WO1998016214A1 - Secondary cataract inhibitor - Google Patents

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Hiroshi Miyata
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful as a secondary cataract inhibitor, and more specifically, the present invention relates to a compound of the formula
  • N- (3,4-Dimethoxycinnamoyl) antidepressant for post-cataract after cataract surgery characterized by containing anthranilic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient It is about.
  • Cataract is an intractable eye disease that develops and progresses from a variety of causes and causes opacity of the lens and loss of vision. Most of the disease is senile cataract caused by aging. The prevalence is said to be 60-70% in the 60s and almost 100% in the age of 80 and older.Prevention and treatment of cataract in today's aging society Is increasingly important in the future. However, there is currently no reliable therapeutic agent to suppress the progression of cataract, and development of an effective therapeutic agent is expected. Therefore, at present, cataract treatment is performed by surgical operations such as correcting the visual acuity with eyeglasses, contact lenses, etc. after removing the opaque lens, or inserting an intraocular lens into the lens. It is entrusted to.
  • This secondary cataract refers to opacity that occurs on the left posterior surface after extracorporeal lensectomy, and its mechanism is mainly based on the complete removal of the lens nucleus after excision of lens epithelial cells (previous).
  • the left lens epithelial cells that have not been removed and migrate to the rear This may be due to the lens epithelial cells proliferating again at the site, resulting in opacity, or the lens epithelial cells remaining in the equatorial region proliferating abnormally to form E 1 schnig pearls.
  • the frequency of occurrence of post-opacity is 40 to 50% in aphakic eyes In the pseudophakic eye? It is said to be ⁇ 20%.
  • N- (3,4-dimethyloxycinnamyl) anthranilic acid represented by the above formula (I) of the present invention is useful for the treatment of bronchial asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis and allergic conjunctivitis.
  • Keloids which are widely used as treatments for allergic diseases and hypertrophic scar skin diseases, for example, suppress the release of chemical mediators caused by allergic reactions. It is known that it has an effect of suppressing excessive collagen synthesis of fibroblasts in skin tissue, an effect of suppressing excessive proliferation of vascular smooth muscle cells in coronary arteries, and the like.
  • tranilast has an effect of suppressing the onset of secondary cataract, and it is not known at all that tranilast is useful as an agent for suppressing secondary cataract. Disclosure of the invention
  • the invention relates to the formula
  • N- (3,4-Dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is included.
  • the present invention relates to a method for preventing or treating secondary cataract by administering N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. It is about.
  • the present invention also relates to N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for preventing or treating secondary cataract. It concerns the use of acceptable salts.
  • the present invention relates to the use of N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an inhibitor of secondary cataract. .
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having an inhibitory effect on secondary cataract.
  • the present inventors have found that they have an effect of remarkably inhibiting the growth of epithelial cells, and have found that they are extremely useful as an inhibitor of late cataract, which has led to the present invention.
  • the present inventors have confirmed that tranilast significantly suppresses the growth of lens epithelial cells in a test for inhibiting the cell growth of inVitro using rat lens epithelial cells.
  • Tranilast has an excellent growth inhibitory effect on lens epithelial cells, and is a very useful compound as an inhibitor of late cataract.
  • Tranilast or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as an active ingredient. By doing so, it is possible to produce a pharmaceutical composition useful as a secondary cataract inhibitor.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of tranilast include salts with inorganic bases such as sodium salt and potassium salt, salts with organic amines such as morpholine, piperazine and pyrrolidine, and salts with amino acids.
  • dosage forms are used depending on the usage.
  • Preferred examples of such a dosage form include an eye drop, an injection, an ophthalmic ointment, a capsule or a microcapsule, and transplantation, or a method in which the ophthalmic lens is coated beforehand and inserted.
  • compositions may be formulated into appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can be produced by appropriately mixing, diluting or dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • eye drops are prepared by dissolving tranilast or its pharmacologically acceptable salt and basic substance in an appropriate amount of sterile purified water in which a surfactant is dissolved, adding polyvinylpyrrolidone, and then adding Accordingly, it can be produced by appropriately adding a pharmaceutical additive such as a preservative, a stabilizer, a buffer, a tonicity agent, an antioxidant, a thickening agent and the like, and completely dissolving it.
  • a pharmaceutical additive such as a preservative, a stabilizer, a buffer, a tonicity agent, an antioxidant, a thickening agent and the like, and completely dissolving it.
  • the affected tissue such as the cornea, lens, vitreous body, or the adjacent tissue with a thin needle, or may be used as an intraocular perfusion solution.
  • the preparation may be administered as a sustained release preparation.
  • a sustained-release polymer as a carrier, tranilast or a salt thereof is incorporated into pellets or microcapsules of these sustained-release polymers, and the pellet or microcapsule is used. This can be done by surgically implanting the peptide into the tissue to be treated or by insertion using a pre-implanted intraocular lens.
