WO1998009645A1

WO1998009645A1 - Peptide-containing drug compositions for oral administration

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Publication number: WO1998009645A1
Application number: PCT/JP1997/003081
Authority: WO
Inventors: Akira Yanagawa
Original assignee: Dott Co Ltd
Current assignee: Dott Co Ltd
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-03
Publication date: 1998-03-12
Anticipated expiration: 1999-03-04
Also published as: EP0943336A1; CN1228708A

Description

明細書経口投与用べプチド含有医薬組成物技術分野

本発明は医薬組成物に係り、詳細にはペプチドホルモン、生理活性夕ンパク、酵素タンパク等の生理活性ペプチドについて、製剤的安定性に優れるとともに、経口投与した場合に組成物中に含有される生理活性べプチドの生体内吸収性を高めた経口投与用のぺブチド含有医薬組成物に関する。背景技術

カルシトニン、インシュリン、副甲状腺ホルモン（PTH) 、ヒト成長ホルモン（HGH) 、黄体化ホルモン放出ホルモン（LH— R H) 、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Gn RH) 等ならびにその誘導体をはじめとする各種の生理活性べプチドは、その特異的生理活性を示すゆえに、種々の医薬用途として治療の現場で使用されている高分子化合物である。

しかしながらこれら生理活性ぺブチドは、消化管内のプロテアーゼにより分解を受けるため、そのままでは胃粘膜からはほとんど吸収されなレ、。したがって経口投与が困難であり、これら薬物の投与方法は注射投与に限られている。しかし、注射は患者に苦痛をあたえる点で好ましくなく、投与を定期的に繰り返し行なう場合には患者により一層苦痛を与えることになる。

したがって、安全かつ頻回に投与するためには、簡便で、自己投与可能な非注射的投与製剤の開発が望まれている。かかる投与製剤のひとつとして、本発明者は、これら生理活性べプチドについて経鼻投与型粉末製剤化の検討を行つてきており、生理活性べプチドを本発明者が新たに見いだした特異的キヤリャに均一に分散、付着させた組成物は、鼻粘膜をとおして極めて良好に生理活性べプチドを生体内吸収させるものであることを確認し、この点についてはすでに特許出願を完了している（例えば、米国特許第 5 5 7 4 0 0 6号並びに米国特許第 5 6 0 3 9 4 3号）。

本発明者が提案した経鼻投与製剤は、これまで経口投与が困難であつた生理活性べプチドについて、従来の注射投与製剤で得られる場合と同程度のバイオアベイラビリティ一（生体利用能）を示すものであり、その臨床的応用性は優れたものであるが、患者の Q O Lを考慮した場合には、経口投与可能な製剤の開発もまた望ましいものである。

本発明者は、かかる観点にたって鋭意検討した結果、経口投与による生体内吸収性の低い生理活性べプチドについて、その吸収性をあげるためには、これらの活性物質に対する薬物保持分散系のキヤリャ（担体）として、平均粒子径が 5 0 0 u rn以下である多孔質粉末状ないし結晶状の生理学的に許容される多価金属化合物を使用し、製剤化すれば良いことを新規に見いだした。

すなわち、多孔質粉末状ないし結晶状の生理学的に許容される多価金属化合物の特性としての多孔性を利用し、カルシトニン、インシュリン等の生理活性ぺブチドを分散させた組成物としたのち腸溶性製剤として経口投与した場合には、生理活性ぺブチドの極めて良好な生体内吸収が認められた。特にそのバイオアベイラビリティは、標準的注射投与で得られるものと同等なものであり、有効な臨床的治療が可能であることが見いだされた。本発明者はかかる所見に基づき本発明を完成させるに至つた。したがって本発明は、これまで経口投与による吸収性の低い生理活性ペプチドについて、生体内吸収性が良く、製剤的に安定である経口投与可能な医薬組成物を提供することを課題とする。発明の開示

しかして本発明は、生理活性ペプチドの有効投与量を、平均粒子怪が 5 0 0 m以下である多孔質粉末状ないし結晶状の生理学的に許容される多価金属化合物キヤリャに分散 ·混合させると共に、腸溶性の製剤とした経口投与用医薬組成物を提供する。

なお、平均粒子径が 5 0 0 /x m以下である多孔質粉末状ないし結晶状の生理学的に許容される多価金属化合物キヤリャは、その微細粒子が崩壊剤と共に再造粒された結果、平均粒子径が 5 , 0 0 0 m以下、例えば 2 , 0 0 0〜3 , 0 0 0 )Lt m程度の範囲内に造粒された形態を有するものも包含する。

本発明の好ましい態様としては、生理活性ペプチドとして、ペプチドホルモン、ォピオイドペプチド、生理活性タンパク、酵素タンパク、なかでも特にべプチドホルモンを良好に経口吸収させ得る医薬組成物を提供する。

