WO1996022973A1 - Derives de vitamine d3 de 2-substitution - Google Patents

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Yoshiyuki Ono
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Definitions

  • the present invention relates to vitamin D 3 derivatives having a substituent at the 2-position. More specifically, general formula (I):
  • RR 2 is the same or different and represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 3 is substituted by a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, or an acylamino group. Represents an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, provided that R and R 2 are not methyl groups at the same time.
  • vitamin D 3 has many physiological activities such as a calcium metabolism regulating effect, a differentiation inducing effect, an immunomodulating effect, and the like.
  • vitamin D 3 derivatives having a substituent at the 2-position have been described in, for example, Japanese Patent Publication No. Hei 6-213185 and Japanese Patent Laid-Open Publication No. Hei 6-41059. Some compounds are effective as osteoporosis drugs. Disclosure of the invention
  • Vitamins D such as 1 ⁇ .25-dihydroquine vitamin D 3
  • Vitamins D have a wide variety of physiological activities, including calcium metabolism regulation, tumor growth suppression, differentiation induction, and immune regulation. It is known to show.
  • vitamin D derivatives have been synthesized for the purpose of separating the action of vitamin Ds, and their physiological activities have been studied.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that the general formula (I):
  • R 1, R 2 are the same or different and represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, and an amino group.
  • R i and R 2 are not methyl groups at the same time.
  • the present inventors have found that the compound represented by is useful as a medicine, and have completed the present invention. That is, the present invention provides a compound represented by the following general formula (I):
  • R and R 2 are the same or different and represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, or an acylamino group. Represents an optionally substituted alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, provided that R and R 2 are not methyl groups at the same time.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in the amount of bone mineral due to administration of the compound of the present invention.
  • R 3 is an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group.
  • R 3 is an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms substituted with a hydroxyl group.
  • R and R 2 are the same or different and each represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 3 is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, and an acylamino group.
  • An alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms which may be substituted Show. However, R 1 and R 2 are not methyl groups at the same time.
  • the compound represented by is also mentioned.
  • R 3 is an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group.
  • R 3 is an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms substituted with a hydroxyl group.
  • RLR 2 is a group selected from an ethyl group and an n-propyl group.
  • R 2 is the same or different and represents an ethyl group or an n-propyl group).
  • the RLR 2 of the compound of the present invention may be the same or different, but the same is more preferable.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms refers to a linear or branched alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group and t-butyl group; preferably ethyl group and n-propyl group; more preferably ethyl group.
  • Halogen atom is fluorine atom, chlorine atom , A bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms means a linear or branched alkyloxy group, such as a methoxy group, an ethoxyquin group, an n-propoxy group, Examples thereof include a mouth oxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, an s-butoxy group and a t-butoxy group, preferably a methoxy group and an ethoxyquin group, and more preferably an methoxy group.
  • the acylamino group is an alkylcarbonylamino group which may have a substituent or an arylcarbonylamino group which may have a substituent.
  • substituents include a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and preferably a chlorine atom and a methoxy group.
  • alkylcarbonylamino group which may have a substituent include an acetylamino group and a trichloroacetylamino group.
  • the arylcarbonylamino group having a substituent include: Examples include a benzoylamino group and a p-methoxybenzoylamino group. Preferred examples of the above include an acetylamino group and the like.
  • the alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms means a linear or branched alkyloxy group, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, and i-butoxy. , S-butoxy group, t-butoxy group, pentoxy group, hexyloxy group, heptyloxy group and the like, preferably n-propoxy group and n-butoxy group, more preferably n-propoxy group. .
  • the number of substituents on the substituted alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms may be one or more, but is preferably one.
  • the substitution position of the hydroxyl group in the alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms which may be substituted by the hydroxyl group may be any position, but is preferably on the terminal carbon atom. That is, preferred examples of the alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group include, for example, 2-hydroquinethoxy group, 3-hydroxypropoxy group, 4-hydroxyquinbutoxy group, 5-hydroxypentoxy, 6-hydroxyquinoxyloxy, 7-hydroxyheptyloxy, and the like, preferably 3-hydroxypropoxy and 4-hydroxybutoxy. And more preferably a 3-hydroxypropoxy group.
