WO1997045122A1

WO1997045122A1 - Suppositories

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Publication number: WO1997045122A1
Application number: PCT/JP1997/001862
Authority: WO
Inventors: Hideharu Yokomachi
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1996-05-31
Filing date: 1997-05-29
Publication date: 1997-12-04
Anticipated expiration: 1998-11-30
Also published as: EP0916340A1; US6139863A; JPH09323934A; EP0916340A4

Description

明細書

坐剤

技術分野

本発明は、下式（I ) に示される 6—アミノー 5—クロロー 1—イソプ口ピル一 2— ( 4—メチルー 1—ピペラジニル）ベンズイミダゾールを有効成分とするセロ卜ニン ₃受容体拮抗剤として使用される坐剤に関する。

( I )

背景技術

坐剤は、経口投与製剤や注射剤に比べると、比較的多量の薬物投与が可能であること、胃腸障害を回避できること、注射剤に比べて安全であること、経口投与よりも薬物の分解または代謝を回避しやすいこと、食事摂取の影響を受けないこと、就寝前または就寝中に良 t、効果が期待できること、嚥下不可能な患者や注射剤の投与が不可能な患者にも投与ができるなど小児科 ·老人科領域の患者に適すること、注射剤のように医師や看護婦によつて投薬される必要がなく在宅治療に適している等の利点を有する。このことから、近年、全身作用や局所作用の種々の疾患を対象とした多くの坐剤が臨床現場ある L、は家庭で使用されている。

本発明の坐剤の有効成分に用いられる 6—アミノー 5—クロ口— 1ーィソプロピル一 2— （4—メチルー 1 ーピペラジニル）ベンズイミダゾール〔以下、ベンズイミダゾ一ル誘導体（I ) という〕は優れたセロ卜ニン ₃受容体拮抗作用を有し、シスブラチン等による癌化学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤として有用な化合物であることが知られている（特開平 5— 1 7 4 4 9号参照）。また上記のベンズィミダゾール誘導体（I ) がセロトニン 3受容体拮抗作用に基づ t、て過敏性腸症候群に有用な化合物であることも知られている（特開平 6— 1 4 5 1 5 2号参照）。

上記公報には、錠剤や顆粒剤等の経口投与製剤の他、注射剤として用いられることが記載されている。

しかしながら、経口投与製剤では嘔吐等による嚥下不可能な患者には不適当であり、また注射剤は投与時に苦痛が伴うので頻回投与に適さないばかりか在宅治療には不適当である。

上記事項に鑑みて、特開平 7— 4 8 2 5 8号には、上記べンズィミダゾ一ル誘導体（I ) を含有することを特徴とするセロトニン ₃受容体拮抗剤として使用される、貼付剤や钦裔剤等の経皮投与用製剤が開示されている。しかしながら、ベンズイミダゾール誘導体（ I ) を有効成分とする坐剤については何ら知られていない。

発明の開示

本発明の目的は、上記のような有効成分として有用な作用を有するベンズイミダゾール誘導体（ I ) の直腸吸収性および保存安定性の優れた、ベンズイミダゾ一ル誘導体（ I ) を含有する坐剤を提供することにある。本発明者は、ベンズイミダゾール誘導体（I ) を含有する坐剤を製造し、該坐剤の直腸投与性を検討することにより、ベンズィミダゾ一ル誘導体（ I ) の直腸吸収性が優れていること、また該坐剤の保存安定性を検討することにより、坐剤基剤として油脂性基剤、なかでも水酸基価が 5 0以下のハードファットを用いた場合、特に水酸基価が 1 5以下のハードファットを用いた場合にベンズイミダゾ一ル誘導体（I ) の保存安定性が優れていることを見い出した。さらに、上記坐剤中に塩酸システィンまたはその水和物を配合させることによりベンズイミダゾール誘導体（I ) の直腸吸収性および保存安定性をより向上させ得ることを見い出し、本発明を完成させた。

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図 1は、実施例 1、実施例 4および実施例 6に対応するラット投与用の坐剤 A、坐剤 Bおよび坐剤 Cをラットに直腸投与したときのベンズィミダゾール誘導体（ I ) の血漿中濃度推移（平均値）を示すグラフであり、〇印は坐剤 A、 □印は坐剤 B、秦印は坐剤 Cを示す。

