WO1996032134A2 - Konjugat aus einem wirkstoff, einem polyether und ggf. einem nicht als körperfremd angesehenen, nativen protein - Google Patents

Konjugat aus einem wirkstoff, einem polyether und ggf. einem nicht als körperfremd angesehenen, nativen protein Download PDF

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    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds

Definitions

  • the invention relates to a conjugate of an active ingredient component, a polyether component and possibly a native protein component which is not considered foreign to the body, a method for producing such a conjugate and the use thereof.
  • the present invention is therefore based on the object of providing a means by which the above can be achieved.
  • this is achieved by a conjugate of an active ingredient, a polyether and possibly a non-foreign protein component which is characterized in that the components are connected via an acid amide and / or acid ester bond.
  • the components of the conjugate according to the invention are shown below as starting materials.
  • they are in a derivatized form.
  • active ingredient includes compounds of any kind which can be used for the treatment and / or diagnosis of diseases such as tumor diseases, infectious diseases, skin diseases and / or diseases of the immune system and which can be used to form acid amide and / or Acid ester bonds are capable.
  • Such compounds can be chemotherapeutic agents, e.g. Antibiotics, virus statics, antiprotozoal agents and cytostatics.
  • antibiotics are sulfonamides, tetracyclines, e.g. 7-chlorotetracycline, fusidic acid, gyrase inhibitors, e.g. Quinolones, amphotericin, isoniazid, pyrazine-2-carboxylic acid and
  • Examples of the antivirals are amantadine and rimantadine.
  • Examples of antiprotozoal agents are mefloquine and primaquine.
  • Examples of cytostatics are anthracyclines, e.g. Doxorubicin, topoisomerase inhibitors, mitomycin A and C, bleomycin acid, chlorambucil, melphalan and folic acid antagonists, e.g. Methotrexate.
  • such a compound can be a photoactive compound, in particular a photoactive compound which is photoactive in aqueous media.
  • porphyrins such as o-, m- and / or p-tetrahydroxyphenylporphin (THPP), o-, m- and / or p-tetracarboxyphenylporphin (TCPP) and o-, m- and / or p-tetrasulfophenylporphin , Chlorines, such as o-, m- and / or p-tetrahydroxyphenylchlorin, o-, m- and / or p-tetracarboxyphenylchlorin and o-, m- and / or p-tetrasulfophenylchlorin, bacteriochlorins, such as o-, m - and / or p-tetrahydroxyphenylbacteriochlorin
  • the above compounds can be provided with a detectable label, for example radioactive iodine, a metal ion such as In 3 + and / or Gd 3 + .
  • a detectable label for example radioactive iodine, a metal ion such as In 3 + and / or Gd 3 + .
  • conjugates according to the invention can also be used to diagnose diseases gene can be used.
  • One or more of the above compounds or analogs or derivatives thereof can be present in a conjugate according to the invention. If there are several, they can be the same or different from each other.
  • a conjugate according to the invention has a polyether or a derivative thereof which is capable of forming acid amide and / or acid ester bonds.
  • a polyether examples include polyethylene glycols (PEG), in particular those in which the terminal hydroxyl groups have a C 1 -C
  • Alkyl radical preferably methyl
  • Alkyl radical are esterified or etherified. Representatives of these are methoxypolyethylene glycol, diaminomethoxypolyethylene glycol, methoxy-polyethylene glycol-p-nitrophenylcarbonaiy1ethoxypolyethylene glycol succinimidyl succinate, methoxypolyethylene glycol resylate, methoxypolyoxyethylene amine (AminoPEG), methoxypolyoxyethyleneoxycarboxylic acid and methoxypolyol polycarboxy acid and methoxypolyol polycarboxy acid.
  • the polyether preferably has a molecular weight of 100 to 20,000 daltons, particularly preferably about 5000 daltons. Furthermore, the polyether can be provided with an above, detectable label.
  • One or more of the above polyethers are present in a conjugate according to the invention. If there are several, these can be the same or different from one another.
  • a native protein which is not considered foreign to the body and which is capable of forming acid amide and / or acid ester bonds.
  • This protein preferably has a molecular weight of up to 90,000 daltons.
  • the protein albumin in particular human serum albumin (HSA), and transferin is particularly preferred.
