WO1996041802A1 - Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments - Google Patents

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WO1996041802A1
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thiophen
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ylmethyl
piperazin
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Serge Halazy
Marie Lamothe
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Pierre Fabre Medicament SA
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    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to new piperazines derived from 1-heteroindenes, as well as to their process of preparation, the pharmaceutical or therapeutic compositions containing them and their use as medicaments.
  • Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT) is a neurotransmitter and a neuromodulator of the central nervous system involved in many physiological and pathological processes. Serotonin plays an important role both in the nervous system and in the cardiovascular and gastrointestinal systems. At the central level, serotonin controls functions as varied as sleep, locomotion, food intake, learning and memory, endocrine modulations, sexual behavior, thermoregulation. In the marrow, serotonin plays an important role in the control systems of the afferent peripheral nociceptives (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150.3-15.1994).
  • Serotonin can play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggressiveness, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (dementia of the Alzheimer type, Parkinsonism , Huntington's chorea), anorexia, bulimia, alcoholism-related disorders, stroke, pain, migraine, or various headaches (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14.35 ,1990).
  • certain psychiatric disorders anxiety, depression, aggressiveness, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide
  • certain neurodegenerative disorders disementia of the Alzheimer type, Parkinsonism , Huntington's chorea
  • anorexia bulimia
  • alcoholism-related disorders stroke, pain, migraine, or various headaches
  • 5HT 1 , 5HT 2 , 5HT 3 and 5HT 4 These receptors are mainly divided into 4 main classes (5HT 1 , 5HT 2 , 5HT 3 and 5HT 4 ) which themselves have subclasses such as the 5HT 1 receptors which are mainly divided into 5HT 1A , 5HT 1B , 5HT 1 D (cf. GR Martin, PA Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994; PR Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3 (5), 513, 1994)
  • the 5HT 1D receptors themselves contain several receptor subtypes; this is how the 5HT 1D ⁇ and 5HT 1D ⁇ receptors were clones then identified in humans (cf. for example E. Hamel et al., Mol.
  • Compounds having a selective antagonist activity at the level of central 5HT 1D receptors can therefore exert a beneficial effect on subjects suffering from disorders of the central nervous system.
  • such compounds find their utility in the treatment of disorders of the locomotion, depression, anxiety, panic attacks, agoraphobia, obsessive compulsive disorders, memory disorders including dementia, amnesia, and appetite disturbances, sexual dysfunctions, pain, Alzheimer's disease, Parkinson's disease.
  • 5HT 1D antagonists are also useful in the treatment of endocrine disorders such as hyperprolactinemia, the treatment of vasospasms, hypertension and gastrointestinal disorders in which changes in motility and secretion occur.
  • the compounds according to the present invention are potent and selective antagonists of 5HT 1D receptors and more particularly receptors recently identified as 5HT 1D ⁇ and 5HT 1D ⁇ in humans and therefore find their utility, alone or in combination with other molecules, as drugs and more particularly as therapeutic means for the curative and preventive treatment of disorders related to serotonin.
  • the present invention relates to derivatives of general formula (I):
  • R 1 represents H or C 1 to C 6 alkyl
  • X represents O, S, NR ' 1 where R' 1 represents H, or a C 1 to C 6 alkyl
  • Y can be omitted or represent -Y 1 -, - (CH 2 ) n -Y 1 -, -Ar- Y 1 -, - (CH 2 ) n -NHCO-, -Ar-NHCO- or -CH (R 4 ) NHCO
  • n independently represent an integer between 1 and 6,
  • R 2 , R 3, identical or different, represent H, an alkyl, a cycloalkyl, an aryl or an arylalkyl which may be variously substituted,
  • R 2 and R 3 taken together, form a cycle with the nitrogen atom to which they are attached, in particular a cycle chosen from the group comprising an azetidine, a pyrrolidine, a piperidine, a piperazine, a morpholine, a azetidinone, a pyrrolidinone, a piperidinone, this cycle can be variously substituted by one or more residues chosen from the group including R 5 , OR 5 , OH, CN, NO 2 , COR 5 , CONHR 5 , NHCONHR 5 , NHR 5 , NHCOR 5 , CHO, CO 2 R 5 , SR 5 , CF 3 , Cl, Br, F and I in which R 5 represents a unit chosen from the group comprising a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl comprising from 3 to 8 carbon atoms and an aryl or an arylalkyl in
  • R 2 and R 3 necessarily form a piperazine, which can be variously substituted with the nitrogen atom to which they are attached,
  • physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I) are included the salts obtained by the addition of organic or inorganic acids such as chlorohydrates, hydrobromides, sulfates, phosphates, benzoates, acetates, naphthoate, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, sulphamates , ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maleates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
  • organic or inorganic acids such as chlorohydrates, hydrobromides, sulfates, phosphates, benzoates, acetates, naphthoate, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, sulphamates , ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maleates, salicylates, fumarate
  • these salts are chosen from the group comprising hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, methanesulfonates, fumarates, maleates or succinates.
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds whose structure differs from that of the compounds of formula (I) but which, when administered to an animal or to a human being, are converted in the body into a compound of formula (I).
  • R 2 and R 3 as well as the nitrogen atom to which they are attached form a ring, in particular a piperazine or a piperidine, ring substituted by an aryl or arylalkyl residue.
  • the compounds according to the invention also preferably have, as group R 1 , methyl.
  • Y when Y is not omitted, it is chosen from the group comprising -Y 1 -, - (CH 2 ) n -Y 1 - and Ar-Y 1 -.
  • Y represents - (CH 2 ) n NHCO or -Ar-NHCO-
  • a particularly appreciated class of compounds of formula (I) corresponds to the compounds of formula (la), that is to say:
  • R 1 and Y are defined as in formula (I)
  • A represents N or CH and W represents an aromatic residue (such as phenyl, phenalkyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl) which can be variously substituted by one or more substituents chosen from a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms, an ether, a thioether, a nitrile, a nitro, an amine and its carbamate derivatives, urea, sulfonamide and amide, a carbonyl including a ketone, an amide, a carbamate or a urea, a trifluoromethyl, a sulfone or a sulfonamide.
  • the compounds of the present invention of general formula (I) can be prepared by various methods and techniques which will in particular be dependent on the nature of X, Y, R 1 , R 2 and R 3 .
  • R 1 and X are defined as above and R 5 represents OH, O-alkyl, Cl or the group R 5 CO represents any activated form derived from a carboxylic acid suitable for the preparation of an amide, with an amine of formula (III):
  • R 2 and R 3 are defined as in formula (I) by the methods and techniques well known to those skilled in the art for preparing an amide by condensation of an amine with an acid derivative carboxylic.
  • the experimental conditions for carrying out this condensation will be determined as a function of the nature of the substituents R 2 and R 3 and especially of the nature of R 5 .
  • this condensation can be carried out from a carboxylic ester of formula II (in which R 5 represents an O-alkyl such as for example ethyloxy) with an amine of formula ( III) in the presence of trimethylaluminum in an anhydrous aprotic solvent such as dichloromethane or toluene.
  • this condensation can also be carried out from an amine of formula (III) and an acid chloride of formula (II) in which
  • R 5 Cl, in the presence of an organic or inorganic base such as pyridine, DiPEA, DMAP, DBU, K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 or Na 2 CO 3 in an anhydrous polar aprotic solvent such as THF, DME, dichloromethane, at a temperature between -20 ° C and 40 ° C.
  • an organic or inorganic base such as pyridine, DiPEA, DMAP, DBU, K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 or Na 2 CO 3 in an anhydrous polar aprotic solvent such as THF, DME, dichloromethane
  • Y represents - (CH 2 ) n -NHCO- are also prepared by forming an amide bond from an intermediate of formula (II) in which R 1 , X and R 5 are defined as above and an amine of formula
  • R 2 , R 3 and R 4 are defined as above, by the methods and techniques well known to those skilled in the art for preparing an amide by condensation of an amine with a carboxylic acid derivative as illustrated above for the condensation of intermediates (II) and (III).
  • X 1 and X 2 which are identical or different, each represent a leaving group such as a halogen (in particular chlorine), an O-alkyl group (in particular the group OCCl 3 ), an O-aryl group (in particular O-pyridyl group), a succinimyl, phtalyl or imidazolyl group.
  • the method of the present invention also includes the use of well known precursors or analogs of the reagents of general formula (VIII). It is thus and by way of example that the condensation of intermediates (III) and (VII) with phosgene can be advantageously carried out using diphosgene or triphosgene according to a procedure well known to those skilled in the art. art.
  • the compounds of formula (I) in which Y represents -NH- (CH 2 ) m - can also be prepared by condensation of an amine of formula (III) and an amine of formula (IX) :
  • R 1 , X and m are defined as previously with a derivative of general formula (VIII) in which X 1 and X 2 are described as previously according to well known methods for preparing a asymmetric urea from two different amines.
  • R 2 , R 3 and n are defined as above and L represents a leaving group such as a halogen (chlorine, iodine or bromine) or also a mesylate, a tosylate or a triflate.
  • This nucleophilic substitution reaction is carried out in a polar solvent (DMF, DMSO, THF, DME, t BuOH) in the presence of an organic or inorganic base at a temperature between 20 ° C and 100 ° C.
  • R 1 , X and m are defined as above with an amine of formula (IV) in which R 2 , R 3 and n are defined as above, in the presence of a reducing agent such as for example NaBH 4 or NaBH 3 CN in a polar aprotic solvent such as ethanol at a temperature between - 20 ° C and 60 ° C.
  • a reducing agent such as for example NaBH 4 or NaBH 3 CN
  • a polar aprotic solvent such as ethanol
  • the intermediate esters of general formula (II) in which R 5 represents an O-alkyl residue are prepared by the methods previously described (patent applications WO-94/15919, WO-94/13659 and WO-9406789).
  • the alcohol derivatives of general formula (VII) are prepared from the esters of general formula (II) by methods and techniques which essentially depend on the nature of m.
  • the intermediates of formula (VII) in which m represents two are prepared from an intermediate of formula (VII) in which m represents one by substitution of the alcohol by a cyanide (CN) according to the methods and techniques well known for this type of transformation and which may call for the prior transformation of the hydroxyl substituent into a leaving group such as a halogen (chlorine, iodine or bromine), a mesylate, a triflate or a tosylate, followed by the hydrolysis of the nitrile thus formed into carboxylic acid and subsequent reduction of this acid (or of an ester derived from this acid) by means, for example, of an aluminum hydride such as LiAlH 4 .
  • This reaction sequence which represents an approval can be repeated to lead to intermediaries of formula (VII) in which m> 2.
  • the primary amines of general formula (IX) are prepared from the alcohols of formula (VII) by a reaction sequence which comprises the transformation of this intermediate alcohol into a leaving group (Cl, Br, I, OTos, OMes, OTf), condensation with an azide or a phthalimide of sodium or potassium and finally the transformation of the intermediate (azide or phthalimide) thus formed into primary amine (by reduction if it is an azide, by reaction with hydrazine or ethanolamine if it is a phthalamide).
  • An alternative but particularly appreciated method of preparing the intermediate amines of formula (IX) consists in carrying out a reductive amination with an intermediate aldehyde of formula (XI).
  • Another particularly preferred method consists in reducing the appropriate intermediate nitriles (which have been described previously as synthesis intermediates for the alcohols of formula VII) by catalytic hydrogenation.
  • the aldehydes of general formula (XI) are prepared by careful reduction of the corresponding esters (which have been described as precursors of the alcohols of formula VII) using aluminum or boron hydrides such as for example di-isobutylaluminum hydride in a solvent such as THF at a temperature between - 80 ° C and 0 ° C.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantion-selective synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as the acid (- ) -di-p- toluoyl-1-tartaric acid (+) -di-p-toluoyl-1- tartaric acid (+) - camphorsulfonic acid (-) - camphorsulfonic acid (+) - phenylpropionic acid (()) - phenylpropionic acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base.
  • the compounds according to the invention can be incorporated, as active ingredients, in therapeutic compositions, in combination with a therapeutically acceptable vehicle.
  • They can be used as medicines for the curative and preventive treatment of depression and obsessive compulsive disorders, anxiety, panic attacks, schizophrenia, aggression, alcoholism, bulimia, anorexia, sexual dysfunction, pain and neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease or Alzheimer's, as well as for the treatment of cancerous tumors.
  • They can also be used for the manufacture of drugs intended to be used for the treatment or prevention of the preceding disorders.
  • the 3-nitro-benzoyl chloride (3 g; 16 mmol) is dissolved at 0 ° C and under an inert nitrogen atmosphere in 50 ml of dichloromethane in the presence of triethylamine (4.5 ml; 32 mmol).
  • the 4- (2,3-dimethylphenyl) piperazine hydrochloride (3.26 g; 16 mmol) is then added.
  • the reaction is immediate.
  • the reaction mixture is washed with water (30 ml) and dried over magnesium sulfate.
  • the final product is purified by filtration on silica.
  • the reaction is heated for 2 hours at 60 ° C.
  • the catalyst is filtered, the reaction mixture is concentrated and the desired product is purified by flash chromatography.
  • Ester A (cf. ex. 1; 1 g; 3.3 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and water (10 ml) in the presence of an equivalent of sodium hydroxide (10 M solution in water; 330 ⁇ l; 3.3 mmol). The reaction is heated at 60 ° C for 3 hours. The solution is concentrated to remove the organic solvents and then lyophilized to remove the water.
  • the base is dissolved in a minimum of methanol and fumaric acid (32 mg) is added. Hemifumarate precipitates.
  • the di (2-pyridyl) carbonate (DPC) is prepared according to the method described by A.K. Ghosh et al. in the Tetrahedron Letter 1991,32,4251.
  • Compound 6 is prepared according to the same procedure as 2 from the following reagents: B (830 mg; 3.1 mmol); DPC (1 g; 4.7 mmol); triethylamine (665 ⁇ l; 4.7 mmol) in dichloromethane (16 ml). Then 4- (2-methoxy-phenyl) -piperazine (925 mg; 4.8 mmol); triethylamine (670 ⁇ l; 4.8 mmol) in dichloromethane (15 ml). 640 mg of the free base are obtained after purification.
  • the salt is prepared by adding 146 mg of fumaric acid.
  • Compound 7 is prepared according to the same procedure as 5 from the following reagents: B (830 mg; 3.1 mmol); DPC (1 g; 4.7 mmol); triethylamine (665 ⁇ l; 4.7 mmol) in dichloromethane (16 ml). Then 4- (2,4-dimethyl-phenyl) -piperazine (915 mg; 4.8 mmol); triethylamine (670 ⁇ l; 4.8 mmol) in dichloromethane (15 ml).
  • the salt is prepared by adding 184 mg of fumaric acid.
