WO1998011083A1 - 4-substituted-2,7-dideoxy-7-fluoro-2,3-didehydrosialic acids - Google Patents

4-substituted-2,7-dideoxy-7-fluoro-2,3-didehydrosialic acids Download PDF

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Yutaka Ohira
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Daikin Industries Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a derivative in which the hydroxyl group at the 7-position of N-acetyl neuraminic acid has been substituted with fluorine, a synthetic intermediate thereof and its use.
  • This derivative is useful as a medicament such as a sialidase inhibitor, an antiviral agent, an immunomodulator, and an agent.
  • sialic acid Is located at the end of glycoproteins and glycolipids in vivo and is involved in the physiological activities of glycoproteins and glycolipids.
  • sialic acid derivatives In order to elucidate the functions of sialic acid at the molecular level, sialic acid derivatives have been actively synthesized.
  • sialic acid hydrolase sialic acid hydrolase
  • sialic acid hydrolase sialidase
  • 4-amino- and 4-guanidino-2-dexoxy-2,3-didehydrocyanoleic acids (2 and 3) are effective sialidase inhibitors both in vitro and in vivo.
  • the 7-fluorocyanic acid derivative obtained by substituting the 4-hydroxy group of the above compound is a compound that has not been synthesized yet, and is considered to affect the physiological activity and is useful as a drug.
  • An object of the present invention is to provide 4-substituted-2,7-dideoxy-7-funoleo-2,3-didehydrocyanoleic acid and synthetic intermediates thereof, which are expected as drugs such as antiviral agents, immunomodulators and anticancer agents.
  • the present invention relates to a method for producing them.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • A is 0, CH 2 or S.
  • R 1 represents a lower alkoxycarbonyl group, CO ⁇ H, P ⁇ (OH) 2 , S ⁇ 3 H or a tetrazole group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, OR e , F, Cl, Br, CN, NHR e or SR e (R e is a hydrogen atom, a lower alkyl group of C i Ca which may have a substituent,
  • C 4 represents a lower acyl group or an aryl group which may have a substituent).
  • R 6 represents CH 2 CH 2 XR e or CH (XR e ) CH 2 XR e , wherein X represents an oxygen atom, a sulfur atom, or an NH group, and R 6 is as defined above. And a salt thereof.
  • the present invention preferably comprises a compound of the general formula (II)
  • R 3 and R 3 ′ are the same as above.
  • It relates to compounds and their salts represented by (the present invention, more preferably the general formula (III)
  • R 3 ′ represents a hydrogen atom, a nitrile group, an amino group which may have a substituent, an azide group, a lower alkylthio group or a guanidino group.
  • the present invention further preferably provides the following chemical structural formulas (IV) and (V)
  • R 8 represents a lower alkyl group or a benzyl group.
  • R 9 represents a hydroxyl-protecting group.
  • Compound (VI) corresponds to a synthetic intermediate of compounds (I) to (V), and this compound is a compound not described in the literature.
  • A is 0, CH 2 or S, preferably O.
  • R 1 represents a lower alkoxycarbonyl group, CO ⁇ H, P ⁇ (OH) SO 3 H or a tetrazole group.
  • Lower alkoxycarbonyl groups include straight-chain alkoxy groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n -propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like. Chains or branches Alkoxycarbonyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, ⁇ _R e, F, C and B r, CN, an NH R e or SR e.
  • R e is a hydrogen atom, a lower alkyl group of Ci Ce which may have a substituent, a lower acyl group of C! To C 4 , an aryl group which may have a substituent, Show.
  • Substituents of the lower alkyl group of Ci Ce having a substituent include a hydroxyl group, a halogen atom (F, Cl, Br, I), a lower alkoxy group (methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy).
  • Lower acetyl groups of CC include honoleminole (HCO), acetinole, propionyl, butyryl, and isobutylyl.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, and a pyridyl group.
  • substituent of the aryl group having a substituent examples include a hydroxyl group, a lower alkyl group (methyl, ethynole, n-propyl, isopropyline, n-butyl, Isobutynole, sec-butyl, tert-butyl), lower alkoxy group (methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy), nitro, amino, mono-lower Alkyl (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole, isobutyl, sec-butyl / tert-butyl) substituted amino, di-lower alkyl (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butylinole) , Isobutynole, sec-but
  • the amino group which may have a substituent includes amino (NH 2 ), mono-lower alkyl (methyl, ethyl, n-propynole, isopropynole, n-butynole, isobutynole, sec-butynole, tert-butyl) Amino, di-lower alkyl (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butynole) Substituted amino, piperidino, pyrrolidinyl, morpholino, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, etc.
  • Cyclic amino group anilino, cyclohexylamino, hydroxyylamino, lower alkoxyamino (methoxyamino, ethoxyamino, n-propoxyamino, isopropoxyamino, n-butoxyamino, isobutoxyamino, sec-butoxyamino, tert -Butoxyamino), hydrazino, 1-mono-lower alkyl (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butyl) hydrazino, 2-mono-lower alkyl (methylol, Ethynole, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl) hydrazino, 2-di-lower alkyl (methyl,
  • lower alkylthio groups include methylthio, Echiruchio, n- Puropinorechio, isopropylidene Honoré Chio, n- Buchinorechio, sec- Buchinorechio, isobutylthio, and a lower alkylthio group C t -C 4, such as tert- butylthio.
  • R 5 represents CH 2 CH 2 XR e or CH (XR e) CH 2 XR 6 (X is an oxygen atom, a sulfur atom or an NH group, R e is as defined above.).
  • R 3 ′ represents a hydrogen atom, a nitrile group, an amino group which may have a substituent, an azide group, a lower alkylthio group or a guanidino group.
  • R 4 ′ is NHCOR 7 (provided that R 7 is a hydrogen atom and may have a substituent ( ⁇ represents an alkyl group of ⁇ to (or an aryl group optionally having a substituent).) Specific examples of the alkyl group which may have a substituent represented by R 7 and the aryl group which may have a substituent are the same as the specific examples of R ⁇ described above.
  • R 8 is a lower alkyl group of C such as methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, or a benzyl group.
  • R a As the hydroxyl-protecting group represented by R a, Asechiru, propionyl, Puchiriru, I Sobuchiriru, valeryl, isovaleryl, lower Ashiru group of C 2 ⁇ C 5 such as pivaloyl, benzyl, Benzoiru, main butoxy carbonitrile Nino les, ethoxycarbonyl two Nore, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, ⁇ -butoxycarbonyl, s
  • Examples include lower alkoxycarbonyl groups such as ec-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycanolevonyl, benzyl and benzoyl.
  • Preferred R 1 is a lower alkoxycarbonyl group or COOH, more preferably COOH.