  • the components of a conjugate according to the invention are chosen so that the molecular weight of the conjugate is preferably more than about 10,000 daltons and more preferably is more than about 1,500 daltons.
  • the individual components can be connected to one another as desired.
  • the active ingredient is preferably bound both to the polyether and to the protein, if it is present (cf.
  • FIGS. 1-3 Preferred conjugate according to the invention are shown in FIGS. 1-3.
  • Conjugate provided.
  • conventional chemical reactions are carried out, such as activation of an acid group and linking of the activated acid group to an amino or hydroxyl group.
  • activation of an acid group and linking of the activated acid group to an amino or hydroxyl group.
  • Conjugates according to the invention are distinguished by the fact that they accumulate in a targeted manner in certain cells of the body, in particular tumor cells and cells of inflammatory tissue and diseased skin. Furthermore, conjugates according to the invention are distinguished in that they are rapidly broken down if they do not reach the site of action. This can minimize side effects for the body.
  • Conjugates according to the invention are therefore ideal for the treatment of diseases, e.g. Tumor diseases, infectious diseases, skin diseases, such as psoriasis, and / or diseases of the immune system.
  • diseases e.g. Tumor diseases, infectious diseases, skin diseases, such as psoriasis, and / or diseases of the immune system.
  • conjugates according to the invention can be used after diagnosis for the diagnosis of diseases, in particular the above diseases. Brief description of the drawings.
  • HSA-TCPP-AminoPEG (see Fig. 1) by a Walker carcinosarcoma compared to the heart and liver region.
  • Example 1 Preparation of a conjugate according to the invention from TCPP, HSA and AminoPEG
  • TCPP (FG: 791) is dissolved at a concentration of 10 mg / ml in dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • HSI hydroxysuccinimide
  • TCPP-SE conversion to the TCPP succinimidyl ester
  • TCPP-SE 3 the initially clear solution becoming cloudy as a result of unconverted DCC which is insoluble in aqueous solution
  • AminoPEG-TCPP-SE x the reaction mixture is stirred at room temperature for a further 30 min to complete the reaction and then stored in the refrigerator for one hour, followed by clouding using a sterile filter unit (Millipore, Steri-cup-GV, 0.22 ⁇ m Low Binding Duropore Membrane) and the low-molecular water-soluble components (DMSO, HSI and unbound TCPP ) separated by ultrafiltration over a membrane with 30 kD cut-off limit (Amicon YM 30) HSA-TCPP-AminoPEG was obtained (FIG. 1).
  • the coupling yield of TCPP-AminoPEG to HSA is on average 85-90%.
  • the analytical purity control is carried out by means of HPLC.
  • UV detector 1 280 nm (for the protein) UV detector 2 420 nm (for TCPP) Task vol. : 100 ⁇ l ( maximum 1 0 mg protein)
  • Example 2 Preparation of a conjugate according to the invention from THPP and 4 PEGs
  • THPP-PEG 30 mg 5, 10, 1 5,20-tetrakis (4-hydroxyphenyl) 21 H, 23H-porphin (THPP) are dissolved in 3 ml DMF.
  • a four-fold molar excess of metoxy-polyethylene glycol-p-nitrophenyl carbonate ( 1 g of NPC-MPEG, dissolved in 10 ml of DMF) and 5 ml of bicarbonate solution (0.17 M, pH 8.5) are added.
  • the reaction takes several days for the complete conversion of the THPP used at room temperature and can be checked by HPLC.
  • THPP-PEG (see FIG. 2) was obtained.
  • HPLC conditions Pump, Rheodyne valve,
  • reaction mixture is introduced into 1 L of 0.05 N HCl and the accompanying substances are separated from the THPP-mPEG by ultrafiltration (YM 10, Amicon).
  • Example 3 Scintigraphic detection of the uptake of the conjugate HSA-TCPP-AminoPEG by a Walker carcinosarcoma in comparison to the heart and liver region
  • a rat containing Walker carcinosarcoma became the one of the present invention
  • Conjugate HSA-TCPP-AminoPEG (see Fig. 1) administered.
  • the uptake of the conjugate in the tumor was demonstrated by scintigraphy and compared with the decrease in the heart and liver region.
  • the conjugate according to the invention is enriched in

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Konjugat aus einer Wirkstoff-, einer Polyether- und ggf. einer nicht als körperfremd angesehenen, nativen Protein-Komponente, wobei die Komponente über eine Säureamid- und/oder Säureesterbindung verbunden sind. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Konjugats sowie dessen Verwendung.