  • the salt is prepared by adding 78 mg of fumaric acid.
  • Salt is prepared by adding 162 mg of fumaric acid
  • Compound 10 is prepared according to the same procedure as 5 from the following reagents: B (800 mg; 3 mmol); DPC (1 g; 4.5 mmol); triethylamine (650 ⁇ l; 4.5 mmol) in dichloromethane (15 ml). Then, 4-naphthalen-1-yl-piperazine (765 mg; 3.6 mmol); triethylamine (505 ⁇ l; 3.6 mmol) in dichloromethane (15 ml).
  • the salt is prepared by adding 203 mg of fumaric acid.
  • Compound 11 is prepared according to the procedure as 5 from the surviving reactants: B (800 mg; 3 mmol);
  • Compound 12 is prepared according to the same procedure as 5 from the following reagents: B (800 mg; 3 mmol); DPC (1 g; 4.5 mmol); triethylamine (650 ⁇ l; 4.5 mmol) in dichloromethane (15 ml). Then 4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridine hydrochloride (888 mg; 4.5 mmol); triethylamine (630 ⁇ l; 4.5 mmol) in dichloromethane (15 ml).
  • the free base is purified by flash chromatography with a mixture of eluent (3% methanol in dichloromethane). The base is dissolved in a minimum of methanol and fumaric acid (207 mg) is added. The fumarate precipitates.
  • 14A 4-chloro-1- [4- (2,3-dimethyl-phenyl) -piperazin- 1-yl] -butan-1-one 14A is prepared according to the same procedure as 2A from the following reagents: 4-chlorobutanoyl chloride (1.22 ml; 10.9 mmol); triethylamine (3.1 ml; 21.8 mmol) in dichloromethane (20 ml). The product is purified by flash chromatography with a gradient (20 to 30%) of ethyl acetate in petroleum ether.
  • Compound 14 is prepared according to the same procedure as 13 from the following reagents: B (1 g; 3.8 mmol); 14A (2 g; 5.9 mmol); NaOH (2.5 g; 25 mmol); tetrabutylammonium hydrogen sulfate (65 mg; 0.2 mmol) in water (2.5 ml) and tetrahydrofuran (7 ml).
  • the fumarate salt is prepared by adding 122 mg of fumaric acid.
  • Compound 15 is prepared according to the same procedure as
  • the fumarate salt is prepared from 270 mg of free base by adding 49 mg of fumaric acid.
  • Ethyl 4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -1H-indole-2-carboxylate (907 mg; 3.1 mmol) is dissolved in diethyl ether (13 ml) at 0 ° C under atmosphere nitrogen inert.
  • Lithium aluminum hydride (240 mg; 6.3 mmol) is added in small portions. The cold bath is removed and the reaction is stirred 1.5 hours.
  • the alcohol formed is purified on a small column of silica with a mixture of eluents (5% MeOH in CH 2 Cl 2 ).
  • the fumarate is prepared by precipitation in methanol in the presence of fumaric acid (70 mg).
  • the derivative 19C is obtained by precipitation of the salt in an ether-HCl solution.
  • Compound 20 is prepared according to the same procedure as 5 from the following reagents: B (700 mg; 2.7 mmol); CPD (865 mg; 4 mmol); triethylamine (560 ⁇ l; 4 mmol) in dichloromethane (14 ml); then 4-phenethylpiperazine (762 mg; 4 mmol); triethylamine (370 ⁇ l; 2.7 mmol) in dichloromethane (14 ml).
  • Compound 21 is prepared according to the same procedure as 2 from the following reagents: B (375 mg; 1.4 mmol); CPD (475 mg; 2.1 mmol); triethylamine (300 ⁇ l;
  • Salt is prepared by adding 85 mg of acid
  • Compound 22 is prepared according to the same procedure as 5 from the following reagents: B (375 mg; 1.4 mmol); CPD (475 mg; 2.1 mmol); triethylamine (300 ⁇ l; 2.1 mmol) in dichloromethane (3 ml); then
  • Compound 23 is prepared according to the same procedure as 5 from the following reagents: B (375 mg; 1.4 mmol); CPD (475 mg; 2.1 mmol); triethylamine (300 ⁇ l; 2.1 mmol) in dichloromethane (3 ml); then the 4- (2,3,4,5,6-pentamethylbenzoyl) piperidine (556 mg; 2.1 mmol); triethylamine (300 ⁇ l; 2.1 mmol) in dichloromethane (18 ml).
  • Compound 24 is prepared according to the same procedure as 5 from the following reagents: B (700 mg; 2.7 mmol); CPD (865 mg; 4.0 mmol); triethylamine (560 ⁇ l; 4.0 mmol) in dichloromethane (14 ml); then the p- toluenesulfonyl of 4- (4-fluorobenzoyl) piperidine
  • the p-toluenesulfonyl of 4- (4-fluorobenzoyl) piperidine (4.74 g; 11.9 mmol) is dissolved in 50 ml of methanol in the presence of 10% triethylamine (5 ml).
  • Di-tert-butyl dicarbonate (5.2 g; 23.7 mmol) is added and the reaction is heated at 50 ° C for 20 minutes.
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed successively with 0.1M HCl (3 x 50 ml) and a saturated NaCl solution.
  • the solution is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under deduced pressure.
  • the derivative 25A is purified by filtration on silica with a gradient of eluents (5 to 10% EtOAc in EDP).
  • 25B 1-tert-butyloxycarbonyl-4- (4-fluorobenzoyl) -4- methylpiperidine
  • the 25A derivative (1.5 g; 4.9 mmol) is dissolved in
  • Compound 26 is prepared according to the same procedure as 5 from the following reagents: B (375 mg; 1.4 mmol); CPD (475 mg; 2.1 mmol); triethylamine (300 ⁇ l; 2.1 mmol) in dichloromethane (3 ml); then
  • Compound 27 is prepared according to the same procedure as 5 from the following reagents: B (375 mg; 1.4 mmol); CPD (475 mg; 2.1 mmol); triethylamine (300 ⁇ l; 2.1 mmol) in dichloromethane (3 ml); then
  • the salt is prepared by adding 50 mg of fumaric acid to 200 mg of free base. Mass obtained: 188 mg (75%) 1 H-NMR (200 MHz; dmso-d 6 ) ⁇ : 7.65-7.1 (m, 8H); 6.89
  • TR (KBr): 3700-2300, 1689, 1568, 1441, 1360, 1279, 1239.
  • Compound 28 is prepared according to the same procedure as 5 from the following reagents: B (375 mg; 1.4 mmol); CPD (475 mg; 2.1 mmol); triethylamine (300 ⁇ l; 2.1 mmol) in dichloromethane (3 ml); then 4-benzyl-4-hydroxypiperidine (431 mg; 2.1 mmol);
  • Compound 29 is prepared according to the same procedure as 5 from the following reagents: B (375.mg; 1.4 mmol); CPD (475 mg; 2.1 mmol); triethylamine (300 ⁇ l; 2.1 mmol) in dichloromethane (3 ml); then
  • the salt is prepared by adding fumaric acid (1 equivalent).
  • the human 5HT 1Da and 5HT 1Db receptors were cloned according to the sequences published by M. Hamblin and M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40, 143 (1991) and Weinshenk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 3630 (1992).
  • Transient transfection and permanent transfection of the genes for these receptors were carried out in Cos-7 and CHO-K 1 cell lines using an electroporator.
  • the HeLa HA7 cell line expressing the human 5HT 1A receptor was obtained from Tulco (Duke Univ., Durham, NC, USA) and cultivated according to the method of Fargin et al., J. Biol. Chem. 264.14848 (1989).
  • the study of the binding of the derivatives of the present invention with the 5HT 1D ⁇ , 5HT 1D ⁇ and 5HT 1A human receptors was carried out according to the method described by P. Pauwels and C. Palmier (Neuropharmacology, 22,67,1994).
  • the incubation media for these binding measurements include 0.4 ml of cell membrane preparation, 0.05 ml of a tritiated ligand [[3H] -5CT (final concentration: 2nM) for the 5HT 1D ⁇ and 5HT 1D ⁇ and [3H] receptors -80H-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5HT 1A receptor] and 0.05 ml of the test molecule (final concentrations of 0.1 nM to 1000 nM) or 10 ⁇ M (final concentration) of serotonin (5HT 1D ⁇ and 5HT 1D ⁇ ) or 1 ⁇ M (final concentration) of spiroxatrine (5HT 1A ).
  • Intrinsic agonist activity (inhibition of cyclic AMP formation induced by forskolin, mediated by 5HT 1D ⁇ receptors in CHO-K 1 cells)
  • the derivatives of the present invention are very affine and selective ligands for human receptors 5HT 1D ⁇ and 5HT 1D ⁇ and devoid of any agonist activity.
  • the derivatives of the present invention are capable of antagonizing the inhibition of the formation of c-AMP induced by 5-CT, in CHO-K 1 cells where the human 5HT 1D ⁇ receptor has been cloned, and in C cells 6 where the 5HT 1D ⁇ receptor has been cloned.
  • the derivatives of the present invention are also capable of inhibiting the contraction induced by 5-hydroxy-tryptamine in the rabbit saphenous vein rings and of antagonizing the inhibition induced by 5-carboxamido-tryptamine (5-CT ) at the level of serotonin release in guinea pig brain slices.
  • the present invention also includes a method for treating such patients, which method involves the administration of an active dose of a compound of general formula (I).
  • the compounds of the present invention find their utility as active ingredient in medicinal compositions for preventing or treating various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggressiveness, panic attacks, obsessive compulsive disorders , schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (dementia of the Alzheimer type, Parkinsonism, Huntington's chorea), anorexia, bulimia, alcoholism-related disorders, strokes, pain, migraine, or various headaches.
  • pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggressiveness, panic attacks, obsessive compulsive disorders , schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (dementia of the Alzheimer type, Parkinsonism, Huntington's chorea), anorexia, bulimia, alcoholism-related disorders, strokes, pain, migraine, or various headaches.
  • the derivatives of the present invention also find their utility in the treatment of endocrine disorders such as hyperprolactinemia, the treatment of vasospasms, hypertension and gastrointestinal disorders in which there are changes in motility and secretion.
  • the derivatives of the present invention are also capable of controlling the growth and proliferation of glial cells of the Cg type transfected by the 5HT 1D ⁇ receptor gene , stimulated by a neurotransmitter such as serotonin. As such, the derivatives of the present invention also find their utility in the treatment of cancer and other disorders linked to cell proliferation.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula I or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient.
  • These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
  • compositions according to the invention designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]:
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by direct compression.
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxy-propyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 2 on an appropriate filling machine.
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
  • g / l active ingredient 2.0 water for injection Codex complement to 1000.0
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into ampoules of appropriate size which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

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Abstract

La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazines dérivées des 1-hétéro-indènes, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques ou thérapeutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.

Description

« NOUVELLES PIPERAZINES HETEROAROMATIQUES UTILES COMME MEDICAMENTS »
La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazines dérivées des 1-hétéro-indènes, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques ou thérapeutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150,3-15,1994).
La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques te4s que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine, ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14,35,1990).
De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44, 401, 1992 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendelecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 7,13-21 (1992) ; R.W. Fuller; J. Clin. Psychiatry, 53, 36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HT1, 5HT2, 5HT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes telles que les récepteurs 5HT1 qui sont divisés principalement en 5HT1A, 5HT1B, 5HT1 D (cf. G.R. Martin, P.A. Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HT1D renferment eux-mêmes plusieurs sous- types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HT1Dα et 5HT1Dβ ont été clones puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 44,242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,3666, 1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les auto-récepteurs 5HT1B chez les rongeurs et 5HT1D chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16,387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrrington, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).
Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5HT1D centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, l'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la douleur, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson. Les antagonistes 5HT1D trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion.
Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT1D et plus particulièrement des récepteurs récemment identifiés comme 5HT1Dα et 5HT1D β chez l'homme et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine.
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets européens EP- 0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO- 9415920, GB-2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB- 2276163, GB-2276164, GB-2276165, WO-9504729, WO- 9506044, F 9408981 qui décrivent de nouveaux dérivés de benzanilides comme antagonistes 5HT1D, les publications récentes qui décrivent le GR 127,935 comme antagoniste 5HT1D (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. 8(1),14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol.,33,393, 1994), les demandes de brevet WO-9415916, F 9313875, WO-9506637, WO-9415919 et WO- 9413659 qui décrivent des pipérazines dérivées d'indole comme agonistes ou antagonistes serotoninergiques et la demande de brevet WO-9406789 qui décrit des pipérazines dérivées de benzothiophène comme ligands 5HT1A-5HT1D. Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique originale qui les distingue sans ambiguité des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine (5HT1Dα et β) et leur activité antagoniste.
La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I):
Figure imgf000006_0001
dans laquelle,
R1 représente H ou un alkyle en C1 à C6,
X représente O, S, NR'1 où R'1 représente H, ou un alkyle en C1 à C6,
Y peut être omis ou représenter -Y1-, -(CH2)n-Y1-, -Ar- Y1-, -(CH2)n-NHCO-, -Ar-NHCO- ou -CH(R4)NHCO
avec Y1 = -O(CH2)m- ou -NH(CH2)m- m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 6,
R2, R3 identiques ou différents représentent H, un alkyle, un cycloalkyle, un aryle, un arylalkyle pouvant être diversement substitués,
ou, R2 et R3, pris ensemble, forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, notamment un cycle choisi dans le groupe comprenant une azétidine, une pyrrolidine, une pipéridine, une pipérazine, une morpholine, une azétidinone, une pyrrolidinone, une pipéridinone, ce cycle pouvant être diversement substitué par un ou plusieurs résidus choisis dans le groupe comprenant R5, OR5, OH, CN, NO2 , COR5, CONHR5, NHCONHR5, NHR5, NHCOR5, CHO, CO2R5, SR5, CF3, Cl, Br, F et I dans lesquels R5 représente une unité choisie dans le groupe comprenant un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone et un aryle ou un arylalkyle dans lesquels aryle représente notamment un phényl ou un naphtyle, pouvant être diversement substituée par un ou plusieurs résidus, en particulier un résidu choisi dans le groupe comprenant un fluor, un brome, un chlore, un alkyle, un radical OCH3 et CF3, R4 représente un alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle ou un arylalkyle pouvant être substitué par un hydroxyle, une aminé, un thiol, un thiométhyle
avec la restriction que, lorsque Y est omis et que X représente S, alors R2 et R3 forment obligatoirement une pipérazine, pouvant être diversement substituée avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés,
et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique, ainsi que leurs isomères géométriques et optiques ou leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique.
Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoate, p-toluènesulfonates, methanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates . De préférence, ces sels sont choisis dans le groupe comprenant les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les methanesulfonates, les fumarates, les maléates ou succinates. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).
Avantageusement, dans les composés de formule I selon l'invention, R2 et R3 ainsi que l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un cycle, notamment une pipérazine ou une pipéridine, cycle substitué par un résidu aryle ou arylalkyle.
Les composés selon l'invention présentent en outre de préférence, comme groupe R1, un méthyle.
Parmi les atomes X pouvant être considérés, on préfère S. Par ailleurs, on préférera omettre Y.
Avantageusement, lorsque Y n'est pas omis, on le choisit parmi le groupe comprenant -Y1-, -(CH2)n-Y1- et Ar-Y1-.
Plus avantageusement encore, Y représente -(CH2)n NHCO ou -Ar-NHCO-
Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la), c'est-à-dire :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R1 et Y sont définis comme dans la formule (I), A représente N ou CH et W représente un reste aromatique (tel qu'un phényle, phènalkyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle) pouvant être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un éther, un thioéther, un nitrile, un nitro, une aminé et ses dérivés carbamates, urée, sulfonamide et amide, un carbonyle y compris une cétone, une amide, un carbamate ou une urée, un trifluorométhyle, une sulfone ou une sulfonamide.
Les composés de la présente invention de formule générale (I) peuvent être préparés par différentes méthodes et techniques qui seront notamment dépendantes de la nature de X, Y, R1, R2 et R3.
Les composés de formule (I) dans laquelle Y est omis sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II):
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R1 et X sont définis comme précédemment et R5 représente OH, O-alkyle, Cl ou le groupe R5CO représente toute forme activée dérivée d'un acide carboxylique propice à la préparation d'une amide, avec une aminé de formule (III):
Figure imgf000009_0002
dans laquelle R2 et R3 sont définis comme dans la formule (I) par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer une amide par condensation d'une aminé avec un dérivé d'acide carboxylique. Les conditions expérimentales pour réaliser cette condensation seront déterminées en fonction de la nature des substituants R2 et R3 et surtout de la nature de R5. C'est ainsi, et à titre d'exemple que cette condensation peut être réalisée à partir d'un ester carboxylique de formule II (dans laquelle R5 représente un O-alkyle tel que par exemple un éthyloxy) avec une aminé de formule (III) en présence de triméthylaluminium dans un solvant aprotique anhydre tel que le dichlorométhane ou le toluène.
A titre d'exemple complémentaire, cette condensation peut également être réalisée à partir d'une aminé de formule (III) et d'un chlorure d'acide de formule (II) dans laquelle
R5 = Cl, en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la DiPEA, la DMAP, le DBU, K2CO3, Cs2CO3 ou Na2CO3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, la DME, le dichlorométhane, à une température comprise entre -20°C et 40°C. La préparation des composés de la présente invention de formule générale (I) dans laquelle Y est omis peut également être réalisée par condensation d'une aminé de formule (III) avec un ester activé de formule (II) selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle
Y représente -(CH2)n-NHCO- sont également préparés par formation d'une liaison amide à partir d'un intermédiaire de formule (II) dans laquelle R1, X et R5 sont définis comme précédemment et une aminé de formule
(IV):
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques préalablement décrites pour la condensation de (II) avec (III).
De même, les composés de formule générale (I) dans laquelle Y représente -Ar-NHCO- sont également préparés par formation d'une liaison amide à partir d'un intermédiaire de formule (II) dans laquelle R1, X et R5 sont définis comme précédemment avec une aniline de formule (V):
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R2, R3 et Ar sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques préalablement décrites pour la condensation de (II) avec (III).
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Y représente -CH(R4) -NHCO- sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) dans laquelle R1, X et R5 sont définis comme précédemment avec un dérivé d'acide aminé de formule générale (VI):
dans laquelle R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer une amide par condensation d'une amine avec un dérivé d'acide carboxylique comme illustré précédemment pour la condensation des intermédiaires (II) et (III).
Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle Y représente -O-(CH2)m-, une méthode de synthèse particulièrement appréciée consiste à condenser un alcool de formule générale (VII):
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R1 , X, et m sont définis comme précédemment et une amine de formule (III) dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment avec un dérivé de formule générale (VIII):
Figure imgf000012_0002
dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe O-alkyle (en particulier le groupe OCCl3), un groupe O-aryl (en particulier le groupe O-pyridyl), un groupe succinimyle, phtalyle ou imidazolyle. La méthode de la présente invention comprend également l'utilisation de précurseurs ou analogues bien connus des réactifs de formule générale (VIII). C'est ainsi et à titre d'exemple que la condensation des intermédiaires (III) et (VII) avec le phosgène peut être avantageusement effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgène selon une procédure bien connue de l'homme de l'art.
Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Y représente -O-(CH2)m- par condensation des dérivés de formules (III) et de dérivés de formule
(VII) avec un réactif de formule (VIII) telles que le choix de l'ordre des réactifs, les temps de réaction, l'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la réaction à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique ou inorganique, par exemple une amine tertiaire) ou de catalyseurs seront déterminés essentiellement par la nature du réactif VIII (choix de X1 et X2).
C'est ainsi qu'une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle Y représente -O-(CH2)n- consiste à faire réagir le dipyridyl carbonate (préparé selon Tet. Lett. 22,4251, 1991) avec un alcool de formule (VII) en présence de triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane, puis avec une amine de formule (III), en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane.
De la même façon, les composés de formule (I) dans laquelle Y représente -NH-(CH2)m- peuvent également être préparés par condensation d'une amine de formule (III) et d'une amine de formule (IX):
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R1, X et m sont définis comme précédemment avec un dérivé de formule générale (VIII) dans laquelle X1 et X2 sont décrits comme précédemment selon les méthodes bien connues pour préparer une urée disymmétrique à partir de deux aminés différentes.
Les composés de formule (I) dans laquelle Y représente (CH2)n-O-(CH2)m sont préparés par condensation d'un alcool de formule VII dans laquelle R1, X et m sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule générale X:
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, iode ou brome) ou encore un mésylate, un tosylate ou un triflate. Cette réaction de substitution nucléophile est réalisée dans un solvant polaire (DMF, DMSO, THF, DME, tBuOH) en présence d'une base organique ou inorganique à une température comprise entre 20°C et 100°C.
Les composés de formule (I) dans laquelle Y représente (CH2) nNH- (CH2)m sont préparés par les méthodes bien connues de l'homme de l'art pour synthétiser une amine secondaire par une réaction appelée amination réductrice et qui consiste à condenser un aldéhyde de formule générale (XI):
Figure imgf000014_0002
dans laquelle R1, X et m sont définis comme précédemment avec une amine de formule (IV) dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment, en présence d'un agent réducteur tel que par exemple NaBH4 ou NaBH3CN dans un solvant polaire aprotique tel que l'éthanol à une température comprise entre - 20°C et 60°C.
Les composés de formule (I) dans laquelle Y représente -Ar-NH-(CH2)m sont préparés par la même technique d'amination réductrice que celle mentionnée précédemment, à partir de l'aldéhyde (XI) et d'une aniline de formule générale (V) dans laquelle R2, R3 et Ar sont définis comme précédemment.
Les esters intermédiaires de formule générale (II) dans laquelle R5 représente un reste O-alkyle sont préparés par les méthodes préalablement décrites (demandes de brevet WO-94/15919, WO-94/13659 et WO- 9406789). Les acides carboxyliques II (R5 = OH), les chlorures d'acide II (R5 = Cl) ainsi que les esters activés répondant à la formule II propices à la formation d'une amide par condensation avec une amine sont préparés à partir des esters correspondants par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour ce type de transformation.
Les dérivés d'alcool de formule générale (VII) sont préparés à partir des esters de formule générale (II) par des méthodes et techniques qui dépendent essentiellement de la nature de m. C'est ainsi que les intermédiaires de formule (VII) dans laquelle m = 1 sont obtenus directement par réduction de la fonction ester d'intermédiaires de formule (II) dans laquelle R5 représente un reste O-alkyle au moyen d'hydrures d'aluminium ou de bore, tel que par exemple LiAlH4 dans un solvant anhydre tel que l'éther ou le THF à une température comprise entre -15°C et 60°C. Les intermédiaires de formule (VII) dans laquelle m représente deux sont préparés à partir d'un intermédiaire de formule (VII) dans laquelle m représente un par substitution de l'alcool par un cyanure (CN) selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation et qui peuvent faire appel à la transformation préalable du substituant hydroxyle en groupe partant tel qu'un halogène (chlore, iode ou brome), un mésylate, un triflate ou un tosylate, suivi de l'hydrolyse du nitrile ainsi formé en acide carboxylique et réduction subséquente de cet acide (ou d'un ester dérivé de cet acide) au moyen par exemple d'un hydrure d'aluminium tel que LiAlH4. Cette séquence de réaction qui représente une homologation peut être répétée pour conduire aux intermédiaires de formule (VII) dans laquelle m>2.
Les aminés primaires de formule générale (IX) sont préparées à partir des alcools de formule (VII) par une séquence de réactions qui comprend la transformation de cet alcool intermédiaire en groupe partant (Cl, Br, I, OTos, OMes, OTf), la condensation avec un azoture ou un phtalimidure de sodium ou de potassium et enfin la transformation de l'intermédiaire (azide ou phtalimide) ainsi formé en amine primaire (par réduction s'il s'agit d'un azide, par réaction avec l'hydrazine ou l'éthanolamine s'il s'agit d'un phtalamide). Une méthode alternative mais particulièrement appréciée de préparation des aminés intermédiaires de formule (IX) consiste à réaliser une amination réductrice avec un aldéhyde intermédiaire de formule (XI). Une autre méthode particulièrment appréciée consiste à réduire les nitriles intermédiaires appropriés (qui ont été décrits précédemment comme intermédiaires de synthèse des alcools de formule VII) par hydrogénation catalytique.
Les aldéhydes de formule générale (XI) sont préparés par réduction ménagée des esters correspondants (qui ont été décrits comme précurseurs des alcools de formule VII) en utilisant des hydrures d'aluminium ou de bore tel que par exemple l'hydrure de di-isobutylaluminium dans un solvant tel que le THF à une température comprise entre - 80°C et 0°C.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups"", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.
Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un hydrogène, il est préférable de mettre en oeuvre, pour certaines réactions qui le nécessitent, des intermédiaires réactionnels dans lesquels R1 représente un groupe protecteur tel que par exemple un t-butoxycarbonyl
(BOC) qui sera introduit préalablement par condensation de l'intermédiaire approprié dans lequel R1 = H avec un réactif adéquat tel que (BOC)2O, BOC-ON=C (CN)-Ph, BOC- ONH2. Ceci permettra de préparer, selon les méthodes et techniques présentées préalablement, des intermédiaires de formule générale (I) dans lesquels R1 = BOC et de transformer ces intermédiaires en produits finaux de formule générale (I) dans lesquels R1 = H après déprotection du t-butylcarbonate selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telle que l'utilisation d'acide (HCl, CF3CO2H, H2SO4) en milieu organique.
Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins un des substituants R1, R2, R3, X ou Y sont différents, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art.
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide, approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p- toluoyl-1-tartrique, l'acide (+) -di-p-toluoyl-1- tartrique, l'acide (+)-camphorsulfonique, l'acide (-)- camphorsulfonique, l'acide (+)-phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral.
Les composés conformes à l'invention peuvent être incorporés, à titre d'ingrédients actifs, dans des compositions thérapeutiques, en combinaison avec un véhicule thérapeutiquement acceptable.
Elles peuvent être utilisées à titre de médicaments pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres compulsifs obsessionnels, de l'anxiété, des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, de la boulimie, de l'anorexie, des dysfonctionnements sexuels, de la douleur et des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer, ainsi que pour le traitement des tumeurs cancéreuses.
Elles peuvent également être utilisées pour la fabrication de médicaments destinés à être utilisés pour le traitement ou la prévention des troubles précédents.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1
Le fumarate de la [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1- yl]-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- yl]-méthanone (1)
Figure imgf000019_0001
Une solution de triméthylaluminium (3,3 ml; 6,6 mmol) dans le toluène est ajoutée goutte à goutte sous atmosphère inerte d'azote à une suspension de l'hydrochlorure de la 4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazine (750 mg; 6,6 mmol) dans 11 ml de toluène. Le 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophène-2- carboxylate d'éthyle (A; 1g; 3,3 mmol) est ensuite introduit, et la réaction est chauffée à 60°C pendant 5 jours. Le mélange réactionnel est neutralisé par addition lente de 30 ml d'eau puis 5 ml d'hydroxyde de sodium (1N). Le produit final (sous forme de base libre) est extrait au dichlorométhane (3 x 50 ml), séché sur sulfate de magnésium, concentré puis purifié par chromatographie éclair. Il est ensuite dissous dans un minimum de méthanol et l'acide fumarique (194 mg) est ajouté. Le sel de fumarate précipite. Masse obtenue : 915 mg (47%)
1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 7,74 (s, 1H) ; 7,68 (d, 1H, 8.2 Hz) ; 7,43 (t, 1H, 8.2 Hz) ; 7,15-6,85 (m, 4H) ; 6,72 (s, fumarate) ; 3,97 (brs, 4H) ; 3,32 (brs, 8H) ; 3,1-2,8 (m, 7H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,29 (s, 3H).
Analyse élémentaire pour : C26H32N4OS ; C4H4O4 ; 1,5 H2O
Calculée C : 60,89 ; H : 6,64 ; N : 9,47
Trouvée C : 60,57 ; H : 6,26 ; N : 9,22
IR (KBr) : 3447, 1701, 1618, 1581
Rf (base) : 0,74 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-10-90).
EXEMPLE 2
Le fumarate de la N-{3-(4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazine-1-carbonyl)-phényl}-4-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-benzo[b]thiophène-2-carboxamide (2)
Figure imgf000020_0001
2A : La 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3- nitro-phényl)-méthanone
Le chlorure de 3-nitro-benzoyle (3 g; 16 mmol) est dissous à 0°C et sous atmosphère inerte d'azote dans 50 ml de dichlorométhane en présence de triéthylamine (4,5 ml; 32 mmol). L'hydrochlorure de la 4-(2,3-diméthyl- phényl)-pipérazine (3,26 g; 16 mmol) est ensuite ajouté. La réaction est immédiate. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau (30 ml) et séché sur sulfate de magnésium. Le produit final est purifié par filtration sur silice.
