR, -C-(CH_{2})_{n}-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo, -C-E', -C-(CH_{2})_{n}CNH(
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R^{a}R^{b})_{n}-fenilo sustituido, o -C-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo
Z es hidrógeno cuando L es 4 y
Z es -NRR, -R, -OR, _SR, -(CH_{2})_{n}E, -O(CH_{2})_{n}R, -NR(CH_{2})_{n}E, -S(CH_{2})_{n}E, -N^{1}.piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo [N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, o un aminoácido que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\newpage
Cuando L es 6 
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es una cadena secundaria del aminoácido glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, triptófano, histidina, cisteína, metionina, ácido aspártico, o ácido glutámico;
E es hidrógeno, halógeno, -CO_{2}R, -CONRR, -CN, -NO_{2}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, acetilo, -OR, -SR, -NRR, -N^{1}-piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo[N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, fenilo, 5-fluorenilo, 1-naftilo, ó un grupo 2-naftilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes; seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}; NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo, (CH_{2})mCO_{2}H, (CH_{2})mCO_{2}-alquilo, (CH_{2})mSO_{3}H, 3 -NH alquilo, N(alquil)_{2}, -(CH_{2})mPO_{3}H_{2}, (CH_{2})mPO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})mSO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1, 2, ó 3,
grupo tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, imidazoilo o indolilo que se puede sustituir mediante 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}; NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
NHCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, N(alquil)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1, 2, ó 3,
cada E' es de manera independiente hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -NRR, -R, -OR -S(CH_{2})_{n}E, -(CH_{2})_{n}E, NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-
piridilo -CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo sustituido, -O-(CH_{2})_{n}E, -NR(CH_{2})_{n}E, -CO_{2}R, -CONRR, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, -CN, -(CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, o fenilo sustituido; en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente
cada uno de n es de forma independiente 0 a 5 inclusive;
cada uno de \alpha es de forma independiente 0, 1, ó 2;
cada uno de m es de forma independiente 0, 2, 3, 4, o 5;
Y es CH2, NR, O, SO, SO2, o S;
A' es un grupo arilo, fenilo, 1 naftilo o 2 -naftilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}; NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo, (CH_{2})_{m}
CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, N(alquil)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2},
(CH_{2})mSO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})mSO_{2}NH-alquilo en el que alquilo y m son como se han definido anteriormente o un grupo tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazoilo o indolilo que se pueden sustituir mediante 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}; NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo, (CH_{2})_{m}
CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, N(alquil)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2},
(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1,
2, ó 3,
alquilo C_{1}-C_{6}
alquilo sustituido C_{1}-C_{6} 7, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o
alquilo sustituido C_{3}-C_{6} en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, con la condición que ningún sustituyente sea-NO_{2};
B es pirrolilo, pirrolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
En las que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente
-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3} )-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, -S-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3} )-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, o (CH_{2})_{n}-(CHX^{3} )-(CH_{2})_{n}-SR^{1}.
X^{1} es S o NR^{1};
X^{2} es NR^{1} o CH_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
X^{3} es hidrógeno -NR^{1}R^{1} o alquilo-C_{1}-C_{6}, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición que el compuesto no sea 5-(2-imidazol-1-il-etoxi)-indan-1-ona.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula I, E' es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula I, P es CH.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula I, Y es O.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula I, L es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula I, B es imidazolilo o imidazolilo sustituido.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula I,
L es 9
Z es hidrógeno, y A' es fenilo, fenilo sustituido, piridilo, piridilo sustituido,
tienilo, tienilo sustituido, furilo, furilo sustituido, naftilo, o naftilo sustituido en el que los sustituyentes y n son como se ha definido anteriormente.
\newpage
También se proporcionan mediante la presente invención los compuestos que tienen la Fórmula II
10
en la que
Q es O, -NOR, -N-NRR, -NOCH_{2}CO_{2}R^{a}, NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo, -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo
sustituido NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NR^{a}R^{b};
cada uno de R^{a} o R^{b} es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, o fenilo sustituido, o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos al anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cada uno de R es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, o fenilo sustituido;
E es hidrógeno, halógeno, -CO_{2}R, -CONRR, -CN, -NO_{2}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, acetilo, -OR, -SR, -NRR, -N^{1}-piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo [N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido;
cada uno de E' es de forma independiente hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -NRR, -R, -OR, -S(CH_{2})_{n}E, -(CH_{2})_{n}E, -O-(CH_{2})_{n}E, -NR(CH_{2})_{n}E, -CO_{2}R, -CONRR, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} -
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, C_{1}-C_{6} alkyl, C_{2}-C_{6} alquenilo C_{2}-C_{6} o -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo, -(CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo, bencilo, bencilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido;
cada uno de n es de forma independiente 0 a 5 inclusive;
cada uno de a es de forma independiente 0, 1, ó 2;
cada uno de m es de forma independiente 0, 2, 3, 4, ó 5;
Y es CH_{2}, NR, O, SO, SO_{2}, o S;
B es pirrolilo, pirrolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido,
11
-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, -S-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, o -(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1};
X^{1} es S o NR^{1};
X^{2} es NR^{1} o CH_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
X^{3} es hidrógeno, -NR^{1}R^{1}, o alquilo -C_{1}-C_{6}, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula II, Q es O.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula II, E' es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula II, Y es O.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula II, B es imidazolilo o imidazolilo sustituido.
También se proporcionan mediante la presente invención los compuestos que tienen la Fórmula III:
12
en la que
Q es O, -NOR, o-N-NRR;
Z es hidrógeno cuando - - - está ausente y Z es-NRR, -R, -O, -SR, -(CH_{2})_{n}E, -O(CH_{2})_{n}E, -NR(CH_{2})_{n}E, -S(CH_{2})_{n}E,
-N^{1}-piperidinilo, -N-1-piperazinilo[N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, o un aminoácido que tiene la estructura
13
donde A es una cadena secundaria del aminoácido glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, triptófano, histidina, cisteína, metionina, ácido aspártico, o ácido glutámico;
cuando - - - es un enlace;
cada uno de R^{a} o R^{b} es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, o fenilo sustituido, o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos a un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cada uno de R es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, o fenilo sustituido;
P es CR, N, -C-(CH_{2})_{n}-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo, -C-E', -C-(CH_{2})_{n}-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})-fenilo sustituido, ó -C-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo;
Cada uno de - - - es a enlace o ausente;
E es hidrógeno, halógeno, -CO_{2}R, -CONRR, -CN, -NO_{2}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, acetilo, -OR, -SR, -NRR, -N^{1}-piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo[N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido;
E' es hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -NRR -R, -OR, -S(CH_{2})_{n}E, -(CH_{2})_{n}E, -O-(CH_{2})_{n}E, -NR(CH_{2})_{n}E, -CO_{2}R,
-CONRR, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, -CN, C_{1}-C_{6}, -CN, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, -
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo, -(CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo sustituido --(CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenil, bencilo, bencilo sustituido, o C_{2}-C_{6} alquenilo;
cada uno de n es de forma independiente 0 a 5 inclusive;
cada uno de \alpha es de forma independiente 0, 1, ó 2;
cada uno de m es de forma independiente 0, 2, 3, 4, ó 5;
Y es CH_{2}, NR, O, ó S;
A' es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquilo sustituido C_{3}-C_{6}, con la condición que ningún sustituyente sea -NO_{2};
B es pirrolilo, pirrolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido,
14
-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH^{2})^{n}-SR^{1}, -S-(CH_{2})_{n}-(CHX_{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, o -(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})n-SR^{1};
X^{1} es S o NR^{1};
X^{2} es NR^{1} o CH_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
X^{3} es hidrógeno, -NR^{1}R^{1} o -alquilo C_{1}-C_{6}, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula III, Q.
En una forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula III, E' es hidrógeno.
En una forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula m, Y es 0.
En una forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula III, A' es fenilo, fenilo sustituido, piridilo, piridilo sustituido, tienilo, tienilo sustituido, furilo, furilo sustituido, naftilo, o naftilo sustituido.
En una forma de realización más preferida de los compuestos de fórmula III, A' es fenilo, fenilo sustituido, tienilo, tienilo sustituido, furilo, o furilo sustituido.
En una forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula III, B es imidazolilo o imidazolilo sustituido.
En la forma de realización más preferida, la presente invención proporciona los compuestos:
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(2-Metil-imidazol-1-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-piridin-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-metilsulfanilo-bencilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-(4-Bromo-bencilideno)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-piridin-4-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-nitro-bencilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-bencilideno]-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-Bencilideno-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-metilsulfanilo-bencil)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-tiofén-3-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
ácido 4-[6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalén-2-ilidenometil]-benzoico;
2-(4-Bromo-bencil)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-tiofén-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-naftalén-1-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-Furan-2-ilmetileno-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-(4-Bromo-tiofén-2-ilmetileno)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-(5-Cloro-tiofén-2-ilmetileno)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(5-metilsulfanilo-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(3-phenoxi-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-[2,2']Bitiofenil-5-ilmetileno-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-Furan-3-ilmetileno-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-metoxi-benciloideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-amino-benciloideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(2-metoxi-benciloideno)-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-tiazol-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftaléno-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-tiofén-3-ilmetileno-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-tiofén-2-ilmetileno-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
2-Bencilideno-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-34-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(4-metilsulfanilo-benciloideno)3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(5-metilsulfanilo-tiofén2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
monoclorohidrato de 4-{6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalén-2-ilidenometil}-benzami-
da;
monoclorohidrato de N,N-Dietil-4-{6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalén-2-ilidenome-
til}-benzamida;
ditrifluoroacetato de 4-(6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalén-2-ilidenometil]-benzoico
ácido;
clorohidrato de 2-(5-Cloro-tiofén-2-ilmetileno)-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(5-metil-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(3-metil-tiofén-2-ilmetileno)3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(1-fenil-etilideno)-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
2-Furan-2-ilmetileno-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
2-(4-Bromo-benciloideno)-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
ácido 5-[6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ilidenometil)-tiofeno-2-carboxílico;
6-[3-(1H-Imidazol-4-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-(Hidroxi-tiazol-2-il-metil)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
(E,E)-6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(3-fenil-allilideno)-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
clorohidrato de 2-[(E)-1-Ciclohexilmetilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxil-7-metil-2-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-5-metil-2-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
7-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-3-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona;
7-[2-(1H-l-Imidazolilo)etoxi]-4H-4-cromanona;
7-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-4-cromanona;
7-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-3-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]4-cromanona;
oxima de 6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalonona;
ácido [6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ilidenoaminooxi]-acético;
2-[6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-ilidenoaminooxi]-N-(2-metil-2-fenil-propil)-acetamida;
2-[(E)-1 -(3-Clorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi] 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(4-Clorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(1,3-Benzodioxol-5-il)metilideno]-6-[2-(1H-1imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(4-Fluorofenil)metilideno] [2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(2,3-Diclorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(2,6-Diclorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(3,4-Diclorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(3,5-Diclorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(2,5-Dimetoxifenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(2,3-Dimetoxifenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-(E)-1-[2-(trifluorometil)fenil]metilideno-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-[(E)-1-(2,4,6-trimetoxifenil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-[(E)-1-(2,3,4-trimetoxifenil)metilidieno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-[(E)-1-(4-iodofenil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftaléno;
2-(E)-1-[4-(Dimetilamino)fenil]metilideno-6-[2-(1H-i imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-(E)-1-[4-(tert-Butil)fenil]metilideno-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenona
6-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-2-[(E)-1-(3-metoxifenil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-2-[(E)-1-(3-metilfenil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
sal del ácido 2-(E)-1-[4-(Dietilamino)fenil]metilideno-6-[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona di trifluoracético;
7-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-2-fenil-cromanona;
7-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-2-fenil-4H-4-cromanona;
6-[2-[1H-1-Imidazolil)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-[1H-1-Imidazolil)propoxi]-2-[(E)-1-(2-tienil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolil)-1-feniletoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-(2-Imidazolil-1-il-etoxi)-2-tiofén-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-[6-(2-Imidazolil-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ilidenoaminooxi]-N-(1-fenil-ciclobutilmetil)acetamida y
7-[2-(1H-Imidazolil)etoxi]-2,2-dimetil-4-cromanona.
La presente invención proporciona también una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de Fórmula I, II, III.
La presente invención proporciona también: el uso de los compuestos de fórmula I, II o III para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la restenosis, el uso mediante administración a un paciente que tiene restenosis o el riesgo de tener restenosis una cantidad terapéuticamente efectiva de Fórmula I, II, III.
La presente invención proporciona también el uso de compuestos de fórmula I, II o II para la preparación de una composición farmacéutica para tratar cáncer, el uso mediante administración a un paciente que tiene cáncer de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, II, III. En una forma de realización preferida el uso de compuestos de fórmula I, II, o III para la preparación de una composición farmacéutica para tratar cáncer, el cáncer es de pulmón, colon, pancreático, de tiroides, o cáncer de vejiga.
La presente invención proporciona también el uso de compuestos de fórmula I, II, o II para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la arteriosclerosis, el uso comprende mediante administración a un paciente que tiene arteriosclerosis de cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, II, III.
También se proporciona el uso de compuestos de fórmula I, II o III para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la restenosis o la arteriosclerosis o tratar el cáncer, el uso mediante la administración a un paciente que tiene restenosis o arteriosclerosis, o un riesgo de tener restenosis o arteriosclerosis, o que tienen cáncer, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I
15
en la que
Q es O, -NOR, -N-NRR, -NOCH_{2}CO_{2}R^{a}, NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo sustituido, ó NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NR^{a}R^{b}
L es hidrógeno, 16
cada uno de R^{a} o R^{b} es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, -N(alquil)_{2}, (CH)_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo significa un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al cual se enlazan para formar un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cada uno de R es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, o fenilo sustituido; tal como se ha definido anteriormente cada uno de - - - es a enlace o ausente;
P es N, -CR, -CR, -C-(CH_{2})_{n}-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo, -C-E', -C-(CH_{2})_{n}-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo sustituido, o -C-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo;
Z es hidrógeno cuando L es 17 y
Z es-NRR, -R, -OR, -SR, -(CH_{2})_{n}E, -O(CH_{2})_{n}E, -NR(CH_{2})_{n}E, -S(CH_{2})_{n}E, -N^{1}-piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo [N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, o un aminoácido que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
cuando L es 19
donde A es una cadena secundaria del aminoácido glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, triptófano, histidina, cisteína, metionina, ácido aspártico, o ácido glutámico;
E es hidrógeno, halógeno, -CO_{2}R, -CONRR, -CN, -NO_{2}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, acetilo, -OR, -SR, -NRR, -N^{1}-piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo [N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, fenilo, 5-fluorofenilo, 1-naftilo o un grupo 2-naftilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, -N (alquil)_{2}, (CH)_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3} (alquil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1, 2, o 3,
o un grupo tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, imidazoilo, o indolilo que se pueden sustituir por 1 y 2 sustituyentes seleccionados entre O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})2, NCO-alquilo, (CH_{2})mCO_{2}H, (CH_{2})mCO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, -N (alquil)_{2}, (CH)_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}
PO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1, 2, o 3.