また本発明は、別の好ましい態様としては、生理活性ペプチドの有効投与量を分散 *混合させる薬物保持担体としてのキヤリャが、アルミ二ゥム化合物、カルシウム化合物、マグネシウム化合物、ケィ素化合物、鉄化合物または亜鉛化合物等の 2価以上の金属化合物である医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物により、これまで経口吸収の困難であった生理活性ペプチドが良好に経口吸収される。従来より、生理活性ペプチドについての経口投与製剤化の検討はなされてはいたものの、臨床的に応用できる経口投与製剤はほとんど見られていなかった。しかしながら、本発明が提供する医薬組成物によってその点が可能となり、したがって本発明は医療上多大な貢献を与えるものである。発明を実施するための最良の形態

本発明が提供する経口投与用医薬組成物に含有される生理活性べプチドとしては、ペプチドホルモン、ォピオイドペプチド、生理活性タンパク、酵素タンパク等があげられ、なかでもペプチドホルモンが良好に経口吸収される。

ペプチドホルモンとしては、カルシ卜ニン、インシュリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（T R H) 例えばサイロリベリン、黄体化ホルモン放出ホルモン（LH— R H) 例えばブセレリン、 L H— R Hアン夕ゴニスト、ソマトス夕チン、副腎皮質刺激ホルモン（ACT H) 、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（C R H) 例えばコルチコリベリン、成長ホルモン放出ホルモン（GH— R H) 例えばソマトレリン、ゴナ卜口ピン（性腺刺激ホルモン）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（G n R H ) 例えばゴナドリべリン、副甲状腺ホルモン（PTH) 、甲状腺刺激ホルモン（T S H) 、成長ホルモン（GH) 例えばソマトロピン、プロラクチン（乳腺刺激ホルモン）、卵胞刺激ホルモン（F S H) 、クルカゴン、バソプレシン、ソマトスタチン（成長ホルモン放出抑制因子）、パラトルモン（副甲状腺ホルモン）、アンギオテンシン、ガストリン、セクレチン、メラニン細胞刺激ホルモン、ォキシトシン、プロチレリン、コルチコ卜ロビン、チロトロビン（甲状腺刺激ホルモン）、 G— C S F 、エリスロポエチン、スーパーオキサイドジスムタ一ゼ（S O D) 等である。

また、各種エンドルフィン、インターフェロン、インターロイキン、ゥロキナーゼ、リゾチーム、ワクチン等をあげることができる。

なお、これら生理活性ペプチドは、上記したものに限定されるものではなく、本発明の特異的キヤリャと共に分散 ·混合され、腸溶性製剤として経口投与可能なものであれば本発明の組成物とすることができることはいうまでもない。

上述の生理活性ぺブチドのなかでも、ぺプチドホルモンが好ましく、特にカルシ卜ニン、インシュリン、副甲状腺ホルモン（P TH) 、ブセレリン（黄体化ホルモン放出ホルモン： LH— R H) 、ソマトロピン（成長ホルモン： GH) 、ゴナトロピン（性腺刺激ホルモン）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Gn R H) 等が好ましい。

なおカルシ卜ニンとしては、サケカルシ卜ニン、ヒトカルシ卜ニン、サケヒ卜キメラカルシトニン、ブ夕カルシ卜ニン、ニヮトリカルシトニン、ゥシカルシトニン、エル（ゥナギ）カルシ卜ニン等があげられ、これらのカルシ卜ニンはいずれも天然に存在する抽出可能なものであり、市販されている。本発明にあってはこれらカルシ卜ニンのいずれも使用可能なものである。

また、副甲状腺ホルモン（PTH) としては、ヒト PTH、ゥシ P T H、ブタ P T H等がある力なかでもヒ卜 PTH ( 1 - 34) が好ましい。さらに LHの分泌を促す性腺刺激ホルモン放出ホルモン（G n R H ) およびその誘導体としては、酢酸ブセレリンがあげられ、成長ホルモン（GH) としてはヒ卜成長ホルモン（HGH) が好ましい。

—方、本発明において生理活性ぺブチドを分散 ·混合させるキヤリャは、多価金属化合物である。

そのようなキヤリャとなる多価金厲化合物は、 2価以上の金)！化合物、すなわち、具体的にはアルミニウム化合物、カルシウム化合物、マグネシゥム化合物、ケィ素化合物、鉄化合物、亜鉛化合物等の 2価以上の金属化合物である。これらの多価金属化合物のうちのいくつかは、製剤学的には賦形剤、安定剤、充填剤、結合剤、分散剤、崩壊剤、滑沢剤、吸着剤等として使用されている粉末状ないし結晶状の化合物でもある。しかしながら、生理活性ペプチドについての腸溶性経口投与製剤のキヤリャとしての適用はなんら知られていなかったものである。

ところが本発明者の検討によれば、これらの多価金属化合物は、生理活性べプチドを経口投与、特に腸溶性製剤として経口投与する場合の担体として極めて良好なものであり、生理活性べプチドを消化管プロテアーゼによる分解から防御し、生体内吸収において良好な結果を与えることが新規に見いだされたのである。