Masse obtenue : 2,44 g (44%)
1H-RMN (200 MHz; CDCl3) δ : 8,4-8,25 (m, 2H) ; 7,80 (dt, 1H, 1 et 7.5 Hz) ; 7,64 (td, 1H, 1 et 7.5 Hz) ; 7,10 (t, 1H, 7.6 Hz) ; 6,94 (d, 1H, 7.6 Hz) ; 6,89 (d, 1H, 8 Hz) ; 4,3-3,4 (m, 4H) ; 3,1-2,7 (m, 4H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,24 (s, 3H).
2B : La [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3- amino-phényl)-méthanone
Le composé 2A (2,44 g; 7,2 mmol) est dissous dans 15 ml d'éthanol en présence d'une pointe de spatule de Nickel de Raney. L'hydrazine (NH2-NH2.1H2O; 1,8 ml) est ajoutée goutte à goutte pré-diluée dans 9 ml d'éthanol.
La réaction est chauffée 2 heures à 60°C. Le catalyseur est filtré, le mélange réactionnel est concentré et le produit désiré est purifié par chromatographie éclair.
Masse obtenue : 635 mg (29%)
1H-RMN (200 MHz; CDCI3) δ : 7,4-7,0 (m, 2H) ; 7,0-6,7 (m, 5H) ; 4,2-3,4 (m, 4H) ; 2,9 (brs, 4H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,24 (s, 3H).
Masse (DCI , NH3) : 310 (MH+)
2 : Une solution de triméthylaluminium (1,6 ml; 3,2 mmol) dans le toluène est ajoutée goutte à goutte sous atmosphère inerte d'azote à une solution de l'intermédiaire 2B (630 mg; 2,1 mmol) dans 4 ml de toluène. L'ester A (cf. ex.1; 325 mg; 1,1 mmol) est ensuite ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 3 heures puis neutralisé par addition lente de 10 ml d'eau. Le produit final (sous forme de base libre) est extrait au dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium et purifié par chromatographie- éclair avec un mélange de solvants (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-3-97). Il est ensuite dissous dans un minimum de méthanol et l'acide fumarique est ajouté (95mg). Le sel de fumarate précipite.
Masse obtenue : 525 mg (71%)
1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4 + dmso-d6) δ : 8,33 (s, 1H) ; 7,91 (brs, 1H) ; 7,82 (brd, 1H, 8 Hz) ; 7,67 (d, 1H, 8 Hz) ; 7,54 (d, 1H, 8 Hz) ; 7,45 (t, 1H, 8 Hz) ; 7,28 (brd, 1H, 8 Hz) ; 7,06 (t, 2H, 8 Hz) ; 6,93 (brt, 2H, 8 Hz) ; 6,70 (s, fumarate) ; 4,2-3,6 (m, 4H) ; 3,40 (brs, 8H) ; 3,2-2,8 (m, 4H) ; 2,89 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H). Analyse élémentaire pour : C33H37N5O2S ; 1 C4H4O4 ;
0,25H2O
Calculée C : 64,56 ; H : 6,08 ; N : 10,17 ; H2O : 0,65
Trouvée C : 64,67 ; H : 6,21 ; N : 10,36 ; H2O : 0,65 Masse (DCI, NH3) : 568 (MH+)
TR (KBr) : 3400 ; 1655 ; 1616 ; 1585 ; 1550 ; 1466
Rf (base) : 0,39 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-5-95)
EXEMPLE 3
Le fumarate de la N-{2-[4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-4-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-benzo[b]thiophène-2-carboxamide (3)
Figure imgf000022_0001
2A : la 2-tert-t-butyloxycarbonylamino-1- [4- (2 , 3- diméthyl-phényl) -pipérazin-1-yl] -éthanone Sous atmosphère inerte d'azote, l'hydrochlorure de la 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine (3 g; 13,2 mmol) est mis en suspension dans le dichlorométhane en présence de l'hydrochlorure du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDC; 2,79 g; 14,6 mmol), de triéthylamine (3,9 ml; 27,8 mmol) de tert- butyloxycarbonyl-glycine (2,55 g; 14,6 mmol) et d'une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 22 heures, puis lavé successivement avec une solution saturée en bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le produit final est purifié par filtration sur silice. Masse obtenue : 3,06 g (66%)
1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,07 (t, 1H, 7.6 Hz) ;
6,9-6,8 (m, 2H) ; 6,77 (brt, NH) ; 3,81 (d, 2H, 5.6 Hz) ; 3,55 (brs, 4H) ; 2,75 (brs, 4H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 1,38 (s, 9H).
3B : L'hydrochlorure de la 2-amino-1-[4-(2,3-diméthyl- phényl)-pipérazin-1-yl]-éthanone
Le composé 3A (3,06 g; 9 mmol) est dissous dans 58 ml de dichlorométhane sous atmosphère inerte d'azote et refroidi à 0°C. L'acide trifluoroacétique (29 ml) est ajouté lentement et la solution est agitée 1 heure. Le mélange réactionnel est concentré et l'acide trifluoroacétique co-évaporé au toluène. Le résidu huileux est dissous dans de l'éther et le chlorhydrate est précipité par ajout d'une solution d'acide hydrochlorique dans l'éther. Le composé 3B est purifié par recristallisation dans un mélange de méthanol et d' éther. Masse obtenue : 2,21 g (88%)
1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 7,5-7,25 (m, 3H) ; 4,1 (S, 2H) ; 4,15-3,8 (m, 4H) ; 3,7-3,5 (m, 4H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,37 (s, 3H). 3 : Le composé 3 est préparé selon la même méthode que 2 avec les réactifs suivants: 3B (1,5 g; 5,3 mmol) ; triméthylaluminium (4 ml; 7.9 mmol); toluène (10 ml); A (800 mg; 2.6mmol). Le fumarate est préparé par précipitation dans le méthanol en présence d'acide fumarique (17 mg).
Masse obtenue : 162 mg (10%)
1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 8,15 (s, 1H) ; 7,56 (d, 1H, 8.3Hz); 7,36 (t, 1H, 7.9Hz); 7,05-6,8 (m, 4H) ; 6,69 (s, fumarate); 4,35 (s, 2H) ; 4,0-3,6 (m, 4H) ; 3,33 (brs, 8H) ; 3,0-2,7 (m, 7H) ; 2,25 (s, 6H). Analyse élémentaire pour : C28H35N5O2S ; 0,85 C4H4O4 ; 0,5H2O
Calculée C : 61,49; H : 6,47; N : 11,42
Trouvée C : 61, 51 ; H : 6 , 52 ; N : 11 , 45 IR (KBr) : 3427, 1637, 1560, 1456.
EXEMPLE 4 L'hémifumarate de la N-[(1S)-(1-carbamoyl-2-phényl- éthyl)]-4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophène-
2-carboxamide (4)
Figure imgf000024_0001
L'ester A (cf. ex.1; 1 g; 3,3 mmol) est dissous dans du tétrahydrofurane (10 ml) et de l'eau (10 ml) en présence d'un équivalent d'hydroxyde de sodium (solution 10 M dans l'eau; 330 μl ; 3,3 mmol). La réaction est chauffée à 60°C pendant 3 heures. La solution est concentrée pour enlever les solvants organiques puis lyophilisée pour retirer l'eau.
Le solide obtenu est mis en suspension dans le dichlorométhane (11 ml) sous atmosphère inerte d'azote, à température ambiante, en présence d'EDC (695 mg; 3,6 mmol) de triéthylamine (505 μl; 3,6 mmol) de l'hydrochlorure de la (2S) 2-amino-3-phényl- propionamide (661 mg; 3,3 mmol) et d'une quantité catalytique de 4-(N,N-diméthylamino)-pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures puis dilué dans du dichlorométhane et lavé successivement avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée et concentrée. Le produit est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-3-97). La base est dissoute dans un minimum de méthanol et l'acide fumarique (32 mg) est ajouté. L'hémifumarate précipite.
Masse obtenue : 270 mg (17%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 9,03 (d, 1H, 8.6Hz); 8,08 (s, 1H) ; 7,7-7,45 (m, 2H) ; 7,4-7,05 (m, 7H) ; 6,89 (d, 1H, 7.6Hz); 6,53 (s, fumarate); 4,7-4,5 (m, 1H) ; 3,2- 2,9 (m, 6H) ; 2,67 (brs, 4H) ; 2,32 (s, 3H). Analyse élémentaire pour : C23H26N4O2S ; 0,5 C4H4O4 ; 0,5H2O
Calculée C : 61,33; H : 5,97; N : 11,44; H2O : 1,84
Trouvée C : 61,20; H : 6,10; N : 11,70; H2O : 1,70 IR (KBr) : 3387, 1680, 1631, 1564, 1456.
Rf (base) : 0,40 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0.5-5-95) EXEMPLE 5
Le fumarate du 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine-1- carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (5)
Figure imgf000026_0001
Le di(2-pyridyl)carbonate (DPC) est préparé selon la méthode décrite par A.K. Ghosh et coll. dans le Tetrahedron Letter 1991,32,4251.
Le [4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-yl]- méthanol (B; 810 mg; 3,1 mmol) est dissous sous atmosphère inerte d ' azote dans 15 ml de dichlorométhane en présence de DPC (1 g; 4,6 mmol) et de triéthylamine (645 μl; 4,6 mmol). Après une nuit d'agitation le mélange réactionnel est lavé successivement avec une solution saturée en bicarbonate de sodium et une solution saturée en chlorure de sodium, puis séché sur sulfate de magnésium et concentré.
Le résidu huileux est repris dans 15 ml de dichlorométhane. L'hydrochlorure de la 4-(2,3-diméthyl- phényl)-pipérazine (1,05 g; 4,6 mmol) et la triéthylamine (646 μl; 4,6 mmol) sont ajoutés et la réaction est agitée une nuit. Le mélange réactionnel est dilué dans du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée en bicarbonate de sodium et purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluant (2 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane). La base est dissoute dans un minimum de méthanol et l'acide fumarique (120 mg) est ajouté. Le sel de fumarate précipite. Masse obtenue : 500 mg (27%)
1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 7,58 (d, 1H, 8.1 Hz) ;
7,48 (s, 1H) ; 7,31 (t, 1H, 7.8 Hz) ; 7,1-6,8 (m, 4H) ; 6,70 (s, fumarate) ; 5,43 (s, 2H) ; 3,65 (brs, 4H) ;
3,32 (brs, 8H) ; 2,9 (s, 3H) ; 2,80 (brs, 4H) ; 2,24 (s, 6H).
Analyse élémentaire pour : C27H34N4O2S ; C4H4O4 ; 0,9 H2O
Calculée C : 60,95 ; H : 6,57 ; N : 9,17
Trouvée C : 61,11 ; H : 6,51 ; N : 9,01
Masse (DCI, NH3) : 479 (MH+)
IR (KBr) : 3450, 1688, 1466
Rf (base) : 0,41 (MeOH-CH2Cl2 = 5-95)
EXEMPLE 6
L'hemifumarate du 4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazine-1- carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (6)
Figure imgf000027_0001
Le composé 6 est préparé suivant la même procédure que 2 à partir des réactifs suivants : B (830 mg; 3,1 mmol) ; DPC (1 g; 4,7 mmol) ; triéthylamine (665 μl; 4,7 mmol) dans le dichlorométhane (16 ml). Puis 4-(2- méthoxy-phényl)-pipérazine (925 mg; 4,8 mmol) ; triéthylamine (670 μl; 4,8 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). 640 mg de la base libre sont obtenus après purification.
Le sel est préparé par ajout de 146 mg d'acide fumarique.
Masse obtenue : 587 mg (34%)
1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 7,55 (d, 1H, 8.3 Hz) ;
7,46 (s, 1H) ; 7,29 (t, 1H, 8.3 Hz) ; 7,1-6,8 (m, 5H) ;
6,69 (s, fumarate) ; 5,43 (s, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,66 (brs, 4H) ; 3,29 (brs, 4H) ; 3,16 (brs, 4H) ; 2,99 (brs, 4H) ; 2,71 (s, 3H).
Analyse élémentaire pour : C26H32N4O3S ; 0,5 C4H4O4 ; 0,2 H2O
Calculée C : 62,02 ; H : 6,39 ; N : 10,33
Trouvée C : 62,02 ; H : 6,41 ; N : 10,50
Masse (DCI, NH3) : 481 (MH+)
IR (KBr) : 1689, 1500, 1464, 1435, 1242
Rf (base) : 0,3 (5 % MeOH dans CH2Cl2)
EXEMPLE 7 L'hemifumarate du 4-(2,4-diméthyl-phényl)-pipérazine-1- carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (7)
Figure imgf000028_0001
Le composé 7 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (830 mg; 3,1 mmol) ; DPC (1 g; 4,7 mmol) ; triéthylamine (665 μl; 4,7 mmol) dans le dichlorométhane (16 ml). Puis 4-(2,4- diméthyl-phényl)-pipérazine (915 mg; 4,8 mmol) ; triéthylamine (670 μl; 4,8 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml).
801 mg de la base libre sont obtenus après purification.
Le sel est préparé par ajout de 184 mg d'acide fumarique.
Masse obtenue : 675 mg (40%)
1H-RMN (200 MHz, méthanol-d4) δ : 7,54 (d, 1H, 7.9 Hz) ; 7,44 (s, 1H) ; 7,28 (t, 1H, 7.9 Hz) ; 7,05-6,8 (m, 4H) ; 6,57 (s, fumarate) ; 5,41 (s, 2H) ; 3,63 (brs, 4H) ; 3,29 (brs, 4H) ; 3,16 (brs, 4H) ; 2,79 (brs, 4H) ; 2,71 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,21 (s, 3H) Analyse élémentaire pour : C27H34N4O2S ; 0,5 C4H4O4 ; 0,15 H2O
Calculée C : 64,58 ; H : 6,78 ; N : 10,39 ; H2O : 0,50 Trouvée C : 64,49 ; H : 6,58 ; N : 10,29 ; H2O : 0,53 Masse (DCI, NH3) : 479 (MH+)
IR (KBr) : 3100-2700, 1682, 1460
Rf (base) : 0,30 (5 % MeOH dans CH2Cl2)
EXEMPLE 8
Le fumarate du 4-benzyl-pipérazine-1-carboxylate de 4- (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle
(8)
Figure imgf000030_0001
Le composé 8 est préparé suivant la même procédure que
5 à partir des réactifs suivants : B (830 mg; 3,1 mmol) ; DPC (1 g; 4,7 mmol) ; triéthylamine (665 μl; 4,7 mmol) dans le dichlorométhane (16 ml) ; puis 4-benzyl- pipérazine (835 μl; 4,8 mmol) ; triéthylamine (670 μl;
4,8 mmol) dans le dichlorométhane.
329 mg de la base libre sont obtenus après purification.
Le sel est préparé par ajout de 78 mg d'acide fumarique.