  • Desirable R 2 is a hydrogen atom.
  • Preferred Re is a hydrogen atom and a C, to C 6 lower alkyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 and R 3 ', R 3' is a hydrogen atom, R 3 which may have a substituent Amino, amidino, formamidino, Shianoamijino or Guanijino, yo Ri is preferably R 3 'hydrogen R 3 is amino or guanidino which may have a substituent, most preferably, R 3 ′ is a hydrogen atom, and R 3 is amino or guanidino.
  • Preferred R 4 is one NHR e , more preferably an acetylamino group.
  • R s is CH (OH) CH 2 OH.
  • Desirable R 3 ′ is an amino group or a guanidino group.
  • Preferred R 8 are Mechinore, Echiru, n- propyl, Isopuropiru, n- Buchinore, sec- Buchinore, Isobuchinore, tert Buchinore, lower alkyl group of C 1 -C e, such as Penchinore to, Kishinore, more preferably methyl or Echiru It is.
  • Preferred R 3 is acetyl, propionyl, benzyl and benzoyl, more preferably acetyl.
  • 4-Substituted-2,3-didehydrocyanic acid derivatives are important compounds that exhibit sialidase inhibitory activity, and fluorine-substituted 4-substituted-2,3-didehydrocyanic acid is useful for the development of practical pharmaceuticals and the like. Useful for clinical applications.
  • the oxazoline derivative of a fluorine-containing 2,3_didehydrocyanic acid derivative (2) represented by the general formula (I) can be prepared by converting the compound (1) into boron trifluoride according to the steps shown in Reaction Scheme 1. It can be synthesized by treating with an ether complex. The starting material in this reaction scheme 1 can be easily synthesized according to the method described in International Publication WO 95/32955.
  • a fluorine-substituted 2,3-didehydrocyanic acid derivative (5)) represented by the chemical structural formula (IV) can be obtained.
  • the deprotection is performed, for example, by reacting in NaOH / MeOH at room temperature for 1 to 24 hours.
  • the amino group of compound (5) obtained as described above is converted to a guanidino group with aminoiminosulfonic acid, and the fluorinated 2,3-didehydine is obtained.
  • the dorsolic acid derivative (6) is obtained.
  • Aminoiminosulfonic acid used here is Tetrahedron Letters, 29,
  • the compounds of the present invention having various R 3 and R 3 ′ can be produced by using the azide compound (3) as a raw material and converting it.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention can be synthesized according to the following reaction scheme (A) under the same conditions as in the above reaction schemes 1 to 5.
  • the starting compound (1A) is obtained from M. V on Itzstein et al .: Nature, 363, 418-423 (1993); M. von Itzstein et al .: Carboh ydrate Research, 259, 301-305 (1994); Published Patent Publication No. 5-507068; can be easily produced according to the description of documents such as International Publication W095 / 32955.
  • the starting compounds of the general formula (1A) are reacted under the same conditions as in Reaction Schemes 1 and 2 to obtain the compounds of the general formulas (2A) and (3A).
  • the azide group of the compound of the general formula (3A) can be converted to CN by reacting with KCN; by reacting with NaSR ′ (R ′ represents a lower alkyl group), it can be converted to a lower alkylthio group; It can be reduced and converted to an amino group as in Reaction Scheme 3.
  • the amino group After converting the azide group of the compound of the general formula (3A) to an amino group, the amino group can be converted into an amidino group, a formamidino group, a cyanoamidino group, a guanidino group or the like according to a conventional method.
  • Salts of the compounds of the present invention include alkali metal salts such as sodium and potassium; or inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid; sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; Organic acid salts such as acid, fumaric acid, and malic acid can be mentioned, and these salts can be produced according to a conventional method.
  • the compound of the present invention may be used as a prophylactic or therapeutic agent for influenza infection together with a suitable carrier, diluent or excipient, as a sialidase inhibitor, orally, injection, suppository, ointment, cream, inhalant, intranasal
  • a suitable carrier diluent or excipient
  • a sialidase inhibitor as a sialidase inhibitor
  • Various administration forms such as a nasal spray and a lotion can be employed. Each of these administration forms can be produced by a conventional method known to those skilled in the art.
  • the compound of the present invention may optionally contain an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, and the like, and then may be converted to tablets or granules by a conventional method. Preparations, powders, capsules and the like.
  • Such additives may be those commonly used in the art, for example, excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, dextrose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid Water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, carboxypropinoresenorelose, hydroxypropi / restarch, methyl / reserose, ethi Norecellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylinolepyrrolidone, etc .; disintegrants include dried starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, lactose, etc.
  • Lubricants include refined talc, stearates, borax, polyethylene glycol and the like, and flavoring agents include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • a flavoring agent e.g., sodium taenate
  • a stabilizer e.g, tragacanth, gum arabic, gelatin, etc.
  • an oral liquid preparation or syrup is prepared by a conventional method.
  • Agent, elixir agent and the like are added to the compound of the present invention, and an oral liquid preparation or syrup.
  • a pH adjusting agent, a buffer, a stabilizing agent, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection is performed by a conventional method.
  • Agent can be manufactured.
  • pH regulators and buffering agents include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • Local anesthetics include proforce in hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • the compound of the present invention may contain a pharmaceutical carrier known in the art, such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, a fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween® After adding a surfactant such as described above, it can be produced by an ordinary method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, a fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween® After adding a surfactant such as described above, it can be produced by an ordinary method.
  • each of the above-mentioned dosage unit forms is not fixed depending on the condition of the patient to whom it is to be administered or on its dosage form. It is preferable to use about 0.1 to 1 mg for an agent and about 0.1 to 1 mg for an injection.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned dosage form varies depending on the patient's symptoms, weight, age, sex, etc. and cannot be determined unconditionally, but is generally about 0.2 to 15 mg per day for an adult. It is preferable to administer it once or in 2 to 4 divided doses.
  • the compound of the present invention has a strong physiological activity as an antiviral agent, it is useful as a therapeutic agent for viral infection, a prophylactic or therapeutic agent for viral diseases. It is also useful as a prophylactic or therapeutic agent against viral infection in mammals other than human. is there.
  • Example 1 2-Methinole- (Methinole 8, 9-di-0-acetinole—2,6-anhydro—7-fluoro mouth-3,5,7-trideoxy-D-glyce mouth-D-taro- Synthesis of [non-2-enonate)-[4,5-d] -2-oxazoline (hereinafter abbreviated as compound (2a))
  • reaction mixture was poured into a mixture of ice-cold water-ethyl acetate-sodium carbonate (15 ml: 5 Oml: 3 g).