発明を実施するための最良の形態

本発明に用いられるベンズイミダゾール誘導体（ I ) は、前記特開平 5 - 1 7 4 4 9号記載の製造法によって得られる。

本発明の坐剤は、ベンズイミダゾール誘導体（I ) を坐剤基剤に溶解もしくは懸濁させ、必要に応じて界面活性剤等を適宜添加し、通常の方法によって製造することができる。例えば、本発明の坐剤は融解法により以下のようにして製造することができる。

すなわち、坐剤基剤を加熱融解し、これにべンズイミダゾ一ル誘導体（I ) と要すれば界面活性剤等の添加剤とを均一に混合した後、この一定量ずつを型に注入し、冷却固化させて製造する。

前記坐剤基剤には、油脂性基剤ある t、は水溶性基剤が使用できる。

油脂性基剤としては、例えばハードフアツ卜が挙げられる。ハードファッ卜とは、各構成脂肪酸が、炭素数 8〜 1 8の直鎖飽和脂肪酸であるグリセリドの混合物のことであり、これは例えば、マーチンディルザェクストラファーマコピア（Martindale The Extra Pharmacopeia^ 28 版、 1067頁、 The Pharmaceutical Press, 1982年発行参照）および医薬品添加物規格（厚生省薬務局審査課監修、医薬品添加物規格、 1993、 243 頁、平成 5年 6月 28曰、薬事日報社発行参照）に記載されている。これは例えばウイテブゾール^{1 M}H - 5、ウイテブゾール ^TMH— 1 5、ウイテブゾール^1¾11ー3 5、ウイテブゾール ^TMW— 2 5、ウイテブゾール ^TMW - 3 5、ゥィテブゾール ^TM S— 5 5、ウイテプゾ一ル ^TM S - 5 8 [以上、ヒュルス社 (H u 1 s A G) 製] 、ニッサンファーマゾール ^TMB— 1 1 5、ニッサンファーマゾール ^TMN— 1 4 5 (以上、日本油脂社製）等の商品名で市販されている。

これらのハードフアツトは、必要に応じて 2種以上を混合して使用することもできる。

水溶性基剤としては、例えば常温で固体のマクロゴールが挙げられる。マクロゴールとは、エチレンォキシドと水との付加重合体で、平均分子量の差によりマクロゴール 1 0 0 0、マクロゴール 1 5 0 0、マクロゴール 1 5 4 0、マクロゴール 4 0 0 0およびマクロゴール 6 0 0 0等があり、これらを単独でまたは 2種以上を混合して使用することができる。

上記坐剤基剤の中でも、油脂性基剤、特にハードフアツ卜が好ましく、ハードファッ卜の中でも、水酸基価 5 0以下のハードファットがより好ましく、さらに好ましくは水酸基価が 1 5以下のハードフアツトである。水酸基価 1 5以下のハードフアットとしては、例えば、ウイテブゾール ^TMH— 5、ウイテブゾール ^TMH— 1 5、ウイテブゾール^{1 M}H— 3 5 [以上、ヒュルス社（H u 1 s A G) 製] 、ニッサンファーマゾール '^ΜΒ— 1 1 5 (日本油脂社製）等を挙げることができ、水酸基価 5 0以下のハードファットとしては、上記のハードフアツ卜の他に、例えば、ウイテブゾール ^TMW 一 2 5、ウイテブゾール ^TMW - 3 5 [以上、ヒュルス社（H u l s A G ) 製] 、ニッサンファーマゾール ^TMN— 1 5 (日本油脂社製）等を挙げることができる。

また、本発明の坐剤は、常温で液状の油脂性基剤または常温で液状の水溶性基剤あるいはそれらと乳化剤とを組み合わせた乳剤性基剤にベンズィミダゾール誘導体（I ) を溶解もしくは懸濁させたものを直腸投与用のソフト力プセル等に充填し成型することによっても製造できる。

常温で液状の油脂性基剤としては、例えば流動パラフィンおよび植物油が挙げられる。

常温で液状の水溶性基剤としては、例えばマクロゴール 2 0 0、マクロゴ―ル 3 0 0、マクロゴ―ル 4 0 0およびマクロゴール 6 0 0が挙げられ o

乳化剤としては、例えばモノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ポリソルベート 6 0、ポリソルベート 8 0、ラウリル硫酸ナトリウムおよびレシチン等が挙げられる。