Masse obtenue : 374 mg (17%)
1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 7,59 (d, 1H, 8 Hz) ;
7,48 (s, 1H) ; 7,4,-7,25 (m, 6H) ; 7,01 (d, 1H, 7.7 Hz)
; 6,72 (s, fumarate) ; 5,42 (s, 2H) ; 3,61 (s, 2H) ;
3,55 (brt, 4H) ; 3,5-3,3 (m, 8H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,54
(brs, 4H).
Analyse élémentaire pour : C26H32N4O2S ; 1,5 C4H4O4 ;
0,75 H2O
Calculée C : 58,93 ; H : 6,10 ; N : 8,59 ; H2O : 2,07
Trouvée C : 58,94 ; H : 6,08 ; N : 8,74 ; H2O : 2,44
Masse (DCI, NH3) : 465 (MH+)
IR (KBr) : 1701, 1572, 1458 Rf (base) : 0,3 (5 % MeOH dans CH2Cl2) EXEMPLE 9
L ' hemifumarate du 4-(2,4,6-triméthyl-phényl)- pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (9)
Figure imgf000031_0001
La 4-(2,4,6-triméthyl-phényl) pipérazine est préparée selon la procédure décrite dans le brevet français n°9408981.
Le composé 2 est préparé suivant la même procédure que
5 à partir des réactifs suivants : B (800 mg; 3 mmol) ;
DPC (1 g; 4,5 mmol) ; triéthylamine (650 μl; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). Puis 4-(2,4,6- triméthyl-phényl)-pipérazine (736 mg; 3,6 mmol) ; triéthylamine (505 μl; 3,6 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml).
770 mg de la base libre sont obtenus après purification.
Le sel est préparé par ajout de 162 mg d'acide fumarique
Masse obtenue : 754 mg (45%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 7,55 (d, 1H, 7.9 Hz) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,29 (t, 1H, 7.9 Hz) ; 6,98 (d, 1H, 7H) ; 6,75 (s, 2H) ; 6,68 (s, fumarate) ; 5,42 (s, 2H) ; 3,59 (brs, 4H) ; 3,12 (brs, 4H) ; 3,01 (brs, 4H) ; 2,68 (s, 4H) ; 2,22 (s, 9H) ; 2,17 (s, 3)). Analyse élémentaire pour : C28H36N4O2S ;0,5 C4H4O4 ;
0,2 H2O
Calculée C : 65, 00 ; H : 6,98 ; N : 10,11 ; H2O : 0,65 Trouvée C : 65,22 ; H : 6,97 ; N : 10,09 . H2O : 0,70
IR (KBr) : 3400, 2650-3000, 1682, 1466
Rf (base) : 0,3 (5 % MeOH dans CH2Cl2) EXEMPLE 10
Le fumarate du 4-naphalèn-1-yl-pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthyle (10)
Figure imgf000032_0001
La 4-naphtalèn-1-yl-pipérazine est préparée suivant la procédure décrite dans le brevet français n°9408981.
Le composé 10 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (800 mg; 3 mmol) ; DPC (1 g; 4,5 mmol) ; triéthylamine (650 μl; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml) . Puis, 4-naphtalèn-1- yl-pipérazine (765 mg; 3,6 mmol) ; triéthylamine (505 μl; 3,6 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml).
995 mg de la base libre sont obtenus après purification.
Le sel est préparé par ajout de 203 mg d'acide fumarique.
Masse obtenue : 1,118 g (53%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 8,24 (m, 1H) ; 7,84 (m, 1H) ; 7,65-7,25 (m, 7H) ; 7,12 (d, 1H , 7.2 Hz) ; 7,02 (d, 1H, 7.2 Hz) ; 6,72 (s, fumarate) ; 5,48 (s, 2H) ; 4,1-3,6 (m, 4H) ; 3,38 (brs, 8H) ; 3,07 (brs, 4H) ; 2,90 (s, 3H).
Analyse élémentaire pour : c29H32N4O2S ; 1,6 C4H4O4 ;
0,2 H2O
Calculée C : 61,62 ; H : 5,67 ; N : 8,12 ; H2O : 0,52 Trouvée C : 61,35 ; H : 5,85 ; N : 8,46 ; H2O : 0,51
IR (KBr) : 3400, 3100-2700, 1701, 1574, 1460, 1244
Rf (base) : 0,3 (5 % MeOH dans CH2Cl2)
EXEMPLE 11
Le fumarate du 4-phényl-pipéridine-1-carboxylate de 4- (4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle
(H)
Figure imgf000033_0001
Le composé 11 est préparé suivant la procédure que 5 à partir des réactifs surivants : B (800 mg; 3 mmol) ;
DPC (1 g; 4,5 mmol) ; triéthylamine (650 μl; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). Puis 4-phényl- pipéridine (731 mg; 4,5 mmol) ; triéthylamine (630 μl;
4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml).
750 mg de la base libre sont obtenus après purification.
Le sel est formé par ajout de 171 mg d'acide fumarique. Masse obtenue : 875 mg (50%)
1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,58 (d, 1H, 8 Hz) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,35-7,15 (m, 6H) ; 6,90 (d, 1H, 7.7 Hz) ; 6,60 (s, fumarate) ; 5,37 (s, 2H) ; 4,10 (brd, 2H) ; 3,12 (brs, 3H) ; 3,0-2,6 (m, 8H) ; 2,44 (s, 3H) ; 1,85- 1,65 (m, 2H) ; 1,65-1,35 (m, 2H) .
Analyse élémentaire pour : C26H31N3O2S ; C4H4O4 ; 0,2 H2O
Calculée C : 63,29 ; H : 6,27 ; N : 7,38 ; H2O : 0,63
Trouvée C : 63,28 ; H : 6,35 ; N : 7,34 ; H2O : 0,51
IR (KBr) : 3400, 1689, 1468, 1454, 1278, 1223.
Rf (base) : 0,25 (5 % MeOH dans CH2Cl2)
EXEMPLE 12
Le fumarate du 4-phényl-3,6 dihydro-2H-pyridine-1- carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzo [b]thiophèn-2-ylméthyle (12)
Figure imgf000034_0001
Le composé 12 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (800 mg; 3 mmol) ; DPC (1 g; 4,5 mmol) ; triéthylamine (650 μl; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml). Puis l'hydrochlorure de la 4-phényl-3,6-dihydro-2H-pyridine (888 mg ; 4,5 mmol); triéthylamine (630 μl; 4,5 mmol) dans le dichlorométhane (15 ml).
785 mg de la base libre sont obtenus après purification.
Le sel est formé par ajout de 182 mg d'acide fumarique. Masse obtenue : 913 mg (52%)
1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,55 (d, 1H, 8 Hz) ; 7,5- 7,15 (m, 7H) ; 6,89 (d, 1H, 7.5 Hz) ; 6,58 (s, fumarate) ; 6,15 (brs, 1H) ; 5,40 (s, 2H) ; 4,08 (brs, 2H) ; 3,62 (brt, 2H, 5.6 Hz) ; 3,08 (brs, 4H) ; 2,68 (brs, 4H) ; 2,50 (brs, 2H) ; 2,33 (s, 3H)
Analyse élémentaire pour : C26H2gN3O2S ; 1,1 C4H4O4 ; 0,15 H2O
Calculée C : 63,17 ; H : 5,88 ; N : 7,27 ; H2O : 0,47 Trouvée C : 63, 11 ; H : 6,01 ; N : 7,22 ; H2O : 0,41
IR (KBr) : 3433, 1699, 1572, 1448, 1232
Rf (base) : 0,25 (5 % MeOH dans CH2Cl2)
EXEMPLE 13
Le fumarate de la 1-4(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1- yl]-2-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthoxyl]-éthanone (13)
Figure imgf000035_0001
La 2-chloro-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]- éthanone est préparée suivant la procédure décrite dans le brevet français n°9408981.
La 2-chloro-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]- éthanone (2 g; 7,6 mmol), l'hydroxyde de sodium (2,5 g; 25 mmol) et le tetrabutylammonium hydrogénosulfate (65 mg; 0,2 mmol) sont dissous dans du diéthyléther (7 ml) de l'eau (2,5 ml) et du tétrahydrofuranne (2 ml). Le mélange est agité 3,5 heures à température ambiante, puis dilué dans 20 ml d'eau et le produit brut est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, la base libre est purifiée par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluant (3% de méthanol dans le dichlorométhane). La base est dissoute dans un minimum de méthanol et l'acide fumarique (207 mg) est ajouté. Le fumarate précipite.
Masse obtenue : 1,01 g (43%)
1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 7,60 (d, 1H, 8 Hz) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,32 (t, 1H, 7.8 Hz) ; 7,1-6,95 (m, 2H)
; 6,90 (brd, 1H, 6.9 Hz) ; 6,82 (brd, 1H, 7.8 Hz) ;
6,72 (s, fumarate) ; 4,93 (s, 2H) ; 4,37 (s, 2H) ; 3,9-
3,6 (m, 4H) ; 3,38 (brs, 8H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,83 (brs, 4H) ; 2,26 (brs, 6H)
Analyse élémentaire pour : C28H36N4O2S ,- C4H4O4
Calculée C : 63,14 ; H : 6,62 ; N : 9,20
Trouvée C : 63,26 ; H : 6,67 ; N : 9,06
IR (KBr) : 3425, 1657, 1574, 1466
Masse (DCI, NH3) : 493 (MH+) EXEMPLE 14
Le fumarate de la 1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-
1-yl]-4-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-
2-ylméthoxy]-butan-1-one (14)
Figure imgf000036_0001
14A : la 4-chloro-1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin- 1-yl]-butan-1-one 14A est préparé suivant la même procédure que 2A à partir des réactifs suivants : chlorure de 4-chloro- butanoyle (1,22 ml; 10,9 mmol) ; triéthylamine (3,1 ml; 21,8 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml). Le produit est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (20 à 30 %) d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole.
Masse obtenue : 2,01 g (69%)
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ : 7,05 (t, 1H, 7.7 Hz) ; 6,95-6,80 (m, 2H) ; 3,70 (t, 2H, 6.6 Hz) ; 3,60 (brs, 4H) ; 2,85-2,65 (m, 4H) ; 2,51 (t, 2H, 7.2 Hz) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,1-1,85 (p, 2H, 7 Hz).
14 : Le composé 14 est préparé suivant la même procédure que 13 à partir des réactifs suivants : B (1 g; 3,8 mmol) ; 14A (2 g; 5,9 mmol) ; NaOH (2,5 g; 25 mmol) ; tetrabutylammonium hydrogénosulfate (65 mg; 0,2 mmol) dans l'eau (2,5 ml) et le tétrahydrofurane (7 ml).
633 mg de la base libre sont obtenus après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants
(NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-3-97).
Le sel de fumarate est préparé par ajout de 122 mg d'acide fumarique.
Masse obtenue : 642 mg (26%)
1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 7,57 (d, 1H, 8 Hz) ;
7,38 (s, 1H) ; 7,29 (t, 1H, 7.8 Hz) ; 7,1-6,95 (m, 2H)
; 6,89 (brd, 1H, 7 Hz) ; 6,81 (brd, 1H, 8 Hz) ; 6,71 (s, fumarate) ; 4,80 (s, 2H) ; 3,8-3,5 (m, 6H) ; 3,45-
3,25 (m, 8H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,85-2,65 (m, 4H) ; 2,53
(t, 2H, 7 Hz) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 1,94 (p,
2H, 7 Hz). Analyse élémentaire pour : C30H40N4O2S ; C4H4O4 ; 0,1 H2O
Calculée C : 63,95 ; H : 6,98 ; N : 8,77 ; H2O : 0,28 Trouvée C : 64,04 ; H : 7,18 ; N : 8,80 ; H2O : 0,29 IR (KBr) : 3433, 2855, 1701, 1039, 1581, 1458
Rf (base) : 0,2 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2= 0,5-5-95)
EXEMPLE 15
Le fumarate de la N-éthyl 5-[4-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-benzo[b]thiophène-2-ylméthoxy]-pentanamide (15)
Figure imgf000038_0001
Le composé 15 est préparé suivant la même procédure que
13 à partir des réactifs suivants : B (1 g; 3,8 mmol) ; N-éthyl 5-bromo-pentanamide (1,59 g; 7,6 mmol); NaOH
(2,5 g); tetrabutylammonium hydrogénosulfate (65 mg;
0,2 mmol) dans l'eau (2,5 ml), le diéthyléther (7 ml) et le tétrahydrofurane (2 ml).
828 mg de la base libre sont obtenus après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants
(NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,3-2-98).
Le sel de fumarate est préparé à partir de 270 mg de base libre en ajoutant 49 mg d'acide fumarique.
Masse obtenue : 275 mg (45%)
1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 7,53 (d, 1H, 8 Hz) ;
7,33 (s, 1H) ; 7,25 (t, 1H, 8 Hz) ; 6,95 (d, 1H, 8 Hz) ; 6,68 (s, fumarate) ; 4,75 (s, 2H) ; 3,6-2,9 (brt, 2H) ; 3,31 (brs, 8H) ; 3,15 (q, 2H, 7.3 Hz) ; 2,83 (s, 3H) ; 2,20 (brt, 2H) ; 1,8-1,5 (m, 4H) ; 1,09 (t, 3H, 7.3
Hz). Analyse élémentaire pour : C21H31N3O2S ; 0,8 C4H4O4 ; 0,5 H2O
Calculée C : 59,15 ; H : 7,22 ; N : 8,55 ; H2O : 1,83 Trouvée C : 59,55 ; H : 7,42 ; N : 8,19 . H2O : 1,72
Masse (DCI. NH3) : 390 (MH+)
IR (KBr) : 3418, 3150-2700, 1641, 1572, 1458 EXEMPLE 16
Le fumarate de la N-éthyl 5-[4-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthoxy]-hexanamide (16)
Figure imgf000039_0001
Le composé B (709 mg; 2,7 mmol) est dissous dans du DMF (6 ml) sous atmosphère inerte d'azote à température ambiante . De l'hydrure de sodium (55 % dans l'huile; 141 mg; 3,2 mmol) est ajouté. Après 10 minutes d'agitation la N-éthyl 6-bromo-hexanamide (600 mg; 2,5 mmol) est introduite. La réaction est agitée 22 heures puis diluée dans de l'éther et lavée deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium. Le produit est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluants (0,5 NH4OH; 9,5 %MeOH; 90 à 95 % CH2Cl2). Le sel de fumarate est préparé à partir de la base libre dissoute dans le méthanol. L'acide fumarique (58 mg) est ajouté et la réaction est concentrée. L'huile résiduelle est dissoute dans du dichlorométhane et la solution est concentrée. Après un séchage sous pression réduite (≤ 1 mmHg) une mousse dure se forme.