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed with a saturated diet: ⁇ , and dried over magnesium sulfate.
  • H-4, H-5 2.05, 2.07, 2.08 (3s, 9H, 20Ac, NAc).
  • Example 5 5-acetamide-2,6-anhydro-7-funoleo mouth-4-guanidino 3,4,5,7-tetradoxy-D-glyceze mouth-D-galatato-non-2-enonic acid (whereinafter, the compound (6a) is abbreviated).
  • Inhibitor aqueous solution 2,3-didehydrocyanic acid and 4-amino-1,2,3-didehydrocyanoleic acid were used as standard compounds in the literature (Carbohydrate Research, 186, 326 (19).
  • 7-Fluoro-2,3-didehydrocyanic acid (7F-NeuAc-2-en) was synthesized according to the description of WO 95/32955. Also, 4-amino-7-fluoro-2,3-didehydrocyanoleic acid (4A-7F-NeuAc-2-en) obtained in Example 5 was used as an inhibitor.
  • the 4-amino-7-fluorinated acid of the present invention is -Fluoro-2,3-didehydrocyanic acid has a very potent sialidase inhibitory effect and has been shown to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for influenza virus infection.

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Description

明 細 書
4—置換一 2 , 7—ジデォキシ— 7—フルォロ
一 2 , 3—ジデヒ ドロシアル酸化合物類
技 術 分 野
本発明は、 N—ァセチルノイラミン酸の 7位の水酸基をフッ素で置換した誘導 体とその合成中間体及ぴその用途に関するものである。 この誘導体はシァリダ一 ゼ阻害剤、 抗ウィルス剤、 免疫調節剤、 抗 剤などの医薬として有用である。
背 景 技 術
シアル酸 （1 )
Figure imgf000003_0001
は、 生体内において糖蛋白質や糖脂質の末端に存在し、 糖蛋白質や糖脂質の生理 活性に関与している。 シアル酸の機能を分子レベルで解明するため、 シアル酸誘 導体の合成が活発に行われてきている。
特に、 インフルエンザウイルスの予防及び治療薬として、 シアル酸加水分解酵 素 （シァリダ一ゼ） の阻害剤の開発研究が盛んになつている。 その結果、 インビ トロ及びインビボのいずれにおいても有効なシァリダーゼ阻害剤として 4 -アミノ -及び 4 -グァニジノ - 2 -デォキシ- 2 , 3 -ジデヒ ドロシアノレ酸 （2及び 3 )
Figure imgf000003_0002
が報告されている （M. von Itzstein他： Nature, 363, 418-423 (1993) ； . v on Itzstein他： Carbohydrate Research, 259, 301-305 (1994) ； 公表特許公 報平 5— 507068) 。 当初、 これら誘導体は薬剤耐性ウィルスが出現しない といわれていた。 しかし、 臨床的に薬剤耐性ウィルスが出てくることは充分考え られるため、 交差耐性を有しない高活性な化合物の開発が望まれている。
さらに、 シァリダ一ゼ阻害作用が期待される化合物として 7—フルォ口- 4-ヒ ドロキシ - 2 , 7 -ジデォキシ- 2 , 3 -ジデヒ ドロシアル酸が報告されているが （国 際公開 WO 95ノ 32955号） 、 そのシァリダーゼ阻害作用は具体的に明らか にされていない。
上記化合物の 4位のヒ ドロキシ基を置換した 7—フルォロシアル酸誘導体は、 未だ合成されたことのない化合物で、 生理活性に影響を与えると考えられ、 薬剤 として有用である。
本発明の目的は抗ウィルス剤、 免疫調節剤、 抗癌剤などの薬剤として期待され る 4—置換— 2, 7-ジデォキシ— 7-フノレオ口- 2， 3—ジデヒ ドロシアノレ酸とその合成 中間体、 及びそれらの製造方法に関するものである。
発 明 の 開 示
シアル酸の側鎖部分をフッ素で化学修飾した類縁体の合成を目的として研究を 行った結果、 本発明者は当該類縁体の合成に成功して本発明を完成させた。
本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Aは Aは 0、 CH2または Sである。
R1は低級アルコキシカルボニル基、 CO〇H、 P〇 (OH) 2、 S〇3Hまたは テトラゾール基を表す。
R2は水素原子、 ORe、 F、 C l、 B r、 CN、 N H Reまたは S Reを表す (Reは水素原子、 置換基を有していてもよい C i Caの低級アルキル基、 C,〜
C4の低級ァシル基または置換基を有していてもよいァリール基を示す） 。
R3及ぴ R3'は、 一方が水素原子で、 他方が水素原子、 二トリル基、 置換基を有 していてもよいアミノ基、 アジド基、 低級アルキルチオ基、 アミジノ基、 ホルム アミジノ基 （- N=CH H2)、 シァノアミジノ基またはグァニジノ基を表す。
R4は NHRe、 N==CHReを表し、 R βは前記に定義された通りである。
R6は CH2CH2XReまたは CH (XRe) CH2XReを表わし、 ここで Xは酸 素原子、 硫黄原子、 NH基を示し、 R6は前記に定義された通りである。 〕 で表さ れる化合物及びその塩に関する。
本発明は、 好ましくは一般式 （II)
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R3及び R3'は前記に同じ。 〕 で表される化合物及びその塩に関する ( 本発明は、 より好ましくは一般式 （III)
Figure imgf000005_0002
〔式中、 R3'は水素原子、 二トリル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァ ジド基、 低級アルキルチオ基またはグァニジノ基を表す。
R"は NHCOR7である （但し、 R7は水素原子、 置換基を有していてもよい C1〜C6のアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示す。 ） 〕 で表される化合物及ぴその塩に関する。
本発明は、 さらに好ましくは次の化学構造式 （IV) 及ぴ （V)
Figure imgf000006_0001
(但し、 Acはァセチル基を表わす）
で示される 2, 3-ジデヒ ドロシアル酸誘導体に関する。
また、 本発明は一般式 （VI)
Figure imgf000006_0002
〔式中、 R8は、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 R9は、 水酸基の保護 基を示す。 〕
で示される合成中間体に関する。
化合物 （I) 〜 （V) は、 4—置換一 2， 3 -ジデヒ ドロシアル酸誘導体の 7位 の水酸基をフッ素化したものに相当する。 そしてこれらの化合物は文献未載の化 合物である。
また、 化合物 （VI) は化合物 （I ) 〜 （V) の合成中間体に相当し、 この化合 物は文献未載の化合物である。