  • the compound of the present invention is a novel compound, and among the compounds of the present invention,
  • the compound represented can be synthesized, for example, as follows:
  • R and R 2 are the same or different and represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, or an acylamino group.
  • the epoxy compound of the compound (1) can be prepared by a conventional method, for example, Japanese Patent Publication No. Hei 6-213185, Japanese Patent Laid-Open Publication No. Hei 6-41059, International Publication No. WO94 / 12522.
  • a substituent is introduced at the 2-position by a method described in a public notice or the like, and the hydroxyl group of the obtained compound (2) is protected with an appropriate protecting group, if necessary, to obtain a compound (3).
  • any inert substance that does not affect the provitamin D skeleton during the introduction or deprotection of a protecting group may be used in the following Grignard-type reaction, but preferred examples include, for example, Examples thereof include a substituted silyl group, a substituted benzyloxy group, a methoxymethyl group, and the like. A substituted silyl group is preferred, and a t-butyldimethylsilyl group is also preferred.
  • the compound (1) as a starting material can be synthesized by, for example, a method such as C0 sta (J. Chem. SoC. Perkin Trans. I. 1985. 1331-1336).
  • Compound (3) is subjected to Grignard type reaction to obtain compound (4).
  • Solvents used in this reaction include those usually used in Grignard-type reactions, for example, ether-based solvents and aromatic hydrocarbon-based solvents, preferably ether-based solvents, and more preferably tetrahydrofuran. can give.
  • a reagent to be used in addition to a usual Grignard reagent, for example, a lithium reagent (organic lithium compound) can be used.
  • compound (II) After deprotecting the obtained compound (4) if necessary, compound (II) can be obtained by light irradiation and thermal isomerization by a conventional method.
  • FIG. 1 shows the change in vertebral bone mass with OVX and derivative administration.
  • Compound (5) administered with 0.04ig gZkg In the group treated with 0.2 g / kg of compound (6), the increase was greater than that in the sham-operated group, indicating an effect of increasing bone mineral density.
  • the compound of the present invention has an effect of increasing the amount of bone mineral, and is suitable for use as a medicament for treating osteoporosis and the like.

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Description

明 細
2位に a換基を有するビタミン D 3誘導体 技術分野
本発明は、 2位に置換基を有するビタミン D 3誘導体に関する。 さらに詳しく は、 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000003_0001