Masse obtenue : 401 mg (27%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 7,56 (d, 1H, 8 Hz) ; 7,36 (s, 1H) ; 7,28 (t, 1H, 7.9 Hz) ; 6,98 (d, 1H, 7.2 Hz) ; 6,70 (s, fumarate) ; 4,76 (s, 2H) ; 3,54 (t, 2H, 6.2 Hz) ; 3,55-3,25 (m, 8H) ; 3,16 (q, 2H, 7.3 Hz) ; 2,94 (s, 3H) ; 2,16 (t, 2H, 7.2 Hz) ; 1,7-1,5 (m, 4H) ; 1,5-1,35 (m, 2H) ; 1,09 (t, 3H, 7.3 Hz).
Analyse élémentaire pour : C22H33N3O2S ; 1,2 C4H4O4 ;
0,25 H2O
Calculée C : 58,81 ; H : 7,05 ; N : 7,68
Trouvée C : 59,12 ; H : 7,26 ; N : 7,33
Masse (DCI, NH3) : 404 (MH+) IR (KBr) : 3418, 3100-2800, 1711, 1641, 1458
Rf (base) : 0,5 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-10-90)
EXEMPLE 17
Le 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-1H-indol-2-ylméthyle (17)
Figure imgf000040_0001
17A : Le [4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-1H-indol-2-yl]- méthanol
Le 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (907 mg; 3,1 mmol) est dissous dans le diéthyl éther (13 ml) à 0°C sous atmosphère inerte d'azote. L'hydrure de lithium-aluminium (240 mg; 6,3 mmol) est ajouté par petites portions. Le bain froid est retiré et la réaction est agitée 1,5 heure. L'alcool formé est purifié sur une petite colonne de silice avec un mélange d'éluants (5 % MeOH dans CH2Cl2).
Masse obtenue : 450 mg (58%)
1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 10,93 (s, 1H, NH) ; 7,0- 6,8 (m, 2H) ; 6,39 (dd, 1H, 1.5 Hz et 6.8 Hz) ; 6,20 (brs, 1H) ; 5,16 (brt, 1H, OH) ; 4,56 (brd, 2H, 5 Hz) ; 3,08 (brs, 4H) ; 2,51 (brs, 4H) ; 2,24 (s, 3H).
Analyse élémentaire pour : C14H19N3O ; 0,25 H2O ; 0,15 CH2Cl2
Calculée C : 64,73 ; H : 7,60 ; N : 16,00
Trouvée C : 64 , 70 ; H : 7 , 63 ; N : 15 , 47
17 : Le composé 12 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : 17A (100 mg; 0,4 mmol) ; DPC (133 mg; 0,6 mmol) ; triéthylamine (86 μl; 0,6 mmol) dans le dichlorométhane
(2 ml). Puis l'hydrochlorure de la 4-(2,3-diméthyl- phényl)-pipérazine (120 mg; 0,5 mmol) ; triéthylamine
(132 μl; 0,9 mmol) dans le dichlorométhane (2 ml).
Masse obtenue : 15 mg (8%)
EXEMPLE 18
Le fumarate de la [4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazin-1- yl]-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzofuran-2-yl]- méthanone (18)
Figure imgf000041_0001
18A le 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzofuran-2- carboxylate de méthyle
La 1-fluoro-5-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzaldehyde (1g; 5mmol) est dissoute sous atmosphère inerte d'azote à température ambiante dans du DMF (22ml) en présence de méthyl glycolate (520 μl; 6,7 mmol). L'hydrure de sodium est ajouté (295 mg; 6,7 mmol) et la solution est agitée 20 minutes à température ambiante puis 6 heures à 60°C Le DMF est évaporé, le résidu huileux est repris dans le dichlorométhane et la solution est lavée deux fois à l'eau. Le produit est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (0,5-3-97 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2) d'éluants. Masse obtenue : 372 mg (30%)
1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,76 (s, 1H) ; 7,39 (t, 1H, 8.1Hz); 7,23 (d, 1H, 8.1Hz); 6,75 (d, 1H, 8.1Hz); 3,89 (s, 3H) ; 3.2 (m, 4H) ; 2.52 (m, 4H) ; 2,26 (s, 3H). 18: Le composé 18 est préparé selon la même méthode que
1 avec les réactifs suivants: 18A (372 mg; 1,3 mmol) ; triméthylaluminium (1,3 ml; 2,6 mmol); toluène (5 ml) ; hydrochlorure de la 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine
(295 mg; 2.6 mmol). Le fumarate est préparé par précipitation dans le méthanol en présence d'acide fumarique (70 mg).
Masse obtenue : 320 mg (45%) EXEMPLE 19
Le fumarate de la N-{4- [4- (2 , 3- diméthylphényl) pipérazin-1-yl] -4-oxo-butyl}-4- (4- méthyl-pipérazin-1-yl)benzo [b] thiophène-2-carboxamide
(19)
Figure imgf000043_0001
19A: l'acide 4-tert-butyloxycarbonylamino butanoïque
L'acide 4-aminobutanoïque (3 g; 29 mmol) est dissous dans 50 ml de méthanol en présence de 10% de
triéthylamine (6 ml). Le di-tert-butyl dicarbonate (12,7 g; 58 mmol) est ajouté et la réaction est chauffée à 50°C pendant 1 heure. Le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans 200 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec de l'HCl 1N à 0°C La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression déduite. Le dérivé 25A est cristallisé dans de l'éther et filtré. Il est utilisé sans autre purification pour la suite de la synthèse de 19.
Masse obtenue : 6,64 g 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 6,80 (brs, 1H) ; 2,88 (q, 2H, 6.8Hz); 2,16 (t, 2H, 6.8Hz); 1,52 (p, 2H, 6.8Hz); 1,35 (s, 9H).
19B: la 4-tert-butyloxycarbonylamino-1-[4-(2,3- diméthylphényl) pipérazin-1-yl]-butanone
Le dérivé 19A (6 , 6 g) est repris dans du
dichlorométhane (100 ml) sous atmosphère d'azote à température ambiante et l'hydrochlorure de la 4-(2,3- diméthylphényl)pipérazine (7,4 g; 32,5 mmol),
l'hydrochlorure du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDC; 6,8 g; 35,7 mmol), la
triéthylamine (5 ml; 35,7 mmol) et une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures, puis lavé successivement avec une solution saturée en
bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le produit final est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient (2 à 5% de méthanol dans le
dichlorométhane) d'éluants.
Masse obtenue : 9,35 g (85%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,05 (t, 1H, 7.6Hz); 6,95- 6,75 (m, 3H) ; 3,59 (brs, 4H) ; 2,95 (q, 2H, 6.8Hz); 2,76 (brs, 4H) ; 2,34 (t, 2H, 6.8Hz); 2,22 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 1,62 (p, 2H, 6.8Hz); 1,38 (s, 9H). 19C: l'hydrochlorure de la 4-amino-1-[4-(2,3- diméthylphényl)pipérazin-1-yl]-butanone
Le composé 19B (9,35 g; 25 mmol) est dissous, sous atmosphère d'azote, dans 165 ml de dichlorométhane en présence de 80 ml d'acide trifluoroacétique. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré, puis repris dans du toluène, et à nouveau concentré. Le solide obtenu est suspendu dans du dichlorométhane et désalifié à l'aide de soude 0,5M. La phase organique est séchée, filtrée et
concentrée. Le dérivé 19C est obtenu par précipitation du sel dans une solution d'éther-HCl.
Masse obtenue : 7,4 g (95%) 1H-RMN (200 MHz; méthanol-d4) δ : 7,6-7,2 (m, 3H) ; 4,09 (brs, 4H) ; 4,5-3,3 (m, 3H) ; 3,8-3,6 (m, 4H) ; 3,04 (t, 2H, 6.8Hz); 2,70 (t, 2H, 6,8Hz); 2,46 (s, 3H) ; 2,37 (s, 3H) ; 1,99 (p, 2H, 6.8Hz). 19: Le dérivé 18A (1g; 3,5 mmol) est dissous dans du
THF (3 ml) et de l'eau (3 ml). Une solution aqueuse de soude (solution à 10%; 1,45 ml; 3,6 mmol) est ajoutée et la réaction est chauffée à 60°C pendant 1 heure. Le THF et l'eau sont évaporés sous vide. Le résidu huileux est repris dans du dichlorométhane (10 ml) sous atmosphère d'azote à température ambiante et 19C (1,1 g; 3,6 mmol), l'EDC (695 mg; 3,6 mmol) et une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures, puis lavé successivement avec une solution saturée en bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le produit final est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (0,5-3-97 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
d'éluants.
809 mg de la base libre sont obtenus après
purification.
Le sel est préparé par ajout de 167 mg d'acide
fumarique.
Masse obtenue : 543 mg (25%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 8.68 (brs, 1H, NH) ; 7.58 (s, 1H) ; 7.32 (t, 1H, 8Hz) ; 7.18 (d, 1H, 8Hz) ; 7.04 (t, 1H, 8Hz) ; 6.95-6.80 (m, 2H) ; 6.73 (d, 1H, 8Hz) ; 6.60 (s, fumarate); 3.59 (brs, 4H) ; 3.4-3.1 (m, 6H) ; 2.8-2.6 (m, 8H) ; 2.43 (t, 2H, 7.2Hz); 2.33 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.0-1.7 (m, 2H).
Analyse élémentaire pour : C30H39N5O3 ; 1,1 C4H4O4 ; 0,75 H2O
Calculée C : 62,71 ; H : 6,87 ; N : 10,63; H2O : 2,05 Trouvée C : 62,62 ; H : 6,84 ; N : 10,42; H2O : 1,95
Masse (DCI, NH3) : 518 (MH+)
IR (KBr) : 3437, 1639, 1476.
Rf (base) : 0,4 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-10-90) EXEMPLE 20
Le fumarate du 4-phènéthylpipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle
(20)
Figure imgf000046_0001
Le composé 20 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (700 mg; 2,7 mmol) ; DPC (865 mg; 4 mmol) ; triéthylamine (560 μl; 4 mmol) dans le dichlorométhane (14 ml) ; puis 4- phènéthylpipérazine (762 mg; 4 mmol) ; triéthylamine (370 μl; 2,7 mmol) dans le dichlorométhane (14 ml).
920 mg de la base libre sont obtenus après
purification.
Le sel est préparé par ajout de 422 mg d'acide
fumarique. Masse obtenue : 1,151 g (60%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7.56 (d, 1H, 8Hz) ; 7.44 (s, 1H) ; 7.35-7.1 (m, 6H) ; 6.90 (d, 1H, 7.5Hz); 6.59 (s, fumarate); 5.35 (s, 2H) ; 3.39 (brs, 4H) ; 3.11 (brs, 4H) ; 2.9-2.65 (m, 6H) ; 2.6-2.3 (m, 9H).
Analyse élémentaire pour : C27H34N4O2S ; 2 C4H4O4 ; 0,55 H2O
Calculée C : 58,92 ; H : 5,98 ; N : 7,85; H2O : 0,38 Trouvée C : 59,04 ; H : 5,81 ; N : 7,81; H2O : 0,46 Masse (DCI, NH3) : 479 (MH+)
IR (KBr) : 3700-2300, 1707, 1640, 1356, 1295, 1249, 1201.
Rf (base) : 0,3 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-5-95)
EXEMPLE 21
Le fumarate du 4-(4-fluorobenzoyl)piperazine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1- yl) benzo [b] thiophèn-2 -ylméthyle (21)
Figure imgf000047_0001
21A: la 1-tert-butyloxycarbonyl-4-(4- fluorobenzoyl)pipérazine
Sous atmosphère d'azote, à -8°C, l'acide 4- fluorobenzoïque (3 g; 21 mmol) est dissous dans 42 ml de dichlorométhane en présence de N-méthylmorpholine (2,6 ml; 24 mmol). Le chloroformiate d'éthyle (2,25 ml; 24 mmol) est ajouté goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité 15 minutes avant l'addition de N- tert-butyloxycarbonylpipérazine (4 g; 21 mmol). Le bain froid est retiré, la réaction est agitée plusieurs heures à température ambiante puis diluée dans du dichlorométhane et lavée successivement avec une solution de soude (0,1M) et une solution d'HCl (0,1 M). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le produit final est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (50-50 = EtOAc-EDP) d'éluants. Masse obtenue :2,71 g (41%) 1H-RMN (200 MHz ; dmso-d6) δ : 7 , 6-7 , 45 (m, 2H) ; 7 , 35-7 , 2
(m, 2H) ; 3,36 (brs, 8H) ; 1,40 (s, 9H).
21B: l'hydrochlorure de la 1-(4- fluorobenzoyl)piperazine
Le composé 21A (2,71 g; 8,8 mmol) est dissous, sous atmosphère d'azote, dans 100 ml d'une solution 1,3M d'HCl dans l'éther en présence de 20 ml de méthanol. La solution est agitée pendant 4 heures. Le précipité blanc formé est filtré et rincé avec de l'éther.
Masse obtenue : 1,88 g (87%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 9,37 (brs, 2H) ; 7,6-7,45 (m, 2H) ; 7,35-7,2 (m, 2H) ; 3,66 (brs, 4H) ; 3,10 (brs, 4H). Analyse élémentaire pour : C11H13N2OF; HCl
Calculée C : 53,99 ; H : 5,77 ; N : 11,45; Cl : 14,49 Trouvée C : 53,76 ; H : 5,78 ; N : 11,42; Cl : 14,47
21: Le composé 21 est préparé suivant la même procédure que 2 à partir des réactifs suivants : B (375 mg; 1,4 mmol) ; DPC (475 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine (300 μl;
2,1 mmol) dans le dichlorométhane (3 ml) ; puis 21B
(455 mg; 1,85 mmol) ; triéthylamine (500 μl; 3,5 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml).
363 mg de la base libre sont obtenus après
purification.
Le sel est préparé par ajout de 85 mg d'acide
fumarique. Masse obtenue : 359 mg (38%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,65-7,2 (m, 7H) ; 6,88 (d, 1H, 7,6Hz); 6.59 (s, fumarate); 5.38 (s, 2H) ; 3.44 (brs , 8H) ; 3 . 08 (brs , 4H) ; 2 . 67 (brs , 4H) ; 2 , 34 ( s , 3H) .
Analyse élémentaire pour : C26H29FN4O3S ; 1,4 C4H4O4 Calculée C : 57,59 ; H : 5,29 ; N : 8,50
Trouvée C : 57,32 ; H : 5,33 ; N : 9,01
IR (KBr) : 3700-2300, 1702, 1649, 1595, 1467, 1427, 1239, 1220.