\newpage
cada uno de E' es de forma independiente hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -NRR, -R, -OR, -S(CH_{2})_{n}E, -(CH_{2})_{n}E,
-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo -CH_{2}_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo sustituido, -O-(CH_{2})_{n}E, NR(CH_{2})_{n}E, -CO_{2}R, -CONRR, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, -CN, -(CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, o fenilo sustituido; en el que cada uno de los sustituyentes es tal como se ha definido anteriormente
cada uno de n es de forma independiente 0 a 5 inclusive;
cada uno de \alpha es de forma independiente 0, 1, o 2;
cada uno de m es de forma independiente 0, 2, 3, 4, ó 5;
Y es CH_{2}, NR, O, SO, SO_{2}, o S;
A' es un grupo fenilo, fluorofenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, -N(alquil)_{2}, (CH)_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(al-
quil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})mSO_{2}NH-alquilo en el que alquilo y me son como se han definido anteriormente, o un grupo tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo o indolilo, que se pueden sustituir por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, -N(alquil)_{2}, (CH)_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(al-
quil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1, 2, ó 3,
alquilo C_{1}-C_{6}
alquilo sustituido C_{1}-C_{6}, 7, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o
alquilo C_{3}-C_{6} sustituido en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, con la condición que ningún sustituyente no es -NO_{2};
B es pirrolilo, pirrolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
20
En las que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente
-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, -S-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, o -(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})n-SR^{1};
X^{1} es S o NR^{1};
X^{2} es NR^{1} o CH_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
X^{3} es hidrógeno, -NR^{1}R^{1} o alquilo C_{1}-C_{6}, y las sales farmacéuticamente aceptables con la condición que el compuesto no sea 5-(2-imidazol-1-il-etoxi)-indan-1-ona.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Q es O, -NOR, -N-NRR, -NOCH_{2}CO_{2}R^{a}, -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo sustituido, o -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NR^{a}R^{b};
L es hidrógeno, 22
cada uno de R^{a} o R^{b} es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, -N(alquil)_{2}, (CH)_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo significa un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al cual se enlazan para formar un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cada R es de manera independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo o fenilo sustituido, tal como se ha definido anteriormente - - - es un enlace o ausente;
P es N, -CR, -C-(CH_{2})_{n}-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo, -C-E', -C-(CH_{2})_{n}CNH(
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R^{a}R^{b})_{n}-fenilo sustituido, o -C-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo
Z es hidrógeno cuando L es 23
Z es -NRR, -R, -OR, _SR, -(CH_{2})_{n}E, -O(CH_{2})_{n}R, -NR(CH_{2})_{n}E, -S(CH_{2})_{n}E, -N^{1}-piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo [N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, o un aminoácido que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
24
Cuando L es 240
donde A es una cadena secundaria del aminoácido glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, triptófano, histidina, cisteína, metionina, ácido aspártico, o ácido glutámico;
E es hidrógeno, halógeno, -CO_{2}R, -CONRR, -CN, -NO_{2}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, acetilo, -O, -SR, -NRR, -N^{1}-piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo[N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, fenilo, 5-fluorenilo, 1-naftilo, ó un grupo 2-naftilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes; seleccionados entre O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}; NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, N(alquil)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})mSO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1, 2, ó 3,
grupo tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, imidazoilo o indolilo que se puede sustituir mediante 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, arilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}; NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
NHCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, N(alquil)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1, 2, ó 3,
cada uno de E' es de manera independiente hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -NRR, -R, -OR -S(CH_{2})_{n}E, -(CH_{2})_{n}E, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo -CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo sustituido, -O-(CH_{2})_{n}E, NR(CH_{2})_{n}E, -CO_{2}R, -CONRR, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, -CN, -(CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, o fenilo sustituido; en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente
cada uno de n es de forma independiente 0 a 5 inclusive;
cada uno de 0: es de forma independiente 0, 1, o 2;
cada uno de m es de forma independiente 0, 2, 3, 4, o 5;
Y es CH2, NR, O, SO, SO_{2}, o S;
A' es un grupo fenilo, fluorenilo, 1-naftilarilo, o 2-naftilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 NH alquilo, -N(alquil)_{2}, (CH)mPO_{3}H_{2}, (CH_{2})mPO_{3}(al-
quil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})mSO_{2}NH-alquilo en el que alquilo y m son como se ha definido anteriormente, o un grupo tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo o indolilo, que se puede sustituir mediante 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, -N(alquil)_{2}, (CH)_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(al-
quil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})mSO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1, 2, ó 3
alquilo C_{1}-C_{6}.
alquilo sustituido C_{1}-C_{6} 7, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o
alquilo sustituido C_{3}-C_{6} en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, con la condición que ningún sustituyente sea -NO_{2};
B es pirrolilo, pirrolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido,
25
En las que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente
-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, -S-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, o -(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1};
X^{1} es S o NR^{1};
X^{2} es NR^{1} o CH_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
X^{3} es hidrógeno, -NR^{1}R^{1} o alquilo C_{1}-C_{6}, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición que el compuesto no sea 5-(2-imidazol-1-il-etoxi)-indan-1-ona.
También se proporcionan mediante la presente invención los compuestos que tienen la Fórmula II
26
en la que
Q es O, -NOR, -N-NRR, -NOCH_{2}CO_{2}R^{a}, -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo, NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo sustituido, O-NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NR^{a}R^{b};
cada uno de R^{a} o R^{b} es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, o fenilo sustituido, o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cada uno de R es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, o fenilo sustituido;
E es hidrógeno, halógeno, -CO_{2}R, -CONRR, -CN, -NO_{2}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, acetilo, -OR, -SR, -NRR, -N^{1}-piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo [N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido;
cada uno de E' es de forma independiente hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -NRR, -R, -OR, -S(O)(XR, -S(CH_{2})_{n}E, -(CH_{2})_{n}E, -O-(CH_{2})_{n}E, -NR(CH_{2})_{n}E, CO_{2}R, -CONRR, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, -CN, C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2} - -piridilo, -(CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, o fenilo sustituido;
cada uno de n es de forma independiente 0 a 5 inclusive;
cada uno de \alpha es de forma independiente 0, 1, o 2;
cada uno de m es de forma independiente 0, 2, 3, 4, o 5;
Y es CH_{2}, NR, O, SO, SO_{2}, o S;
B es pirrolilo, pirrolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido,
27
-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, -S-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, o -(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1};
X^{1} es S o NR^{1};
X^{2} es NR^{1} o CH_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
X^{3} es hidrógeno, -NR^{1}R^{1}, o alquilo C_{1}-C_{6}, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se proporcionan mediante la presente invención los compuestos que tienen la Fórmula III
28
en la que
Q es O, -NOR, o-N-NRR;
Z es hidrógeno cuando - - - está ausente y Z es-NRR, -R, -O, -SR, -(CH_{2})_{n}E, -O(CH_{2})_{n}E, -NR(CH_{2})_{n}E, -S (CH_{2})_{n}E, -N^{1}-piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo [N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, o un aminoácido que tiene la estructura
29
donde A es una cadena secundaria del aminoácido glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, triptófano, histidina, cisteína, metionina, ácido aspártico, o ácido glutámico;
cuando - - - es un enlace;
cada uno de Ra o Rb es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, o fenilo sustituido, o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cada uno de R es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, o fenilo sustituido;
P es CR, N -C-(CH_{2})_{n}-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo, C-E' -C-(CH_{2})_{n}CNH(
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R^{a}R^{b})_{n}-fenilo sustituido, o -C-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo;
Cada uno de - - - es a enlace o ausente;
E es hidrógeno, halógeno, -CO_{2}R, -CONRR, -CN, -NO_{2}, perfluoroalquilo C_{2}-C_{6}, perfluoroalcoxilo C_{2}-C_{6}, acetilo, -OR, -SR, -NRR, -N^{1}-piperidinilo, -N-piperazinilo[N4-R], -N-pirrolidinilo, -N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido;
E' es hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -NRR, -R, -OR, -(CH_{2})_{n}E, -O-(CH_{2})_{n}E, -NR(CH_{2})_{n}E, -CO_{2}R, -CONRR,
-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, -CN, C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo, -(CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}
sustituido fenil, -(CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n} -fenil, bencilo, bencilo sustituido, o alquenilo C_{2}-C_{6};
cada uno de n es de forma independiente 0 a 5 inclusive;
cada uno de x es de forma independiente 0, 1, o 2;
cada uno de m es de forma independiente 0, 2, 3, 4, o 5;
Y es CH_{2}, NR, O, o S;
A' es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquilo sustituido C_{3}-C_{6}, con la condición que ningún sustituyente sea -NO_{2};
B es pirrolilo, pirrolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, oxazolilo, oxazolilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
30
-NR-(CH_{2})n-(CHX )-(CH_{2})_{n}-SR, -S-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, o -(CH_{2})_{n}-(CHX^{3})-(CH_{2})_{n}-SR^{1};
X^{1} es S o NR^{1};
X^{2} es NR^{1} o CH_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
X^{3} es hidrógeno, -NR^{1}R^{1} o -alquilo C_{1}-C_{6}, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se señala que el símbolo - - - representa un enlace o está ausente.
En la Fórmulas I y III, se entiende que el símbolo - - - significa un doble enlace bien en el anillo que contiene Q o externo al anillo. De manera preferible, el doble enlace está externo al anillo o en el anillo, pero no en ambos.
El término "alquilo" significa un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. El grupo alquilo también puede sustituirse con uno o más de los constituyentes relacionados a continuación para el arilo.
El término "cicloalquilo" significa un anillo hidrocarburo saturado que contiene entre 3 y 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, y similares.
El término "arilo" significa un anillo aromático que es un grupo fenilo, 5-fluorenilo, l-naftilo, o 2-naftilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, -N(alquil)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en la que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0,1,2, o 3,
El término "heteroarilo" significa un anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen un grupo tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, imidazoilo, o indolilo, sustituido o no sustituido por 1 ó 2 entre el grupo de sustituyentes descritos anteriormente para arilo. Los ejemplos de heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.
El símbolo "-" significa un enlace.
El término "paciente" significa todos los animales incluyendo seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluye incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, ovejas, y cerdos.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de la presente invención que cuando se administra a un paciente mejora los síntomas de restenosis, cáncer, o arteriosclerosis o evita la restenosis. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención se puede determinar fácilmente por una persona experta en la técnica administrando una cantidad de un a un paciente y observando el resultado. De manera adicional, aquellas personas expertas en la técnica están familiarizadas con la identificación de los pacientes que tienen cáncer, restenosis, o arteriosclerosis o que tienen un riesgo de tener restenosis.
El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres:
pecho;
ovario;
cérvix;
próstata;
testículos;
esófago;
glioblastoma;
neuroblastoma;
estómago;
piel, ceratoacantoma;
pulmón, carcinoma de epidermis, carcinoma de células grandes, adenocarcinoma;
hueso;
colon, adenocarcinoma, adenoma;
páncreas, adenocarcinoma;
tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado,
carcinoma papilar;
seminoma;
melanoma;
sarcoma;
carcinoma de vejiga;
carcinoma de hígado y canales biliares;
carcinoma de riñón;
transtornos mieloides;
transtornos linfoides, Hodgkins, células del cabello;
cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe;
intestino delgado;
colon-recto, intestino grueso, recto;
cerebro y sistema nervioso central; y leucemia.
El término "sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas y profármacos" tal como se usa en el presente documento se refiere a aquellas sales ge carboxilato, sales de adición de aminoácido, ésteres, amidas, y profármacos de los compuestos de la presente invención que están, dentro del alcance de algún juicio médico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, que corresponde con una razonable relación beneficio/riesgo, y efectivas para su pretendido uso, así como las formas zwitteriónicas, donde sea posible, de l os compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a la relativamente no tóxicas, sales de adición de ácido inorgánicas y orgánicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o haciendo reaccionar de manera separada el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico y aislando las sales formadas de esta manera. Las sales representativas incluyen sales de bromhidrato, clorohidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilosulfonato, y similares. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalino térreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario, y amina que incluyen, pero no se limitan a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19).
Los ejemplos ésteres no tóxicos de los compuestos de esta invención incluyen ésteres de alquilo C1-C6 en los que el grupo alquilo es a una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables incluyen también ésteres de cicloalquilo C5-C7 así como ésteres de arilalquilo tales como, pero no se limitan a bencilo. Se prefieren los ésteres de alquilo C1-C4. Se pueden preparar ésteres de los compuestos de la presente invención de acuerdo con los procedimientos convencionales.
Los ejemplos amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen amidas derivadas de amonio, aminas primarias de alquilo C_{1}-C_{6} y dialquil aminas C_{1}-C_{6} secundarias en las que los grupos alquilo cadenas lineales o ramificadas. En el caso de las aminas secundarias la amina puede también estar en forma de un heterociclo de 5- o 6- miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amonio, aminas primarias de alquilo C_{1}-C_{3} y aminas secundarias de dialquilo C_{1}-C_{2}. Se pueden preparar amidas de los compuestos de la invención de acuerdo a procedimientos convencionales.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para dar como resultado el compuesto padre de las fórmulas anteriores, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona una descripción completa en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Se pueden administrar los compuestos de la presente invención a un paciente sólo o como parte de una composición que contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes y vehículos, todos los cuales son bien conocidos en la técnica. Las composiciones se pueden administrar a seres humanos y animales bien por vía oral, rectal, parenteral (por vía intravenosa, intramuscular, o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, de manera local (polvos, pomadas, o gotas), o como un pulverizador bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos estériles para en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes, o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen, agua, etanol, polioles (propilén glicol, polietilén glicol, glicerol, y similares), las mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsificantes, y dispersantes. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. Puede también ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio, y similares. Puede producirse la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable. Aproximadamente mediante el uso ge agentes retardantes, por ejemplo, monostearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se premezcla con al menos un excipiente acostumbrado inerte (o vehículo) tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico o (a) rellenos o prolongadores, tales como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (b) ligantes, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; (c) humectantes, tales como por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, as como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos complejos, y carbonato de sodio; (e) soluciones retardantes, tales como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de la absorción, tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, tales como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, tales como por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, tales como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilén glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o las mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponan-
tes.
Se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilén glicoles de alto peso molecular, y similares.
Se pueden preparar formas de dosificación sólida tales como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos con recubrimientos y cortezas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes, y pueden ser también de tal composición que liberen el compuesto o compuestos activos en alguna parte del tracto intestinal de manera retardad. Los ejemplos de composiciones embebidas que se pueden usar son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada. Si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. De manera adicional a los compuestos activos, las formas ge dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, tales como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilénglicol, 1,3-butilénglicol, dimetilformamida, aceites, de manera particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva y aceite de sésamo, glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilénglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán o las mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de dichos diluyentes inertes, la composición puede incluir también coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, endulzantes, aromatizantes, y agentes perfumantes.
Las suspensiones, de manera adicional a los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, tales como por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados, polioxietilén sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o las mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal son de manera preferible supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes no irritantes adecuados o vehículos tales como mantequilla de cacao, polietilénglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperaturas ordinarias y líquidos a temperatura corporal y por tanto, funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos, pulverizadores, e inhaladores. El componente activo se premezcla bajo condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón, o propelente que se pueda requerir. Se contemplan también las formulaciones oftálmicas, pomadas para el ojo, polvos, y soluciones que quedan dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo ge aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2.000 mg por día. Para un adulto humano normal que tenga un peso de aproximadamente 70 kilogramos, es preferible una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. Sin embargo, puede variar la dosificación específica usada. Por ejemplo, la dosificación puede depender de numerosos factores que incluyen las necesidades del paciente, la gravedad de la dolencia que está siendo tratada, y la actividad farmacológica del compuesto que está siendo usado. Es bien conocida por aquellos expertos en la técnica la determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente particular.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas estereoisómeras en virtud de la presencia de centros asimétricos en los compuestos. Se contempla que todas las formas estereoisómeras de los compuestos así como las mezclas de los mismos, que incluyen las mezclas racémicas, forman parte de esta invención.
De manera adicional, los compuestos de la presente invención puede existir en formas no solvatadas así como en solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. De manera general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas insolvatadas para los objetivos de la presente invención.
Se pretende que los ejemplos presentados a continuación ilustren las formas de realización concretas de la invención, y no se pretende de cualquier manera que limiten el alcance de la especificación o las reivindicaciones
Actividad inhibitoria de PFT
Se ensayó la actividad inhibitoria de la proteína farnesil transferasa (PFT) o farnesil proteína transferasa (FTP) de los compuestos de la presente invención en tampón HEPES (pH 7,4) que contenía fosfato de potasio 5 mM y ZnCl_{2} 20 \muM, La solución contenía también DTT (ditiotreitol) 5 mM, y MgCl_{2} 5 mM, y 0,1% de PEG 8000. Los ensayos se llevaron a cabo en 96 placas (Wallec) y se emplearon soluciones compuestas de concentraciones variables de un compuesto de la presente invención in DMSO (dimetilsulfóxido) al 10%. Tras la adición de ambos sustratos, se radiomarcó el farnesil pirofosfato ([1^{3}H], actividad específica 15-30 Ci/mmol, concentración final 134 nM) y (biotinilo)-Ahe-Thr-Lis-Cys-Val-Ile-Met (ácido ([3aS[3a alfa, 4 beta, 6a alfa]-hexahidro-2-oxo-1H-tieno[3,4-d]imidazol-5-pentanoico] - [ácido 7-aminoheptanoico]-Thr-Lis-Cys-Val-Ile-Met) (Ahe es ácido 7-aminoheptanoico, Thr es treonina, Lis es lisina, Cys es cisteína, Val es valina, Ile es isoleucina, y Met es metionina) (concentración final 0,2 \muM), la reacción del enzima comenzó mediante adición de FPT purificada de rata de afinidad SF9. Tras incubación a 30ºC durante 30 minutos, se finalizó la reacción diluyendo la reacción 2,5 veces con un tampón de detención que contenía acetato de magnesio 1,5 M, 0,2 M, 0,5% de BSA (albúmina de suero bovino) y perlas de estrepavidina (Amersham) a una concentración de 1,3 mg/mL. Tras dejar sedimentar la placa durante 30 minutos a temperatura ambiente, se cuantificó la radioactividad en un contador microBeta (Modelo 1450, Wallec). El ensayo se llevó a cabo también sin fosfato de potasio 5 mM.