(式中、 R R2は同一または異なって炭素数 1から 4のアルキル基を示し、 R 3は水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1から 4のアルコキシ基、 ァミノ 基、 ァシルァミノ基で置換されていてもよい、 炭衆数 1から 7のアルコキシ基を 示す。 ただし、 Rい R 2が同時にメチル基であることはない。 ）
で表される化合物に関する。 背景技術
活性型ビタミン D 3はカルシウム代謝調節作用の他、 分化誘導作用、 免疫調節 作用など多くの生理活性を有することが知られている。 従来 2位に置換基を有す るビタミン D 3誘導体は、 たとえば特公平 6— 2 3 1 8 5号公報および特開平 6 - 4 1 0 5 9号公報などに記載されており、 これらの化合物の中には骨粗鬆症治 療薬として有効な化合物も存在する。 発明の開示
近年ビタミ ン D類の生理活性が逐次明らかにされてきている。 ビタミ ン D類、 例えば、 1 α . 2 5—ジヒ ドロキンビタミン D 3はカルシウム代謝調節作用、 腫 瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、 免疫調節作用など多岐にわたつて生 理活性を示すことが知られている。 最近、 ビタミン D類の作用の分離を目的とし て数多くのビタミン D誘導体が合成され、 その生理活性が検討されている。 本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R ,， R 2は同一または異なって炭紫数 1から 4のアルキル基を示し、 R 3は水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1から 4のアルコキシ基、 ァミノ 基、 アンルァミノ基で置換されていてもよい、 炭素数 1から 7のアルコキシ基を 示す。 ただし、 R i， R 2が同時にメチル基であることはない。 ）
で表される化合物が医薬として有用であることを見いだし本発明を完成した。 すなわち本発明は、 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0002
(式中、 Rし R 2は同一または異なって炭素数 1から 4のアルキル基を示し、 R 3は水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1から 4のアルコキシ基、 ァミノ 基、 ァシルァミノ基で置換されていてもよい、 炭素数 1から 7のアルコキシ基を 示す。 ただし、 Rい R 2が同時にメチル基であることはない。 ）
で表される化合物に関する。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明の化合物の投与による骨塩量の変化を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
—般式 （ I ) で表される化合物のうち、 好ましいものとして、 R 3が、 水酸基 で置換されていてもよい炭素数 1から 7のアルコキシ基である化合物があげられ る。
さらに好ましいものとしては、 R 3が、 水酸基で置換されている炭素数 1から 7のアルコキシ基である化合物があげられる。
また、 一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 好ましいものとして、 一般式 (II) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rい R 2は同一または異なって炭衆数 1から 4のアルキル基を示し、 R 3は水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭紫数 1から 4のアルコキシ基、 ァミノ 基、 ァシルァミノ基で置換されていてもよい、 炭素数 1から 7のアルコキシ基を 示す。 ただし、 Rい R 2が同時にメチル基であることはない。 ）
で表される化合物をあげることもできる。
この化合物のうち、 さらに好ましいものとしては、 R 3が、 水酸基で置換され ていてもよい炭素数 1から 7のアルコキシ基である化合物があげられる。
さらに好ましいものとして、 R 3が、 水酸基で置換されている炭素数 1から 7 のアルコキシ基である化合物があげられる。
また、 さらに好ましいものとして、 R L R 2がェチル基、 n—プロピル基から 選ばれる基である化合物をあげることができる。
本発明の化合物のうち最も好ましいものとして、 一般式 （III) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 2は同一または異なってェチル基、 n—プロピル基を示す） で表 される化合物があげられる。 本発明の化合物の R L R 2は同一でも異なっていて もかまわないが同一のものがより好ましい。
本発明において、 炭素数 1から 4のアルキル基とは、 直鎖または分岐鎖状のァ ルキル基を示し、 たとえばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル 基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基があげられ、 好 ましくはェチル基、 n—プロピル基が、 さらに好ましくはェチル基があげられる c ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を示し、 好 ましくは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子であり、 さらに好ましくはフッ素原 子である。 炭素数 1から 4のアルコキシ基とは、 直鎖または分岐鎖状のアルキル ォキシ基を示し、 たとえばメ トキシ基、 エトキン基、 n—プロボキシ基、 iープ 口ポキシ基、 n—ブトキシ基、 i一ブトキシ基、 s—ブトキシ基、 t一ブトキン 基があげられ、 好ましくはメ トキシ基、 エトキン基が、 さらに好ましくはメ トキ シ基があげられる。