本発明の坐剤は、ベンズイミダゾ一ル誘導体（ I ) の直腸吸収性および保存安定性を向上させることを目的として、上記坐剤中にベンズィミダゾ一ル誘導体（ I ) の他に塩酸システィンまたはその水和物を配合させることもできる。

上記坐剤は、前記と同様に、例えば、融解法により製造することができる。

塩酸システィンまたはその水和物としては、塩酸システィン一水和物が好ましい。

ベンズイミダゾール誘導体（I ) および塩酸システィンまたはその水和物は、その平均粒子径が 3〜 1 5 0 /z mの微粉末として用いることが好ましい。

塩酸システィンまたはその水和物の使用量は、ベンズィミダゾ一ル誘導体（I ) 1重量部に対して通常 1〜300重量部である。

坐剤基剤の使用量は、ベンズィミダゾール誘導体（1) 1重量部に対して通常 1 0〜20000重惫部である。

本発明の坐剤は、患者の年齢、体重、症状等により投与量が異なるが、通常、 1日当たり 1〜3回投与され、 1回当たりのベンズイミダゾール誘導体（I) の投与量は、ベンズイミダゾール誘導体（I) として 0. 1〜 1 00 mgである。

本発明の坐剤は、ベンズイミダゾール誘導体（I ) の直腸吸収性に傻れている（後記試験例 1参照）。

従って、本発明の坐剤は、直腸投与により、セロトニン 3受容体拮抗作用に基づく薬効が期待できる。より具体的には、本発明の坐剤は、例えばシスブラチン等による癌化学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤あるいはセロトニン 3受容体拮抗作用に基づく過敏性腸症候群治療剤として有用である。本発明の坐剤は、ベンズイミダゾール誘導体（I ) の保存安定性にも傻れている（後記試験例 2参照）。

なかでも坐剤基剤として水酸基価が 50以下のハードファッ卜を用いた場合、特に水酸基価が 1 5以下のハードフアツトを用いた場合にベンズィミグゾール誘導体（I) の保存安定性が優れており、坐剤中に塩酸システイン一水和物を添加することにより、ベンズイミダゾール誘導体（I ) の保存安定性はさらに向上する。

従って、本発明坐剤は、嘔吐等による嚥下不可能な患者や注射剤の投与が不可能な患者にも投与可能であり、在宅治療に適する。

以下に試験例を挙げて、本発明の坐剤の有用性を詳細に説明する。

なお、いずれの試験もべンズィミダゾール誘導体（I ) は 1 00メッシュふるい（ふるい目の開き 1 50 / m) を通過させた微粉末を用いた。塩酸システィン一水和物は 200メッシュふるい（ふるい目の開き 75 / m) を通過させた微粉末を用いた。

〔試験例〕

試験例 1 (直腸吸収性試験）

試験例 1中のベンズイミダゾ一ル誘導体（I) 血漿中濃度は、 6 -アミノ— 5—クロ口— 1—プロピル一 2— （4—メチルー 1一ピペラジニル）ベンズィミダゾール（特開平 5— 1 7449号参照）を内標準物質として使用し、下記条件の液体クロマトグラフィー（以下 HP LCと略記する）により定量した。

HP LCの条件

•カラム： I n e r t s i l OD S - 2 (4. 6 mm x 1 50 mm、ジ一エルサイエンス社製）

•移動相：ァセトニトリル 30容と水 70容とトリエチルァミン 0. 05 容の混合溶液

•カラム温度： 35°C

•流速： 1. 0m 1ノ分

•検出方法： UV3 1 5 nmに於ける吸光度測定

(1) 検体

坐剤 A、坐剤 Bおよび坐剤 C

(2) 検体の調製

ラット投与用坐剤として、実施例 1、実施例 4および実施例 6に対応する坐剤 A〜Cを以下のようにして調製した。

•坐剤 A

ハードフアット〔ウイテブゾール^{1 M}H— 15、水酸基価 9. 8、ヒュルス社（Hu l s AG) 製〕 9. 78 gをステンレス製ビーカーに入れ、 40 〜45°Cに加温して融解させ、これにべンズイミダゾ一ル誘導体（1) 0. 22 gを加えて撹拌し、均一に混合した。この混合物を 37〜45。Cに保ちながら、円柱状铸型に充填してから冷却し、この混合物 5 Omg当たりにべンズイミダゾール誘導体（I) を 1. 1 mg含有する直径 3mmの円柱状の坐剤 Aを得た。