Rf (base) : 0,2 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-5-95)
EXEMPLE 22
Le fumarate du 4-benzoylpipéridine-1-carboxylate de 4- (4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle
(22)
Figure imgf000049_0001
Le composé 22 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (375 mg; 1,4 mmol) ; DPC (475 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine (300 μl; 2,1 mmol) dans le dichlorométhane (3 ml) ; puis
l'hydrochlorure de la 4-benzoylpipéridine (495 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine (498 μl; 3,6 mmol) dans le dichlorométhane (18 ml).
374 mg de la base libre sont obtenus après
purification.
Le sel est préparé par ajout de 89 mg d'acide
fumarique. Masse obtenue : 310 mg (37%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 8.00 (brd, 2H) ; 7,65-7,35 (m, 5H) ; 7,28 (t, 1H, 7,6Hz); 6,90 (d, 1H, 7,6Hz); 6.60 (s, fumarate); 5.38 (s, 2H) ; 4,03 (brd, 2H, 13Hz) ; 3,69 (brtt, 1H, J=11Hz, J'=3Hz); 3.10 (brs, 6H) ; 2.69 (brs, 4H) ; 2,36 (s, 3H) ; 1,80 (brd, 2H, 13Hz) ; 1,46 (dtd, 2H, J=13Hz, J'=12Hz, J"=4Hz). Analyse élémentaire pour : C27H31N3θ3S ; C4H4O4
Calculée C : 62,72 ; H : 5,94 ; N : 7,08
Trouvée C : 62,77 ; H : 5,86 ; N : 7,12
IR (KBr) : 3600-2300, 1702, 1676, 1465.
Masse (DCI, NH3) : 478 (MH+)
Rf (base) : 0,2 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-5-95)
EXEMPLE 23
Le fumarate du 4-(2,3,4,5,6- pentaméthybenzoyl)pipéridine-1-carboxylate de 4-(4- méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (23)
Figure imgf000050_0001
Le composé 23 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (375 mg; 1,4 mmol) ; DPC (475 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine (300 μl; 2,1 mmol) dans le dichlorométhane (3 ml) ; puis la 4- (2,3,4,5,6-pentaméthylbenzoyl)pipéridine (556 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine (300 μl; 2,1 mmol) dans le dichlorométhane (18 ml).
382 mg de la base libre sont obtenus après
purification.
Le sel est préparé par ajout de 79 mg d'acide
fumarique.
Masse obtenue : 370 mg (37%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,53 (d, 1H, 8Hz) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,24 (t, 1H, 7,8Hz); 6,87 (d, 1H, 7,5Hz); 6.58 (s, fumarate); 5.33 (s, 2H) ; 4,0 (brd, 2H) ; 3,06 (brs, 4H) ; 2,95-2,55 (m, 7H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,09 (s, 6H) ; 1,95 (s, 6H) ; 1,75 (brd, 2H) ; 1,5-1,2 (m, 2H).
Analyse élémentaire pour : C32H41N3O3S ; 1,2 C4H4O4
Calculée C : 64,33 ; H : 6,72 ; N : 6,12
Trouvée C : 63,94 ; H : 6,74 ; N : 6,37
IR (KBr) : 3600-2300, 1696, 1575, 1454.
Masse (DCI, NH3) : 548 (MH+)
Rf (base) : 0,2 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-5-95)
EXEMPLE 24
Le fumarate du 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo [b] thiophën-2 -ylméthyle (24)
Figure imgf000052_0001
Le composé 24 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (700 mg; 2,7 mmol) ; DPC (865 mg; 4,0 mmol) ; triéthylamine (560 μl; 4,0 mmol) dans le dichlorométhane (14 ml) ; puis le p- toluènesulfonyle de la 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine
(800 mg; 4,0 mmol) ; triéthylamine (930 μl; 6,7 mmol) dans le dichlorométhane (14 ml).
776 mg de la base libre sont obtenus après
purification.
Le sel est préparé par ajout de 172 mg d'acide
fumarique. Masse obtenue : 819 mg (52%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 8.15-8.05 (m, 2H) ; 7.56 (d, 1H, 8Hz) ; 7.5-7.2 (m, 4H) ; 6.89 (d, 1H, 8Hz) ; 6.59 (s, fumarate); 5.37 (s, 2H) ; 4.03 (brd, 2H) ; 3.66 (brt, 1H) ; 3.07 (brs, 6H) ; 2.64 (brs, 4H) ; 2.32 (s, 3H) ; 1.79 (brd, 2H) ; 1.6-1.45 (m, 2H).
Analyse élémentaire pour : C27H30FN3O3S ; 0,75 C4H4O4 Calculée C : 61,84 ; H : 5,71 ; N : 7,21
Trouvée C : 61,98 ; H : 5,76 ; N : 7,36
IR (KBr) : 3700-2300, 1709, 1700, 1606, 1480.
Masse (DCI, NH3) : 496 (MH+) EXEMPLE 25
Le fumarate du 4-(4-fluorobenzoyl)-4-méthylpipéridine-
1-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (25)
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
25A: la 1-tert-butyloxycarbonyl-4-(4- fluorobenzoyl)pipéridine
Le p-toluènesulfonyle de la 4-(4- fluorobenzoyl)pipéridine (4,74 g; 11,9 mmol) est dissous dans 50 ml de méthanol en présence de 10% de triéthylamine (5 ml). Le di-tert-butyl dicarbonate (5,2 g; 23,7 mmol) est ajouté et la réaction est chauffée à 50°C pendant 20 minutes. Le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans 200 ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement avec de l'HCl 0,1M (3 x 50 ml) et une solution saturée en NaCl. La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression déduite. Le dérivé 25A est purifié par filtration sur silice avec un gradient d'éluants (5 à 10% EtOAc dans EDP).
Masse obtenue : 3,4 g (93%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 8,15-7,95 (m, 2H) ; 7,45- 7,25 (m, 2H) ; 3,95 (brd, 2H) ; 3,61 (tt, 1H, J = 11Hz, J' = 3Hz) ; 2,89 (brt, 2H) ; 1,72 (brd, 2H) ; 1,6-1,2 (m, 2H) ; 1,38 (s, 9H).
25B: la 1-tert-butyloxycarbonyl-4-(4-fluorobenzoyl)-4- méthylpipéridine Le dérivé 25A (1,5 g; 4,9 mmol) est dissous à
température ambiante et sous atmosphère d'azote dans 10 ml de DME. Du NaH (suspension dans l'huile à 50%; 355 mg; 7,3 mmol) est ajouté par petites portions. Un fort dégagement est observé. La suspension est refroidie à 0°C et l'iodométhane (460 μl; 7,3 mmol) est ajouté. Le bain froid est retiré et la réaction est agitée 18 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (EtOAc-EDP = 10-90).
Masse obtenue : 1,48 g (94%)
1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,9-7,75 (m, 2H) ; 7,35- 7,20 (m, 2H) ; 3,55-3,35 (m, 2H) ; 3,15-2,95 (m, 2H) ;
2,1-1,9 (m, 2H) ; 1,6-1,4 (m, 2H) ; 1,36 (s, 12H).
25C : l'hydrochlorure de la 4-(4-fluorobenzoyl)-4- méthylpipéridine
Le composé 25B (1 , 48 g; 4,6 mmol) est dissous, sous atmosphère d'azote, dans 50 ml d'une solution 1,3M d'HCl dans l'éther. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, 4 ml d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. De l'acide trifluoroacétique (4 ml) sont encore ajoutés après 2 heures supplémentaires. Le précipité formé est filtré et rincé abondamment avec une solution 1,3M d'HCl dans l'éther.
Masse obtenue : 1,00 g (84%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 8,96 (brs, 2H) ; 7,95-7,85
(m, 2H) ; 7,45-7,25 (m, 2H) ; 3,2-3,0 (m, 2H) ; 2,95-2,75
(m, 2H) ; 2,35-2,15 (m, 2H) ; 1,95-1,7 (m, 2H) ; 1,45 (s,
3H).
25: Le composé 25 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (375 mg; 1,4 mmol) ; DPC (475 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine (300 μl; 2,1 mmol) dans le dichlorométhane (3 ml) ; puis 25C
(480 mg; 1,85 mmol) ; triéthylamine (500 μl; 3,5 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml).
410 mg de la base libre sont obtenus après
purification.
Le sel est préparé par ajout de 93 mg d'acide
fumarique.
Masse obtenue : 420 mg (45%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,9-7,7 (m, 2H) ; 7,54 (d, 1H, 8Hz) ; 7.5-7.2 (m, 4H) ; 6.88 (d, 1H, 8Hz) ; 6.59 (s, fumarate); 5.33 (s, 2H) ; 3,65-3,4 (m, 2H) ; 3,3-3,0 (m, 6H) ; 2,68 (brs, 4H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,15-1,9 (m, 2H) ; 1,7-1,5 (m, 2H) ; 1,37 (s, 3H).
Analyse élémentaire pour : C28H32FN3O3S ; 1,2 C4H4O4 Calculée C : 60, 71 ; H : 5,72 ; N : 6,48
Trouvée C : 60,53 ; H : 5,59 ; N : 6,82
IR (KBr) : 3700-2300, 1696, 1595, 1461, 1246.
Rf (base) : 0,2 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-5-95) EXEMPLE 26
Le fumarate du 4, 4-diphénylpipéridine-1-carboxylate de 4- (4-méthylpipérazin-l-yl) -benzo [b] thiophèn-2 -ylméthyle
(26)
Figure imgf000055_0001
Le composé 26 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (375 mg; 1,4 mmol) ; DPC (475 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine (300 μl; 2,1 mmol) dans le dichlorométhane (3 ml) ; puis
hydrochlorure de la 4,4-diphénylpipéridine (509 mg;
1,85 mmol) ; triéthylamine (500 μl; 3,5 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml).
368 mg de la base libre sont obtenus après
purification.
Le sel est préparé par ajout de 81 mg d'acide
fumarique.
Masse obtenue : 365 mg (38%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,65-7,1 (m, 13H) ; 6.87 (d, 1H, 8Hz) ; 6.59 (s, fumarate); 5.33 (s, 2H) ; 3,40 (brs, 4H) ; 3,06 (brs, 4H) ; 2,64 (brs, 4H) ; 2,4-2,2 (m, 7H). Analyse élémentaire pour : C32H35N3O2S ; 1,2 C4H4O4 Calculée C : 66,20 ; H : 6,05 ; N : 6,29
Trouvée C : 66,31 ; H : 5,99 ; N : 6,67
IR (KBr) : 3700-2300, 1702, 1447, 1246.
Rf (base) : 0,2 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-5-95)
EXEMPLE 27 Le fumarate du 4-hydroxy-4-phénylpipéridine-1- carboxylate de 4-(4-m-thylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (27)
Figure imgf000057_0001
Le composé 27 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (375 mg; 1,4 mmol) ; DPC (475 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine (300 μl; 2,1 mmol) dans le dichlorométhane (3 ml) ; puis
hydrochlorure de la 4-hydroxy-4-phénylpipéridine (397 mg; 1,85 mmol) ; triéthylamine (500 μl; 3,5 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml).
367 mg de la base libre sont obtenus après purification (Rdt = 55%).
Le sel est préparé par ajout de 50 mg d'acide fumarique à 200 mg de base libre. Masse obtenue : 188 mg (75%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,65-7,1 (m, 8H) ; 6.89
(d, 1H, 8Hz) ; 6.59 (s, fumarate); 5.38 (s, 2H) ; 3,91
(brd, 2H) ; 3,4-3,0 (m, 6H) ; 2,69 (brs, 4H) ; 2,36 (s, 3H) ; 2,0-1,5 (m, 4H).
Analyse élémentaire pour : c2gH31N3θ3S ; 1,3 C4H4O4
Cal culée C : 60,78 ; H : 5,92 ; N : 6,81
Trouvée C : 66,63 ; H : 5,92 ; N : 7,23
TR (KBr) : 3700-2300, 1689, 1568, 1441, 1360, 1279, 1239.
Rf (base) : 0,15 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2 = 0,5-5-95) EXEMPLE 28
Le fumarate du 4-benzyl-4-hydroxypipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophën-2-ylméthyle (28)
Figure imgf000058_0001
Le composé 28 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (375 mg; 1,4 mmol) ; DPC (475 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine (300 μl; 2,1 mmol) dans le dichlorométhane (3 ml) ; puis la 4- benzyl-4-hydroxypipéridine (431 mg; 2,1 mmol) ;
triéthylamine (300 μl; 2,1 mmol) dans le
dichlorométhane (18 ml).
391 mg de la base libre sont obtenus après
purification.
Le sel est préparé par ajout de 87 mg d'acide
fumarique.
Masse obtenue : 288 mg (34%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,56 (d, 1H, 8Hz) ; 7,43 (s, 1H) ; 7,35-7,15 (m, 6H) ; 6,90 (d, 1H, 8Hz) ; 6.60 (s, fumarate); 5.33 (s, 2H) ; 3,74 (brd, 2H) ; 3,10 (brs, 6H) ; 2,68 (brs, 6H) ; 2,37 (s, 3H) ; 1,38 (brs, 4H).
Analyse élémentaire pour : C27H33N3O3S ; 1 C4H4O4
Calculée C : 62,50 ; H : 6,26 ; N : 7,05
Trouvée C : 62,56 ; H : 6,26 ; N : 7,11 IR (KBr) : 3700-2300, 1696, 1642, 1575, 1447, 1441, 1239.
Rf (base) : 0,1 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2= 0,5-5-95) Masse (DCI, NH3) : 480 (MH+)
EXEMPLE 29
Le fumarate du 4-cyano-4-phénylpipéridine-1-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthyle (29)
Figure imgf000059_0001
Le composé 29 est préparé suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (375.mg; 1,4 mmol) ; DPC (475 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine (300 μl; 2,1 mmol) dans le dichlorométhane (3 ml) ; puis
l'hydrochlorure de la 4-cyano-4-phenylpipéridine (493 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine (498 μl; 3,6 mmol) dans le dichlorométhane (18 ml).
329 mg de la base libre sont obtenus après
purification.
Le sel est préparé par ajout de 78 mg d'acide
fumarique.
Masse obtenue : 302 mg (35%) 1H-RMN (200 MHz; dmso-d6) δ : 7,65-7,15 (m, 8H) ; 6.87 (d, 1H, 8Hz) ; 6.57 (s, fumarate) ; 5.38 (s, 2H) ; 4,18 (brd, 2H) ; 3,07 (brs, 6H) ; 2,65 (brs, 4H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,25-1,8 (m, 4H) .