  • the sustained-release polymer include ethylene vinyl acetate, polyhydromethacrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, lactic acid polymer, lactic acid / glycolic acid copolymer, and the like.
  • the biodegradable polymer include a lactic acid polymer and a lactic acid / glycolic acid copolymer.
  • the dosage of the active ingredient tranilast or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined according to the patient's body weight, age, sex, degree of disease, and the like. Is done. For example, when injected into the eye, the dose can be generally in the range of 10 / g to 5 Omg per adult.
  • the dosage of the active ingredient tranilast or a pharmacologically acceptable salt thereof can be appropriately increased or decreased depending on the condition of the patient to be treated and the difference in the therapeutic effect.
  • rat lens After harvesting the rat lens, it is minced, attached to a culture dish (6 Omm), and containing 10% fetal bovine serum (FBS) containing Du1 becco's modified Eag1 e's Medium (DMEM). ) Medium, 5% CO2-95% gaseous phase at 37 ° C.
  • FBS fetal bovine serum
  • DMEM Du1 becco's modified Eag1 e's Medium
  • PBS (-) phosphate buffered saline solution
  • the PBS (-) was removed, a 0.25% trypsin solution containing 0.02% EDTA was added as appropriate, and the state of the cells was observed with a phase-contrast microscope. While the cells were becoming spherical, an equal amount of DMEM containing 10% FBS was added to the trypsin solution to stop the action of trypsin.
  • the cells were detached from the culture plate by pipetting with a narrow Pasteur pit. Transfer the cell suspension to a Spitz tube, add the medium, and vigorously pipette about 20 times with a Pasteur pipette. And centrifuged at 100 to 110 G for 1 minute.
  • the supernatant was discarded, a new medium was added, and pipetting was performed with a pasteur pipette to prepare a lens epithelial cell suspension. Furthermore, the cells were subcultured in DMEM containing 10% FBS and used for experiments.o
  • Tranilast was added to a 1% sodium hydrogencarbonate solution to a concentration of 1.0%, and the mixture was heated to 70 ° C. and dissolved. After aseptic filtration, this solution was prepared by diluting with 10% FBS-containing DMEM so that the final concentration was a predetermined concentration.
  • tranilast significantly inhibited the growth of lens epithelial cells in a concentration-dependent manner.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of tranilast administration on the suppression of rat lens epithelial cell proliferation.
  • the vertical axis is the number of rat lens epithelial cells (X 10 4), the horizontal axis shows dose concentration of Tranilast the (gZml), respectively.
  • * indicates that the significant difference is 5% or less, and ** indicates that the significant difference is 1% or less.