このような多価金厲化合物キヤリャとなるアルミニウム化合物としては、具体的には、乾燥水酸化アルミニウムゲル、クロルヒドロキシアルミニゥム、合成ケィ酸アルミニウム、軽質酸化アルミニウム、コロイド性含水ケィ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム ' ゲル、硫酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアセテート、ステアリン酸アルミニウム、天然ケィ酸アルミニウム、モノステアリン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム力リゥム等が挙げられる。

また、カルシウム化合物としては、アパタイト、ヒドロキシァパタイト、炭酸カルシウム、ェデト酸カルシウムニナトリウム、塩化カルシゥム、クェン酸カルシウム、グリセ口リン酸カルシウム、グルコン酸カルシゥム、ケィ酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、ォレイン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、 D —パントテン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、無水リン酸カルシゥム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、酢酸カルシゥム、糖酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、パラァミノサリチル酸カルシウム、生体内石灰化合物等が挙げられる。さらに、マグネシウム化合物としては、 Lーァスパラギン酸マグネシゥム、塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシゥム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸ァルミン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、ケィ酸ナトリウム · マグネシゥム、合成ケィ酸ナトリウム ·マグネシウム等が挙げられる。

また、ケィ素化合物としては、含水二酸化ケイ素、形質無水ケィ酸、合成ヒドロタルサイト、ケイソゥ土、二酸化ケイ素が、鉄化合物としては、硫酸鉄が、亜鉛化合物としては、塩化亜鉛、ステアリン酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられる。本発明の医薬組成物で使用するこれらのキヤリャは、その 1種を単独で使用してもよいし、また適宜複数を組み合わせて使用してもよい。この場合の多価金属化合物キヤリャは、その平均粒子径が 5 0 0 u rn 以下、好ましくは 2 5 0 m以下、更に好ましくは 0 . l〜1 0 0 u m 程度であり、多孔質の粉末状ないし結晶状のものである。さらに、微細粒子状のものであっても、その微細粒子が崩壊剤と共に再造粒された結果、大きなキヤリャとしての平均粒子怪が 5， O O O ix m以下、例えば 2 , 0 0 0〜3， 0 0 0 m程度の範囲内の形態を有するものであり、かつ多孔質粉末状ないし結晶状の構造を有するものであれば同様に使用可能である。

そのような崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、バレイショデンプン等のデンプンまたはカルボキシメチルスターチ · ナトリウム、例えばプリモジエル等の加エデンブン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル α—スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロビルセルロース等を挙げることができる。

かかる崩壊剤と共に造粒された粒子は経口投与された結果容易に崩壊され、個々の微細粒子としてのキヤリャに分散，混合された有効成分である生理活性ぺブチドが吸収可能となるのである。

以上の多価金属化合物キヤリャの中でも、特にカルシウム化合物であるヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、マグネシゥム化合物であるステアリン酸マグネシウム、ならびにアルミニウム化合物である水酸化アルミニウムが良好な結果を示すことが判明した。

このような化合物であって多孔質粉末状ないし結晶状のものは、キヤリャとしてそこに生理活性べプチドが分散され、孔内に封入されることにより、プロテアーゼによる分解を防御し、経口投与製剤とし投与された場合に、腸管粘膜よりこれら生理活性べプチドが効率よく吸収されるのである。本発明が提案する医薬組成物における特異的キヤリャとしての多価金厲化合物のなかでも、カルシウム化合物であるヒドロキシアパタイト（ Ca₁₀ (PO,) ₆ (OH) ₂ ) は、動物の骨や歯の無機質の主成分であり、これまでの医療用用途としてはセラミック素材の人口骨の表面コーティング成分等として使用されてはいるが、経口投与製剤のキヤリャとしての適用はこれまでなんら検討されていなかったものである。

このヒドロキシァパタイ卜に類するキヤリャとして、生体内石灰化合物も使用可能であり、そのようなものとしては、ピロリン酸カルシウム結晶（Ca₂P₂0₇'2H₂0) 、第二リン酸カルシウム結晶（CaHP0₄.2H₂0)、ォクタカルシウムフォスフヱート結晶（Ca₈H₂ (P0₄) ₆'5H₂0) 、リン酸三石灰（Ca₃ (P0₄ ) ₂ )、シユウ酸カルシウム結晶（CaC₂0₄ ' H₂0) 等が挙げられる。なお、かかるヒドロキシアパタイトとしては、乾式合成法あるいは湿式合成法で得た合成ヒドロキシァパタイトおよび生体の骨や歯から有機物を除いた生体ヒドロキシァパタイ卜のいずれもが使用できる。更に本発明者の検討によれば、生理活性ペプチドを、前記に記載の多価金属化合物キヤリャに分散 ·混合した経口投与用組成物の中に、きらに非ステロイド系消炎 ·鎮痛作用化合物を含有させた場合には、これまで経口吸収が困難であった生理活性べプチドについて、より以上の経口吸収性が高まることが判明した。すなわち非ステロイド系消炎，鎮痛作用化合物には、生理活性べプチドの経口吸収性促進作用があることが新規に判明したのである。