Se pueden preparar los compuestos de Fórmula I a III de acuerdo con las estrategias de la invención descritas a continuación en los Esquemas 1 a 5.
Tal como se ejemplifica para las tetralonas de Fórmula I, se pueden preparar derivados de imidazol mediante alquilación del fenol con un dihaloalcano o alcano similar marcando los dos grupos salientes seguido por reacción con un nucleófilo apropiado tal como imidazólido de sodio.
Esquema 1
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31 
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De manera alternativa, tal como se muestra en el Esquema 2, los hidroxialquilimidazoles se pueden acoplar con el fenol bajo condiciones de Mitsunobu empleando, por ejemplo, dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina. Se puede emplear también la alquilación directa del fenol con los haloalquilimidazoles.
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Esquema 2
32
Para obtener los compuestos insaturados de Fórmula I se puede hacer reaccionar una cetona con aldehídos bajo una variedad de condiciones aldol, por ejemplo KOH en EtOH, piperidina en ácido acético, o ácido sulfúrico en ácido acético.
Se pueden alquilar las cetonas para proporcionar para los compuestos saturados de Fórmula I de acuerdo con el Esquema 3. Por ejemplo, se pueden preparar enaminas mediante reacción con pirrolidina bajo condiciones de deshidratación y alquilación subsiguiente con un haluro de alquilo. De manera alternativa, se pueden preparar hidrazidas quirales o aquirales mediante reacción de la cetona con hidracinas aquirales (1,1-dimetil-hidrazina, por ejemplo) o hidracinas quirales ((S) o (R)-1-amino-2-(metoximetil)pirrolidina, por ejemplo) bajo condiciones de deshidratación y desprotonación subsiguiente con una base fuerte tal como diisopropil amida de litio (LDA) seguida por un agente alquilante. Se puede conseguir la hidrólisis de las hidrazonas con ácido acuoso o se puede conseguir la partición con tratamiento con ozono, tanto como sea apropiado, de acuerdo con la técnica conocida.
Esquema 3
33
Como una alternativa a la alquilación, la reducción de los productos aldólicos con hidrógeno y un catalizador apropiado (quiral o aquiral) o un reactivo híbrido tal como tri-sec-butilborohidruro de potasio proporciona procedimientos para obtener los análogos saturados de acuerdo con el Esquema 4.
Esquema 4
34
Se usan las siguientes abreviaturas en la aplicación.
HPLC
Cromatografía líquida de alta resolución
CI-MS
Espectometría de masas por ionización química
mp
Punto de ebullición
rt
Temperatura ambiente
THF
Tetrahidrofurano
APCI-MS
Espectometría de masas por ionización química a presión atmosférica
dec
Descomponerse
AcCN
Acetonitrilo
HOAc
Ácido acético
CHCl_{3}
Cloroformo
DCM
Diclorometano
DMF
N-N'-Dimetilformamida
EtOAc
Acetato de etilo
EtOH
Etanol
Et_{2}O
Dietil éter
HCl
ácido clorhídrico
H_{2}O_{2}
Peróxido de hidrógeno
H_{2}SO_{4}
Ácido sulfúrico
KOH
Hidróxido de potasio
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Metanol
NaH
Hidruro de sodio
NaOH
Hidróxido de sodio
NaHCO_{3}
Bicarbonato de sodio
IPrOH
iso-Propanol
TFA
Ácido trifluoroacético
Boc
Butiloxicarbonilo terciario
Ts
Tosilato
Ph_{3}P
Trifenilfosfina
Los puntos de fusión están sin corregir. Se obtuvo el espectro Proton RMN (^{1}H-RMN) a 400 MHz y se informó en relación al tetrametilsilano (TMS). Cuando se indica, se llevó a cabo la analítica de HPLC sobre columnas de péptido/proteína Vydac C18 eluyendo con gradientes de agua/acetonitrilo que contenían TFA al 0,1%. Se llevó a cabo la cromatografía súbita usando gel de sílice Merck o ICN, 60 A, malla 230-400. Se destiló THF a partir de Na/benzofenona y todos los diferentes solventes fueron de calidad reactivo y se secaron sobre tamices moleculares de 4 A a no ser que se indique otra cosa.
Ejemplo 1 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Paso 1
6-(\beta-cloroetoxi)-1-tetralona
Se añadió carbonato de cesio seco (8,02 g, 24,6 mmol) a una solución de 6-hidroxi tetralona (2,0 g, 12,3 mmol) en DMF (50 mL). Se añadió a la mezcla 2-cloroetil-p-toluénsulfonato puro (3,49 g, 14,9 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 58 horas. Se vertió la reacción en 200 mL de agua y se añadieron a la mezcla 10 mL de NaOH 1 N seguido por 200 mL de Et_{2}O. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó y extrajo la porción acuosa con Et_{2}O (3 x 200 mL). Se lavaron las porciones orgánicas combinadas de manera sucesiva con NaOH 1 N (2 x 100 mL), agua (2 x 100 mL), y salmuera, se secaron, se filtraron, y se concentraron bajo vacío para dar 5,07 g de un sólido ligeramente naranja. Se disolvió el sólido en DCM mínimo y se cromatografió (gel de sílice, 190 g, DCM). Se combinaron y concentraron bajo vacío las fracciones apropiadas para dar como resultado 2,65 g (96% de un sólido cristalino blanco:1H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,69 (1H, br s), 4,26-4,23 (2H, m), 3,80-3,78 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6 Hz), 2,57 (2H, t, J =6 Hz), 2,11-2,05 (2H, m).
Paso 2
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se enfrió una suspensión de NaH (0,29 g, 7,2 mmol, dispersión en aceite al 60% prelavada con hexanos secos) en 18 mL de DMF seco bajo un flujo de nitrógeno a 0ºC y se añadió imidazol (0,49 g, 7,2 mmol) porción a porción. Se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción a temperatura ambiente 20 minutos. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió una solución de 6-(\beta-cloroetoxi)-1-tetralona (1,07 g, 4,8 mmol) en 12 mL de DMF seco durante varios minutos. Se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la reacción entre 20 mL de agua y 200 mL de EtOAc. Se retiró la porción orgánica y se extrajo la porción acuosa con EtOAc (5 x 50 mL). Se lavaron los extractos combinados de manera sucesiva con agua y salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar como resultado 1,6 gramos de producto crudo. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, 130 g, MeOH en DCM al 0,8%) dio como resultado 0,83 g (67%) de un sólido cristalino de un blanco algo oscuro; CI-MS m/e 256 (M^{+}), 257 (M^{+} + 1); 1H-RMN (CDCl3): \delta 7,96(1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 3,0 Hz), 7,61(1H, s), 7,05 (1H,s), 7,00 (1H, s), 6,75 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 3,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,34 (2H, m), 4,23 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,57 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,07 (2H, m).
Ejemplo 2 6-[2-(2-Metil-imidazol-1-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso 2, se hicieron reaccionar 6-(\beta-cloroetoxi)-1-tetralona (0,208 g, 0,93 mmol) y 2-metilimidazol (0,137 g, 1,67 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,166 g, 66%) en forma de un sólido de color crema: CI-MS m/e 270 (M^{+}), 271 (M^{+} + 1);
1H-RMN (CDCl3): \delta 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (2H, s), 6,72(1H, dd, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2 Hz), 4,21 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,55 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,05 (2H, m).
Ejemplo 3 6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-2-piridin-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se añadió 2-piridina carboxaldehído (0,202 g, 1,9 mmol) a una mezcla de 6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (1) (0,322 g, 1,2 mmol) in piperidina:acético ácido (30 \muL:24 mL). Se calentó la mezcla de reacción en un baño de aceite a 130ºC con agitación eficiente durante 1,5 horas. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 2 mL de HCl 1N y se agitó la mezcla durante la noche. Se hizo neutra la mezcla con la adición de una solución saturada de NaHCO_{3} y a continuación se extrajo en DCM (3 x 50 mL). Los extractos vertidos se lavaron de manera secuencial varias veces con agua, a continuación salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para dejar un sólido marrón oscuro. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, 135 g, MeOH en DCM al 7%) dio como resultado 0,075 g del compuesto del título en forma de un sólido ligeramente tostado.
Ejemplo 4 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-metilsulfanil-bencilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se añadió 4-(metiltio)benzaldehído (0,114 g, 0,75 mmol) a una solución agitada de (1) (0,25 g, 0,98 mmol) en 2 mL de KOH al 4% en EtOH (p/vol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se recogió y se lavó bien el precipitado resultante con agua y a continuación con iPrOH frío. Se secó el sólido al vacío a 40ºC durante 3 horas dando como resultado el compuesto del título, 0,277 g (95%) en forma de un sólido blanco algo oscuro, mp 161-161, 5ºC; CI-MS m/e 390 (M^{+}), 391 (M^{+} + 1); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75(1H, s), 7,56 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph), 7,05 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,81(1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 2,5 Hz) 6,64 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,34 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,06 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,48 (3H, s).
Análisis elemental (C_{23}H_{22}S_{1}N_{2}O_{2}):
Calculado: C, 70,74; H, 5,68; N, 7,17,
Encontrado: C, 70,36; H, 5,64; N, 7,11,
Ejemplo 5 2-(4-Bromo-bencilideno)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-l-il-etoxi3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,40 g, 1,6 mmol) con 4-bromobenzaldehído (0,433 g, 2,3 mmol) en 2 mL de KOH al 4% en etanol para dar como resultado 0,543 g (81%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco grueso, mp 152-153ºC: CI-MS m/e 423, 425 (M^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph), 7,05 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,81 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,34 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,02 (2H, m), 2,86 (2H, m).
Análisis elemental (C_{22}H_{19}N_{2}O_{2}Br) x 0,22 H_{2}O:
Calculado: C, 61,84; H, 4,59; N, 6,56.
Encontrado: C, 61,85; H, 4,53; N, 6,51.
Ejemplo 6 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-piridin-4-ilmetileno-3 4-dihidro-2H-naftalén1-ona
Se hizo reaccionar 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,50 g, 1,95 mmol) con 4-piridinacarboxaldehído (0,248 g, 2,3 mmol) en 2,5 mL de KOH al 4% durante 8 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con agua, se filtró la mezcla resultante, y se extrajo el filtrado en EtOAc. Se evaporaron los extractos combinados hasta sequedad, y el sólido amarillo resultante se purificó dos veces mediante cromatografía súbita (gel de sílice, 120 g, MeOH en DCM al 9%) para dar como resultado 0,146 g de un aceite amarillo que cristalizó tras reposo. La recristalización del iPrOH mínimo dio como resultado el compuesto del título en forma de un polvo ligeramente amarillo (0,041 g, 6%), mp 128,5-129 C; CI-MS m/e 345 (M^{+}), 346 (M^{+} + 1); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,62 (2H, d, J = 6,1Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,66(1H, s), 7,56 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 6,1Hz), 7,05 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,34 (2H, m), 4,26 (2H, m), 3,02 (2H, m), 2,88 (2H, m).
Análisis elemental (C_{21}H_{19}N_{3}O_{2}):
Calculado: C, 72,11; H, 5,30; N, 12,02.
Encontrado: C, 71,95; H, 5,08; N, 11,91.
Ejemplo 7 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-nitro-benzilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,19 g, 0,74 mmol) con 4-nitrobenzaldehído (0,112 g, 0,74 mmol) en 1,5 mL de KOH al 4% en etanol durante 3 horas a temperatura ambiente para dar como resultado 0,195 g (68%) del compuesto del título en forma de un polvo castaño fino, mp 184-185ºC CI-MS m/e 389 (M^{+}), 390 (M^{+} + 1); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,23 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ph), 8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ph), 7,08 (1H, s), 7,04(1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,39 (2H, m), 4,28 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,89 (2H, m).
Análisis elemental (C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}):
Calculado: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79,
Encontrado: C, 67,33; H, 4,60; N, 10,43,
Ejemplo 8 2-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-bencilideno]-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,505 g, 1,97 mmol) con 4-(dietil-
amino)etoxi benzaldehído (0,662 g, 3,0 mmol) en 2,5 mL de KOH al 4% durante 20 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con salmuera, y se extrajo la mezcla resultante en DCM. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El aceite resultante se purificó dos veces mediante cromatografía súbita (gel de sílice, 150 g, MeOH en DCM al 10%) para dar como resultado 0,274 g (30%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo: CI-MS m/e 459 (M^{+}), 460 (M^{+} + 1); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,76(1H, s), 7,56 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ph), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz, Ph), 6,80 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,33 (2H, t, J = 6,1Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,1Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,07 (2H, m), 2,88-2,83 (4H, m), 2,61 (4H, q, J = 7,1Hz), 1,05 (6H, t, J = 7,1Hz).
Análisis elemental (C_{28}H_{33}N_{3}O_{3}) x 1,0 H_{2}O:
Calculado: C, 70,41; H, 7,39; N, 8,80,
Encontrado: C, 70,54; H, 7,05; N, 8,61,
Ejemplo 9 2-Bencilideno-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,505 g, 1,97 mmol) con benzaldehído (0,312 g, 2,94 mmol) en 3,0 mL de KOH al 4% en EtOH durante la noche a temperatura ambiente para dar como resultado 0,596 g (88%) del compuesto del título en forma de un sólido de color crema: CI-MS m/e 344 (M^{+}), 345 (M^{+} + 1); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,07(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,39-7,31 (SH, m), 7,04(1H, s), 7,00(1H, s), 6,81 (1H, br d, J = 8,7 Hz), 6,64 (1H, br s), 4,33 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,25 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6 Hz).
Análisis elemental (C_{22}H_{2}ON_{2}O_{2}):
Calculado: C, 76,72; H, 5,85; N, 8,13,
Encontrado: C, 70,54; H, 6,01; N, 7,95,
Ejemplo 10 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-metilsulfanilo-bencilo)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se añadió tri-sec-butilborohidruro de potasio 1,0 M en THF (0,64 mL) a una solución del Compuesto (4) (0,250 g, 0,64 mmol) en 4,0 mL de THF seco a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Tras 2 horas se sustituyó el baño de enfriamiento con un baño de hielo y se calentó la reacción hasta 0ºC en cuyo tiempo se añadieron NaOH al 10% (7,0 mL) y H_{2}O_{2} al 30% (5,0 mL). Se dejó fundir el baño de hielo. La reacción se diluyó con agua y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos se combinaron con agua y salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, 56 g, MeOH in DCM al 8%) para dar como resultado 0,100 g de un sólido ligeramente amarillo. La recristalización del sólido de iPrOH dio como resultado 0,026 g (10%) del compuesto del título en forma de cristales granulares de color crema, mp 114-117ºC; CI-MS m/e 392 (M^{+}), 393 (M^{+} + 1); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55(1H, br s), 7,13 (4H, AB q, J = 8,1Hz, J = 24,2 Hz), 7,04 (1H, br s), 6,99 (1H, br s), 6,76 (1H, br d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, br s), 4,32 (2H, m), 4,21 (2H, m), 3,38 (1H, br m), 2,65-2,53 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,04-2,00(1H, m), 1,82-1,65(1H, br m).
Análisis elemental (C_{23}H_{24}N_{2}SO_{2}) x 0,24 H_{2}O x 0,08 iPrOH:
Calculado: C, 69,50; H, 6,30; N, 6,97.
Encontrado: C, 69,50; H, 6,15; N, 6,66.