—般式 （ I) の化合物において、 Aは 0、 CH2または S、 好ましくは Oである。 R1は低級アルコキシカルボニル基、 CO〇H、 P〇 (OH) S03Hまたは テトラゾール基を表す。 低級アルコキシカルボニル基としては、 メ トキシカルボ ニル、 エトキシカルボニル、 n—プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボ ニル、 n—ブトキシカルポニル、 s e c—ブトキシカルボニル、 イソブトキシカ ルポニル、 t e r t—ブトキシカルボニル等の炭素数 2〜 5の直鎖または分枝を 有するアルコキシカルボニル基が挙げられる。
R2は水素原子、 〇Re、 F、 Cし B r、 CN、 NH Reまたは S Reを表す。
Reは水素原子、 置換基を有していてもよい Ci Ceの低級アルキル基、 C!〜 C 4の低級ァシ/レ基、 置換基を有していてもよいァリ一ル基を示す。 C1〜Ceの低 級アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブ チル、 s e c—ブチル、 イソブチル、 t e r t一プチル、 ペンチノレ、 へキシノレな どが挙げられる。 置換基を有する Ci Ceの低級アルキル基の置換基としては水 酸基、 ハロゲン原子 （F, C l， B r, I ) 、 低級アルコキシ基 （メ トキシ、 ェ トキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 s e c—ブトキシ、 イソブトキシ、 t e r t—ブトキシ） が挙げられる。 C C の低級ァシル基と しては、 ホノレミノレ （HCO) 、 ァセチノレ、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリ ルが挙げられる。 ァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基が 挙げられ、 置換基を有するァリール基の置換基としては、 水酸基、 低級アルキル 基 （メチル、 ェチノレ、 n—プロピル、 イソプロピノレ、 n—ブチル、 イソブチノレ、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル） 、 低級アルコキシ基 （メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブト キシ、 t e r t—ブトキジ）'、 ニトロ、 ァミノ、 モノ低級アルキル （メチル、 ェ チル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチノレ、 イソブチル、 s e c—プチ/レ、 t e r t—ブチル） 置換アミノ、 ジ低級アルキル （メチル、 ェチル、 n—プロピ ル、 イソプロピル、 n—ブチノレ、 イソブチノレ、 s e c—プチル） 置換アミノ、 ノヽ ロゲン原子 （F, C 1 , B r, 1 ) 、 トリフルォロメチル基が挙げられる。
R3及ぴ R3'の一方は水素原子であり、 他方は水素原子、 二トリル、 置換基を有 していてもよいアミノ基、 アジド、 低級アルキルチオ基、 アミジノ、 ホルムアミ ジノ （- N=CHNH2)、 シァノアミジノまたはグァニジノを表す。 置換基を有していて もよぃァミノ基としては、 ァミノ （NH2) 、 モノ低級アルキル （メチル、 ェチル、 n—プロピノレ、 イソプロピノレ、 n—ブチノレ、 イソブチノレ、 s e cーブチノレ、 t e r t—プチル） 置換アミノ、 ジ低級アルキル （メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 ィソプチル、 s e cーブチノレ） 置換ァミノ、 ピペリ ジノ、 ピロリジニル、 モルホリノ、 ピペラジニル、 N—メチルピペラジニルなど の環状アミノ基、 ァニリノ、 シクロへキシルァミノ、 ヒ ドロキシルァミノ、 低級 アルコキシァミノ （メ トキシァミノ、 エトキシァミノ、 n—プロポキシァミノ、 イソプロポキシァミノ、 n—ブトキシァミノ、 イソブトキシァミノ、 s e c—プ トキシァミノ、 t e r t—ブトキシァミノ） 、 ヒ ドラジノ、 1一モノ低級アルキ ル （メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチル） ヒ ドラジノ、 2—モノ低級アルキル （メチ ノレ、 ェチノレ、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e c— ブチル、 t e r tーブチル） ヒドラジノ、 2—ジ低級アルキル （メチル、 ェチノレ、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル） ヒ ド ラジノ等が挙げられる。 低級アルキルチオ基として、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピノレチォ、 イソプロピノレチォ、 n—ブチノレチォ、 s e c—ブチノレチォ、 イソブチルチオ、 t e r t—ブチルチオなどの C t〜C4の低級アルキルチオ基が 挙げられる。
R4は— NHR8または N = CHReを表す （R6は前記に同じ） 。
R5は CH2CH2XReまたは CH (XRe) CH2XR6を表す （Xは酸素原子、 硫黄原子または NH基を示し、 Reは前記に同じ。 ） 。 〕
R3'は水素原子、 二トリル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 アジド基、 低級アルキルチオ基またはグァニジノ基を表す。
R4'は NHCOR7である （但し、 R7は水素原子、 置換基を有していてもよい (^〜（^のアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示す。 ) 。 R 7で表される置換基を有していてもよい 。のアルキル基、 置換基を有して いてもよいァリール基の具体例は、 上記 R θの具体例と同じである。
R8はメチル、 ェチル、 η—プロピル、 イソプロピル、 η—ブチル、 s e c—ブ チル、 イソブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの C の低 級アルキル基、 またはべンジル基である。
Raで表される水酸基の保護基として、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィ ソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイルなどの C 2〜 C 5の低級ァシル 基、 ベンジル、 ベンゾィル、 メ トキシカルボニノレ、 エトキシカルボ二ノレ、 n—プ 口ポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 η—ブトキシカルポニル、 s e c—ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 t e r t一ブトキシカノレ ボニル等の低級アルコキシカルボニル基、 ベンジル及びべンゾィルが举げられる。 好ましい R1は、 低級アルコキシカルボニル基または COOH、 より好ましくは COOHである。
好ましい R2は、 水素原子である。
好ましい Reは、 水素原子及び C,〜C 6の低級アルキル基、 より好ましくは水素 原子である。
好ましい R3及び R3'は、 R3'が水素原子であり、 R3は置換基を有していても よいァミノ、 アミジノ、 ホルムアミジノ、 シァノアミジノまたはグァニジノ、 よ り好ましくは R3'が水素原子であり、 R 3は置換基を有していてもよいァミノまた はグァニジノ、 最も好ましくは、 R3'が水素原子であり、 R3はァミノまたはグァ ニジノである。
好ましい R4は、 一 NHRe、 より好ましくはァセチルァミノ基である。
好ましい Rsは、 CH (OH) CH2OHである。
好ましい R3'は、 アミノ基、 グァニジノ基である。
好ましい R"は、 NHCOMeである （このとき R7はメチルである） 。