したがって、本発明はまた別の態様として、生理活性ペプチドの経口吸収促進物質としての非ステロイド系消炎 ·鎮痛作用化合物の使用をも提供するものである。

このような生理活性べプチドの吸収性促進物質としての非ステロイド系消炎 ·鎮痛作用化合物としては、従来から知られている非ステロイド系消炎 ·鎮痛化合物があげられ、具体的にはインドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、イブブロフェン、ケトプロフェン、フルルビブロフェン、ナブロキセン、フエノブ口フェン、ォキサブロジン、口キソプ口フェン、メフエナム酸、 4ービフエ二リル酢酸、ピロキシカム等を例示することができ、その含有量は組成物全重量を基準として 5〜2 0重量％、好ましくは 8〜 1 5重量％程度とすることができる。さらに加えて、本発明者の検討によれば、上記でこれまでに説明したきた本発明の経口投与用生理活性ペプチド組成物（製剤）にゼラチンを含有させれば、驚くべきことにその製剤の安定性が向上することが判明した。例えば、従来から使用時溶解型の注射投与製剤としてのみ製剤化され、その保存も冷所保存とされているインシュリンに対して、経口投与製剤である本発明のィンシユリン含有組成物は、ゼラチンを含有させることによりその安定性が極めて良好なものとなることが判明した。したがって本発明はさらに別の態様として、生理活性ペプチドを、本発明が提供するキヤリャと共に分散 ·混合し、さらに安定化剤としてゼラチンを含有した経口投与用医薬組成物に関するものであり、特に、生理活性べプチド含有の経口投与用製剤における安定化剤としてゼラチンの使用をも提供するものである。

この場合のゼラチンの含有量は、医薬組成物の全重量に対して 0. 0 5〜5重量％、好ましくは 0. 1〜2重量％で好結果を与えることが判明した。本発明の経口投与用医薬組成物に含有される生理活性べプチドの有効投与量は、選択すべき個々の活性物質、処置すべき対象疾患、所望の経口投与回数、必要とする個々の治療効果等によって異なり、当該べプチドを含有する既知の製剤のパイオアべィラビリティとの比較において決定することができる。

本発明の経口投与用組成物における生理活性べプチドの有効配合量は、たとえば粉末製剤重量 1 00%あたり 0. 005〜30%とすることができ、好ましくは 0. 0 1〜20%、より好ましくは 0. 1 ~5. 0 %である。

より具体的には、例えば、カルシトニンの場合には、組成物として 2 00 I U/3 Om gとなるような配合量とし、 PTH ( 1— 34) の場合には、組成物として 60 " g/30m gあるいは 90 u gノ 40m g となるような配合量とし、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Gn R H) の場合には、組成物として 5 O / gZS Om gとなるような配合量とするのが好ましい。

また、本発明の経口投与用医薬組成物を構成するキヤリャである多価金属化合物の配合量は、例えば代表例としてヒドロキシァパタイ卜、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムあるいは水酸化アルミニウム等の場合には、組成物の重量 1 00%あたり 70〜9 9. 995%、好ましくは 80〜99. 99%、より好ましくは 95〜 99. 9%とすることにより、良好な経口吸収が得られることが判明した。本発明の経口投与用医薬組成物を得るには、従来から汎用されている製剤学的技術を適宜応用し行なうことができる。

例えば、キヤリャとしてカルシウム化合物であるヒドロキシァパタイト、炭酸カルシウムあるいは乳酸カルシウム、マグネシウム化合物であるステアリン酸マグネシウムあるいはアルミニウム化合物である水酸化アルミニウムを用いた場合の組成物にあっては、これらキヤリャと生理活性ペプチドとを混合することにより行なわれる。この混合は、例えば乳鉢による混合のように、圧力や剪断力を加えながら行なうことも可能である。

なお、生理活性べプチドはできるだけ微粉末であることが好ましく、その平均粒子怪は通常 20 wm以下、好ましくは 1 0 ixm以下である。かくして目的とする経口投与用医薬組成物が得られるが、組成物中に含有される活性物質は生理活性べプチドであり、その吸収部位が腸管組織であることより、プロテア一ゼの影響を回避するため、腸溶性製剤としての経口投与用組成物とされる。かかる腸溶性製剤としては、好ましくは腸溶性カブセルに充填する力あるいは錠剤として打錠された後、腸溶性コーティングを行うなどの方法によって目的とする腸溶性の経口投与用ぺブチド含有組成物とされる。

なお、本発明の組成物にあっては、製剤学的に一般的に使用されている他の賦形剤、安定剤、充填剤、結合剤、分散剤、崩壊剤、滑沢剤、吸着剤等を適宜添加させることもでき得ることはいうまでもない。以下に、本発明の腸溶性の経口投与用医薬組成物の特異的効果を試験例にて示す。