Ejemplo 11 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-tiofén-3-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-l-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,250 g, 0,98 mmol) con 3-tiofeno carboxaldehído (0,166 g, 1,48 mmol) en 5,0 mL de KOH al 4% en EtOH a temperatura ambiente para dar como resultado 0,265 g (77%) del compuesto del título en forma de un sólido de color crema, mp 61-62 C:CI-MS m/e 350 (M^{+}), 351 (M^{+} + 1); 1H-RMN(CDCl3): \delta 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77(1H, s), 7,56 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,24 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,33 (2H, m), 4,24 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,89 (2H, m).
Análisis elemental (C_{20}H_{18}N_{2}SO_{2}) x 0,5 H_{2}O:
Calculado: C, 66,83; H, 5,33; N, 7,80,
Encontrado: C, 67,04; H, 4,94; N, 7,56,
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Ejemplo 12 Ácido 4-[6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalén-2-ilidenometil]-benzoico
Se hizo reaccionar 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,400 g, 1,56 mmol) con ácido 4-formil benzoico (0,351 g, 2,34 mmol) in 5,0 mL de KOH al 4% en EtOH y 1 mL de dioxano a temperatura ambiente durante 6 días.
La reacción se diluyó con un mínimo de agua para conseguir la disolución completa y a continuación se extrajo con DCM. La solución acuosa resultante se acidificó a pH 2 con HCl. 1N Tras permanecer a temperatura ambiente durante tres semanas, se aislaron 0,061 g (10%) del compuesto del título mediante filtración en forma de un polvo crema fino, mp267-267,5''C: CI-MS m/e 388 (M^{+}), 389 (M^{+} + 1);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph), 7,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, br s), 7,62 (1H, br s), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph), 7,20 (1H, br s), 6,91 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (1H, s), 4,34-4,30 (4H, m), 3,00 (2H, m), 2,85 (2H, m).
Análisis elemental (C_{20}H_{18}N_{2}SO_{2}) x 0,25 H_{2}O:
Calculado: C, 70,31; H, 5,26; N, 7,13,
Encontrado: C, 70,14; H, 5,01; N, 6,91,
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Ejemplo 13 2-(4-Bromo-bencilo)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
A una mezcla de ioduro de sodio seco (0,146 g, 0,97 mmol) y Compuesto 5 (0,200 g, 0,47 mmol) en 2,0 mL de AcCN seco a temperatura ambiente se añadió tetraclorosilano (0,11 mL, 0,97 mmol). Tras agitar durante 5 horas a temperatura ambiente se diluyó la reacción con agua y se extrajo en CHCl_{3}, Se decoloraron los extractos combinados lavando con una solución de tiosulfato de sodio al 10%. La solución resultante se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para dar como resultado 0,230 g producto crudo que contenía el compuesto del título y su tautómero enolizado (como se observó mediante 1H-RMN). La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, 40 g, MeOH in DCM al 8%) dio como resultado 0,066 g (33%) del compuesto del título en forma de un sólido melocotón oscuro, mp 129-130,5 C CI-MS m/e 424/426 (M^{+}), 425/427(M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{22}H_{21} N_{2}BrO_{2}):
Calculado: C, 62,13; H, 4,98; N, 6,59,
Encontrado: C, 61,87; H, 4,71; N, 6,39,
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Ejemplo 14 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-tiofén-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,400 g, 1,56 mmol) con 2-tiofeno carboxaldehído (0,264 g, 2,35 mmol) en 5,0 mL de KOH al 4% en EtOH durante 4,5 horas a temperatura ambiente para dar como resultado 0,369 g (67%) del compuesto del título en forma de cristales amarillo oscuros, mp137-138''C: CI-MS m/e 350 (M^{+}), 351 (M^{+} + 1);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (1H, s), 7,59(1H, s), 7,47(1H, d, J = 4,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,10(1H, m), 7,05 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 6,67 (1H, br s), 4,34 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,94 (2H, m).
\newpage
Análisis elemental (C_{20}H_{18}N_{2}SO_{2}) x 0,17 H_{2}O:
Calculado: C, 67,95; H, 5,23; N, 7,93,
Encontrado: C, 67,95; H, 5,28; N, 7,77,
Ejemplo 15 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-naftalén-1-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,475 g, 1,85 mmol) con 1-naftaldehído (0,448 g, 2,87 mmol) en 3,0 mL de KOH al 4% en EtOH durante 6 horas a temperatura ambiente para dar como resultado 0,639 g (88%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo brillante, mp 147-148 C: CI-MS m/e 494 (M^{+}), 495 (M^{+} + )
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,30 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,98-7,95 (1H, m), 7,87-7,82 (2H, m), 7,58 (1H, br, s), 7,50-7,44 (3H, m), 7,37 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,84 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 6,64 (1H, s), 4,34 (2H, m), 4,26 (2H, m), 2,92 (2H, m), 2,83 (2H, m)
Análisis elemental (C_{26}H_{22}N_{2}O_{2}) X 0,64 H_{2}O:
Calculado: C, 76,92; H, 5,78; N, 6,90,
Encontrado: C, 76,92; H, 5,51; N, 6,75,
Ejemplo 16 2-furan-2-ilmetilen-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,250 g, 0,98 mmol) con 2-furaldehído (0,151 g, 1,57 mmol) en 3,0 mL de KOH al 4% en EtOH durante 6 horas a temperatura ambiente para dar como resultado 0,220 g (67%) del compuesto del título en forma de un sólido crema claro, mp 109-110ºC: CI-MS m/e 4334 (M^{+}), 335 (M^{+} +);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,51 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,68-6,64 (2H, m), 6,47 (1H, m), 4,33 (2H, m), 4,24 (2H, m), 3,27 (2H, m), 2,91 (2H, m)
Análisis elemental (C_{20}H_{18}N_{2}O_{3}) X 0,2 H_{2}O:
Calculado: C, 71,07; H, 5,49; N, 8,29,
Encontrado: C, 71,13; H, 5,71; N, 8,13,
Ejemplo 17 2-(4-Bromo-tiofén-2-ilmetileno)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi)3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,252 g, 0,98 mmol) con 4-bromotiofeno-2-carboxaldehído (0,282 g, 1,5 mmol) en 5 mL de KOH al 4% en EtOH para dar como resultado 0,181 g (43%) del compuesto del título en forma de un polvo ligeramente castaño, mp 164-166ºC:CI-MS m/e 428, 430 (M^{+}); 429, 431 (M^{+} + 1);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,33(1H, s), 7,20 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,66(1H, d, J = 2,2 Hz), 4,34 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,93 (2H, m).
Análisis elemental (C_{20}H_{17}BrN_{2}SO_{2}) x 0,61 H2O:
Calculado: C, 54,55; H, 4,17; N, 6,36,
Encontrado: C, 54,55; H, 4,07; N, 6,34,
Ejemplo 18 2-(5-(Cloro-tiofén-2-ilmetileno)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,25 g, 0,98 mmol) con 5-clorotiofeno-2-carboxaldehído (0,215 g, 1,47 mmol) en 5 mL de KOH al 4% en EtOH para dar como resultado 0,293 g (77%) del compuesto del título en forma de un sólido color crema grueso, mp 143-144ºC: APCI-MS m/e 385,5 (M^{+} + 1);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81(1H, s), 7,65 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,06 (1H, s), 7,02 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,36 (2H, m), 4,26 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,93 (2H, m).
Análisis elemental (C_{20}H_{17}ClN_{2}SO_{2}) x 0,14H_{2}O x 0,02 iPrOH:
Calculado: C, 62,00; H, 4,52; N, 7,21.
Encontrado: C, 62,00; H, 4,19; N, 7,03.
Ejemplo 19 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(5-metilsulfanilo-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi)3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,25 g, 0,98 mmol) con 5-(metiltio)tiofeno-2-carboxaldehído (0,233 g, 1,47 mmol) en 4 mL de KOH al 4% en EtOH durante 2 horas a temperatura ambiente para dar como resultado 0,293 g (36%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo oscuro, mp 102-104ºC: APCI-MS m/e 397,5(M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{21}H_{2}ON_{2}S_{2}O_{2}) x 0,65 H_{2}O x 0,12 EtOH:
Calculado: C, 61,66; H, 5,36; N, 6,77.
Encontrado: C, 61,66; H, 5,00; N, 6,71.
Ejemplo 20 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(3-fenoxi-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi)3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,25 g, 0,98 mmol) con 3-fenoxitiofeno-2-carboxaldehído (0,300 g, 1,47 mmol) en 4 mL de KOH al 4% en EtOH durante 3 horas a temperatura ambiente para dar como resultado 0,331 g (76%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco algo oscuro, mp 135-137ºC: APCI-MS m/e 443,5 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{26}H_{22}N_{2}SO_{3}) x 0,21 H_{2}O:
Calculado: C, 69,97; H, 5,06; N, 6,28,
Encontrado: C, 69,96; H, 4,68; N, 6,03,
Ejemplo 21 2-[2,2'] Bitiofenil-5-ilmetileno-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,200 g, 0,78 mmol) con 2,2'-bistiofeno-5-carboxaldehído (0,233 g, 1,2 mmol) en 4 mL de KOH al 4% en EtOH a temperatura ambiente durante la noche para dar como resultado 0,284 g (84%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo, mp 180-181ºC: APCI-MS m/e 433,4 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{24}H_{2}ON_{2}O_{2}S_{2}) x 0,40 H_{2}O:
Calculado: C, 65,55; H, 4,77; N, 6,37.
Encontrado: C, 65,55; H, 4,65; N, 6,19.
Ejemplo 22 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(5-nitro-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se hizo reaccionar 6-(2-Imidazol-l-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,200 g, 0,78 mmol con 5-nitrotiofeno-2-carboxaldehído (0,123 g, 0,78 mmol) en una mezcla de HOAc (1 mL) y H_{2}SO_{4} concentrado (0,100 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la reacción con agua, y se recogió el precipitado resultante, se lavó bien con agua y se secó al vacío a 60ºC para dar como resultado 0,296 g (80%) del compuesto del título en forma de un polvo marrón, mp > 240 C:
APCI-MS m/e 396,1 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{20}H_{17}N_{3}SO_{4}) x 1,39 H_{2}O x 0,53 H_{2}SO_{4}:
Calculado: C, 50,84; H, 4,45; N, 8,89; S, 10,38,
Encontrado: C, 50,84; H, 4,39; N, 8,82; S, 10,37,
Ejemplo 23 2-Furán-3-ilmetileno-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-l-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,20 g, 0,78 mmol) con 3-furaldehído (0,083 g, 0,86 mmol) en 2 mL de KOH al 4% en EtOH durante 48 horas a temperatura ambiente para dar como resultado 0,182 g (70%) del compuesto del título, mp 116-117ºC:
APCI-MS m/e 335,3 (M^{+} + 1).
Análisis elemental: (C_{20}H_{18}N_{2}O_{3}) x 0,27 H_{2}O:
Calculado para C, 70,81; H, 5,51; N, 8,26,
Encontrado: C, 70,78; H, 5,42; N, 8,14,
Ejemplo 24 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-metoxi-bencilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, se hizo reaccionar 6-(2-imidazol-1-il-etoxi3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,200 g, 0,78 mmol) con p-anisaldehído (0,117 g, 0,87 mmol) en 2 mL de KOH al 4% en EtOH a temperatura ambiente durante la noche para dar como resultado 0,248 g (84%) del compuesto del título, mp 132-133 C: APCI-MS m/e 375 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{23}H_{22}N_{2}O_{3}) X 0,18 H_{2}O:
Calculado: C, 73,14; H, 5,97; N, 7,42,
Encontrado: C, 73,14; H, 5,88; N, 7,30,
Ejemplo 25 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(2-metoxi-bencilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se hizo reaccionar 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,200 g, 0,78 mmol) con o-anisaldehído (0,117 g, 0,87 mmol) en 2 mL de KOH al 4% en EtOH a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la reacción con agua para inducir la precipitación de una goma roja. Se decantó la capa acuosa, y el residuo restante se concentró varias veces a partir de EtOH y a continuación se cromatografió (SiO_{2}, 30 g, MeOH in DCM al 8%) para dar como resultado 0,249 g (84%) del compuesto del título en forma de a una espuma amarilla: APCI-MS m/e 375,3 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{23}H_{22}N_{2}O_{3}) x 0,47 H_{2}O.
Calculado: C, 72,15; H, 6,04; N, 7,32,
Encontrado: C, 72,16; H, 5,77; N, 7,17,
Ejemplo 26 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-tiazol-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Paso 1
2-(Hidroxi-tiazol-2-il-metil)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se hizo reaccionar 6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (0,200 g, 0,78 mmol) con 2-formiltiazol (0,107 g, 0,94 mmol) en una mezcla de HOAc (1 mL) y H_{2}SO_{4} concentrado (0,100 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bifásica resultante se diluyó con agua y se extrajo a continuación con EtOAc. Se produjo la porción acuosa a pH 10 con NaOH al 50% y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron bien con agua, se secaron, se filtraron, y se concentraron para dar como resultado 0,215 g (74%) del compuesto del título en forma de un aceite dorado: APCI-MS m/e 370,2 (M^{+} + 1).
Paso 2
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-tiazol-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
La conversión del producto del Paso 1 al compuesto del título se consigue mediante tratamiento con anhídrido trifluoroacético.
Ejemplo 27 Monoclorohidrato de 6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se disolvió 6-hidroxitetralona (1,46 g, 9,01 mmol) en una mezcla de 15 mL de AcCN y 8 mL de DMF, y se añadió carbonato de potasio sólido (4,98 g, 36 mmol) seguido por una solución de bromhidrato de4-(2-bromoetil)-1H-imidazol (2,05 g, 8,01 mmol) en una mezcla de 15 mL de AcCN y 3 mL de DMF. Tras agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, se concentró la reacción al vacío para eliminar los solventes, y se diluyó el residuo resultante con agua y se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron de manera secuencial con una solución saturada de NaHCO_{3}, agua, y salmuera y se concentraron al vacío para dar como resultado 1,57 g del producto crudo. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, 235 g, MeOH in DCM al 5%) dio un aceite amarillo. Se relacionó el aceite en 7 mL de DCM, y se precipitó el producto como una sal mediante la adición de 1,5 mL de HCl 8N en iPrOH. Se recogió el sólido, se lavó con iPrOH, se valoró con Et_{2}O, y se secó al vacío para dar como resultado 0,826 g (33%) del compuesto del título; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,97 (1H, d, J = 1Hz), 7,75 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 1Hz), 6,85 (2H, m), 4,28 (2H, m), 3,08 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,46 (2H, m), 1,94 (2H, m).
Análisis elemental (C_{15}H_{16}N_{2}O_{2}) X 1,0 HCl x 1,22 H_{2}O:
Calculado: C, 57,31; H, 6,23; N, 8,91; Cl, 11,16,
Encontrado: C, 57,27; H, 6,14; N, 8,88; Cl, 11,41,
Ejemplo 28 6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-2-tiofén-3-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32, Paso 2, se hizo reaccionar tert-butil éster del ácido 4-[2-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalén-2-iloxi)-etil]-imidazol-1-carboxílico (0,270 g, 0,76 mmol) con tiofeno-3-carboxaldehído (0,128 g, 1,14 mmol) en 5 mL de KOH al 4% en EtOH durante 22 horas para dar como resultado, tras cromatografía (gel de sílice, 50 g; MeOH in DCM al 8%), 0,167 g (59%) del compuesto del título en forma de polvo amarillo pálido, mp 94-96º C: CI-MS m/e 351(M^{+}+ 1).
Análisis elemental (C_{20}H_{18}N_{2}SO_{2}) x 0,29 DCM x 0,21 H_{2}O
Calculado: C, 64,33; H, 5,06; N, 7,39,
Encontrado: C, 64,41; H, 5,09; N, 7,11,
Ejemplo 29 6-[2-(1H-Imidazol4-il)-etoxi]-2-tiofén-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32, Paso 2, se hizo reaccionar tert-butil éster del ácido 4-[2-(5-oxo-5,6,7,tetrahidro-naftalén-2-iloxi)-etil]-imidazol-1-carboxílico (0,356 g, 1,0 mmol) con tiofeno-2-carboxaldehído (0,174 g, 1,55 mmol) en 5 mL de KOH al 4% en EtOH durante 24 horas para dar como resultado, tras la cromatografía (gel de sílice, 60 g; MeOH en DCM al 8%), 0,154 g (40%) del compuesto del título en forma de sólido vítreo rojo, mp 60-63ºC: CI-MS m/e 351 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{20}H_{18}N_{2}SO_{2}) x 0,45 DCM x 0,06 H_{2}O:
Calculado: C, 63,02; H, 4,92; N, 7,19.