•坐剤 B

水酸基価が 63. 6のハードフアット〔ウイテブゾール ^TMS— 55、ヒュルス社（Hu 1 s AG) 製〕を用いる以外は上記坐剤 Aと同様に調製し、混合物 5 Omg当たりにベンズイミダゾール誘導体（I ) を 1. l mg含有する直径 3 mmの円柱状の坐剤 Bを得た。

•坐剤 C

ハードフアット〔ウイテブゾール ^TMH— 15、水酸基価 9. 8、ヒュルス社（Hu l s AG) 製〕 9. 38 gをステンレス製ビーカ一に入れ、 40 〜45。Cに加温して融解させ、これにべンズイミダゾール誘導体（1) 0. 22 gおよび塩酸システィン一水和物（和光純薬工業社製） 0. 40 gを加えて撹拌し、均一に混合した。この混合物を 37〜45°Cに保ちながら、円柱状铸型に充填してから冷却し、この混合物 5 Omg当たりにベンズィミダゾ一ル誘導体（I) を 1. 1 mg含有する直径 3 mmの円柱状の坐剤 Cを得た。

(3) 試験方法

24時間絶食した W i s t a r系ラット（体重 1 90〜220 g) の直腸内に、体重 1 kg当たりべンズイミダゾール誘導体（I) として 5. 7mg 相当量の検体を投与した後、シァノアクリレート系接着剤（ァロンアルファ ^TM、東亜合成化学工業社製）で肛門部を接着し薬剤の漏出を防止した。投与後 0. 25， 0. 5, 1， 2, 4, 6および 8時間目に頸静脈力ニューレよりへパリン処理したシリンジで採血を行い、遠心分離 (1 2000 r pm、 5分間）し、得られた血漿中のベンズイミダゾール誘導体（I) 濃度を HPLCにより定量した。 1検体について 2回の試験を実施し、その結果の平均値を求めた。

(4) 試験結果

結果（1群 2例の平均値）を図 1に示す。

図 1に示されるように、本発明の坐剤を直腸投与すると、ベンズィミダゾール誘導体（I) の直腸からの吸収性は優れていることが判明した。坐剤中に塩酸システィン一水和物を添加することにより、ベンズイミダゾ一ル誘導体（I) の直腸吸収性はさらに向上した。

試験例 2 (保存安定性試験）

試験例 2中のベンズイミダゾール誘導体（I) 含量は、 p -ァミノ安息香酸プロピルを内標準物質として使用し、下記条件の液体クロマトグラフィ一（以下 HP LCと略記する）により定量した。

H P L Cの条件

• カラム： L一 c o l umn OD S (4. 6 mm x 250 mm、財団法人化学品検査協会製）

•移動相：リン酸水素二カリウム 8. 7 gを精製水 1 000mlに溶解し、リン酸を加えて pH 7. 4に調整した溶液 4容とメタノール 6容との混合溶液

•カラム温度： 30°C

•流速： 1. 0 m 1 Z分

•検出方法： UV 254 nmに於ける吸光度測定

(1) 検体

実施例 1の坐剤および実施例 6の坐剤 (2) 試験方法

検体を 60°Cの恒温器内に静置保存し、一定期間経過（1力月）後に、それらをサンプリングして、検体中のベンズイミダゾール誘導体（I) の含量を H P L Cにより測定した。 1検体について 3回の試験を実施した。その平均値を求め、調製直後の含量（3例平均値）に対する残存率を算出した。

(3) 試験結果

結果を表 1に示す。

表 1に示されるように、過酷な保存条件（60°C, 1力月）にもかかわらず、ベンズイミダゾール誘導体（I ) の残存率が 90%以上であった。このことから、本発明の坐剤の保存安定性は優れていることが判明した。表 1