Description

Konjugat aus einem Wirkstoff, einem Polyether und ggfs. einem nicht als körperfremd angesehenen, nativen Protein
Die Erfindung betrifft ein Konjugat aus einer Wirkstoff-, einer Polyether- und ggfs. einer nicht als körperfremd angesehenen, nativen Protein-Komponente, Verfahren zur Herstellung eines solches Konjugats sowie dessen Verwendung.
Es ist seit langem ein Bedürfnis, Arzneimittel gezielt am Wirkort anzureichern. Insbesondere bei der Behandlung von Tumorerkrankungen, Infektionserkrankun¬ gen, Hauterkrankungen und/oder Erkrankungen des Immunsystems ist es wün- sehenswert, Arzneimittel in den von diesen Krankheiten befallenen Zellen und
Geweben anzureichern. Desweiteren sollen die Arzneimittel eliminiert werden, wenn sie den Wirkort nicht erreichen. Damit soll die Belastung des Körpers durch die Arzneimittel minimiert werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel bereitzu¬ stellen, mit dem vorstehendes erreicht werden kann.
Erfindungsgemäß wird dies durch ein Konjugat aus einer Wirkstoff-, einer Polyether- und ggfs. einer nicht als körperfremd angesehenen, nativen Protein- Komponente erreicht, das sich dadurch auszeichnet, daß die Komponenten über eine Säureamid- und/oder Säureesterbindung verbunden sind.
Nachstehend werden die Komponenten des erfindungsgemäßen Konjugats als Edukte dargestellt. Im erfindungsgemäßen Konjugat liegen sie in derivatisierter Form vor. Der Ausdruck "Wirkstoff" umfaßt Verbindungen jeglicher Art, die zur Behand¬ lung und/oder Diagnose von Erkrankungen, wie Tumorerkrankungen, Infektions¬ erkrankungen, Hauterkrankungen und/oder Erkrankungen des Immunsystems, verwendet werden können und die zur Ausbildung von Säureamid- und/oder Säureesterbindungen fähig sind.
Solche Verbindungen können Chemotherapeutika sein, z.B. Antibiotika, Virus- statika, Antiprotozoenmittel und Zytostatika. Beispiele der Antibiotika sind Sulfonamide, Tetracycline, z.B. 7-Chlortetracyclin, Fusidinsäure, Gyrasehemm- Stoffe, z.B. Chinolone, Amphotericin, Isoniazid, Pyrazin-2-carbonsäure und
Pyrazinamid. Beispiele der Virustatika sind Amantadin und Rimantadin. Beispiele von Antiprotozoenmittel sind Mefloquin und Primaquin. Beispiele für Zytostatika sind Anthrazykline, z.B. Doxorubicin, Topoisomerase-Hemmstoffe, Mitomycin A und C, Bleomycinsäure, Chlorambucil, Melphalan und Folsäureantagonisten, z.B. Methotrexat.
Ferner kann eine solche Verbindung eine photoaktive Verbindung sein, ins¬ besondere eine photoaktive Verbindung, die in wäßrigen Medien photoaktiv ist. Beispiele solcher sind Porphyrine, wie o-, m-, und/oder p-Tetrahydroxyphenyl- porphin (THPP), o-, m- und/oder p-Tetracarboxyphenylporphin (TCPP) und o-, m- und/oder p-Tetrasulfophenylporphin, Chlorine, wie o-, m- und/oder p-Tetrahy- droxyphenylchlorin, o-, m- und/oder p-Tetracarboxyphenylchlorin und o-, m-, und/oder p-Tetrasulfophenylchlorin, Bakteriochlorine, wie o-, m- und/oder p- Tetrahydroxyphenylbakteriochlorin, o-, m- und/oderp-Tetracarboxyphenylbakte- riochlorin und o-, m-, und/oder p-Tetrasulfophenylbakteriochlorin, und Phtalocya- nine, wie Phtalocyanintetrasulfonsäure. Vorstehende photoaktive Verbindungen können Metallionen, wie Al3 + oder Zn2 +, aufweisen, die einen positiven Einfluß auf die Photoaktivität haben können.