Encontrado: C, 63,01; H, 4,91; N, 7,03.
Ejemplo 30 2-Bencilideno-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Paso 1
tert-butil éster del ácido 4-[2-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalén-2-iloxi)-etil]-imidazol-1-carboxílico
Una solución de 1-N-Boc-4-(2-hidroxietil)imidazol (1,06 g, 5,0 mmol), 6-hidroxitetralona (0,811 g, 5,0 mmol), y trifenilfosfina (1,44 g, 5,5 mmol) en 10 mL THF destilado de nuevo se enfrió en un baño de hielo durante 10 minutos y a continuación se trató con azodicarboxilato de dietilo puro (0,87 mL, 5,5 mmol) añadido mediante jeringa a través de un septum de goma. Se dejó fundir el baño de hielo y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se eliminó el solvente al vacío y se cromatografió el residuo (gel de sílice, 500 g; 1:1, EtOAc:hexanos), y se combinaron las fracciones puras para dar como resultado 0,61 g (33%) del compuesto del título en forma de un aceite viscosos incoloro, transparente: CI-MS m/e 357 (M^{+} + 1).
Paso 2
2-Bencilideno-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, se hizo reaccionar el producto del Paso 1 (0,271 g, 0,76 mmol) con benzaldehído (0,121 g, 1,14 mmol) en 5 mL de KOH al 4% en EtOH durante 3 horas a temperatura ambiente para dar como resultado 0,125 g (46%) del compuesto del título en forma de una espuma que solidificó tras reposo dando un sólido amarillo, mp 53-56ºC: CI-MS m/e 345 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{20}H_{24}N_{2}O_{2}) x 0,13 DCM:
Calculado: C, 74,78; H, 5,75; N, 7,88,
Encontrado: C, 74,92; H, 5,62; N, 7,72,
Ejemplo 31 6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(4-metilsulfanilo)-bencilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se disolvió 6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona (29) (0,18 g, 0,70 mmol) en 5 mL de KOH al 4% en EtOH (p/vol) y se trató con 4-(metiltio)benzaldehído (0,172 g, 1,13 mmol). Tras agitar durante 22 horas a temperatura ambiente, se diluyó la reacción con agua y se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron de manera secuencial con agua y salmuera, se secaron, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar como resultado 0,39 g de producto crudo. La purificación mediante cromatografía súbita (gel de sílice, 60 g, MeOH in DCM al 8%) dio como resultado 0,174 g (64%) de una espuma amarillo brillante que solidificó, mp 65-70ºC:
CI-MS m/e 390 (M^{+}), 391 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{23}H_{22}N_{2}O_{2}S) x 0,10 DCM:
Calculado: C, 69,54; H, 5,61; N, 7,02,
Encontrado: C, 69,65; H, 5,42; N, 7,00,
Ejemplo 32 Monoclorhidrato de 6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(5-metilsulfanilo-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 33, se hizo reaccionar monoclorohidrato de 6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona, (0,313 g, 1,07 mmol) con (5-metiltio)tiofeno-2-carboxaldehído (0,178 g, 1,13 mmol) en 5 mL de KOH al 4% en EtOH durante la noche. Tras la preparación y la purificación, el producto obtenido de la cromatografía (gel de sílice, MeOH en DCM al10%) se relacionó en un mínimo de DCM y a continuación se precipitó tras la adición de HCl 8N en iPrOH. El sólido se recogió, se lavó con iPrOH, se valoró con Et_{2}O, se recristalizó a partir de EtOH/Et_{2}O, y se secó al vacío para dar como resultado 0,262 g (52%), mp 168-169ºC: CI-MS m/e 397 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{21}H_{2}ON_{2}O_{2}S_{2}) x 1,03 HCl x 2,13 H_{2}O:
Calculado: C, 53,39; H, 5,40; N, 5,93; Cl, 7,73,
Encontrado: C, 53,43, H, 5,33; N, 5,81; Cl, 7,50,
Ejemplo 33 Monoclorohidrato de 4-{6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalén-2-ilidenometil}-benzamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, se hizo reaccionar monoclorohidrato de 6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona, (0,313 g, 1,07 mmol) con benzamida-4-carboxaldehído (0,178 g, 1,13 mmol) en 5 mL de KOH al 4% en EtOH durante la noche para dar como resultado 0,197 (42%) del compuesto del título en forma de polvo blanco algo oscuro, mp dec. > 230ºC: CI-MS m/e 388 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{23}H_{21}N_{3}O_{3}) x 1,06 HCl x 0,72 H_{2}O:
Calculado: C, 62,92; H, 5,39; N, 9,57; Cl, 8,56,
Encontrado: C, 63,01; H, 5,18; N, 9,47; Cl, 8,44,
Ejemplo 34 Monoclorhidrato de N,N-Dietil-4-{6-[2-(1H-imidazol-4-il)etoxi]-1-oxo-3-hidro-1H-naftalén-2-ilidenometil)-benzamida
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, se hizo reaccionar monoclorohidrato de 6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona, (0,313 g, 1,07 mmol) con N,N-dietilbenzamida-4-carboxaldehído (0,231 g, 1,13 mmol) en 5 mL de KOH al 4% en EtOH durante la noche para dar como resultado 0,277 (53%) del compuesto del título en forma de a polvo ligeramente amarillo, mp 211-213ºC:CI-MS m/e 444 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{27}H_{29}N_{3}O_{3}) x 0,97 HCl x 0,68 H_{2}O:
Calculado: C, 66,03; H, 6,43; N, 8,56; Cl, 7,00,
Encontrado: C, 66,00; H, 6,33; N, 8,47; Cl, 6,98,
Ejemplo 35 Ditrifluoroacetato del ácido 4-{6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalén-2-ilidenometil}-benzoi-co
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, se hizo reaccionar monoclorohidrato de 6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona, (0,313 g, 1,07 mmol) con éster etílico del ácido 4-formil benzoico, (0,200 g, 1,12 mmol) en 5 mL de KOH al 4% en EtOH durante la noche, y el sólido resultante se purificó mediante HPLC preparativo (C18, 0,1% TFA en H_{2}O: 0,1% TFA en AcCN; gradiente 80:20 a 20:80) para dar como resultado 0,237 g (35%) del compuesto del título en forma de un polvo color crema, mp dec. 202-204ºC: APCI-MS m/e 389
(M^{+} + 1).
Ejemplo 36 Clorhidrato de 2-(5-cloro-tiofén-2-ilmetileno)-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, se hizo reaccionar monoclorohidrato de 6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona, (0,313 g, 1,07 mmol) con 5-cloro-2-tiofeno carboxaldehído (0,165 g, 1,13 mmol) en 5 mL de KOH al 4% en EtOH durante la noche para dar como resultado 0,272 g (60%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido, mp dec. > 210ºC: CI-MS m/e 385, 387 (M+-Cl).
Análisis elemental (C_{20}H_{17}N_{2}ClSO_{2}) x 0,99 HCl x 1,71H_{2}O:
Calculado: C, 53,17; H, 4,78; N, 6,20; C1, 7,77.
Encontrado: C, 53,03; H, 4,47; N, 6,13; C1, 7,82.
Ejemplo 37 6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(5-metil-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, se hizo reaccionar monoclorohidrato de 6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona, (0,313 g, 1,07 mmol) con 5-metil-2-tiofeno carboxaldehído (0,142 g, 1,13 mmol) en 5 mL de KOH en EtOH al 4% durante la noche para dar como resultado 0,207 g (44%) del compuesto del título en forma de a sólido naranja brillante, mp 69-70ºC:CI-MS m/e 364 (M^{+}), 365 (M^{+} + 1).
\newpage
Análisis elemental (C_{21}H_{2}ON_{2}SO_{2}) x 1,0 HCl x 2,11H_{2}O:
Calculado: C, 57,46; H, 5,79; N, 6,38; Cl, 8,08.
Encontrado: C, 57,24; H, 5,50; N, 6,18; Cl, 7,95.
Ejemplo 38 Ácido 5-{6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalén-2-ilidenometil}-tiofeno-2-carboxílico
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, se hizo reaccionar monoclorohidrato de 6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona, (0,220 g, 0,75 mmol) con 5-carboximetil-2-tiofeno carboxaldehído (0,191 g, 1,12 mmol) en 5 mL de KOH en EtOH al 4% durante la noche, y sólido resultante se purificó mediante HPLC preparativo (C18, 0,1% TFA en H2O:0,1% TFA en AcCN; gradiente 80:20 a 20:80) para dar como resultado 0,302 g (75%) del compuesto del título en forma de a polvo ligeramente castaño, mp dec. > 200 C: APCI-MS m/e 395
(M+ + 1).
Análisis elemental (C_{21}H_{18}N_{2}SO_{4}) x 1,0 TFA x 1,46 H_{2}O:
Calculado: C, 51,59; H, 4,12; N, 5,23; F, 10,74.
Encontrado: C, 51,80; H, 3,73; N, 5,26; F, 10,49.
Ejemplo 39 6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2(3-metil-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, se hizo reaccionar monoclorohidrato de 6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona, (0,146 g, 0,50 mmol) con 3-metil-tiofeno-2-carboxaldehído (0,095 g,0,50 mmol) en 5 mL de KOH en EtOH al 4% para dar como resultado 0,115 g (63%) del compuesto del título en forma de a polvo grueso de color crema, mp 191-193ºC: CI-MS m/e 365 (M+).
Ejemplo 40 6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(1-fenil-etilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Paso 1
1,6-Bis-trimetilsilanilooxi-3,4-dihidro-naftaleno
A una solución de 6-hidroxitetralona (0,972 g, 6,0 mmol) in 10 mL de AcCN destilada recientemente a temperatura ambiente se añadió de manera secuencial NaI seco (2,25 g, 15 mmol), TEA (2,10 mL, 15 mmol), y clorotrimetilsilano (1,92 mL, 15 mmol). Tras agitar durante 1 hora, la reacción se detuvo rápidamente con la adición de una solución fría de cloruro de amonio saturado y la reacción se extrajo en Et2O (2 x 100 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua fría con hielo y a continuación se secaron, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar como resultado 1,53 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro que se usó para la reacción adicional sin purificación adicional.
Paso 2
6-Hidroxi-2-(1-fenil-etilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se preparó bajo atmósfera de nitrógeno, una solución del compuesto obtenido a partir del Paso 1 y SnCl_{4} (0,70 mL, 6 mmol) en 4 mL DCM seco en el Matraz A y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron fenilacetileno (0,404 g, 4 mmol) y Bu_{3}N (0,96 mL, 4 mmol) en AcCN seco en AcCN (10 mL) a una solución de SnCl_{4} (0,46 mL, 4,18 mmol) en el Matraz B, y se agitó la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente. El contenido del Matraz A se transfirió al Matraz B. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora y a continuación se vertió sobre NH_{4}Cl acuoso enfriado en hielo. Se añadió EtOAc y se separó y lavó el extracto orgánico con HCl 0,5N. A continuación se vertió la porción orgánica en KOH 0,5N y se filtró para eliminar un precipitado fino. Se separó la porción orgánica a partir del filtrado, y se extrajo la porción de KOH acuoso con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con HCl 5N y a continuación con agua, se secaron, se filtraron y se concentraron para dejar 0,410 g de producto crudo.
La cromatografía (SiO_{2}, 60 g, 20% EtOAc in hexanos) dio como resultado 0,186 g (12%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino, CI-MS m/e 265 (M^{+} + 1).
\newpage
Paso 3
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(1-fenil-etilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se disolvió el producto obtenido a partir del Paso 2 (0,180 g, 0,68 mmol) en 5 mL de DMF seco y se trató con K_{2}CO_{3} (0,376 g, 2,72 mmol) y bromhidrato de 4-(2-bromoetil)imidazol (0,192 g, 0,75 mmol). Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó la reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron bien los extractos combinados con KOH acuoso 0,5N, agua y salmuera, y a continuación se secó, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo (SiO_{2}, 5% MeOH en DCM) dio como resultado 0,120 g (49%) del compuesto del título en forma de una espuma ligeramente amarilla. La conversión de este producto a su sal de HCl de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34 dio como resultado 0,063 g de un polvo ligeramente amarillo, mp170-172ºC:
CI-MS m/e 359 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{23}H_{22}N_{2}O_{2}) x 0,25 H_{2}O x 1,0 HCl:
Calculado: C, 69,17; H, 5,93; N, 7,01.
Encontrado: C, 69,48; H, 6,03; N, 7,03.
Ejemplo 41 2-Furán-2-ilmetileno-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32, se hizo reaccionar tert-butil éster del ácido 4-[2-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-2-iloxi)-etil]-imidazol-1-carboxílico (0,270 g, 0,75 mmol) con 2-furilaldehído (0,095 mL, 1,14 mmol) en 5 mL de KOH en EtOH al 4% durante la noche para dar como resultado 0,190 g (76%) del compuesto del título en forma de una espuma que solidificó tras reposo para dar un polvo rojo oscuro, mp 57-60ºC:
CI-MS m/e 335 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C20H 18N203) x 0,13 DCM:
Calculado: C, 70,00; H, 5,33; N, 8,11.
Encontrado: C, 69,91; H, 5,27; N, 8,01.
Ejemplo 42 2-(4-Bromo-bencilideno)-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32, se hizo reaccionar tert-butil éster del ácido 4-[2-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalén-2-iloxi)-etil]-imidazol-1-carboxílico (0,278 g, 0,78 mmol) con p-bromobenzaldehído (0,217 g, 1,17 mmol) en 5 mL de KOH en EtOH al 4% durante la noche para dar como resultado 0,173 g(51%) del compuesto del título en forma de un polvo de color crema oscuro, mp 176-178ºC: CI-MS m/e 423, 425 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{22}H_{19}N_{2}O_{2}) x 0,16 DCM:
Calculado: C, 60,92; H, 4,46; N, 6,41.
Encontrado: C, 60,89; H, 4,33; N, 6,31.
Ejemplo 43 Clorhidrato de 6-[3-(1H-Imidazol-4-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Paso 1
6-[ 3-(1-Tritil-1H-imidazol-4-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 32, Paso 1, 3-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il] propanol (véase por Ejemplo, J. Med. Chem.,1996;39: 1220-1226) (2,58 g, 7 mmol) se acopló a 6-hidroxi tetralona (1,30 g, 7 mmol) con dietilazodicarboxilato (1,26 mL, 8 mmol) y trifenilfosfina (2,10 g, 8 mmol) en 10 mL de THF seco para dar como resultado, tras la cromatografía (SiO_{2}, 50% EtOAc in hexanos), 2,73 g de una mezcla 1:1 del compuesto del título y Ph_{3}PO tal como se determinó mediante análisis HPLC (C 18, 0,1% TFA en H2O:0, 1% TFA en AcCN; gradiente 80:20 a 20:80): compuesto del título, tiempo de retención = 15,87 minutos (48,2%);
Ph3PO, tiempo de retención = 13,12 minutos (50,1%). CI-MS m/e 279 (Ph3PO), 513(M^{+} + 1).
Paso 2
Clorhidrato de 6-[3-(1H-Imidazol-4-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se calentó bajo reflujo el producto obtenido a partir del Paso 1 (1,20 g) una mezcla de 10 mL de EtOH y HCl 2N (20 mL) durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó hasta sequedad al vacío. Se suspendió el residuo en agua y se agitó la mezcla durante 1 hora, se filtró y el filtrado se evaporó varias veces a partir EtOH. Se recristalizó el sólido resultante a partir de EtOH/agua para dar como resultado 0,576 g del compuesto del título, mp 153-155ºC: CI-MS m/e 271 (M^{+} + 1).
Análisis elemental (C_{16}H_{18}N_{2}O_{2}) x 1,0 HCl x 1,0 H_{2}O.
Ejemplo 44 (E,E)-6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(3-fenil-alilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona
Se trató una solución de 0,2 g (0,8 mmol) de 6-[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona en 2 mL de KOH en EtOH al 4% con 0,1 mL (0,8 mmol) de cinamaldehído y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con H2O y se recogió el sólido. La recristalización a partir de MeOH/H2O dio 197 mg (rendimiento del 68,2%) del producto puro en forma de un sólido amarillo, mp 198-200ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopia de RMN y masas.
MS m/z 371 (m + H^{+}).