  • the medicament containing the tranilast of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient has an effect of remarkably inhibiting the growth of lens epithelial cells, and is suitable as an agent for suppressing secondary cataract.

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Description

明 細 後発白内障抑制剤 技 術 分 野
本発明は後発白内障抑制剤として有用な医薬品組成物に関するものである, さらに詳しく述べれば本発明は、 式
Figure imgf000003_0001
で表される N— ( 3 , 4ージメ トキシシンナモイル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする白内障の手 術後に生じる後発白内障の抑制剤に関するものである。 背 景 技 術
白内障は多様な原因により発症および進行する、 水晶体が混濁し視力低下をき たす難治性の眼疾患であり、 その殆どは加齢によって起こる老人性白内障で占め られている。 その罹患率は 6 0歳代で 6 0〜7 0 %、 更に、 8 0歳以上になると ほぼ 1 0 0 %と言われており、 高齢化社会が進展する今日において、 白内障の予 防および治療の重要性は今後益々増大している。 しかしながら、 現在白内障の進 行を抑制する確実な治療薬剤はなく、 効果的な治療薬の開発が待望されている。 それ故、 現状として白内障治療は、 最終的には混濁した水晶体を囊外摘出術後、 眼鏡、 コンタクトレンズ等により視力を矯正するか、 眼内レンズを水晶体囊内に 挿入するなどの外科的手術に委ねられている。
白内障手術において、 術後に発生する後発白内障が問題点として指摘されてい る。 この後発白内障は水晶体囊外摘出術後に、 残された後囊面に起こる混濁をい い、 その発症機序は主として、 水晶体上皮細胞 （前囊） 切除後に水晶体核が摘出 される際に完全に除去されずに残存した水晶体上皮細胞カ^ 後囊上へ遊走し、 後 囊部位で水晶体上皮細胞が再度増殖して後囊混濁が生じるか、 または赤道部に残 留した水晶体上皮細胞が異常に増殖して E 1 s c h n i g真珠を形成することに よるものである。
白内障手術において水晶体上皮細胞を完全に除去することは不可能で後発白内 障を完全に防止することは困難であり、 上記後囊混濁の発症頻度は、 無水晶体眼 では 4 0〜5 0%、 偽水晶体眼では？〜 2 0%といわれている。
一方、 白内障の治療分野において、 後発白内障を抑制する物質を模索すべく鋭 意研究が活発に行われている。 これまで、 例えば、 マイトマイシン、 ダウノマイ シン、 5 _FUやコルヒチン等の代謝抑制剤で有効性が確認されているが、 重篤 な副作用などの問題が懸念されており 〔あたらしい眼科 1 2巻， 3号， 4 5 1 〜 4 5 2頁 （ 1 9 9 5年） ；眼科手術 8巻， 3号， 4 3 9〜 4 4 6頁 （ 1 9 9 5年） 〕 、 臨床的には満足できるものではない。 その他、 揷入する眼内レンズに インドメタシンをコ一ティングした結果、 後発白内障形成に対し有意な抑制効果 が認められたこと、 エチレンジアミン四酢酸 （EDTA) が後発白内障に有効で あること等が報告されている 〔眼科手術 8巻， 3号， 4 3 9〜4 4 6頁 （1 9 9 5年） ； I OL & RS 1 9巻， 2号， 7 8〜 8 3頁 （1 9 9 5年） ；特 開平 8— 1 7 5 9 8 4号公報〕 。 しかしな力 ら、 後発白内障の発症を防止または 抑制するにあたり臨床的に満足できる薬剤は未だ見出されていない。
本発明の前記式 （I) で表される N— (3, 4ージメ 卜キシシンナモィル） ァ ントラニル酸 （一般名： トラニラスト） は気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 ァト ピー性皮膚炎およびアレルギー性結膜炎のアレルギー性疾患、 ケロイド '肥厚性 瘢痕の皮膚疾患の治療剤として広く用いられている薬剤であり、 例えば、 アレル ギー反応に起因するケミカルメディエー夕一 （Ch em i c a l me d i a t o r) の遊離を抑制する作用、 皮膚組織における線維芽細胞のコラーゲン過剰合 成を抑制する作用、 冠動脈の血管平滑筋細胞の過剰増殖を抑制する作用等を有す ることが知られている。
しかしながら、 トラニラス卜が後発白内障の発症を抑制する効果を有すること は何ら開示されておらず、 トラニラス卜が後発白内障抑制剤として有用であるこ とは全く知られていない。 発明の開示
本発明は、 式
Figure imgf000005_0001
で表される N— ( 3 , 4—ジメ トキシシンナモイル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする後発白内障 抑制剤に関するものである。
本発明は、 前記式 （I ) で表される N— ( 3 , 4ージメ トキシシンナモイル） ァントラニル酸またはその薬理学的に許容される塩を投与することによる後発白 内障の予防または治療方法に関するものである。
また、 本発明は、 後発白内障の予防または治療用の薬剤の製造のための前記式 ( I ) で表される N— ( 3 , 4—ジメ トキシシンナモイル） アントラニル酸また はその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
更にまた、 本発明は、 前記式 （ I ) で表される N— ( 3 , 4ージメ トキシシン ナモイル） アントラニル酸またはその薬理学的に許容される塩の後発白内障抑制 剤としての使用に関するものである。
本発明者らは後発白内障に対して抑制効果を示す化合物を見いだすべく鋭意研 究した結果、 本発明の式 （I ) で表される N— ( 3 , 4—ジメ トキシシンナモイ ル） ァントラニル酸が水晶体上皮細胞の増殖を顕著に阻害する作用を有すること を見出し、 後発白内障抑制剤として極めて有用であるという知見を得、 本発明を なすに至った。