好ましい R8は、 メチノレ、 ェチル、 n—プロピル、 ィソプロピル、 n—ブチノレ、 s e c—ブチノレ、 イソブチノレ、 t e r tーブチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレなどの C 1〜Ceの低級アルキル基、 より好ましくはメチルまたはェチルである。
好ましい R3は、 ァセチル、 プロピオニル、 ベンジル及びべンゾィル、 より好ま しくはァセチルである。
4-置換- 2， 3-ジデヒ ドロシアル酸誘導体は、 シァリダ一ゼ阻害活性を示す重 要な化合物であり、 フッ素置換した 4-置換- 2, 3-ジデヒ ドロシアル酸は実用的 な医薬品の開発や臨床面への応用に有用である。
したがって、 本発明の 4-置換- 2, 3-ジデヒ ドロー 7—フルォロシアノレ酸の実 用的な量での提供は極めて意義あるものである。
以下に、 本発明化合物の製造について説明する。
反応スキーム 1
Figure imgf000010_0001
(1) (2)
—般式 （ I ) で示される、 フッ素を有する 2， 3_ジデヒ ドロシアル酸誘導体の ォキサゾリン体 （2) は、 反応スキーム 1に示す工程に従レ、、 化合物 （1) を三 フッ化ホウ素 'エーテル錯体で処理することで、 合成できる。 この反応スキーム 1での出発物質は、 国際公開 WO 95/32955号に記載した方法に準じて容 易に合成することが出来る。
反応スキーム 2
Figure imgf000010_0002
(2) (3)
上記のように調製したシアル酸誘導体 （2) を、 スキーム 2に示すように、 t -ブタノ一ル中でトリメチルシリルアジド （TMSN3) 処理することで、 一般式 （ I ) で示される 2， 3-ジデヒ ドロシアル酸誘導体 （3) が得られる。
反応スキーム 3
Figure imgf000010_0003
(3) (4)
化合物 （3) を、 スキーム 3に示すようにトルエン-メタノール中で、 パラジゥ ム-炭素存在下接触還元することにより、 一般式 （ I ) で示される化合物 （4) を 得ることが出来る。 還元は硫化水素を使用して行つてもよレ、。
反応スキーム 4
Figure imgf000011_0001
上記のように調製した化合物 （4) を脱保護することにより、 化学構造式 （IV) で示されたフッ素置換 2， 3-ジデヒ ドロシアル酸誘導体 （5) ) が得られる。 脱 保護は、 例えば N a OH/Me OH中、 室温で 1〜 24時間反応させることによ り行われる。
反応スキーム 5
Figure imgf000011_0002
(5) (6)
さらに、 反応スキーム 5に示された工程に従い、 上記のようにして得られた化 合物 （5) のァミノ基をァミノイミノスルホン酸によりグァニジノ基に変換して、 フッ素置換 2, 3-ジデヒ ドロシアル酸誘導体 （6) を得る。
ここで使用したァミノイミノスルホン酸は Tetrahedron Letters, 29,
3183-3186(1988) に記載された方法に準じた方法で容易に合成することができた。 各種の R3及び R3'を有する本発明の化合物は、 アジド化合物 （3) を原料とし, これを変換することにより製造できる。
本発明の一般式 （I ) の化合物は、 上記反応スキーム 1〜5と同様の条件下に、 下記反応工程式 （A) に従い、 合成できる。 なお、 原料化合物 （1 A) は、 M. V on Itzstein他： Nature, 363, 418-423(1993) ； M. von Itzstein他： Carboh ydrate Research, 259, 301-305 (1994) ；公表特許公報平 5— 507068 ；国 際公開 W095/329 55号などの文献の記載に従い容易に製造できる。 反応工程式 （A)
Figure imgf000012_0001
(3A)
Figure imgf000012_0002
( I ) (式中、 A、 R \ R 2、 R R 3 '、 R 4および R 6は、 前記に同じ。 ）
—般式 （1 A) の原料化合物を、 反応スキーム 1、 2と同様の条件で反応させ て、 一般式 （2 A) 及び （3 A) の化合物を得る。 一般式 （3 A) の化合物のァ ジド基は、 K C Nと反応させて C Nに変換でき ； N a S R ' ( R 'は低級アルキル 基を示す） と反応させて、 低級アルキルチオ基に変換でき ；反応スキーム 3と同 様に還元してァミノ基に変換できる。 一般式 （3 A) の化合物のアジド基からァ ミノ基に変換した後は、 常法に従いアミノ基をアミジノ基、 ホルムアミジノ基、 シァノアミジノ基、 グァニジノ基等に導くことができる。
得られた一般式 （4 A) の化合物を酸またはアルカリで脱ァセチノレイヒして一般 式 （5 A) の化合物に導き、 次いで、 一般式 （5 A ) の化合物をアルキル化、 ァ シル化、 ァリール化、 あるいは 0 = C H R eとの反応により、 一般式 （I ) の化合 物に導くことができる。
本発明の化合物の塩は、 ナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金属塩；或いは、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等の無機酸塩、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸などのスルホン酸塩、 マレイン酸、 フマル酸、 リンゴ酸などの有機酸塩が 挙げられ、 これらの塩は、 常法に従い製造できる。
本発明の化合物は、 適当な担体、 希釈剤、 賦形剤と共にインフルエンザ感染の 予防及び治療剤、 シァリダーゼ阻害剤として、 経口剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 吸入剤、 鼻内噴霧剤（nasal spray)、 ローション剤などの各種の投与 形態を採用できる。 これらの投与形態は、 各々当業者に公知慣用の方法により製 造できる。
経口固型投与剤として調製する場合、 本発明化合物に、 必要に応じて賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤等を加えた後、 常法により錠剤、 顆粒 剤、 散剤、 カプセル剤などを製造することができる。 そのような添加剤としては、 当該分野で一般に使用されるものでよく、 例えば賦形剤としては乳糖、 白糖、 塩 化ナトリウム、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 微結晶セル口 —ス、 珪酸などを、 結合剤としては水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン液、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキ シプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピ/レスターチ、 メチ/レセ ロース、 ェチ ノレセルロース、 シェラック、 リン酸カルシウム、 ポリビニノレピロリ ドンなどを、 崩壊剤としては乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 寒天末、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸カルシウム、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 乳糖などを、 滑沢剤としては精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ砂、 ポリエチレ ングリコールなどを、 矯味剤としては白糖、 橙皮、 クェン酸、 酒石酸などを例示 できる。
経口用液体製剤を調製する場合には、 本発明化合物に矯味剤、 緩衝剤 （タエン 酸ナトリウム等） 、 安定化剤 （トラガント、 アラビアゴム、 ゼラチン等） などを 加えて常法により内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤などを製造できる。
注射剤を製造する場合には、 本発明化合物に p H調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤を 製造できる。 p H調節剤おょぴ緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム、 酢酸ナトリ ゥム、 リン酸ナトリウムなどが挙げられる。 安定化剤としては、 ピロ亜硫酸ナト リウム、 E D T A、 チォグリコール酸、 チォ乳酸などが挙げられる。 局所麻酔剤 としては塩酸プロ力イン、 塩酸リ ドカインなどが挙げられる。
坐剤を調製する場合には、 本発明化合物に当業界で公知の製剤用担体、 例えば ポリエチレングリコ一ル、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセリ ドなどを、 さらに必要に応じて T w e e n (登録商標） のような界面活性剤などを加えた後、 常法により製造することができる。
上記のような各投与単位形態中に配合される本発明化合物の量は、 これを投与 すべき患者の症状により、 或いはその剤型などにより一定ではないが、 一般に投 与単位形態当たり、 点粪剤では約 0 . 1〜1 O m g、 注射剤では約 0 . l〜l m gとするのが好ましい。 また、 上記投与形態を有する薬剤の 1日当たりの投与量 は、 患者の症状、 体重、 年齢、 性別などにより異なり一概には決定できないが、 通常成人 1日当たり約 0 . 2〜1 5 m g程度とすればよく、 これを 1回または 2 〜4回に分けて投与するのが好ましい。
本発明の化合物は抗ウィルス剤としての強力な生理活性を有するため、 ウィル ス感染の治療剤、 ウィルス性疾患の予防薬及ぴ治療薬として有用である。 また、 ヒ ト以外の哺乳動物のウィルス感染に対する予防薬または治療薬としても有用で ある。
さらには、 抗癌剤や免疫調節剤としても有用である。
以下に実施例を具体的に説明するが、 本発明はこれら実施例により何ら限定さ れるものではない。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ： 2-メチノレ- (メチノレ 8, 9-ジ -0-ァセチノレ— 2, 6-アンヒ ドロ— 7 -フ ルォ口- 3, 5, 7-トリデォキシ -D-グリセ口- D-タロ-ノン- 2-エノネート） - [4， 5 - d] -2-ォキサゾリン （以下、 化合物 （2 a) と略す） の合成
メチ /レ 5—ァセタミ ド— 4, 8, 9 トリ -0 ァセチノレ— 2, 6—アンヒ ドロ- 3， 5, 7 -卜リデォキシ -7-フルォ口- D -グリセ口- D-ガラク卜-ノン- 2-ェノネ一ト （以 下、 化合物 （l a) と略す） 0. 8 lg ( 1.87mmol ) を、 アルゴン雰囲気下、 無 水ジクロロメタン 1 2 ml に溶かし、 無水メタノール 75 ml ( 1.86mraol ) を加え てから、 氷冷した。 三フッ化ホウ素 'エーテル錯体 2. 3 ml ( 18.7應01 ) を滴 下した後、 反応混合物を室温 （29°C) で 1 3時間撹拌した。 反応混合物を、 氷 冷水—酢酸ェチル—炭酸ナトリゥム （1 5ml： 5 Oml： 3 g) の混合液に注ぎ入れ た。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合わせて、 飽和食：^で洗浄して、 硫 酸マグネシウム上で乾燥した。 減圧濃縮後の残渣をフラッシュクロマトグラフィ 一 （溶出液：へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製して、 化合物 （2 a) (35 2mg, 50. %) を得た。
CieHaON08F(373.31 )
[a]D 25 = 一 20.4° ( c=1.16， クロ口ホルム ）
IR ( Br) V max cm—1 ： 1730(エステノレ） .
'H-NMR( CDC13; TMS ) ： δ 6.41 ( d， 1Η， J3, 4=4.5Hz, H-3 ), 5.48( m, 1H, H— 8 )， 5.02( ddd, 1H, J6,7=l.5Hz, J7, 8=7.3Hz, JH-7, F=45.3Hz, H— 7 ), 4.89 (d d, 1H, J3, 4=4.5Hz, J4, 5=9.1Hz, H - 4 ), 4.76 (ddd, 1H, J9' , 8=2.2Hz, J9, 9' = 12.5Hz, JH, F=2.4Hz, H_9 ' ), 4.31 ( dd, 1H, J4, 5= J5, 6=9.1Hz, H— 5 ), 4.26 (ddd, 1H, J9, 8=5.1Hz, J9, 9' =12.5Hz, JH, F=2.2Hz, H— 9 )， 3.80(3H, s, C02Me ), 3.31 ( ddd, 1H， J5, 6=9. IHz, J6, 7=1.5Hz, JH, F=27.3Hz, H- 6 ) , 2.03, 2.06， 2.09 ( 3s, 9H, 20Ac, Me ). 19F-薩（ CDC13; CFCI3) ： δ - 212 ( ddd, JF, 7H=45.3Hz, JF, 6H=27.3Hz, JF, 8
H=ll.8Hz, IF, 7-F )
質量分析： m/z CieH21N0eFについて
計算値 374.1251 ( M+H)；
測定値 374.1246.
実施例 2 ：メチル 5-ァセタミ ド -8， 9-ジ- 0-ァセチノレ- 2, 6-アンヒ ドロ- 4 -アジド -7-フルォロ -3, 4， 5, 7-テトラデォキシ -D-グリセ口- D-ガラクト-ノン -2-エノネー卜 （以下、 化合物 （3 a) と略す） の合成
化合物 （2 a) 0. 3 3g ( 0.884讓 ol ) を、 アルゴン雰囲気下、 無水 tert-ブ タノ一ノレ 1 0 ml に溶力 し、 アジドトリメチルシラン 1. 7ml ( 12.8mmol ) を加 えてから、 80°Cで 1 4時間加熱撹拌した。 減圧濃縮後の残渣をフラッシュクロ マトグラフィー （溶出液：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製して、 化合物
(3 a) ( 335mg, 91.0% ) を得た。
CieH21N40eF( 416.36 )
[a]D 2S = +80.8° ( c=0.72， クロロホノレム ）
IR(KBr) vmax cm-1 ： 3500-3300 ( NH ), 2110( アジド ）， 1750( エステル ). 'H-m i CDCla; TMS ) ： δ 6.14( d, 111,
Figure imgf000016_0001
NH ), 5.97( d, 1H, J 3, 4=2.7Hz, H-3 ), 5.44( m, 1H, H-8 ), 4.83( ddd, 1H, J6, 7=1.9Hz, J7, 8=7. 1Hz, JH, F=38.9Hz, H-7 ), 4.42 (dd, 1H, J3, 4= 2.7Hz ， J4, 5=8.8Hz, H-4 ), 4. 71 (ddd, 1H， J9' , 8=2.4Hz, J9, 9' =12.3Hz, JH, F=2.4Hz, H-9 ' ), 4.22 (ddd, 1 H， J9, 8=5.3Hz, J9,9'=12.3Hz, JH, F=1.8Hz, H - 9 )， 3.80(3H, s, C02Me ), 3.62 ( m, 1H, H-5 ), 2.06, 2.06, 2.07 ( 3s, 9H, 20Ac, NAc ).
l9F-NMR (CDC13; CFCla) ： δ - 212 ( ddd, JF, 7H=38.9Hz, JF, 6H=27.3Hz, JF, 8H
=11.8Hz, IF, 7-F )
質量分析： m/z CieH22N408Fについて
計算値 417.1422 ( M+H)；
測定値 417.1424.