Calculado para C_{24}H_{22}N_{2}O_{2} x 0,2H_{2}O (PM 374,04):
C, 77,06; H, 6,04; N, 7,49.
Encontrado: C, 76,81; H, 5,82; N, 7,42.
Ejemplo 45 Clorhidrato de 2-[(E)-1-Ciclohexilmetilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se trató una solución de 0,2 g (0,8 mmol) de 6-[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona en 2 ml de KOH en EtOH al 4% con 0,1 mL (0,8 mmol) de ciclohexilaldehído y se dejó la solución agitar a temperatura ambiente durante 3 días. Se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} y se separaron las capas. Se lavó el CH_{2}Cl_{2} con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. Se trató el CH_{2}Cl_{2} con HCl gas y se eliminó el solvente. Se captó el residuo en H_{2}O y se secó por congelación. Se obtuvieron 35 mg (rendimiento del 10%) de un sólido higroscópico. Se confirmó la estructura mediante espectroscopia de masas.
MS m/z 351 (m- H^{+})
Ejemplo 46 6-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-7-metil-2-[(E)-1-(2-tienil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Paso 1
Bromuro de 3-Metoxi-4-metilbencilo
Se trató una solución de 18,3 g (0,12 mol) de alcohol 3-metoxi-4-metilbencilo en 150 mL de Et_{2}O con 23,8 g (0,12 mol) de BaCO_{3} y la mezcla se enfrió en hielo. Este se trató gota a gota con 5,8 mL (0,06 mol) de PBr_{3}, Tras agitar a 0ºC durante 15 minutos, se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla y se lavó el sólido con Et_{2}O. El Et_{2}O se lavó con NaHCO_{3} saturado, a continuación con NaCl saturado. Se secó sobre MgSO_{4} y la eliminación del solvente bajo presión reducida dejó 24,17 g (rendimiento del 93,5%) del producto como un aceite. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN.
Paso 2
Dimetil 2-(3-metoxi-4-metilbencilo)malonato
Se trató una solución de 2,6 g (0,1124 g-átomo) de Na en 50 mL de MeOH con 12,9 mL (0,1124 mol) de dimetil malonato y se dejó agitar durante 45 minutos. Esta se trató a continuación gota a gota con 24,17 g (0,1124 mol) de bromuro de 3-metoxi-4-metilbencilo y se calentó la solución a reflujo durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y se captó el residuo en EtOAc. Este se lavó con HCl al 6%, H_{2}O, NaHCO_{3} saturado, y NaCl saturado. Se secó sobre MgSO4 y la eliminación del solvente bajo presión reducida produjo 28,54 g (rendimiento del 95,5%) del producto como un aceite amarillo pálido. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN.
Paso 3
Ácido 3-(3-Metoxi-4-metilfenil)propanoico
Se trató una solución de 25,84 g (0,1072 mol) de dimetil 2-(3-metoxi4-metilbencilo)malonato en 150 mL de MeOH con una solución de 20 g (0,5 mol) de NaOH en 100 mL de H_{2}O y se calentó a reflujo durante la noche. Se concentró la solución bajo presión reducida y se captó el residuo en H_{2}O y se lavó con Et_{2}O. Se acidificó la solución hasta viraje de Rojo Congo con HCl diluido y se extrajo la solución con Et_{2}O. Se lavó el Et2O con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo 25,6 g de un aceite. Este se captó en 125 mL de dioxano y se calentó a reflujo durante la noche. La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo 20,5 g del producto crudo. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (98/2) produjo 8,65 g (rendimiento del 41,6%) del producto en forma de un sólido blanco, mp 80-82ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 195 (M + H^{+}).
Paso 4
3-(3-Metoxi-4-metilfenil)-1-propanol
Se trató una suspensión de 3,3 g (98,1 mmol) de hidruro de aluminio litio en 40 mL de THF gota a gota con una solución de 8,65 g (44,5 mmol) de ácido 3-(3-metoxi4-metilfenil)propanoico en 125 mL de THF. Tras agitar a temperatura ambiente durante 0,5 horas, se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. La mezcla se acidificó con precaución con H_{2}SO_{4} 1N, a continuación se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó con H_{2}SO_{4} 1N, H_{2}O, NaHCO_{3} saturado, y NaCl saturado. Se secó sobre MgSO_{4} y la eliminación del solvente bajo presión dejó 7,33 g (rendimiento del 91,6%) del producto como un aceite transparente. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 181 (M + H^{+}).
Paso 5
4-(3-Bromopropil)-2-metoxi-1-metilbenceno
Se trató bajo N_{2}, una solución de 7,33 g (40,7 mmol) de 3-(3-metox4-metilfenil)-1-propanol en 200 mL de CH_{2}Cl_{2} con 10,67 g (40,7 mmol) de trifenilfosfina seguida en porciones por 7,3 g (40,7 mmol) de N-bromosuccinimida recristalizada. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se filtró a través de gel de sílice súbita.. La eliminación del solvente bajo presión reducida dejó 8,68 g (rendimiento del 87,9%) del producto como un aceite transparente. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN.
Paso 6
Cianuro de 3-(3-metoxi-4-metilfenil)propilo
Se trató una solución de 8,68 g (35,7 mmol) de 4-(3-bromopropil)-2-metoxi-metilbenceno en 50 mL de acetona y 50 mL de EtOH con una solución de 2,8 g (42,8 mmol) de KCN en 20 mL de H_{2}O y se calentó a reflujo durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y se captó el residuo en EtOAc y se lavó con H2O, a continuación NaCl saturado. Se secó sobre MgSO_{4} y la eliminación del solvente bajo presión reducida dejó 6,75 g (rendimiento del 100%) del producto como un aceite. La estructura confirmó mediante espectroscopía de RMN e IR.
Paso 7
Ácido 4-(3-Metoxi-4-metilfenil)butanoico
Se trató una solución de 6,75 g (35,7 mmol) de cianuro 3-(3-metoxi-4-metilfenil)propil en 75 mL de EtOH con una solución de 8,0 g (0,2 mol) de NaOH en 40 mL de H_{2}O y se calentó a reflujo durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y se captó el residuo en H_{2}O. Tras lavar con Et_{2}O, se acidificó la solución acuosa hasta viraje de Rojo Congo con HCl diluido. Se separó un sólido blanco que se recogió y secó. Se obtuvieron 5,6 g (rendimiento del 75,5%) del producto, mp 69-70ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 209 (M + H^{+}).
Paso 8
6-Metoxi-7-metil-1,2,3 4-tetrahidro-1-naftalenona
Una solución de 5,6 g (26,9 mmol) de ácido 4-(3-metoxi-4-metilfenil)butanoico en 100 mL de CH_{2}Cl_{2} se enfrió en hielo y se trató gota a gota con 25 mL de anhídrido trifluoroacético. Tras agitar a 0ºC durante 1 hora, se diluyó la solución con Et_{2}O y se lavó dos veces con NaOH al 5%, a continuación con NaCl saturado. Se secó sobre MgSO_{4} y la eliminación del solvente bajo presión reducida dejó el producto crudo. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} produjo 2,79 g (rendimiento del 54,7%) del producto en forma de un sólido blanco, mp 104-107ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 191 (M + H^{+}).
Paso 9
6-Hidroxi-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Una solución de 2,79 g (14,7 mmol) de 6-metoxi-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona en 150 mL de CH_{2}Cl_{2} se enfrió en hielo y se trató con 20 mL (0,22 mol) de BBr_{3}. Tras agitar a 0ºC durante 0,5 horas, se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la solución en agua helada y se extrajo con Et_{2}O. El Et_{2}O se extrajo dos veces con NaOH al 5% y el NaOH se lavó con Et_{2}O. La solución de NaOH se acidificó hasta viraje de Rojo Congo con HCl diluido, a continuación se extrajo con Et_{2}O. El Et_{2}O se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO4. La eliminación del solvente bajo presión reducida dejó el producto crudo. Este se captó en acetona y se trató con carbón activo. Se filtró a través de Celite y la eliminación del solvente bajo presión reducida dejó 2,08 g (rendimiento del 80,6%) del producto en forma de un sólido marrón. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 177 (M + H^{+}).
Paso 10
6-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se trató bajo N_{2}, una solución de 2,08 g (11,8 mmol) de 6-hidroxi-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona en 25 mL de THF con 1,46 g (13,9 mmol) de 2-(1H-1-imidazolil)-1-etanol y 3,1 g (11,8 mmol) de trifenilfosfina. Se enfrió la solución en hielo y se trató con una solución de 1,9 mL (11,8 mmol) de dietil azodicarboxilato en 5 mL de THF. Se dejó agitar la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se lavó dos veces con H_{2}O, dos veces con NaHCO_{3} saturado, a continuación con NaCl saturado. Se secó sobre MgSO4 y la eliminación del solvente bajo presión dejó el producto crudo. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (95/5) produjo el producto que se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para dar 1,05 g (rendimiento del 32,9%) del producto sólido castaño, mp 118-120ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 271 (M + H^{+}).
Paso 11
6-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-7-metil-2-T(E)-l-(2-tienilo)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se trató una solución de 0,2 g (0,7 mmol) de 6-[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona en 2 mL de KOH en EtOH al 4% con 0,1 mL (0,7 mmol) de 2-tiofeno-aldehído y se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con H_{2}O y se recogió el sólido. La recristalización a partir de MeOH/H2O dio 165 mg (rendimiento del 61,3%) del producto en forma de un sólido amarillo, mp 150-151''C. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 365 (M + H_{+}).
Calculado para C_{21}H_{20}N_{2}O_{2} x 0,4H_{2}O (PM 371,59):
C, 67,87; H, 5,64; N, 7,54.
Encontrado: C, 67,82; H, 5,48; N, 7,51.
Ejemplo 47 6-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Paso 1
Ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico
Una solución de 20,6 g (0,125 mol) de metil 3-amino-2-metilbenzoato en 150 mL de HOAc y 25 mL de H2SO4 conc. Se enfrió en hielo y se diazotizó mediante la adición gota a gota de una solución de 8,7 g (0,125 mol) de NaNO_{2} en 50 mL de H_{2}O. Tras agitar durante 15 minutos, la solución de diazonio se añadió gota a gota a una solución en ebullición de 200 mL de H_{2}SO4 al 50%, y el reflujo continuó 15 minutos después que se completó la adición. Se diluyó la mezcla con H_{2}O y se extrajo dos veces con Et_{2}O. Se lavó el Et_{2}O 5 veces con H_{2}O, a continuación con NaCl saturado. Se secó sobre MgSO4 y la eliminación del solvente bajo presión reducida dejó 17,98 g (rendimiento del 94,4%) del producto en forma de un sólido castaño, mp 137-140ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN.
Paso 2
Metil 3-hidroxi-2-metilbenzoato
Se trató una solución de 17,98 g (0,118 mol) de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico en 200 mL de MeOH con 2,0 mL de H2SO4 conc. y se calentó a reflujo durante la noche. Se concentró la solución bajo presión reducida y se diluyó H2O. El producto se recogió y se recristalizó a partir de MeOH/H_{2}O para dar 12,85 g (rendimiento del 65,6%) de un sólido castaño, mp 74-75ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 167 (M + H^{+}).
Paso 3
Metil3-metoxi-2-metilbenzoato
Una solución de 13,98 g (0,0841 mol) de metil 3-hidroxi-2-metilbenzoato en 120 mL de DMF se enfrió en hielo y se trató gota a gota con 200 mL (0,1 mol) de una solución de KHMDS 0,5 M en tolueno. Tras agitar durante 10 minutos, se añadieron 7,8 mL (0,126 mol) de ioduro de metilo y se dejó agitar la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución con EtOAc y se lavó dos veces con HCl al 6%, 3 veces con H_{2}O, NaHSO_{3} al 10%, a continuación NaCl saturado. Se secó sobre MgSO4 y la eliminación del solvente bajo presión reducida dejó 14,22 g (rendimiento del 93,8%) del producto como un aceite dorado. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 181 (M + H^{+}).
Paso 4
(3-Metoxi-2-metilfenil)metanol
Una suspensión de 4,5 g (0,118 mol) de hidruro de aluminio litio en 100 mL de THF se trató gota a gota con una solución de 14,22 g (78,9 mmol) de metil 3-metoxi-2-metilbenzoato en120 mL de THF. Se calentó la mezcla a reflujo durante 2,5 horas, a continuación se descompuso con precaución con H_{2}SO_{4} 1N. Se extrajo la mezcla con EtOAc, y se lavó el EtOAc con HCl diluido, H_{2}O, NaHCO_{3} saturado, y NaCl saturado. Se secó sobre MgSO_{4} y la eliminación del solvente bajo presión reducida dejó 11,5 g (rendimiento del 95,8%) del producto en forma de un sólido castaño, mp 63-64ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas.
MS m/z 153(M+H^{+}).
Paso 5
1-(Bromometil)-3-metoxi-2-metil-benceno
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, Paso 1, pero usando 11,5 g (75,6 mmol) de (3-metoxi-2-metilfenil)metanol, se obtuvieron 15,96 g (rendimiento del 98,3%) del producto como un aceite dorado. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN.
Paso 6
Malonato de dimetil 2-(3-metoxi-2-metilbencilo)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, Paso 2, pero usando 15,96 g (72,4 mmol) de 1-(bromometil)-3-metoxi-2-metilbenceno, se obtuvieron 19,0 g (rendimiento del 96,2%) del producto como un aceite que cristalizó tras reposo. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 267 (M + H^{+}).
Paso 7
Ácido 3-(3-Metoxi-2-metilfenil)propanoico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, Paso 3, pero usando 19,0 g (71,4 mmol) de dimetil 2-(3-metoxi-2-metilbencilo)malonato, se obtuvieron 10,33 g (rendimiento del 74,6%) del producto en forma de un sólido blanco, mp 143-147ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 195 (M + H+).
Paso 8
3-(3-Metoxi-2-metilfenil)-1-propanol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, Paso 4, pero usando 10,33 g (53,2 mmol) de ácido 3-(3-metoxi-2-metilfenil)propanoico, se obtuvieron 9,48 g (rendimiento del 99%) del producto aceite transparente. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 181 (M + H^{+}).
\newpage
Paso 9
1-(3-Bromopropil )-3-metoxi-2-metilbenceno
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, Paso 5, pero usando 9,48 g (52,6 mmol) de 3-(3-metoxi-2-metilfenil)-1-propanol, se obtuvieron 12,78 g (rendimiento del 100%) del producto como un aceite. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN.
Paso 10
Cianuro de 3-(3-Metoxi-2-metilfenil)propilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, Paso 6, pero usando 12,78 g (52,6 mmol) de1-(3-bromopropil)-3-metoxi-2-metilbenceno, se obtuvieron 9,94 g (rendimiento del 100%) del producto como un aceite. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 190 (M + H+).
Paso 11
Ácido 4-(3-Metoxi-2-metilfenil)butanoico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, Paso 7, pero usando 9,94 g (52,5 mmol) de cianuro de 3-(3-metoxi-2-metilfenil)propilo, se obtuvieron 8,41 g (rendimiento del 77%) del producto en forma de un sólido blanco, mp 105-107ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 209 (M + H^{+}).
Paso 12
6-Metoxi-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, Paso 8, pero usando 8,41 g (40,4 mmol) de ácido 4-(3-metoxi-2-metilfenil)butanoico, se obtuvieron 7,29 g (rendimiento del 94,9%) del producto en forma de un sólido rosado, mp 103-105ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 191 (M + H^{+}).
Paso 13
6-Hidroxi-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, Paso 9, pero usando 7,29 g (38,3 mmol) de 6-metoxi-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona, se obtuvieron 4,26 g(rendimiento del 63,1%) del producto en forma de un sólido marrón, mp 195-197ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 177 (M + H^{+}).
Paso 14
6-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, Paso 10, pero usando 4,26 g (24,4 mmol) de 6-hidroxi-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona, se obtuvieron 3,13 g (rendimiento del 47,9%) del producto como un aceite amarillo pálido que cristalizó tras reposo. La trituración con hexano dio un sólido blanco, mp 110-112ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas.
MS m/z 271 (M + H^{+}).
Calculado para C_{16}H_{18}N_{2}O_{2} x 0,2H_{2}O (PM 270,32):
C, 70,15; H, 6,77; N, 10,23.
Encontrado: C, 70,18; H, 6,55; N, 10,16.