【試験例】

試験例 1

本発明の組成物の調製：

生理活性べプチドとして L H— R Hであるブセレリンを選び、キヤリャである製剤基剤としてはカルシウム化合物である炭酸カルシウムを選び、本発明の腸溶性の経口投与用組成物とした。

ブセレリンの含有量が 3 0 0 u g / 3 O m gの組成物となるように両者を混合分散させ、得られた混合物を腸溶性カプセルに充填し、本発明の組成物を調製した。

なお、キヤリャとしての炭酸カルシウムは、その粒子径が 4 0〜4 5 u mのものを使用した。

経口投与吸収：

力二クイザルを 3匹用い、上記の組成物を経口投与（単回）し、投与前、投与後 3 0， 4 5 , 6 0 , 1 2 0および 1 5 0分毎に採血し、ダイレクト法によりブセレリンの血中濃度の測定を行った。

その結果を表 1に示す。表 1 ：血中ブセレリン値

表中の結果から明らかなように、 L H — R Hであるブセレリンは、消化管内酵素であるプロテアーゼにより分解を受けることなく、経口投与により良好な生体内吸収を示していることが判明する。

したがって、本発明の特異的キヤリャ（製剤基剤）としての炭酸カルシゥムを使用した腸溶性製剤である組成物は、経口投与でありながら、一般的に注射投与による場合に匹敵するブセレリンの血中への吸収が認められることが理解される。特に、本発明の組成物の経口投与においては、生理活性ペプチドの生体内吸収性は持続的であり、注射投与製剤に比較し、その臨床的応用性はかなり良好なものであるといえる。試験例 2

本発明の組成物の調製：

生理活性べプチドとしてインシユリンを選び、キヤリャである製剤基剤としてカルシウム化合物であるステアリン酸カルシウムあるいはマグネシゥム化合物であるステアリン酸マグネシウムおよび酸化マグネシゥムを選び、本発明の腸溶性の経口投与用組成物とした。

インシュリンの含有量が 60 I U/ 1 50m gの組成物となるように両者を混合分散させ、得られた混合物を腸溶性カプセルに充填して、本発明の組成物を調製した。

なお、使用したキヤリャの粒子怪は 40〜45 μ mであった。

経口投与吸収：

体重 5 k gの力二クイザルを 2匹用い、上記の組成物を経口投与（単回）し、投与前、投与後 30, 60, 90， 1 20, 1 80， 240, 300および 360分毎に採血し、インシュリンの血中濃度の測定を行つた。

その結果を表 2ないし表 4に示す。

表 2 ：血中ィンシユリン値血中ィンシュリン値（ μ gZm 1 ) キヤリャ：ステアリン酸カルシウム被験動物番号

時間

(分） N o . 4 N o. 5 平均 S D

0 0 9 9. 0 0

30 1 0 43 26. 5 23. 3345

60 14 23 1 8. 5 6. 36400

90 1 1 1 5 1 3. 0 2. 82843

1 20 5 16 10. 5 7. 778 1 8

180 3 1 1 Ί · 0 5. 65685

240 2 1 3 7. 5 7. 778 1 7

300 4 1 5 9. 5 7. 778 1 7

360 6 14 1 0. 0 5. 65685 表 3 ：血中ィンシユリン値血中インシュリン値（ix gZm l ) キヤリャ：ステアリン酸マグネシウム被験動物番号

時間

(分） No. 6 N o . 7 平均 S D

0 21 19 20. 0 1. 41421

30 36 47 41. 5 7. 7781 7

60 33 1 14 73. 5 57. 2756

90 24 58 41. 0 24. 0416

120 43 78 60. 5 24. 7487

180 23 68 45. 5 31. 8198

240 37 33 35. 0 2. 82842

300 28 22 25. 0 4. 24264

360 23 30 26. 5 4. 94974 表 4 ：血中ィンシュリン値血中インシュリン値（u gZm l ) キヤリャ：酸化マグネシウム被験動物番号

間

(分） N 0. 8 N o . 9 平均 S D

0 1 1 1 1 1 1. 0 0

30 1 6 39 2 7. 5 1 6. 2634

60 6 60 33. 0 38. 1 837

90 1 4 33 23. 5 1 3. 4350 20 5 2 5 1 5. 0 1 4. 1 42 1 80 3 20 1 1. 5 1 2. 0208 40 3 1 9 1 1. 0 1 1. 3 1 37 00 5 1 0 7. 5 3. 53 553 60 3 1 2 7. 5 6. 36396 各表中の結果から明らかなように、インシュリンは、消化管内酵素であるプロテアーゼにより分解を受けることなく、経口投与により良好な生体内吸収を示していることが判明する。これまでィンシユリン製剤としては注射製剤しかなかった点を考慮すると、本発明の組成物の効果は多大なものであるといえる。試験例 3

本発明の組成物の調製：

生理活性ペプチドとして PTH ( 1 - 34) を選び、キヤリャである製剤基剤としてカルシウム化合物である炭酸カルシウムあるいはァパタィト化合物である AWセラミックスならびにマグネシウム化合物である酸化マグネシウムを選び、本発明の腸溶性の経口投与用組成物とした。