ァシルァミノ基とは置換基を有していてもよいアルキルカルボニルァミノ基ま たは置換基を有していてもよいァリールカルボニルァミノ基を示す。 上記の置換 基の例としては、 ハロゲン原子、 炭素数 1から 4のアルコキシ基などがあげられ、 好ましくは塩素原子、 メ トキシ基などがあげられる。 置換基を有していてもよい アルキルカルボニルァミノ基の例としては、 ァセチルァミノ基、 トリクロロアセ チルァミノ基などがあげられ、 置換基を有していてもァリールカルボニルァミノ 基の例としては、 ベンゾィルァミノ基、 p—メ トキシベンゾィルァミノ基などが あげられる。 上記のうち好ましい例としては、 ァセチルァミノ基などがあげられ る。
炭素数 1から 7のアルコキシ基とは、 直鎖または分岐鎖状のアルキルォキシ基 を示し、 たとえばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i一プロポキシ 基、 n—ブトキシ基、 i一ブトキシ基、 s—ブトキシ基、 t一ブトキシ基のほか、 ペントキシ基、 へキシルォキシ基、 ヘプチルォキシ基などが挙げられ、 好ましく は n—プロポキシ基、 n—ブトキシ基であり、 さらに好ましくは n—プロボキシ 基である。
置換基を有する炭素数 1から 7のアルコキシ基上の置換基の数は 1でも複数で あってもかまわないが、 1であることが好ましい。
水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 7のアルコキシ基の、 水酸基の置 換位置はどこであってもかまわないが、 好ましくは末端の炭素原子上である。 すなわち、 水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 7のアルコキシ基の好 ましい例としては、 たとえば、 2—ヒドロキンエトキシ基、 3—ヒドロキシプロ ポキシ基、 4ーヒ ドロキンブトキシ基、 5—ヒドロキシペントキシ基、 6—ヒド 口キンへキシルォキシ基、 7—ヒ ドロキシヘプチルォキシ基などが挙げられ、 好 ましくは 3—ヒ ドロキシプロポキシ基、 4ーヒ ドロキシブトキシ基であり、 さら に好ましくは 3—ヒ ドロキシプロポキシ基である。
本発明の化合物は、 新規化合物であり、 本発明の化合物のうち一般式 （Π) で 表される化合物はたとえば以下のように合成できる,
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
(式中、 Rし R 2は同一または異なって炭素数 1から 4のアルキル基を示し、 R 3は水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1から 4のアルコキシ基、 ァミノ 基、 ァシルァミノ基で置換されていてもよい、 炭素数 1から 7のアルコキシ基を 示す。 ただし、 Rい R 2が同時にメチル基であることはない。 Aい A 2は同一ま たは異なって保護基を示す。 ）
すなわち、 化合物 （1 ) のエポキシ化合物に常法、 たとえば特公平 6— 2 3 1 8 5号公報、 特開平 6— 4 1 0 5 9号公報、 国際公開 W0 9 4ノ 1 2 5 2 2号公 報などに記載の方法により、 2位に置換基を導入し、 得られた化合物 （2 ) の水 酸基を必要に応じ適当な保護基で保護し化合物 （3 ) を得る。 用いる保護基とし ては、 以下のグリニャール型の反応において不活性で、 保護基の導入、 脱保護の 際にプロビタミン Dの骨格に影響を与えないものであればかまわないが、 好まし い例として、 たとえば、 置換シリル基、 置換べンジルォキシ基、 メ トキシメチル 基などがあげられ、 好ましくは置換シリル基であり、 饅も好ましいものとしては t—プチルジメチルシリル基があげられる。 ここで出発物質の化合物 （1) は、 たとえば C 0 s t a等の方法 （ J . C h em. S o c. P e r k i n T r a n s. I . 1985. 1331— 1336) により合成することができる。
化合物 （3) をグリニャール型の反応に付し化合物 （4) を得る。 本反応に用 いられる溶媒としては、 通常グリニャール型の反応に用いられる溶媒、 たとえば エーテル系の溶媒や芳香族炭化水素系の溶媒が用いられ、 好ましくはエーテル系 の溶媒、 さらに好ましくはテトラヒ ドロフランがあげられる。 用いられる試薬と しては、 通常のグリニャール試薬の他、 たとえばリチウム試薬 （有機リチウム化 合物） などを用いることができる。
得られた化合物 （4) を必要に応じ脱保護した後、 常法により光照射、 熱異性 化を行い化合物 （II) を得ることができる。 実施例
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例 1 1 α, 3 ージヒ ドロキシー 2 3— （3—ヒ ドロキシプロボキシ） 一 20 (R) 一 (3—メ トキシカルボニルプロピル） プレダナー _5， 7—ジェンの 合成
1 a, 2 一エポキシ一 3 S—ヒドロキン一 20 (R) — （3—メ トキシカル ボニルプロピル） ブレグナー 5, 7—ジェン 673mg (l. 63mmo l ) , カリウム一 t一ブトキシド 545mg (4. 86mmo l ) , および 1. 3— プロパンジオール 9. 38m 1 (129mmo 1 ) の混合物を 110°Cで 14 時間撹拌。 反応混合物に水 500 1を加え、 110てで 30分間攬拌。 氷冷 下、 酢酸 600 1を加え 10分間撹拌後、 メタノール 1. 3m l . テトラ ヒ ドロフラン 4mし およびトリメチルンリルジァゾメタン 6m l (2. 0M へキサン溶液, 12. Ommo 1 ) を順次加え、 室温で 1時間撹拌。 反応混合 物を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出、 飽和食塩水で洗浄。 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー （シリカゲル、 エタノール： ジクロロメタン =3 ： 25) で 精製し、 淡黄色粉末状の標記化合物 348mg (44%) を得た。
Figure imgf000010_0001
Ή-NMR δ ： 0. 62 (3Η, s) , 0. 96 (3H, d. J = 6. 1 Hz) , 1. 06 (3 H, s) . 3. 49-4. 03 (7H, m) , 3.