Vorstehende Verbindungen können mit einer nachweisbaren Markierung, z.B. radioaktivem lod, einem Metallion, wie ln3 + , und/oder Gd3 + , versehen sein. Dadurch können erfindungsgemäße Konjugate auch zur Diagnose von Erkrankun- gen verwendet werden.
Von vorstehenden Verbindungen bzw. Analoga oder Derivaten davon können in einem erfindungsgemäßen Konjugat eine oder mehrere vorliegen. Liegen mehrere vor, können diese gleich oder verschieden voneinander sein.
Ein erfindungsgemäßes Konjugat weist einen Polyether oder ein Derivat davon auf, die zur Ausbildung von Säureamid und/oder Säureesterbindungen fähig sind. Beispiele eines solchen Polyethers sind Polyethylenglykole (PEG), ins- besondere solche, bei denen die terminalen Hydroxylgruppen mit einem C,-C
Alkylrest, vorzugsweise Methyl, verestert oder verethert sind. Vertreter dieser sind Methoxypolyethylenglykol, Diaminomethoxypolyethylenglykol, Methoxyy- polyethylenglykol-p-nitrophenylcarbonaiy1ethoxypolyethylenglykolsuccinimidyl- succinat, Methoxypolyethylenglykoltresylat, Methoxypolyoxyethylenamin (AminoPEG), Methoxypolyoxyethylencarbonsäureund Methoxypolyoxyethyleni- midazolcarbonyl. Vorzugsweise weist der Polyether ein Molekulargewicht von 100 bis 20 000 Dalton, besonders bevorzugt etwa 5000 Dalton auf. Ferner kann der Polyether mit einer vorstehenden, nachweisbaren Markierung versehen sein.
In einem erfindungsgemäßen Konjugat liegen einer oder mehrere vorstehender Polyether vor. Bei mehreren können diese gleich oder verschieden voneinander sein.
In einem erfindungsgemäßen Konjugat liegt ggfs. ein nicht als körperfremd angesehenes natives Protein vor, das zur Ausbildung von Säureamid- und/oder Säureesterbindungen fähig ist. Vorzugsweise weist dieses Protein ein Molekular¬ gewicht von bis zu 90 000 Dalton auf. Besonders bevorzugt ist das Protein Albumin, insbesondere humanes Serumalbumin (HSA), und Transferin.
Die Komponenten eines erfindungsgemäßen Konjugats werden so gewählt, daß das Molekulargewicht des Konjugats vorzugsweise mehr als ca. 10 000 Dalton und besonders bevorzugt mehr als ca. 1 5 000 Dalton beträgt.
In einem erfindungsgemäßen Konjugat können die einzelnen Komponenten beliebig miteinander verbunden sein. Vorzugsweise ist der Wirkstoff sowohl an den Polyether als auch an das Protein, falls dieses vorliegt, gebunden (vgl.
Figuren 1 bis 3).
Bevorzugte erfindungsgemäße Konjugat sind in den Figuren 1 - 3 dargestellt.
Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung eines vorstehenden
Konjugats bereitgestellt. In einem solchen Verfahren werden übliche Umsetzun¬ gen der Chemie durchgeführt, wie Aktivierung einer Säuregruppe und Verknüp¬ fung der aktivierten Säuregruppe mit einer Amino- oder Hydroxylgruppe. Hierzu wird auf die Herstellung der Konjugate in den Beispielen 1 und 2 sowie in den Figuren 1 bis 3 verwiesen.
Erfindungsgemäße Konjugate zeichnen sich dadurch aus, daß sie sich gezielt in bestimmten Zellen des Körpers anreichern, insbesondere Tumorzellen und Zellen von entzündlichem Gewebe und krankhaft veränderter Haut. Desweiteren zeichnen sich erfindungsgemäße Konjugate darin aus, daß sie schnell abgebaut werden, wenn sie den Wirkort nicht erreichen. Dadurch können Nebenwirkungen für den Körper minimiert werden.
Erfindungsgemäße Konjugate eignen sich somit bestens zur Behandlung von Erkrankungen, z.B. Tumorerkrankungen, Infektionserkrankungen, Hauterkrankun¬ gen, wie Psoriasis, und/oder Erkrankungen des Immunsystems.
Desweiteren können erfindungsgemäße Konjugate nach Markierung zur Diagno¬ se von Erkrankungen, insbesondere vorstehender Erkrankungen, verwendet werden. Kurze Beschreibung der Zeichnungen.