実施例 3 ： メチル 5-ァセタミ ド- 8， 9-ジ- O-ァセチノレ- 4-アミノ -2, 6-アン ヒ ドロ— 7-フルォロ -3, 4， 5, 7-テトラデォキシ- D-グリセ口- D-ガラクト-ノン -2-エノネート （以下、 化合物 （4 a) と略す） の合成
ィ匕合物 （3 a) 0. 1 93 g ( 0.464mmol ) を、 無水メタノール 8 ml と無水ト ルェン 6 ml の混合溶媒に溶かし、 1 0%パラジウム-炭素 42 mg及び酢酸 4 Oml
(0.699mmol ) を加え、 常圧の水素雰囲気下、 室温で 30分間撹拌した。 反応混 合物を、 セライトを用いて濾過後、 セライ トを無水メタノール-無水トルエン （4
： 3) の混合溶媒で洗浄した。 濾液及び洗液を合わせて、 減圧溏縮した。 残渣を フラッシュクロマトグラフィー （溶出液：酢酸ェチル：ィソプロパノール：水-
5 : 3 : 1) で精製して、 化合物 （4 a) (126mg, 69.6% ) を得た。
C,eH23N208F(390.37 )
[a]D 25 = +23.6° ( c=0.62, クロ口ホルム ）
IR(neat) v max era"1 ： 3350 ( ァミン ）， 1740 ( エステル ).
-隱（CDC13 - CD30D=1:1; T S ) ： δ 5.94( d， 1H， J3, 4=2.5Hz， H-3 ), 5.42 ( m, 1H， H-8 ), 4.76 ( ddd, 1H， J6, 7=1.3Hz, J7, 8=6.5Hz, JH, F=45.7Hz, H— 7 ),
4.75 ( ddd, 1H, J9' , 8=2.2Hz, J9,9'=12.5Hz, JH, F=2.4Hz, H-9' ), 4.30 ( dd d, J6, 7=1.2Hz, J5,6=10.2Hz, JH, F=27.4Hz, H-6 ), 4.23 ( ddd, 1H， J9, 8= 6.0 Hz, J9,9，=12.5Hz， JH,F=1.7Hz, H-9 ), 3.80 (3H, s( C02Me ) , 3.71-3.87 ( m, 2H,
H - 4, H-5 ), 2.05, 2.07, 2.08 ( 3s, 9H, 20Ac, NAc ).
19F-NMR( CDC13-CD30D=1:1; CFC13 ) : δ - 213( ddd, JF， 7H=45.1Hz, JF, 6H=2
7.3Hz, JF,8H=12.7Hz, IF, 7-F )
質量分析： m/z C16H24N20eFについて .
計算値 391.1517 ( M+H)；
測定値 391.1520.
実施例 4 ： 5—ァセタミ ド -4-ァミノ- 2, 6-アンヒ ドロ- 7-フ /レオ口- 3， 4, 5, 7-テトラデォキシ -D-グリセ口- D-ガラク ト-ノン- 2-エノン酸 ナトリウム塩 （以 下、 化合物 （5 a) と略す） の合成
化合物 （4 a) 36 rag ( 92臓 ol ) を、 アルゴン雰囲気下、 無水メタノールに 溶かして、 乾燥したアンバーライ ト IRA- 410(0H—) 0. 2gを加えた。 室温で 1時間 撹拌後、 直ちに、 濾紙を通して、 自然濾過した。 メタノールで洗浄し、 濾液及ぴ 洗液を合わせて減圧濃縮し、 さらに真空乾燥した。 残渣を 0. 1 5 M水酸化ナトリ ゥム水溶液 lml に溶かし、 室温で 2時間撹拌した。 Dowex50WX8(H+)を加えること で、 反応溶液の pHを 7.5に調整し、 自然濾過した。 濾液を凍結乾燥して、 化合物
(5 a) ( 9mg, 31.1% ) を得た。
CnHieN2OeFNa( 314.25 )
[α]ο25 = +3.4° ( c=0.23, 水 ）
IR (KBr) v max cm"1 ： 3400 ( ァミン）， 1600 ( カルボキシレート ）.
1H-NMR( D20; TSP ) ： 6 5.75( d, 1H, J3,4=2.3Hz, H-3 〉， 3.88( ddd, 1H， J 9, 9' =12.3Hz, J9' ,8=2.7Hz, JH,F=2.7Hz, H-9' ), 3.73 ( ddd, 1H， J9,9'=12.3Hz, J9，8=5.1Hz, JH, F=2.4Hz, H-9 ), 2.10( s, 3H, AcN ).
19F-NMR( D2O; CFCla ) : δ - 208 ( dd, JF, 7H=45.1Hz, JF, 6H=27.3Hz, 7 - F ) 質量分析： m/2
Figure imgf000018_0001
計算値 315.0969 ( M+H)；
測定値 315.0958.
実施例 5 ： 5-ァセタミ ド -2, 6-アンヒ ドロ- 7—フノレオ口- 4-グァニジノ 3, 4, 5, 7-テトラデォキシ -D-グリセ口- D-ガラタト-ノン- 2-エノン酸 （以下、 化合物 (6 a) と略す） の合成
ィ匕合物 （5 a) 34mg ( 108mmol ) を水 1 ml に溶かし、 アミノィミノメタン スルホン酸 40mg ( 322醒 ol) および炭酸カリウム 54mg ( 391/imol ) を加え、
34°Cで 1 2. 5時間撹拌した。 反応混合物を Amberlite IR- 120B(H+)のカラムに かけて、 溶出液の漉度勾配を水→0.6M トリェチルァミン水溶液→1. 2 M ト リエチルァミン水溶液の順にすることで、 粗製の化合物 （6 a) を得た。 再度、 水に溶かして、 イソプロパノールを加えて結晶性の化合物 （6 a) ( 23mg, 79, 3% ) を得た。
C12H19N40aF( 334.30 )
[a]D 25 = +13.9° ( c=0.11, メタノール ）
-讀（ D20; TSP ) ： δ 5.51( d, 1H, J3,4=2.3Hz, H-3 )， 3.88( ddd, 1H, J 9，9'=12.3Hz, J9',8=2.7Hz, JH, F=2.7Hz, H- 9, ), 3.73( ddd, 1H, J9, 9' =12.3Hz, J9,8=5.1Hz, ,JH,F=2.4Hz, H-9 ), 2.10( s, 3H, AcN ).
l9F-NMR( D20; CFCla ) ： δ - 208 ( dd, JF, 7H=45.1Hz, JF, 6H=27.3Hz, 7-F ) 質量分析： m/z C12H20N4OeFについて
計算値 335.1367 ( M+H)；
測定値 335.1384.