Analyse élémentaire pour : C27H30N4O2S ; 1,1 C4H4O4
Calculée C : 62,62 ; H : 5,76 ; N : 9,30
Trouvée C : 62,59 ; H : 5,73 ; N : 9,40 IR (KBr) : 3700-2300, 1702, 1575, 1447, 1239.
Rf (base) : 0,2 (NH4OH-MeOH-CH2Cl2= 0,5-5-95)
Masse (DCI, NH3) : 475 (MH+)
EXEMPLES 30 à 40 30: Le fumarate du 4-benzylpipéridine-1-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle 31: Le fumarate du 3-phénylpipéridine-1-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle 32: Le fumarate du 4-(3-phénylpropyl)pipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle
33: Le fumarate du 4-phënoxypipéridine-1-carboxylate de 4-(4-météylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle 34: Le fumarate du 4-phénylaminopipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle
35: Le fumarate du 4-benzoylaminopipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle 36 : Le fumarate du 4-phénylacétylpipérazine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophên-2-ylméthyle
37 : Le fumarate du 3-benzyl-4-oxopipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle
38 : Le fumarate du 4-oxo-3-phènéthylpipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle
39: Le fumarate du 3-benzyl-4-hydroxypipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle
40: Le fumarate du 4-hydroxy-3-phènéthylpipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle
Figure imgf000061_0001
Les composés 30 à 40 sont préparés suivant la même procédure que 5 à partir des réactifs suivants : B (375 mg; 1,4 mmol) ; DPC (475 mg; 2,1 mmol) ; triéthylamine
(300 μl; 2,1 mmol) dans le dichlorométhane (3 ml) ; puis hydrochlorure de l'aminé RNH2 (1,85 mmol) ;
triéthylamine (500 μl; 3,5 mmol) dans le
dichlorométhane (20 ml).
Le sel est préparé par ajout d'acide fumarique (1 équivalent).
Figure imgf000062_0001
RESULTATS BIOLOGIQUES
Les récepteurs humains 5HT1Da et 5HT1Db ont été clones selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40, 143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs ont été réalisées dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K1 en utilisant un électroporateur.
La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HT1A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264,14848 (1989). L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HT1Dα, 5HT1Dβ et 5HT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 22,67,1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [[3H]-5CT (concentration finale : 2nM) pour les récepteurs 5HT1Dα et 5HT1Dβ et [3H]-80H-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HT1A] et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou 10 μM (concentration finale) de sérotonine (5HT1Dα et 5HT1Dβ) ou 1 μM (concentration finale) de spiroxatrine (5HT1A).
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HT1Dβ humain a été réalisée dans les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HT1Dβ (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 22,67,1994).
Figure imgf000063_0001
*Activité agoniste intrinsèque (inhibition de la formation d'AMP cyclique induite par la forskoline, médiée par les récepteurs 5HT1Dβ dans les cellules CHO- K1)
Comme l'indiquent les quelques exemples illustratifs décrits dans le tableau ci-dessus, les dérivés de la présente invention sont des ligands très affins et sélectifs pour les récepteurs humains 5HT1Dα et 5HT1Dβ et dénués de toute activité agoniste. Les dérivés de la présente invention sont capables d'antagoniser l'inhibition de la formation de c-AMP induite par la 5-CT, dans les cellules CHO-K1 où le récepteur 5HT1Dβ humain a été clone, et dans les cellules C6 où le récepteur 5HT1Dα a été clone.
Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par le 5- hydroxy-tryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5- carboxamido-tryptamine (5-CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye.
Ces résultats montrent que les dérivés de la présente invention sont, non seulement des ligands très affins et sélectifs pour les récepteurs 5HT1Dα et 5HT1D β mais également des antagonistes puissants au niveau de ces récepteurs.
Les composés ayant une action antagoniste sélective au niveau des récepteurs "5HT1-like" et/ou 5HT1D tels que ceux décrits dans la présente invention peuvent exercer un effet bénéfique sur des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I). En particulier, les composés de la présente invention trouvent leur utilité à titre d'ingrédient actif dans des compositions médicamenteuses pour prévenir ou traiter divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine, ou encore les céphalées diverses.
Les dérivés de la présente invention trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion.
Les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type Cg transfectées par le gène du récepteur 5HT1Dβ, stimulée par un neurotransmetteur tel que la sérotonine. A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent également leur utilité dans le traitement du cancer et autres désordres liés à la prolifération cellulaire.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi- synthétiques ou des polyéthylène glycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]:
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe
mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0,5 le comprimé a une masse de 100,0 mg.
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé
mg pour un comprimé
composant actif 10,0
lactose Codex 74,5
amidon Codex 10,0
amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0
stéarate de magnésium 0 , 5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules
mg pour une capsule
composant actif 10,0
* amidon 1500 89,5
stéarate de magnésium Codex 0.5
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop
mg par dose de 5 ml composant actif 10,0
saccharose Codex 2750,0
glycérine Codex 500,0
tampon )
arôme )
colorant ) q.s.
préservateur )
eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange . Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
Suppositoires
Composant actif 10,0 mg
* Witepsol H15 complément à 1,0 g
* Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Liquide pour administration par injection intraveineuse
g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Cartouches pour inhalation
g/cartouche
composant actif micronisé 1,0
lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boîte
composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage
pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage
pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000072_0001
dans laquelle,
R1 représente H ou un alkyle en C1 à C6,
X représente O, S, NR'1 où R'1 représente H ou un alkyle en C1 à C6,
Y peut être omis ou représenter -Y1-, -(CH2)n-Y1-, - Ar-Y1-, - (CH2)n-NHCO-, -Ar-NHCO- ou -CH(R4)NHCO
avec Y1 = -O(CH2)m- ou -NH(CH2)m- m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 6,
R2, R3 peuvent être identiques ou différents ; dans ce premier cas, ils représentent H, un alkyle, un cycloalkyle, un aryle, un arylalkyle pouvant être diversement substitués,
ou encore, R2 et R3, peuvent être pris ensemble ; dans ce deuxième cas, ils forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, notamment un cycle choisi dans le groupe comprenant une azétidine, une pyrrolidine, une pipéridine, une pipérazine, une morpholine, une azétidinone, une pyrrolidinone, une pipéridinone, ce cycle pouvant être diversement substitué par un ou plusieurs résidus choisis dans le groupe comprenant R5, OR5, OH, CN, NO2, COR5, CONHR5, NHCONHR5, NHR5, NHCOR5 ,
CHO, CO2R5, SR5, CF3, Cl, Br, F et I dans lesquels R5 représente une unité choisie dans le groupe comprenant un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone et un aryle ou un arylalkyle dans lesquels aryle représente notamment un phényl ou un naphtyle, pouvant être diversement substituée par un ou plusieurs résidus, en particulier un résidu choisi dans le groupe comprenant un fluor, un brome, un chlore, un alkyle, un radical OCH3 et CF3,
R4 représente un alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle ou un arylalkyle pouvant être substitué par un hydroxyle, une amine, un thiol, un thiométhyle,
avec la restriction que, lorsque Y est omis et que X représente S, alors R2 et R3 forment obligatoirement une pipérazine, pouvant être diversement substituée avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour leur usage thérapeutique, ainsi que leurs isomères géométriques et optiques ou leurs mélanges en toutes proportions et sous forme racémique.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 et R3 ainsi que l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un cycle, notamment une pipérazine ou une pipéridine, cycle substitué par un résidu aryle ou arylalkyle.
3. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1 représente un méthyle.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X représente S.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Y est omis.
6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Y représente
-Y1-, -(CH2)nY1- ou -Ar-Y1- avec Y1 et n tels que définis dans la revendication 1.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Y représente -CH(R4)NHCO-, avec R4 tel que défini dans la revendication 1.
8. Composés selon l'une quelconque des revendications
1 à 4 , caractérisés en ce que Y représente -(CH2)nNHCO-, ou -Ar-NHCO-, avec n tel que défini dans la revendication 1.
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8 à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, methanesulfonates, fumarates, maléates ou succinates.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule la
Figure imgf000074_0001
dans laquelle R1 et Y sont définis comme dans la formule (I), A représente N ou CH et W représente un reste aromatique, en particulier un phényle, phènalkyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle pouvant être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un éther, un thioéther, un nitrile, un nitro, une amine et ses dérivés carbamates, urée, sulfonamide et amide, un carbonyle y compris une cétone, une amide, un carbamate ou une urée, un trifluoromethyle, une sulfone ou une sulfonamide.
11. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis dans le groupe comprenant: - le fumarate de la [4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-yl]-méthanone (1),
- le fumarate de la N-{3-(4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazine-1-carbonyl)-phényl}-4-(4-méthyl- pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophène-2-carboxamide (2),
- le fumarate de la N-{2-[4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-4-(4-méthyl-pipérazin- 1-yl)-benzo[b]thiophène-2-carboxamide (3),
- l'hemifumarate de la N-[(1S)-(l-carbamoyl-2-phényl- éthyl)]-4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]
thiophène-2-carboxamide (4),
- le fumarate du 4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazine 1-carboxylate de 4-4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b] thiophèn-2-ylméthyle (5),
- l'hemifumarate du 4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazine- 1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (6),
- l'hemifumarate du 4-(2,4-diméthyl-phényl)- pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (7),
- le fumarate du 4-benzyl-pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthyle (8),
- l'hemifumarate du 4-(2,4,6-triméthyl-phényl)- pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1- yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (9),
- le fumarate du 4-naphalèn-1-yl-pipérazine-1- carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (10),
- le fumarate du 4-phényl-pipéridine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthyle (11),
- le fumarate du 4-phényl-3,6 dihydro-2H-pyridine-1- carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (12), - le fumarate de la 1-4(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-2-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthoxyl]-éthanone (13),
- le fumarate de la 1-[4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-4-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthoxy]-butan-1-one (14),
- le fumarate de la N-éthyl 5-[4-(4-méthyl-pipérazin- 1-yl)-benzo[b]thiophène-2-ylméthoxy]-pentanamide (15),
- le fumarate de la N-éthyl 5-[4-(4-méthyl-pipérazin- 1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthoxy]-hexanamide (16),
- le 4-(2,3-diméthyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-1H-indol-2-ylméthyle
(17),
- le fumarate de la [4-(2,3-diméthyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-[4-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)- benzofuran-2-yl]-méthanone (18),
- le fumarate de la N-{4-[4-(2,3-diméthylphényl) pipérazin-1-yl]-4-oxo-butyl}-4-(4-méthyl-pipérazin- 1-yl)benzo[b]thiophène-2-carboxamide (19),
- le fumarate du 4-phènéthylpipérazine-1-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthyle (20),
- le fumarate du 4-(4-fluorobenzoyl)pipérazine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1- yl)benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (21),
- le fumarate du 4-benzoylpipéridine-1-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthyle (22),
- le fumarate du 4-(2,3,4,5,6- pentaméthybenzoyl)pipéridine-1-carboxylate de 4-(4- méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (23),
- le fumarate du 4-(4-fluorobenzoyl)pipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (24),
- le fumarate du 4-(4-fluorobenzoyl)-4- méthylpipéridine-1-carboxylate de 4-(4- méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle
(25 ) ,
- le fumarate du 4,4-diphénylpipéridine-1-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthyle (26),
- le fumarate du 4-hydroxy-4-phénylpipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (27),
- le fumarate du 4-benzyl-4-hydroxypipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (28),
- le fumarate du 4-cyano-4-phénylpipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (29) ,
- le fumarate du 4-benzylpipéridine-1-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthyle (30),
- le fumarate du 3-phénylpipéridine-1-carboxylate de 4- (4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthyle (31),
- le fumarate du 4-(3-phénylpropyl)pipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)- benzo[b]thiophèn-2-ylméthyle (32),
- le fumarate du 4-phènoxypipéridine-1-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthyle (33),
- le fumarate du 4-phénylaminopipéridine-1-carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b]thiophèn-2- ylméthyle (34),
- le fumarate du 4-benzoylaminopipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b] thiophèn-2-ylméthyle (35),
- le fumarate du 4-phénylacétylpipérazine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b] thiophèn-2-ylméthyle (36),
- le fumarate du 3-benzyl-4-oxopipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b] thiophèn-2-ylméthyle (37), - le fumarate du 4-oxo-3-phènéthylpipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b] thiophèn-2-ylméthyle (38),
- le fumarate du 3-benzyl-4-hydroxypipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b] thiophèn-2-ylméthyle (39),
- le fumarate du 4-hydroxy-3-phènéthylpipéridine-1- carboxylate de 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)-benzo[b] thiophèn-2-ylméthyle (40).
12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R1, X, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Y est omis ou représente -(CH2)n-NHCO, Ar-NHCO ou CH(R4)NHCO, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé d'acide carboxylique de formule générale (II) :
Figure imgf000078_0001
dans laquelle R1 et X sont définis comme précédemment et R5 représente OH, O-alkyle, Cl ou le groupe "R5CO" représente toute forme activée dérivée d'un acide carboxylique, avec une amine appropriée qui dépendra de la nature de Y.
13. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, dans lesquels R1, X, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Y représente -O(CH2)m- ou -NH-(CH2)m-, caractérisé en ce que l'on condense une amine de formule III (R2 R3 NH) et un intermédiaire de formule VII (Z=OH) ou (IX) (Z=HH2)
Figure imgf000079_0001
avec un dérivé de formule VIII (X1-CO-X2) dans laquelle X1 et X2 représentent un groupe partant, en particulier un halogène, un groupe O-alkyle, un groupe 0-aryle, un groupe succinimyle, phtalyle, ou imidazolyle.
14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans lesquels R1, X, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Y représente -(CH2)n-O-(CH2)m-, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (VII) décrit selon la revendication 13 avec un électrophile de formule générale X:
Figure imgf000079_0002
dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène comme le chlore, l'iode ou le brome, un tosylate, un mésylate ou un triflate.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans lesquels R1, X, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Y représente -(CH2)n-NH-(CH2)m- ou -Ar-NH-(CH2)m-, caractérisé en ce que l'on condense un aldéhyde de formule générale (XI):
Figure imgf000080_0001
dans laquelle R1, X et m sont définis comme précédemment, avec une amine appropriée de formule IV (R2R3N-CO-(CH2)n-NH2) ou de formule V (R2R3N-CO-Ar- NH2) par amination réductrice.
16. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'il met en oeuvre la transformation d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I).
17. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédient actif, un composé selon l'une des revendications 1 à 11, en combinaison avec un véhicule thérapeutiquement acceptable.
18 A titre de médicament, un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 11.
19. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la fabrication de médicaments destinés à être utilisés pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres compulsifs obsessionnels, de l'anxiété, des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, de la boulimie, de l'anorexie, des dysfonctionnements sexuels, de la douleur et des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer, ainsi que pour le traitement des tumeurs cancéreuses.
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