Fig. 1 zeigt die Herstellung eines erfindungsgemäßen Konjugats aus
TCPP, Amino PEG und HSA,
Fig. 2 zeigt die Herstellung eines erfindungsgemäßen Konjugats aus THPP und 4 PEGs,
Fig. 3 zeigt die Herstellung eines erfindungsgemäßen Konjugats aus Aluminium-Phtalocyanintetrasulfonat-AminoPEG und
Fig. 4 zeigt den szintigraphischen Nachweis der Aufnahme des Konjugats
HSA-TCPP-AminoPEG (vgl. Fig. 1 ) durch ein Walker-Karzinosarkom im Vergleich zur Herz- und Leberregion.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : Herstellung eines erfindungsgemäßen Konjugats aus TCPP, HSA und AminoPEG
Die Herstellung dieses Konjugats ist in Fig. 1 veranschaulicht.
a) TCPP-Aktivierung mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und Hydroxysuccini- mid (HSI) und nachfolgende Umsetzung mit AminoPEG
TCPP (FG:791 ) wird mit einer Konzentration von 10 mg/ml in Dimethyl- sulfoxid (DMSO) gelöst. Zu der klaren dunkelroten Lösung gibt man die vierfache molare Menge an Dicyclohexylcarbodiimid (DCC, FG:206,33) und die zehnfache molare Menge an Hydroxysuccinimid (HSI, FG: 1 1 5, 1 ) hinzu. Nach etwa 2-3 h Reaktionszeit ist die Umsetzung zum TCPP-Succi- nimidylester (TCPP-SE) soweit fortgeschritten, daß nun die äquimolare Menge an AminoPEG zur Bildung von TCPP-AminoPEG hinzugegeben werden kann. Nach weiteren 1 2-14 h Reaktionszeit wird die Bildung von TCPP-AminoPEG-HSI3 mit Hilfe einer DPC-Einheit geprüft.
Laufbedingungen: HPLC-Pumpe, Rheodyne-Injektionsventil, UV-Monitor
Vorsäule: 30 x 8 mm, Eurogel SEC 1000,
Säule: zwei 300 x 1 0 mm, Eurogel SEC 1 000
Lösungsmittel: DMF mit 1 mM LiBr (0, 1 Mol% LiBr)/L DMF
Fluß: 0,6 mL/min
Retentionszeiten:
Polystyrolstandards: mittleres Molekulargewicht: 5kD 27,00 min
10kD 24,67 min
Koppelung von TCPP-AminoPEG an humanes Serumalbumin (HSA):
Zu einer Lösung von 4 g HSA(20% ιmrnuno, (gelöst in 20 ml Originallösung + 20 ml 0, 1 7 M NaHCO3 und 1 5 ml EtOH) fügt man sehr langsam und unter ständigem Rühren die DMSO-Lösung des AminoPEG-TCPP-SE3 hinzu, wobei sich die zunächst klare Lösung durch nicht umgesetztes DCC, das in wässeriger Lösung unlöslich ist, eintrübt. Nach Beendigung der Zugabe von AminoPEG-TCPP-SEx wird das Reaktionsgemisch zur möglichst vollständigen Umsetzung weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Stunde im Kühlschrank aufbewahrt. An¬ schließend wird die Trübung über eine Sterilfiltereinheit (Millipore, Steri- cup-GV, 0,22 μm Low Binding Duropore Membrane) und die niedermole¬ kularen wasserlöslichen Komponenten (DMSO, HSI und nicht gebundenes TCPP) durch Ultrafiltration über eine Membrane mit 30 kD Ausschlu߬ grenze (Amicon YM 30) abgetrennt. Es wurde HSA-TCPP-AminoPEG erhalten (Fig. 1 ) . Die Koppelungsausbeute von TCPP-AminoPEG an HSA beträgt im Durchschnitt 85-90%.
Die analytische Reinheitskontrolle erfolgt mittels HPLC.