PTH ( 1 - 34) の含有量が 600 u g/20 Om gの組成物となるように両者を混合分散させ、得られた混合物を腸溶性カプセルに充填し、本発明の組成物を調製した。

なお、キヤリャとしての炭酸カルシウム、 AWセラミックスおよび酸化マグネシウムは、その粒子径が 40〜45 mのものを使用した。経口投与吸収：

体重 5 k gの力二クイザルを 2匹用い、上記の組成物を経口投与（単回）し、投与前、投与後 30， 60, 90, 1 20, 1 80, 240, 300および 360分毎に採血し、 EL I SA 1— 34 PT H 2抗体を用いて PTH ( 1— 34) の血中濃度の測定を行った。

その結果を表 5ないし表 7に示す。表 5 ：血中 PTH ( 1 - 34) 値血中 P T H ( 1 - 34) 値（ p g/m 1 ) キヤリャ：炭酸カルシウム被験動物番号

時間 o

(分） N o .10 平均 S D

0 36 1 5 25. 5 1 4. 8492

30 1 55 1 0 82. 5 1 02. 530

60 70 14 42. 0 39. 5979

90 47 1 0 28. 5 26. 1 629

1 20 34 9 2 1. 5 1 7. 6776

1 80 36 1 1 23. 5 1 7. 6776

240 32 1 6 24. 0 1 1. 3 1 37

300 44 26 35. 0 1 2. 7279

360 28 25 26. 5 2. 1 2 1 32 表 6 ：血中 PTH ( 1 -34) 値血中 P T H (1 -34) 値（ p gZm 1 ) o

キヤリャ： AWセラミックス

t 被験動物番号

時間

(分） N o .13 平均 S D

0 27 21 24. 0 4. 24264

30 16 17 16. 5 0. 70710

60 17 14 15. 5 2. 12132

90 21 17 19. 0 2. 82842

120 27 13 20. 0 9. 89949

180 28 20 24. 0 5. 65685

240 24 24 24. 0 0

300 25 31 28. 0 4. 24264

360 30 30 30. 0 0 表 7 ：血中 P T Η ( 1 - 34) 値血中 ΡΤΗ ( 1 - 34) 値（p g/m 1 ) キヤリャ：酸化マグネシウム被験動物番号

z

時間 π

(分） N o .14 平均 S D

0 1 6 22 19. 0 4. 24264

30 82 1 5 48. 5 47. 376 1

60 81 0 20 4 1 5 558. 6 1 4

90 1 1 8 1 3 65. 5 74. 2462

1 20 48 10 29. 0 26. 8700

1 80 29 13 2 1. 0 1 1. 3 1 37

240 22 1 1 1 6. 5 7. 778 1 7

300 33 14 23. 5 1 3. 4350

360 35 1 2 23. 5 1 6. 2634 各表中の結果から明らかなように、 PTH ( 1 - 34) は、経口投与により良好な生体内吸収を示していることが判明する。試験例 4

本発明の組成物の調製：

生理活性べプチドとしてィンシュリンを選び、キヤリャである製剤基剤としてマグネシウム化合物である酸化マグネシウムを選び、そこに吸収性促進物質としての非ステロイド系消炎 ·鎮痛作用化合物としてのピロキシカムを含有させた本発明の腸溶性の経口投与用組成物とした。インシユリンの含有量が 60 I U/ 1 50 m gの組成物となるように両者を混合分散させ、さらにピロキシカムを 1 Om g含有させ、得られた混合物を腸溶性カブセルに充填して、本発明の組成物を調製した。なお、使用したキヤリャの粒子怪は 40~45 まであった。

経口投与吸収：

体重 5 k gの力二クイザルを 2匹用い、上記の組成物を経口投与（単回）し、投与前、投与後 30， 60, 90, 1 20, 1 80, 240， 300および 360分毎に採血し、インシユリンの血中濃度の測定を行つた。

その結果を表 8に示す。

表 8 ：血中ィンシユリン値血中インシュリン値（u gZm l ) キヤリャ：酸化マグネシゥム /ピロキシカム被験動物番号

間

(分） N o .16 N o .17 平均 S D

0 3 1 1 7 24. 0 9. 89949

30 7 1 1 9 45. 0 36. 7695

60 32 26 29. 0 4. 24264

90 28 1 6 22. 0 8. 48528 20 30 1 5 22. 5 1 0. 6066 80 39 2 1 30. 0 1 2. 7279 40 2 1 1 3 1 7. 0 5. 65685 00 2 1 22 2 1. 5 0. 707 1 0 60 29 9 1 9. 0 14. 142 1 表中の結果から明らかなように、インシュリンは、消化管内酵素であるプロテアーゼにより分解を受けることなく、経口投与により良好な生体内吸収を示しており、ピロキシカムを含有させることによりその吸収性が促進していることが理解される。試験例 5