薬理試験例
1 ) 試薬
(i)阻害剤水溶液：標準化合物としての、 2， 3—ジデヒ ドロシアル酸、 4一アミ ノ一 2, 3—ジデヒ ドロシアノレ酸を文献 （Carbohydrate Research, 186， 326(19
89)及ぴ Carbohydrate Research, 259, 301(1994)) に記載された方法に従い合成 した。 7-フルォ口- 2, 3-ジデヒ ドロシアル酸 (7F-NeuAc-2-en)を WO 9 5/3 2 9 5 5の記載に従い合成した。 また、 実施例 5で得た 4-ァミノ- 7-フルォロ- 2，3 -ジ デヒ ドロシアノレ酸（4A - 7F-NeuAc-2-en)を阻害剤として用いた。
(ii)基質水溶液： a 2-3 シァリルラク トース （シグマネ ±|¾) を 1 O mol/mlに調 整したものを使用した。
(iii)緩衝液： 0. lnunol/ml酢酸水溶液 (pH5.2)
(iv)酵素液：インフルエンザウイルス A/PR/8/34 を、 静岡県立大学薬学部生化学 教室の鈴木康夫教授より供与していただいた。 このウィルスを最終濃度 1.0/X g, 1 0 / 1になるように反応液中に添加した。
2) 方法
緩衝液 6 μ 1、 阻害剤水溶液 2 μ 1、 基質水溶液 1 μ し 酵素液 1 μ 1を試験 管中にとり、 3 7° ( 、 1 0分間保温した。 沸騰水浴中に 1分間浸すことで酵素を 失活後、 シリカゲル 6 0 (Art5721、 メノレク社） にスポットし、 イソプロパノ一ゾレ 一 2 8%アンモニア水一水 （6 : 2 : 1， v/v) 中で展開した。 展開後ドライ ヤーの温風で風乾し、 レゾルシノール一塩酸試薬をスプレーし、 シアル酸の発色 をデンシトメ一タ一（Shimazu CS- 910)により測定した。 測定波長 530nm、 対照波長 430nmより遊離シアル酸を測定した。 阻害活性 （％) は、 式 〔 1一 { (阻害剤を入 れた時の遊離シアル酸のモル量） / (阻害剤を入れない時の遊離シアル酸のモル 量） } 〕 X 1 00により算出した。 阻害活性が 5 0 %を示す各阻害剤の濃度 （ I C60) を、 表 1に示す。 化合物 I C 5。 （μ Μ)
2, 3-ジデヒ ドロシアル酸（NeuAc-2 - en) 1 2 . 0 7-フルォ口- 2， 3 -ジデヒ ドロシアル酸（7F-NeuAc-2-en) 2 . 9
4-ァミノ -2， 3-ジデヒ ドロシアル酸（4A- NeuAc- 2 - en) 1 . 5
4-ァミノ- 7 -フルォ口 -2， 3 -、;^デヒ ドロシアル酸（4A-7F- NeuAc- 2-en) 0 . 5 表 1に示されるように、 本発明の 4-ァミノ- 7-フルォロ- 2， 3 -ジデヒ ドロシアル 酸は、 非常に強力なシァリダーゼ阻害作用を有し、 インフルエンザウイルス感染 の治療または予防剤として有用であることが明らかになった。

Claims

請 求 の 範 囲
-般式 （ I )
Figure imgf000021_0001
〔式中 Aは、 0、 CH2または Sである。
R1は低級アルコキシカルボニル基、 COOH、 PO (OH) 2、 S〇3Hまたは テトラゾール基を表す。
R2は水素原子、 ORe、 F、 C l、 B r、 CN、 NHReまたは S Reを表す (Reは水素原子、 置換基を有していてもよい Ci Ceの低級アルキル基、 C：〜 C4の低級ァシル基または置換基を有していてもよいァリール基を示す） 。
R3及び R3'は、 一方が水素原子で、 他方が水素原子、 二トリル、 置換基を有し ていてもよいアミノ基、 アジド基、 低級アルキルチオ基、 アミジノ基、 ホルムァ ミジノ基 （- N=CHNH2)、 シァノアミジノ基またはグァニジノ基を表す。
R4は一 NHReまたは N-CHR6を表し、 ここで R 8は前記に定義された通り である。
Rsは CH2CH2XReまたは CH (XRe) CH2XReを表わし、 ここで Xは酸 素原子、 硫黄原子または NH基を示し、 Reは前記に定義された通りである。 〕 で表される化合物またはその塩。
2. 一般式 （Π)
Figure imgf000022_0001
〔式中、 R3及ぴ R3'は前記に同じ。 Acはァセチル基である。 〕 で表される請求 項 1記載の化合物またはその塩。
3. 一般式 （III)
Figure imgf000022_0002
〔式中、 R3'は水素原子、 二トリル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 了 ジド基、 低級ァレキルチオ基またはグァニジノ基を表す。 R4'は、 NHCOR7で ある （但し、 R7は水素原子、 置換基を有していて よい Ci Ceのアルキル基ま たは置換基を有していてもよいァリール基を示す。 ） 〕 で表される請求項 1記載 の化合物またはその:^
4. 下記式 (IV)または （V) ：
Figure imgf000022_0003
(IV) (V)
(式中、 A cはァセチノレ基である）
で表される請求項 1記載の化合物またはその塩。
5 . 下記式 （VII) または （VIII)
Figure imgf000023_0001
(VII) (VIII)
(式中、 A cはァセチル基である）
で表される請求項 1記載の化合物またはその塩。
6 . 下記式 （VI) で表される合成中間体。
Figure imgf000023_0002
〔式中、 R 8は、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 R 9は、 水酸基の保護 基を示す。 〕
7 . 請求項 1〜 5のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とする医 薬組成物
8 . シァリダーゼ阻害剤である請求項 7に記載の医薬組成物。
9 . インフルエンザウイルス感染の治療または予防剤である請求項 7に記載の 医薬組成物。
10. 請求項 1〜 5のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効量を患者に投 与することを含むィンフルェンザウィルス感染の治療または予防方法。
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