67 (3H, s) , 5. 30-5. 41 (1H, m) , 5. 70 (1H, b r d, J = 5. 4H z) .
I R (ne a t) : 3385 (b r) , 2940， 2870, 1735, 1440, 1385. 1165, 1095， 1050, 1030 cm- 1 .
MS (m/z) ： 490 (M+) , 131 (100%) .
UV Ama x nm : 293, 281, 271. 実施例 2 26, 27 -ジメチルー 2 — （3—ヒ ドロキシプロボキシ） 一 1 a, 3 β, 25—トリヒ ドロキシコレスター 5, 7—ジェンの合成
実施例 1で得られた化合物 12mg (24. 5/ mo 1) をテトラヒ ドロフ ラン 2mlに溶解し、 ェチルマグネシウムブロマイ ド （テトラヒ ドロフラン溶 液 1. 04M) 490 / 1 (510 mo 1 ) を加えて、 アルゴン雰囲気下、 2時間室温で撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出。 水で二度洗 浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去により得られた残査を分取用薄層 クロマトグラフィー （シリカゲル ジクロロメタン：エタノール =10 ： 1) で 精製し白色粉末状の標記化合物 12 m g (95%) を得た。
Figure imgf000011_0001
lH-NMR (CDC 13) δ 0. 62 (3H, s) , 0. 86 (6H, t, J = 7. 5Hz) . 0. 95 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 07 (3H. s) . 3. 58-4. 01 (7H， m) , 5. 32-5. 40 (1 H. m) , 5. 67-5. 73 (1 H. m)
UV (E t OH) nm ： Ama x 293. 282, 271
I R (KB r) cm'1 ： 3400 (b r) , 2960, 2950. 28 80, 1460. 1380, 1140, 1100, 1060
MS (mZz) ： 518 (M+) . 87 (100%) 実施例 3 26, 27—ジメチルー 2 jg— (3—ヒ ドロキシプロボキン） 一 1 α, 3 β, 25—トリ ヒ ドロキシー 9, 10—セココレスター 5, 7, 10 (19) 一トリエンの合成
実施例 2で得られた化合物 9. 3mg (18. 0 m 01 ) をエタノール 200mlに溶解し氷冷下、 アルゴンガスを通気しながらバイコールフィルター を通じて 400W高圧水銀灯で 90秒間光照射した後、 アルゴン雰囲気下で 3時 間 30分間加熱 S流した。 溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー (シリカゲル ジクロロメタン ： エタノール =10 : 1) で精製し無色油状の標 記化合物 1. 3mg ( 1 4%) を得た。
Figure imgf000012_0001
lH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 55 (3H, s) , 0. 86 (6H. t. J = 7. 6H z) , 0. 93 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 3. 26 (1 H. d d, J = 2. 8, 9. OH z) , 3. 68 -3. 97 (4 H. m) .