HPLC-Bedingungen:
Vorsäule: Zorbax Diol (50 x 4 mm)
Säule 1 : Zorbax GF 450, Säule 2: Zorbax GF 250 Laufmittel: 0,2 M Na-citrat, pH 7,5 Fluß: 1 ml/min
UV-Detektor 1 280 nm (für das Protein) UV-Detektor 2 420 nm (für TCPP) Aufgabevol. : 100 μl ( = maximal 1 0 mg Protein)
Retentionszeiten: dimere Fraktion 1 7,7 min monomere Fraktion 1 9,77 min
Beispiel 2: Herstellung eines erfindungsgemäßen Konjugats aus THPP und 4 PEGs
Die Herstellung dieses Konjugats ist in Fig. 2 veranschaulicht.
30 mg 5, 10, 1 5,20-Tetrakis(4-hydroxyphenyl) 21 H, 23H-porphin (THPP) werden in 3 ml DMF gelöst. Man fügt den vierfachen molaren Überschuß an Metoxy- polyethylenglycol-p-Nitrophenylcarbonat ( = l g NPC-MPEG, gelöst in 10 ml DMF) und 5 ml Bicarbonatlösung (0, 1 7M, pH 8,5) hinzu. Die Reaktion benötigt für die komplette Umsetzung des eingesetzten THPP bei Raumtemperatur mehrere Tage und kann mittels HPLC kontrolliert werden. Es wurde THPP-PEG (vgl. Fig. 2) erhalten.
HPLC-Bedingungen: Pumpe, Rheodyne Ventil,
UV/VIS- und Rl-Detektor
Vorsäule: 30 x 8 mm, Eurogel SEC 1000 (Knauer, Berlin),
Säulen: zwei Säulen a 300 x 10 mm, Eurogel SEC 1000 (Knauer, Berlin)
Laufmittel: DMF + 87 mg ( 1 mM) LiBr/L DMF
Fluß: 0,6 ml/min
Retentionszeiten:
Polystyrolstandards: 20 KD 23,0 min
1 0 KD 24,65 min
5 KD 27,05 min
Molekulargewicht:
THPP-PEG: 22 min
Zur Abtrennung von freigesetztem p-Nitrophenol, nicht umgesetztem mPEG und DMF wird das Reaktionsgemisch in 1 L 0,05 N HCI eingebracht und die Begleit¬ substanzen durch Ultrafiltration (YM 10, Amicon) vom THPP-mPEG abgetrennt.
Beispiel 3: Szintigraphischer Nachweis der Aufnahme des Konjugats HSA- TCPP-AminoPEG durch ein Walker-Karzinosarkom im Vergleich zur Herz- und Leberregion
Einer Ratte, die ein Walker-Karzinosarkom enthielt, wurde das erfindungsgemäße
Konjugat HSA-TCPP-AminoPEG (vgl. Fig. 1 ) verabreicht. In üblicher Weise wurde szintigraphisch die Aufnahme des Konjugats im Tumor nachgewiesen und mit der Abnahme in der Herz- und Leberregion verglichen.
Wie aus Fig. 4 zu sehen ist, reichert sich das erfindungsgemäße Konjugat im
Tumor an.

Claims

Patentansprüche
1 . Konjugat aus einer Wirkstoff-, einer Polyether- und ggf. einer nicht als körperfremd angesehenen, nativen Protein-Komponente, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die Komponente über eine Säureamid- und/oder Säuree¬ sterbindung verbunden sind.
2. Konjugat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine zur Therapie einer Tumorerkrankung, Infektionserkrankung, Haut¬ erkrankung und/oder Erkrankung des Immunsystems verwendbare Ver¬ bindung ist.
3. Konjugat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der
Wirkstoff ein Chemotherapeutikum oder eine photoaktive Verbindung ist.
4. Konjugat nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Wirkstoffe vorliegen.
5. Konjugat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnte, daß der Polyether ein Polyethylenglykol oder ein Derivat davon ist.
6. Konjugat nach einem der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Polyether vorliegen.
7. Konjugat nach einem der Ansprüche 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein Albumin ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Konjugats nach einem der Ansprüche 1 -
7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wirkstoff, ein Polyether und ggf. ein nicht als körperfremd angesehenes, natives Protein unter Ausbildung von Säureamid- und/oder Säureesterbindungen miteinander verbunden wer¬ den.
9. Verwendung eines Konjugats nach einem der Ansprüche 1 - 7 zur Be- handlung einer Erkrankung.
10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Erkrankung eine Tumorerkran¬ kung, Infektionserkrankung, Hauterkrankung und/oder Erkrankung des Immunsystems ist.
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