Ejemplo 48 6-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-5-metil-2-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 46, Paso 11pero usando 0,27 g (1,0 mmol) de 6-[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona, se obtuvieron 227 mg (rendimiento del 63,1%) del producto sólido amarillo pálido, mp 182-184ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 365 (M + H^{+}).
\newpage
Calculado para C_{21}H_{20}N_{2}O_{2}S (PM 364,39):
C, 69,22; H, 5,53; N, 7,69.
Encontrado: C, 69,04; H, 5,47; N, 7,62.
Ejemplo 49 7-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-3-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona
Paso 1
7-Hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona
Una solución de 1,1 g (6,2 mmol) de 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona (Rec. Trav. Chim.,1963;82:39) en 35 mL de CH_{2}Cl_{2} se enfrió en hielo y se trató con 5,0 mL de BBr3. Tras agitar 0ºC durante 0,5 horas, Se dejó agitar la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la solución en agua helada y se hizo básica con NaOH al 50%. Tras extraer con Et_{2}O, el pH se llevó hasta 5,5 con HCl diluido, y la solución se extrajo dos veces con EtOAc. El EtOAc se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo 0,5 g (rendimiento del 49,5%) del producto en forma de un sólido naranja. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas.
MS m/z 164 (M + H+).
Paso 2
7-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolinona
Se trató bajo N_{2} una solución de 0,8 g (5,0 mmol) de 7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona en 20 mL de THF con 0,62 g (5,5 mmol) de 2-(1H-1-imidazolil)-1-etanol y 1,13 (5,0 mmol) de trifenilofosfina. Se calentó la mezcla para conseguir la solución, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. Esta se trató a continuación durante 10 minutos con 0,8 mL (5,0 mmol) de azodicarboxilato de dietil. Algo del sólido formado y la mezcla se dejaron agitar a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó dos veces con H_{2}O, NaHCO_{3} saturado, a continuación con NaCl saturado. Se secó sobre MgSO_{4} y la eliminación del solvente bajo presión reducida dejó el producto crudo. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (90/10), produjo 150 mg (rendimiento del 11,8%) del producto as un aceite dorado. La estructura se confirmó mediante espectroscopia de masas MS m/z 258 (M + H^{+}).
Paso 3
7-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-3-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona
Se trató una solución de 0,15 g (0,6 mmol) de 7-[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona en 2,0 mL de una solución de KOH en EtOH al 4% con 0,1 mL (0,8 mmol) de 2-tiofenoaldehído y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución con Et_{2}O y se recogió el sólido precipitado. La resuspensión en Et_{2}O y la filtración produjeron 60 mg (rendimiento del 28,6%) del producto puro en forma de un sólido rosado, mp 211-213ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 352 (M + H^{+}).
Calculado para C_{19}H_{17}N_{3}O_{2}S-0,4 H_{2}O (PM 358,56):
C, 63,64; H, 5,00; N, 11,72.
Encontrado: C, 63,54; H, 4 83; N, 11,47.
Ejemplo 50 7-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-4H-4-cromanona
Se trató bajo atmósfera de N_{2} una solución de 0,75 g (4,6 mmol) de 7-hidroxi-4H-4-cromanona (J. Med. Chem., 1991;34:248) en 20 mL de THF con 1,21 g (4,6 mmol) de trifenilfosfina y 0,5 g (5,1 mmol) de 2-(1H-1-imidazolil)-etanol y se enfrió la solución en hielo. Esta se trató durante 10 minutos con 0,72 mL (4,6 mmol) de azodicarboxilato de dietil, y se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución con EtOAc, se lavó dos veces con H2O, dos veces con NaHCO_{3} saturado, y a continuación con NaCl saturado. Se secó sobre MgSO4 y la eliminación del solvente bajo presión reducida produjo el producto crudo. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH_{2}Cl_{2} en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (96/4) produjo 0,12 g (rendimiento del 10%) del producto en forma de un sólido rosado, mp 131-133ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas.
MS m/z 257 (M + H+).
Calculado para C_{14}H_{12}N_{2}O_{3} x 0,08 CH2Cl2 (PM 262,76):
C, 64,34; H, 4,66; N, 10,66.
Encontrado: C, 64,34; H, 4,72; N, 10,66.
Ejemplo 51 7-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-4-cromanona
Se trató bajo atmósfera de N2 una solución de 2,0 g (0,012 mol) de 7-hidroxi-4-cromanona (J. Org. Chem., 1994;59:1216) en 25 mL de THF con 1,29 g (0,013 mol) de 2-(1H-1-imidazolil)-1-etanol y 3,15 g (0,012 mol) de trifenilfosfina. Se enfrió la solución en hielo y se trató durante 10 minutos con una solución de 1,89 mL (0,012 mol) de azodicarboxilato de dietilo en 5,0 mL de THF. Tras agitar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó con NaCl saturado. Se secó sobre MgSO4 y la eliminación del solvente bajo presión reducida dejó el producto crudo. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CHCl_{3} en CHCl_{3}/MeOH (96/4) produjo el producto que se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para dar 0,92 g (rendimiento del 29,7%) de un sólido blanco, mp 128-130ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 259 (M + H+).
Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}O_{3} (PM 258,27):
C, 65,11; H, 5,46; N, 10,85.
Encontrado: C, 64,76; H, 5,45; N, 10,71.
Ejemplo 52 7-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-3-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]4-cromanona
Se trató una solución de 0,25 g (0,97 mmol) de 7-[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-4-cromanona en 1,0 mL de HOAc que contenía 0,1 mL de H_{2}SO_{4} conc. con 0,1 mL (0,97 mmol) de 2-tiofenoaldehído y se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución con H_{2}O y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se hizo básica con NaOH diluido produciendo un sólido para separar. Este se recogió y se secó dando 0,23 g (rendimiento del 67,6%) del producto en forma de un sólido marrón. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas.
MS m/z 353 (M + H^{+}).
Calculado para C_{19}H_{16}N_{2}O_{3}S x 0,3H_{2}O (PM 357,74):
C, 63,79; H, 4,68; N, 7,83.
Encontrado: C, 63,73; H, 4,31; N, 7,65.
Ejemplo 53 Oxima de 6-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Se trató una solución de 1,0 g (3,9 mmol) de 6-[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona in 10 mL de piridina con 0,41 g (5,9 mmol) de hidroxilamina x HCl y se calentó la solución a reflujo durante la noche. Se diluyó la solución con H_{2}O y el producto se recogió y se secó. Se obtuvieron 0,88 g (rendimiento del 83%) del producto en forma de un sólido blanco, mp 177-179ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas. MS m/z 272 (M + H^{+}).
Calculado para C15H17N3O2 (PM 271,31):
C, 66,40; H, 6,32; N, 15,49,
Encontrado: C, 66,06; H, 6,23; N, 15,41,
Ejemplo 54 Ácido [6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ilidenoaminooxi]acético
Se trató una solución de 1,0 g (3,9 mmol) de 6-{2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona en 10 mL de piridina con 1,02 g (9,3 mmol) de carboximetoxiamina x 0,5 HCl y se calentó la solución a reflujo durante 2 días. Se diluyó la solución con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Tras reposo, la fase acuosa depositó un sólido que se recogió y secó. Se obtuvieron 0,56 g (rendimiento del 43%) del producto en forma de un sólido blanco, mp 193-195ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía de RMN y masas.
MS m/z 330 (M + H^{+}).
Calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O_{4} x 0,2 H_{2}O (PM 332,95):
C, 61,32; H, 5,87; N, 12,62.
Encontrado: C, 61,38; H, 5,61; N, 12,63.
Ejemplo 55 2-[6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ilidenoaminooxi]-(2-metil-2-fenil-propil)-acetamida
Una solución de 0,28 g (0,85 mmol) de ácido [6-(2-imidazolilo-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ilidenoaminooxi]-acético en 20 mL de EtOAc y 10 mL de DMF se trataron con 0,13 g (9,3 mmol) de HOBT y 0,17 g (9,3 mmol) de 2-metil-2-fenil-1-propanamina x HCl. A continuación se añadió Et_{3}N (0,13 mL, 9,3 mmol) seguido por 0,19 g (9,3 mmol) de diciclohexilcarbodiimida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días.
La mezcla se diluyo con EtOAc, se filtró, y el filtrado se lavó 3 veces con H2O, a continuación dos veces con NaHCO_{3} saturado, a continuación con NaCl saturado. El secado sobre MgSO_{4} y la eliminación del solvente bajo presión dio el producto crudo. La cromatografía en gel de sílice, y elución con un gradiente CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH (96/4) produjo 0,34 g de material (rendimiento del 87%) del producto en forma de una espuma sólida blanca. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas. MS m/z 461 (M + H^{+}).
Calculado para C_{27}H_{32}N_{4}O_{3} x 0,1 CH_{2}Cl_{2} (PM 469,05):
C, 69,39; H, 6,92; N, 11,95,
Encontrado: C, 69,38; H, 6,99; N,11,67,
Ejemplos 56-74
Los Ejemplos 56-74 se prepararon como parte de una matriz de síntesis en paralelo.
Una solución de 0,15 g (0,59 mmol) de 6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona en 2 mL de una solución de EtOH al 4% KOH se trató con 0,95 equivalentes del aldehído aromático aprópiate, y se agitó durante toda la noche.
En las muestras donde precipitó sólido se diluyó con H_{2}O, y el sólido se recogió y filtró. Las muestras en las que había una solución se mezclaron con 2 mL de CH_{2}Cl_{2} y se agitaron. Se separó la capa de CH_{2}Cl_{2} y se secó en una corriente de N_{2}. se determinó la pureza de las muestras mediante HPLC y se confirmaron las estructuras por espectroscopía de masas.
Ejemplo 56
2-[(E)-1-(2-Clorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 379 (M + H^{+}), pureza del 94,8%.
Ejemplo 57
2-[(E)-1-(3-Clorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 379 (M + H^{+}), pureza del 84,1%.
Ejemplo 58
2-[(E)-1-(4-Clorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 379 (M + H^{+}), pureza del 99,0%.
Ejemplo 59
2-[(E)-1-(1,3-Benzodioxol-5-il)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 389 (M + H^{+}), pureza del 78,1%.
\newpage
Ejemplo 60
2-[(E)-1-(4-Fluorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 363 (M + H^{+}), pureza del 79,7%.
Ejemplo 61
2-[(E)-1-(2,3-Diclorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 413 (M + H^{+}), pureza del 90,1%.
Ejemplo 62
2-[(E)-1-(2,6-Diclorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 413 (M + H^{+}), pureza del 96,3%.
Ejemplo 63
2-[(E)-1-(3,4-Diclorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]1,2,34-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 413 (M + H^{+}), pureza del 99,4%.
Ejemplo 64
2-f(E)-1-(3,5-Diclorofenil)metilidenol-6-f2-(1H-1-imidazolilo)etoxil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 413 (M + H^{+}), pureza del 52,9%.
Ejemplo 65
2-[(E)-1-(2,5-Dimetoxifenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 405 (M + H^{+}), pureza del 84,0%.
Ejemplo 66
2-[(E)-1-(2,3-Dimetoxifenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,34-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 405 (M + H^{+}), pureza del 84,2%.
Ejemplo 67
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-(E)-1-[2-(trifluorometil)fenil]metilideno-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 413 (M + H^{+}), pureza del 71,3%.
Ejemplo 68
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-[(E)-1-(2,4,6-trimetoxifenil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 435 (M + H^{+}), pureza del 81,0%.
Ejemplo 69
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-(E)-1-[2,3,4-trimetoxifenil]metilideno-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 435 (M + H^{+}), pureza del 93,3%.
Ejemplo 70
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-[(E)-1-(4-iodofenil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 471 (M + H^{+}), pureza del 96,1%.
\newpage
Ejemplo 71
2-(E)-1-[4-(Dimetilamino)fenil]metilideno-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 388 (M + H^{+}), pureza del 40,6%.
Ejemplo 72
2-(E)-1-[4-(tert-Butil)fenil]metilideno-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 417 (M + H^{+}), pureza del 100%.
Ejemplo 73
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxil-2-f(E)-1-(3-metoxifenil)metilidenol-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 375 (M + H^{+}), pureza del 87,8%.
Ejemplo 74
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxil-2-f(E)-1-(3-metilfenil)metilidenol-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
MS m/z 359 (M + H^{+}), pureza del 86,5%.
Ejemplo 75 2-(E)-1-[4-(Dietilamino)fenil]metilideno-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona, sal del ácido di-trifluoroacético
Se calentó una solución de 0,35 g (2,0 mmol) de 4-dietilamino benzaldehido y 0,26 g (1,0 mmol) de 6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona en 1,0 mL de una solución de KOH al 4% en EtOH a reflujo durante toda la noche. La solución se diluyó con EtOAc y se lavó con H_{2}O, a continuación con NaCl saturado. El secado sobre MgSO_{4} y la eliminación del solvente bajo presión dio el producto crudo. La cromatografía en gel de sílice, y elusión con un gradiente EtOAc a EtOAc/MeOH (96/4) produjo 0,23 g de material con una pureza del 86%. El HPLC preparativo produjo 60 mg de producto puro aislado en forma de sale del ácido trifluoroacético. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas. MS m/z 416 (M + H^{+}),
Calculado para C_{26}H_{29}N_{3}O_{2} x 2,3 C_{2}HO_{2}F_{3} x 1,0H2O (PM 695,80):
C, 52,82; H, 4,82; N, 6,04,
Encontrado: C, 52,73; H, 4,47; N, 5,88,
Ejemplo 76 7-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-fenil-4-cromanona
Se trató una solución de 5,0 g (20,8 mmol) de 7-hidroxi-2-fenil-4-cromanona en 200 mL de THF con 6,22 g (23,7 mmol) de trifenil fosfina y 2,65 g (23,7 mmol) de 2-(1H-1-imidazolil)-1-etanol. Se añadió gota a gota una solución de 4,13 g (23,7 mmol) de azodicarboxilato de dietilo en 25 mL de THF y la solución se dejó agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó el solvente bajo presión, y el residuo se capturó en ácido cítrico y se lavó tres veces con Et_{2}O. Se ajustó la fase acuosa a pH 7 con NaOH al 50% y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}, El tratamiento con carbón activo y la eliminación del solvente bajo presión produjo 3,0 g (rendimiento del 43%) del producto en forma de un sólido blanco, mp 139-140 C. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas. MS m/z 335 (M + H+).
Calculado para C_{20}H_{18}N_{2}O_{3} (PM 334,38):C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38,
Encontrado: C, 71,60; H, 5,29; N, 8,31,
Ejemplo 77 7-f2-(1H-i-Imidazolilo)etoxil-2-fenil-4H-4-cromenona
Siguiendo el procedimiento de Ejemplo 76, pero usando 2,0 g (8,4 mmol) de 7-hidroxi-2-fenil-4H-4-cromenona, se obtuvieron 0,86 g (rendimiento del 31%) del producto en forma de un sólido blanco, mp 155-159 C. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas. MS m/z 333 (M + H^{+}),
Calculado para C_{20}H_{16}N_{2}O_{3} (PM 332,36):
C, 72,28; H, 4,85; N, 8,43,
Encontrado: C, 72,07; H, 4,70; N, 8,36,
Ejemplo 78 6-[2-(1H-1-Imidazolilo)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Paso 1
2-(1H-1-Imidazolilo)propanoato de etilo
Una suspensión de 16,0 g (0,4 mol) de aceite de NaH (60%) se lavó con hexano para eliminar el aceite, y a continuación se resuspendió en 400 mL de THF. Se trató a continuación gota a gota con una solución de 27,23 g (0,4 mol) de imidazol en 150 mL de THF y a continuación se calentó a reflujo durante 1 hora. A continuación se trató gota a gota con una solución de 72,4 g (0,4 mol) de 2-bromopropanoato de etilo en 100 mL de THF y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se filtró y se eliminó el solvente bajo presión reducida. El residuo se capturó en Et_{2}O y se lavó con H_{2}O, a continuación con NaCl saturado. El secado sobre MgSO_{4} y el tratamiento con carbón activo produjo el producto crudo. Este se trituró con pentano y el pentano se eliminó bajo presión reducida para dar 38,56 g (rendimiento del 57,3%) del producto en forma de un aceite. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas. MS m/z 169 (M + H+).