4. 21-4. 37 (2H, m) , 5. 08 (1 H, s) , 5. 49 (1 H, s) ， 6. 04 (1 H, d. J = 11. 2H z) , 6. 36 (1 H. d, J = 11. 2Hz)
UV (E t OH) nm： ス m a x 264 λ m i n 228
I R (n e a t) cm'1 ： 3400 (b r) , 2950, 2890. 1 460， 1380， 1120, 1080， 760
MS (m/z) ： 518 (M+) , 87 (100%) 実施例 4 1 a, 3 g—ビス （t一プチルジメチルシリルォキシ） 一2 3— ( 3_ 一 t一プチルジメチルシリルォキシプロボキシ) - 20 (R) —— （3—メ トキシ カルボニルプロ eノレ-) - レ_グ 一 _5 ,— 7—ジェンの合成
実施例 1で得られた化合物 348mg (7 10〃mo l ) のジクロロメタン (30m 1 ) 溶液に t一ブチルジメチルシリノレ卜 リフラー ト 2. 19m l (9. 54mmo l ) および 2, 6—ルチジン 1. 85m l (15. 9mmo l ) を 加え、 室温で 1. 5時間攆拌。 反応混合物を冷 1 N塩酸に注ぎ、 ジクロロメタン で 2回抽出、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液で洗浄。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ 一 （シリカゲル、 2%酢酸ェチルズ n—へキサン） で精製し、 無色油状の化合物 (16) 54 lmg (92%) を得た。
Figure imgf000013_0001
一 NMR (200 MHz) «5 : 0. 05 (9H, s) , 0. 07 (3 H, s) . 0. 10 (3H, s) . 0. 13 (3H, s) , 0. 62 (3 H. s) , 0. 89 (27 H, s) , 0. 96 (3H. d, J =6. 3Hz) , 1. 03 (3 H, s) , 3. 49-4. 12 (7 H, m) , 3. 67 (3 H, s) , 5. 25-5. 37 (1 H, m) , 5. 52- 5. 65 (1 H, m) .
I R (n e a t) ： 2950, 2925. 2850. 1745, 14 70， 1385, 1255, 1090. 835 cm-1.
MS (mZz) ： 832 (M+) 73 (100%) .
UV Ama x nm : 293, 281, 271. 実施例 5 1 , 3 5 _ビス （ t一プチルジメチルシリルォキシ） 一 26, 27 一ジェチルー 25—ヒ ドロキシ"！ ^ /S 3 - t—ブチルジメチルンリルォキシ プロボキシ） コレスター 5. 7—ジェンの合成
塩化セリウム （III) 7水和物 485mg (1303 i mo 1 ) を電気炉で 脱水し （250°C 2. 5時間） 、 反応容器に入れさらに減圧下乾燥 （140°C
1時間） した。 アルゴン置換後、 テトラヒ ドロフラン lm 1を加え室温で 1時 間攬拌した。 プロピルマグネシウムブロマイ ド （テトラヒ ドロフラン溶液 2M) 594 1 (1189 / mo 1 ) を加え室温で 1時間携拌した。 実施例 4、 化 合物のテトラヒ ドロフラン 2m l溶液を加え 14時間加熱通流した。 反応混合 物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出。 水で二度洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧留去により得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、 詐酸ェチル：へキサン =1 ： 5) で精製し無色油状の標記化合物 49mg (9 4%) を得た。
Figure imgf000014_0001
'H-NMR (CDC ") δ ： 0. 05-0. 12 (18Η, m) , 0. 62 (3 H. s) . 0. 81 - 0. 92 (36 H, m) , 1. 03 (3H, s) , 3. 50-4. 10 (7 H, m) , 5. 28 -5. 34 (1 H. m) ,
5. 45- 5. 50 (1 H, m)
U V (E t OH) nm： Ama x 293, 282, 271
I R (n e a t) cm-1 ： 3450 (b r) , 2950, 2930. 2 850, 1460. 1080, 830, 770 実施例 6 26, 27 ジェチル一 2 3— （3 ヒドロキシプロボキシ) - 1な, 3 β. 25-トリヒ ドロキシコレスター 5, 7一ジェンの合成
実施例 5で得られた化合物 49mg (54. 4 / mo l ) をテトラヒ ドロフ ラン 2m lに溶解し、 テ 卜ラブチルアンモニゥ厶フルオリ ド （テトラヒ ドロフ ラン溶液 1M) 814 ju 1 (814 mo i ) を加えて、 アルゴン雰囲気下、 2時間加熱還流した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水で 2度洗浄し無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 減圧留去により得られた残査を分取用薄雇クロマトグラ フィー （シリカゲル ジクロロメタン ： エタノール = 10 : 1) で精製し白色粉 末状の標記化合物 12mg (40%) を得た。
Figure imgf000015_0001
'H-NMR (CDC ") δ ： 0. 63 (3H. s) , 0. 91 -0. 9 9 (9 H, m) . 1. 07 (3 H, s) , 3. 67-4. 00 (7 H. m) .