本発明の組成物の調製：

生理活性ペプチドとして PTH ( 1 - 34) を選び、キヤリャである製剤基剤としてマグネシウム化合物である酸化マグネシウムを選び、そこに吸収性促進物質としての非ステロイド系消炎 ·鎮痛作用化合物としてのジクロフユナクを含有させた本発明の腸溶性の経口投与用組成物とした。

P T H ( 1 - 34) の含有量が S O O ^ g/ZS O Om gの組成物となるように両者を混合分散させ、さらにジク σフヱナクを l Om g含有させ、得られた混合物を腸溶性カプセルに充填し、本発明の組成物を調製した。

なお、キヤリャとしての酸化マグネシウムは、その粒子怪が 40〜4 5 u mのものを使用した。

経口投与吸収：

体重 5 k gの力二クイザルを 2匹用い、上記の組成物を経口投与（単回）し、投与前、投与後 30 , 60, 90, 1 20, 1 80， 240, 300および 360分毎に採血し、 E L I SA 1— 34 PTH 2抗体を用いて PTH ( 1 — 34) の血中濃度の測定を行った。

その結果を表 9に示す。表 9 ：血中 PTH ( 1 - 34) 値血中 P T H ( 1 - 34) 値（ P g/m 1 ) キヤリャ：酸化マグネシウム Zジクロフェナク被験動物番号

間

(分） N o .18 N o .19 平均 S D

0 53 25 39. 0 1 9. 7989

30 1 7 1 6 1 6. 0 0. 707 1 0

60 1 7 1 6 1 6. 5 0. 707 1 0

90 14 1 9 1 6. 5 3. 53553 20 1 5 1 9 1 7. 0 2. 82842 80 14 1 6 1 5. 0 1. 4 1 42 1 40 2 1 1 7 1 9. 0 2. 82842 00 1 6 1 3 14. 5 2. 1 2 1 32 60 1 6 2 1 18. 5 3. 53553 表中の結果から明らかなように、 PTH ( 1 - 34) は、消化管内酵素であるプロテアーゼにより分解を受けることなく、経口投与により良好な生体内吸収を示しており、ジクロフユナクを含有させることによりその吸収性が促進していることが理解される。試験例 6 ：安定性試験

本発明の組成物の調製：

生理活性ぺブチドとしてィンシュリンを選び、キヤリャである製剤基剤としてカルシウム化合物である炭酸カルシウムを選び、そこに製剤の安定化剤としてのゼラチンを含有させ、本発明の経口投与用組成物とした。

インシュリンの含有量が平均 24 I U/40 m gの組成物となるように両者を混合分散させ、ゼラチンの添加量は、組成物重量に対して 0. 3 %ぉょび 1. 0%となるようにした。

安定性試験：

上記で調製した組成物を 40°Cの恒温チャンバ一内に放置し、その 1 0日後および 1か月後における製剤組成物中のィンシユリンの残存率を求めた。

試験は各ゼラチンの添加濃度での 3検体により行い、調製時の製剤組成中のィンシュリンの含有量を 1 00 %とした場合の平均残存率を求めた。

その結果を表 1 0に示す。表 1 0 ：安定性試験結果

(残存ィンシュリン率）

表中の結果からも明らかなように、本発明の経口投与用ィンシュリン含有組成物においては、ゼラチンの添加によりインシュリンの安定性が確保されていることが判明する。

通常のィンシュリンの原末の安定性が 4 0 °Cの過酷条件下では 1か月後にはその残存率がほぼ 1 0 %程度でしかないことと比較すればその安定性はかなり高いものであるといえる。以下に本発明の組成物の製剤例を示すが、これに限定されるものではない。

粉末組成物 1 ：カルシ卜ニン組成物

以下の組成により、カルシ卜ニン組成物を製造する。

カルシトニン 6 5 4 0 I U

_ ^酸カルシウム _ 残部 1 0 0 0 m g 上記の組成からなる微粉末物を腸溶性カプセルに充填し、経口投与力ブセル製剤とした。

粉末組成物 2 ： P T H ( 1 - 3 4 ) 組成物

以下の組成により、 P T H ( 1 - 3 4 ) 組成物を製造する。

P T H ( 1 - 3 4 ) 1 9 6 2 g

水酸化アルミニウム残部

1 0 0 0 m g 上記の組成からなる微粉末物を腸溶性カプセルに充填し、経口投与力ブセル製剤とした。

粉末組成物 3 ：ブセレリン組成物

以下の組成により、ブセレリン組成物を製造する。

ブセレリン 1 0， 0 0 0 u g 炭酸カルシウム

(又は水酸化アルミニウム）残部

1 0 0 0 m g 上記の組成からなる微粉末物を腸溶性カブセルに充填し、経口投与力ブセル製剤とした。産業上の利用可能性

以上のように、本発明によれば、これまで経口投与による吸収性の低い生理活性べプチドについて、多孔質粉末状ないし結晶状の生理学的に許容される多価金属化合物を薬物保持分散系のキヤリャとして使用することにより、生体内吸収性をあげることが可能となった。