以下、実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例 1

ハードフアツ卜〔ウイテブゾール ^TMH— 15、水酸基価 9. 8、ヒュルス社（Hu l s AG) 製〕 99. 89 gをステンレス製ビ一カーに入れ、 40〜45 Cに加温して融解させ、これにべンズイミダゾール誘導体（I) 0. 1 1 gを加えて撹拌し、均一に混合した。この混合物を 37〜45°C に保ちながら、 1 gずつを紡錘铸型に充填してから冷却し、 1個当たりにベンズイミダゾール誘導体（I ) を 1. l mg含有する実施例 1の坐剤を得た。

実施例 2

水酸基価が 14. 1のハードフアット〔ウイテブゾール ^TMH— 15、ヒュルス社（Hu l s AG) 製〕を用いる以外は実施例 1と同様に調製し、 1個当たりにベンズイミダゾール誘導体（I) を 1. l mg含有する実施例 2の坐剤を得た。

夷旌例 3

水酸基価が 45. 5のハードフアット〔ウイテプゾ一ル ^TMW— 35、ヒュルス社（Hu l s AG) 製〕を用いる以外は実施例 1と同様に調製し、 1個当たりにベンズイミダゾール誘導体（I) を 1. l mg含有する実施例 3の坐剤を得た。

実施例 4

水酸基価が 63. 6のハードフアット〔ウイテブゾール ^TMS— 55、ヒュルス社（Hu l s AG) 製〕を用いる以外は実施例 1と同様に調製し、 1個当たりにベンズイミダゾール誘導体（I ) を 1. l mg含有する実施例 4の坐剤を得た。

実施例 5

マクロゴール 1540 (和光純薬工業社製） 55. 49 gおよびマクロゴール 4000 (和光純薬工業社製） 44. 40 gをステンレス製ビーカーに入れ、 60〜65でに加温して融解させ、これにべンズイミダゾール誘導体（I) 0. 1 1 gを加えて撹拌し、均一に混合した。この混合物を 60 〜65°Cに保ちながら、 1 gずつを紡錘铸型に充填してから冷却し、 1個当たりにベンズイミダゾール誘導体（I) を 1. l mg含有する実施例 5 の坐剤を得た。実施例 6

ハードフアット〔ウイテブゾール ^TMH— 15、水酸基価 9. 8、ヒュルス社（Hu l s AG) 製〕 9. 889 gをステンレス製ビーカーに入れ、 40〜45°Cに加温して融解させ、これにべンズイミダゾーノレ誘導体（I) 0. 0 1 1 gおよび塩酸システィン一水和物（和光純薬工業社製） 0. 1 g を加えて撹拌し、均一に混合した。この混合物を 37〜45。Cに保ちながら、 1 gずつを紡錘銪型に充填してから冷却し、 1個当たりにベンズイミダゾール誘導体（I) を 1. 1 mg含有する実施例 6の坐剤を得た。実施例 7〜 9

ハードフアツトをウイテブゾール ^TMH- 1 5より表 3に示すハードフアツ卜に代える以外は、実施例 6と同様に調製し、 1個当たりにベンズイミダゾール誘導体（ I) を 1. 1 mg含有する実施例？〜 9の坐剤が調製できる。

表 3 実施例番号ハ—ドフアット実施例 7 ウイテブゾール ^TMH - 5 (水酸基価 5以下）実施例 8 ニッサンファーマゾール ^TM B - 1 15 (水酸基価以下）実施例 9 ウイテブゾール ^TMW— 35 (水酸基価 40〜50)

Claims

請求の範囲

1. 6—アミノー 5—クロロー 1一イソプロピル一 2— （4ーメチルー 1 一ピペラジニル）ベンズィミダゾールを有効成分とする坐剤。

2. (a) 6—ァミノ一 5—クロロー 1 -イソプロピル一 2— （4—メチル— 1ーピペラジニル）ベンズイミダゾ一ル、および（b) ハードファッ卜からなることを特徴とする坐剤。

3. 請求項 1または請求項 2に記載の坐剤中に、さらに塩酸システィンまたはその水和物を配合させることを特徴とする坐剤。

4. セロトニン 3受容体拮抗剤として使用される請求項〗〜 3のいずれかに記載の坐剤。

5. 制吐剤として使用される請求項 1〜3のいずれかに記載の坐剤。

6. 過敏性腸症候群治療剤として使用される請求項 1〜3のいずれかに記載の坐剤。