Paso 2
2-(1H-1-Imidazolilo)-1-propanol
Una suspensión de 16,6 g (0,437 mol) de hidruro de aluminio y litio en 700 mL de THF se calentó a 400C y se trató gota a gota con 36,8 g (0,219 mol) de -(1H-i-imidazolilo)propanoato de etil y la suspensión se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se descompuso con NaOH diluido, se filtró, y el sólido se lavó con THE Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo se destiló a 155-170ºC/0,5 mm Hg. Se obtuvieron 18,6 g (rendimiento del 67%) del producto en forma de un aceite. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas. MS m/z 127 (M + H+).
Paso 3
6-[2-(1H-i-Imidazolilopropoxi1-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Siguiendo el procedimiento de Ejemplo 76, pero usando 1,79 g (14,2 mmol) de 2-(1H-1-imidazolilo)-1-propanol y 2,0 g (12,3 mmol) de 6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona, se obtuvieron 1,63 g (rendimiento del 49%) del producto en forma de un sólido blanco, mp 132-135 C. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas. MS m/z 271 (M + H+).
Calculado para C_{16}H_{l8}N_{2}O_{2} (PM 270,34):
C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36,
Encontrado: C, 70,71; H, 6,70; N, 10,20,
Ejemplo 79 6-[2-(1H-1-Imidazolil)propoxil-2-f(E)-1-(2-tienilo)metilidenol-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Siguiendo el procedimiento de Ejemplo 44, pero usando 0,73 g (2,7 mmol) de 6-[2-(1H-1-imidazolilo)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona, se obtuvieron 0,62 g (rendimiento del 98,2%) del producto as a un sólido amarillo claro, mp 160-162 C. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas.
MS m/z 365 (M + H+).
Calculado para C_{21}H_{20}N_{2}O_{2}S (PM 364,47):
C, 69,21; H, 5,53; N, 7,69; S, 8,80,
Encontrado: C, 68,10; H, 5,31; N, 7,42; S, 8,53,
Ejemplo 80 6-[2-(1H-1-Imidazolilo)-1-feniletoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Paso 1
2-(1H-1-Imidazolilo)-1-fenil-1-etanol
Una solución de 17,6 g (0,258 mol) de imidazol en 100 mL de EtOH absoluto se trató con 0,6 mL (4,0 mmol) de piridina y se calentó a reflujo durante 25 minutos. A continuación se trató gota a gota con una solución de 31,06 g (0,258 mol) de oxido de estireno, y la solución se calentó a reflujo durante toda la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo se capturó en Et_{2}O y se lavó con H_{2}O. El sólido separado se recogió y se disolvió en CHCl_{3}/EtOAc caliente. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó con MgSO_{4}, El tratamiento del filtrado con carbón activo, filtración, y concentrando hasta 1/3 del volumen originó una separación del sólido, que se recogió (17,09 g, rendimiento del 35%) en forma de un sólido blanco, mp 146-148 C. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas.
MS m/z 189 (M + H+).
Paso 2
6-f2-(1H-i-Imidazolilo)-1-feniletoxil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona
Siguiendo el procedimiento de Ejemplo 78, Paso 3, pero usando 2,63 g (14,0 mmol) de 2-(1H-1-imidazolilo)-1-fenil-1-etanol y 2,0 g (12,3 mmol) de 6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona, se obtuvieron 3,83 g (rendimiento del 93,6%) del producto en forma de un vidrio. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas. MS m/z 333 (M + H+).
Ejemplo 81 6-(2-Imidazol-1-il-1-fenil-etoxi)-2-tiofen-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
Siguiendo el procedimiento de Ejemplo 46, Paso 11, pero usando el producto del Ejemplo 80, se obtuvo el producto en forma de una espuma amarilla. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas. MS m/z 427 (M + H+).
Ejemplo 82 2-[6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ilidenoaminooxi]-N(1-fenil-ciclobutilmetil)-acetamida
Siguiendo el procedimiento de Ejemplo 55 pero usando (1-fenilciclobutil)-metanamina, se obtuvo el producto en forma de una espuma blanca sólida. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas. MS m/z 473 (M + H+).
Ejemplo 83 7-r2-(1H-Imidazolilo)etoxil-2,2-dimetil-4-cromanona
Siguiendo el procedimiento de Ejemplo 30 pero usando 7-hidroxi-2,2-dimetil4-cromanona y 1-(2-hidroxietil)imidazol, se obtuvieron el compuesto del título en forma de un sólido, mp 84-86ºC. La estructura se confirmó mediante espectroscopía RMN y masas. MS m/z 287 (M + H^{+}).
Calculado para C_{16}H_{18}N_{2}O_{3} (PM 286,33):
C, 67,12; H, 6,34; N, 9,78,
Encontrado: C, 67,00; H, 6,19; N, 9,72,
Los datos de la tabla siguiente muestran la actividad inhibitoria frente a la proteína farnesil transferasa de los compuestos de la presente invención.
\newpage
Ejemplo número \hskip5cm FTasa, IC_{50}, \muM
1 2,0
2 8,4
3 2,4 (n = 1)
4 0,078
5 1,37 (n = 1)
6 1,26
7 1,7 (n = 1)
8 11,9 (n = 1)
9 0,24
10 0,37
11 0,12 (n = 4)
12 0,60
13 0,29
14 0,089
15 1,3
16 0,11
17 0,1
18 0,32
19 0,70
20 3,1
21 2,8
22 0,37
23 1,6
24 0,88
25 2,5
27 1,79 (n = 1)
28 0,17
29 0,088
30 0,89 (n = 1)
31 0,59
32 9,1
33 7,3 (n = 1)
34 12,2
35 2,0
36 3,5
37 0,49
38 4,3
39 3,1
40 4,7
41 0,19
42 5,9
43 4,4
44 3,6
45 5,8
46 15,4
47 1,3
48 0,4
50 2,6
51 4,4
52 0,22
53 3,0
54 0,34
55 0,60
(Continuación)
Ejemplo número \hskip5cm FTasa, IC_{50}, \muM
56 0,36
57 0,42
58 0,17
59 0,21
60 0,18
61 0,57
62 0,54
63 0,89
64 0,57
65 0,63
66 1,84
67 0,71
68 0,59
69 1,30
70 0,32
71 0,11
72 1,20
73 1,14
74 1,89
76 0,12
77 9,3
78 2,6
79 0,23
80 0,073
81 0,037
82 0,42
83 0,90
Por lo general el valor de IC_{50} representa el promedio de dos ensayos. Si es de otra forma, el número de ensayos se proporciona entre paréntesis después del valor del IC_{50}. Las actividades que se relacionan en los Ejemplos 56-74, que se prepararon mediante una matriz de síntesis, son el resultado de un único ensayo. Los valores de esta matriz se han ajustado también para tener en cuenta la pureza de la muestra.

Claims (13)

1. Un compuesto que tienen la Fórmula I
35
en la que
Q es O, -NOR, -N-NRR, -NOCH_{2}CO_{2}R^{a}, -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{\alpha}-fenilo sustituido, o -NOCH_{2}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NR^{a}R^{b}
L es hidrógeno, 36
cada uno de R^{a} o R^{b} es de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NCO-alquilo, (CH_{2})mCO_{2}H, (CH_{2})mCO_{2}-alquilo, (CH_{2})mSO_{3}H, 3 -NH alquilo, -N(alquil)_{2}, (CH)_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo significa un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de carbono al cual se enlazan para formar un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6};
cada R es de manera independiente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilo o fenilo sustituido, tal como se ha definido anteriormente - - - es un enlace o está ausente;
P es N, -CR, -C-(CH_{2})_{n}-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-NH(CR^{a}R^{b})_{n} fenilo -C-E', -C-(CH_{2})_{n}CNH(
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R^{a}R^{b})_{n} fenilo sustituido, o -C-NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo
Z es hidrógeno cuando L es 37 y
Z es -NRR, -R, -OR, -SR, -(CH_{2})_{n}E, -O(CH_{2})_{n}R, -NR(CH_{2})_{n}E, -S(CH_{2})_{n}E, N^{1}.piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo [N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, o un aminoácido que tiene la estructura
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando L es 240
donde A es una cadena secundaria del aminoácido glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, triptófano, histidina, cisteína, metionina, ácido aspártico, o ácido glutámico;
E es hidrógeno, halógeno, -CO_{2}R, -CONRR, -CN, -NO_{2}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, acetilo, -OR, -SR, -NRR, -N^{1}-piperidinilo, -N^{1}-piperazinilo[N^{4}-R], -N-pirrolidinilo, -N-morfolino, -N-tiomorfolino, -N-hexahidroazepina, fenilo, 5-fluorenilo, 1-naftilo, ó un grupo 2-naftilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes; seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}; NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo, (CH_{2})mCO_{2}H, (CH_{2})mCO_{2}-alquilo, (CH_{2})mSO_{3}H, 3 -NH alquilo, N(alquil)_{2}, -(CH_{2})mPO_{3}H_{2}, (CH_{2})mPO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})mSO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1, 2, ó 3,
grupo tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, imidazoilo o indolilo que se puede sustituir mediante 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}; NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, N(alquil)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(alquil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1, 2, ó 3,
cada E' es de manera independiente hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -NRR, -R, -OR -S(CH_{2})_{n}E, -(CH_{2})_{n}E, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
CH_{2}-piridilo -CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo sustituido, -O-(CH_{2})_{n}E, -NR(CH_{2})_{n}E, -CO_{2}R, -CONRR, -NH
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R, -CN, -(CH_{2})_{n}
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
NH(CR^{a}R^{b})_{n}-fenilo, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
R,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, o fenilo sustituido; en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente
cada uno de n es de forma independiente 0 a 5 inclusive;
cada uno de \alpha es de forma independiente 0, 1, ó 2;
cada uno de m es de forma independiente 0, 2, 3, 4, o 5;
Y es CH_{2}, NR, O, SO, SO_{2}, o S;
A' es un grupo arilo, fenilo, 1 naftilo o 2 -naftilo, no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}; NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3 -NH alquilo, N(alquil)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(al-
quil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo y m son como se han definido anteriormente o un grupo tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazoilo o indolilo que se pueden sustituir mediante 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo, O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, F, -CN, Cl, Br, I, CF_{3}; NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo, (CH_{2})_{m}CO_{2}H, (CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo, (CH_{2})_{m}SO_{3}H, 3-NH alquilo, N(alquil)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, (CH_{2})_{m}PO_{3}(al-
quil)_{2}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2}, y (CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente y m es 0, 1, 2, ó 3,
alquilo C_{1}-C_{6}
alquilo sustituido C_{1}-C_{6}, 7, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o
alquilo sustituido C_{3}-C_{6} en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, con la condición que ningún sustituyente sea-NO_{2};
B es pirrolilo, pirrolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido i, oxazolilo, oxazolilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido,
39
en las que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente
-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3} )-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, -S-(CH_{2})_{n}-(CHX^{3} )-(CH_{2})_{n}-SR^{1}, o (CH_{2})_{n}-(CHX^{3} )-(CH_{2})_{n}-SR^{1}.
X^{1} es S o NR^{1};
X^{2} es NR^{1} o CH_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
X^{3} es hidrógeno -NR^{1}R^{1} o alquilo-C_{1}-C_{6}, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición que el compuesto no sea 5-(2-imidazol-1-il-etoxi)-indan-1-ona.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que Q es O.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que E' es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que P es CH.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que Y es O.
6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que L es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que B es imidazolilo o imidazolilo sustituido.
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que
L es
40
Z es hidrógeno; y
A' es fenilo, fenilo sustituido, piridilo, piridilo sustituido, tienilo, tienilo sustituido, furilo, furilo sustituido, naftilo o naftilo sustituido, en los que los sustituyentes y n son como se han definido más arriba.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, seleccionado entre:
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(2-Metil-imidazol-1-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-piridin-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-metilsulfanilo-bencilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-(4-Bromo-bencilideno)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-piridin-4-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-nitro-bencilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-bencilideno]-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-Bencilideno-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-metilsulfanilo-bencil)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-tiofén-3-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
ácido 4-[6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalén-2-ilidenometil]-benzoico;
2-(4-Bromo-bencil)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona; y
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-tiofén-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-naftalén-1-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-Furan-2-ilmetileno-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-(4-Bromo-tiofén-2-ilmetileno)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-(5-Cloro-tiofén-2-ilmetileno)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(5-metilsulfanilo-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(3-phenoxi-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-[2,2']Bitiofenil-5-ilmetileno-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-Furan-3-ilmetileno-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-metoxi-benciloideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(4-amino-benciloideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(2-metoxi-benciloideno)-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-tiazol-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftaléno-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-tiofén-3-ilmetileno-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-tiofén-2-ilmetileno-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
2-Bencilideno-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3 4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(4-metilsulfanilo-benciloideno)3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(5-metilsulfanilo-tiofén2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
monoclorohidrato de 4-{6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalén2-ilidenometil}-benzami-
da;
monoclorohidrato de N,N-Dietil-4-{6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-1-oxo-3,4-dihidro1H-naftalén-2-ilidenome-
til}-benzamida;
ditrifluoroacetato de 4-(6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalén2-ilidenometil]-benzoico
ácido;
clorohidrato de 2-(5-Cloro-tiofén-2-ilmetileno)-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(5-metil-tiofén-2-ilmetileno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(3-metil-tiofén-2-ilmetileno)3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-2-(1-fenil-etilideno)-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
2-Furan-2-ilmetileno-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro2H-naftalén-1-ona;
2-(4-Bromo-benciloideno)-6-[2-(1H-imidazol-4-il)-etoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
ácido 5-[6-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etoxi]-1-oxo-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ilidenometil)-tiofeno-2-carboxílico;
6-[3-(1H-Imidazol-4-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-(Hidroxi-tiazol-2-il-metil)-6-(2-imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
(E,E)-6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-2-(3-fenil-allilideno)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
Clorohidrato de 2-[(E)-1-Ciclohexilmetilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)-etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxil-7-metil-2-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-5-metil-1,2,3,4-tetrahidro1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-5-metil-2-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
oxima de 6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalonona;
ácido [6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ilidenoaminooxi]-acético;
2-[6-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-ilidenoaminooxi]-N-(2-metil-2-fenil-propil)-acetamida;
2-[(E)-1-(2-Clorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(3-Clorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(4-Clorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(1,3-Benzodioxol-5-il)metilideno]-6-[2-(1H-1imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(4-Fluorofenil)metilideno] [2-(1H-1-imidazolilo)etoxi] 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(2,3-Diclorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(2,6-Diclorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(3,4-Diclorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(3,5-Diclorofenil)metilideno]-6-[2-(1H-1imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(2,5-Dimetoxifenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-[(E)-1-(2,3-Dimetoxifenil)metilideno]-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-(E)-1-[2-(trifluorometil)fenil]metilideno-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-[(E)-1-(2,4,6-trimetoxifenil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-[(E)-1-(2,3,4-trimetoxifenil)metilidieno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-2-[(E)-1-(4-iodofenil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftaléno;
2-(E)-1-[4-(Dimetilamino)fenil] metilideno-6-[2-(1H-i imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
2-(E)-1-[4-(tert-Butil)fenil]metilideno-6-[2-(1H-1-imidazolilo)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1 naftalenona
6-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-2-[(E)-1-(3-metoxifenil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-2-[(E)-1-(3-metilfenil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
sal del ácido 2-(E)-1-[4-(Dietilamino)fenil]metilideno-6-[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona di trifluoracético;
6-[2-[1H-1-Imidazolil)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-[1H-1-Imidazolil)propoxi]-2-[(E)-1-(2-tienil)metilideno]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-[2-(1H-1-Imidazolil)-1-feniletoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenona;
6-(2-Imidazolil-1-il-fenil-etoxi)-2-tiofén-2-ilmetileno-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ona;
2-[6-(2-Imidazolil-1-il-etoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalén-1-ilidenoaminooxi]-N-(1-fenil-ciclobutilmetil)acetamida
10. Un compuesto seleccionado entre:
7-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-3-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinona;
7-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-4H-4-cromanona;
7-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-4-cromanona;
7-[2-(1H-1-Imidazolilo)etoxi]-3-[(E)-1-(2-tienilo)metilideno]4-cromanona;
7-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-2-fenil-cromanona;
7-[2-(1H-1-Imidazolil)etoxi]-2-fenil-4H-4-cromanona;
7-[2-(1H-Imidazolil)etoxi]-2,2-dimetil-4-cromanona.
11. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la restenosis o arteriosclerosis.
13. El uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el cáncer.
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