5. 34-5. 40 (1H. m) , 5. 67-5. 72 (1 H, m)
UV (E t OH) nm： Ama x 293, 281, 271
I R (n e a t) cm"1 : 3400 (b r) , 2950, 2870. 1 470, 1380. 1100. 1060, 760
MS (m/z) ： 546 (M+) , 56 (100%) 実施例 7 26, 27—ジェチルー 2 ;3— （3—ヒ ドロキシプロボキシ) :1 a. 3 β, 25—トリヒ ドロキシー 9, 10—セココレスター 5， 7, 10 (19) 一トリエンの合成
実施例 6で得られた化合物 12mg (22. 1 m o 1 ) をエタノール 2 00m lに溶解し氷冷下、 アルゴンガスを通気しながらバイコールフィルターを 通じて 400W高圧水銀灯で 90秒間光照射した後、 アルゴン雰囲気下で 3時間 30分間加熱還流した。 溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー （シ リカゲル ジクロロメタン：エタノール = 10 : 1) で精製し白色粉末状の標記 化合物 2. 2mg (18%) を得た。
Figure imgf000016_0001
O t c ∞
t
00 3 CD O
CD N OO
II
O 1— ' ΟΊ 1 o o CO t to oo CD
試験例 骨粗鬆症モデルラッ トにおける骨量增加作用
8週齡の Wi s t a r— Imami ch iラッ 卜に卵巣摘出術 （OVX) およ び偽手術を施した。 2週間の回復期間を経たのち、 実施例 3で得られた化合物 (化合物 （5) )
Figure imgf000017_0001
を 0. 008ぉょび0. 04 zgZkgの投与量で、 また、 実施例 7で得られた 化合物 （化合物 （6) )
Figure imgf000017_0002
を 0. 008, 0. 04および 0. 2 // gZk gの投与量で、 週 5回、 6週間経 口投与した。 実験期間中 1. 2%の C aを含む普通食で飼育した。 投与終了後、 椎体骨の骨密度を D X A法で測定した。
結果を図 1に示す。 図 1に示されるグラフは、 OVXおよび誘導体投与による 椎体骨の骨量変化を示す。 化合物 （5) の 0. 04i gZkg投与群および化 合物 （6) の 0. 2 g/k g投与群では偽手術群以上の増加が認められ、 骨 塩量増加作用を示した。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 骨塩量増加作用を示し、 骨粗鬆症治療剤などの医薬として S用である。

Claims

請 求 の 範 囲
—股式 （ I )
Figure imgf000019_0001
(式中、 R 2は同一または異なって炭素数 1から 4のアルキル基を示し、 R 3は水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1から 4のアルコキシ基、 ァミノ 基、 アンルァミノ基で置換されていてもよい、 炭素数 1から 7のアルコキシ基を 示す。 ただし、 R !, R 2が同時にメチル基であることはない。 ）
で表される化合物。
2. R 3が、 水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 7のアルコキシ基で あることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の化合物。
3. R 3が、 水酸基で置換されている炭素数 1から 7のアルコキシ基であるこ とを特徴とする請求の範囲第 2項に記載の化合物。
4. 一般式 （II) ：
Figure imgf000019_0002
(式中、 Rい R2は同一または異なって炭素数 1から 4のアルキル基を示し、 R 3は水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1から 4のアルコキシ基、 ァミノ 基、 アンルァミノ基で置換されていてもよい、 炭素数 1から 7のアルコキシ基を 示す。 ただし、 R!， R2が同時にメチル基であることはない。 ）
で表されることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の化合物。
5. R3が、 水酸基で置換されていてもよい炭素数 1から 7のアルコキシ基で あることを特徴とする請求の範囲第 4項に記載の化合物。
6. R3が、 水酸基で置換されている炭素数 1から 7のアルコキシ基であるこ とを特徴とする請求の範囲第 5項に記載の化合物。
7. R1( R2がェチル基、 n—プロピル基から選ばれる基であることを特徴と する請求の範囲第 6項に記載の化合物。
8. 一般式 （III) ：
Figure imgf000020_0001
(式中、' R!， R2は同一または異なってェチル基、 n—プロピル基を示す） で表されることを特徴とする請求の範囲第 7項に記載の化合物。
9. Ri, R2が同一であることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の化合物 c
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