特に、カルシトニン、インシュリン、ブセレリン、グルカゴン、ソマトロピン等の生理活性ペプチドを、特異的キヤリャである多価金属化合物としての炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥムあるいは水酸化アルミニウムに分散させた本発明の組成物は、腸溶性製剤とすることにより経口ルートで投与することができ、そのべプチドの生体内吸収性を高め、有効な臨床的治療を可能とするものである。なお本発明で使用する特異的キヤリャは、生理活性べプチドのみならず、経口投与による生体内吸収性の低い他の薬物の吸収性を上げることも可能であり、そのような生体内吸収性の低い薬物としてビタミン B _{1 2} 等のビタミン類、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、非経口投与型抗生物質 /抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、骨粗鬆症治療剤等が挙げられる。したがってその医療効果は多大なものである。

Claims

請求の範囲

1. 生理活性ペプチドの有効投与量を、平均粒子怪 500 m以下である多孔質粉末状ないし結晶状の生理学的に許容される多価金属化合物キャリャに分散 ·混合させると共に、腸溶性の製剤とした経口投与用医薬組成物。

2. 平均粒子径 500 以下である多孔質粉末状ないし結晶状の生理学的に許容される多価金属化合物キヤリャを、崩壊剤と共に造粒し、その造粒後の粒子怪が 5, 000 /im以下のものとした請求の範囲第 1項記載の経口投与用医薬組成物。

3. 生理活性ペプチドが、ペプチドホルモン、ォピオイドペプチド、生理活性タンパクまたは酵素タンパクである請求の範囲第 1項記載の経口投与用医薬組成物。

4. 生理活性ペプチドが、カルシトニン、インシュリン、才ピオイドべプチド、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（T RH) 、黄体化ホルモン放出ホルモン（LH— R H) 、 LH— RHアンタゴニスト、ソマトスタチン（成長ホルモン放出抑制因子）、副腎皮質刺激ホルモン（ACT H ) 、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（C RH) 、成長ホルモン放出ホルモン（GH— RH) 、ゴナトロビン（性腺刺激ホルモン）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH) 、副甲状腺ホルモン（P TH) 、成長ホルモン（GH) 、ソマ卜口ピン、プロラクチン（乳腺刺激ホルモン）、卵胞刺激ホルモン（F SH) 、グルカゴンまたはバソブレシンである請求の範囲第 1項記載の経口投与用医薬組成物。

5 . 多価金属化合物キヤリャが、アルミニウム化合物、カルシウム化合物、マグネシウム化合物、ケィ素化合物、鉄化合物または亜鉛化合物の 2価以上の金属化合物である請求の範囲第 1項記載の経口投与用医薬組成物。

6 . 多価金属化合物キヤリャが、乾燥水酸化アルミニウムゲル、クロルヒドロキシアルミニウム、合成ケィ酸アルミニウム、軽質酸化アルミ二ゥム、コロイド性含水ケィ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムマグネシゥム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム ' ゲル、硫酸アルミ二ゥム、ジヒドロキシアルミニウムアセテート、ステアリン酸アルミ二ゥム、天然ケィ酸アルミニウム、モノステアリン酸アルミニウムまたは硫酸アルミニウムカリゥムから選択されるアルミニウム化合物である請求の範囲第 1項記載の経口投与用医薬組成物。

7 . 多価金属化合物キヤリャが、アパタイト、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、ェデト酸カルシウムニナトリウム、塩化カルシウム、クェン酸カルシウム、グリセ口リン酸カルシウム、グルコン酸カルシゥム、ケィ酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、ステアリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、ォレイン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、 D— パントテン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、無水リン酸カルシゥム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、酢酸カルシウム、糖酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、パラァミノサリチル酸カルシウムまたは生体内石灰化合物から選択されるカルシゥム化合物である請求の範囲第 1項記載の経口投与用医薬組成物。

8 . 多価金属化合物キヤリャが、 Lーァスパラギン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシゥム、ケィ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、ケィ酸ナトリウム ·マグネシウムまたは合成ケィ酸ナトリウム 'マグネシウムから選択されるマグネシウム化合物である請求の範囲第 1項記載の経口投与用医薬組成物。

9 . 多価金属化合物キヤリャが、含水二酸化ケイ素、形質無水ケィ酸、合成ヒドロタルサイ卜、ケイソゥ土または二酸化ケイ素から選択されるケィ素化合物である請求の範囲第 1項記載の経口投与用医薬組成物。

1 0 . 吸収性促進物質として非ステロイド系消炎 ·鎮痛作用化合物を含有した請求の範囲第 1項ないし第 9項のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。

1 1 . 請求の範囲第 1項ないし第 9項のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物の吸収性促進物質としての非ステロイド系消炎 ·鎮痛作用化合物の使用。

1 2 . 安定化剤としてゼラチンを含有した請求の範囲第 1項ないし第 9 項のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。

1 3 . 請求の範囲第 1項ないし第 9項のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物の安定化剤としてゼラチンの使用。