本発明者らは、 ラッ 卜の水晶体上皮細胞を用いた i n V i t r oの細胞増殖 阻害作用確認試験において、 トラニラス卜が有意に水晶体上皮細胞の増殖を抑制 することを確認した。
このように、 トラニラストは優れた水晶体上皮細胞の増殖抑制効果を有するも のであり、 後発白内障抑制剤として極めて有用な化合物である。
従って、 トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として用 いることにより、 後発白内障抑制剤として有用な医薬品組成物を製造することが できる。
有効成分であるトラニラストおよびその塩の製法は種々知られており、 文献記 載の方法等により容易に製造することができる （特公昭 5 6— 4 0 7 1 0号、 特 公昭 5 7— 3 6 9 0 5号、 特公昭 5 8— 1 7 1 8 6号、 特公昭 5 8— 4 8 5 4 5 号、 特公昭 5 8— 5 5 1 3 8号、 特公昭 5 8 - 5 5 1 3 9号、 特公平 1一 2 8 0 1 3号、 特公平 1— 5 0 2 1 9号、 特公平 3— 3 7 5 3 9号他） 。
トラニラストの薬理学的に許容される塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 力 リゥム塩等の無機塩基との塩、 モルホリン、 ピペラジン、 ピロリジン等の有機ァ ミン、 アミノ酸との塩を挙げることができる。
本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型のも のが使用される。 このような剤型として好ましくは、 点眼剤、 注射剤、 眼軟膏剤 あるいはペレツトまたはマイクロカプセルに封入して移植するか、 眼内レンズに 予め被覆して挿入する方法などを挙げることができる。
これらの医薬品組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤 剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合また は希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。
例えば、 点眼剤は、 トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩および塩 基性物質を界面活性剤を溶解した適量の滅菌精製水に加熱溶解し、 これにポリビ ニルピロリ ドンを加え、 次いで必要に応じ、 保存剤、 安定化剤、 緩衝剤、 等張化 剤、 酸化防止剤、 粘稠化剤などの医薬品添加物を適宜加え完全に溶解させること により製造することができる。
注射剤として用いる場合、 角膜、 水晶体、 硝子体等の患部組織またはその隣接 組織中に細い注射針で直接注入してもよく、 また眼内灌流液として使用してもよ い。
また、 本製剤は徐放性製剤として投与してもよい。 例えば、 担体として徐放性 ポリマーを用いて、 トラニラストまたはその塩をこれら徐放性ポリマーのペレツ トあるいはマイクロカプセルに取り込ませて、 このペレツトあるいはマイクロ力 プセルを治療すべき組織中に外科的に移植するか、 予め移植した眼内レンズを用 いて挿入することにより行うことができる。 徐放性ポリマーとしては、 エチレン ビニルァセテ一ト、 ポリヒドロメタクリレート、 ポリアクリルァマイド、 ポリビ ニルピロリ ドン、 メチルセルロース、 乳酸ポリマ一、 乳酸 ·グリコ一ル酸コポリ マ一等を挙げることができ、 好ましくは、 生分解性ポリマーである乳酸ポリマー 、 乳酸 ·グリコ一ル酸コポリマ一等を挙げることができる。
本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分であるトラニ ラストまたはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の体重、 年齢、 性別、 疾患の程度等により適宜決定される。 例えば、 眼内に注入する場合は、 成人 1曰 当たり概ね 10 / g〜5 Omgの範囲で投与することができる。
また、 有効成分であるトラニラストまたはその薬理学的に許容される塩の投与 量は、 治療する患者の症状および治療効果の相違により、 適宜増減することがで 。 実施例
本発明の内容を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。
実施例 水晶体上皮細胞の増殖抑制効果
①ラッ ト水晶体上皮細胞の培養
ラッ ト水晶体を採取後細切りして、 培養皿 （6 Omm) に付着させ、 10 %の ゥシ胎児血清 （F B S)含有 D u 1 b e c c o' s mod i f i e d E a g 1 e' s Me d i um (DMEM) 中、 5%炭酸ガス— 95%気相下、 37°C で培養した。 培養開始後 4日目 （水晶体上皮細胞が水晶体組織から遊走 ·増殖し た時点） に培養液を除き、 リン酸緩衝生理食塩水溶液 （PBS (-） ) を静かに 加えて細胞を洗浄した。 次にその P B S (—） を除き、 0. 02%の EDTAを 含有した 0. 25 %トリプシン溶液を適宜加えて、 位相差顕微鏡にて細胞の状態 を観察した。 細胞が円球化しつつある状態で、 10%FBS含有DMEMをトリ プシン溶液に等量加え、 トリプシンの作用を止めた。 先の細いパスツールピぺッ トにてピベッティングを行い、 細胞を培養プレー卜より剥がした。 細胞浮遊液を スピッツ管に移し、 培地を加えてパスツールピぺッ トにて激しく 20回程ピぺッ ティングを行い、 100〜1 10Gで 1分間遠心した。 上清を捨て、 新しい培地 を加え、 パスツールピぺッ トにてピベッティングを行い、 水晶体上皮細胞浮遊液 を作製した。 さらに、 10%FBS含有 DMEM中で継代培養して実験に供した o
②供試薬物の調製
1%炭酸水素ナトリゥム溶液に 1. 0%となるようにトラニラストを添加し、 70°Cに加温して溶解した。 この溶液を無菌ろ過後、 最終濃度が所定濃度となる ように 10%F B S含有 DMEMで希釈して調製した。
③実験操作
60 mmの培養皿に 2 X 104 個の細胞浮遊液 0. 1ml、 各種濃度のトラニ ラス卜および 10 %F B Sを含有する DMEM 1. 9mlを添加し、 37°C、 5 %炭酸ガス— 95%気相下で培養した。 培養 4日後、 培養液を除去し、 PBS ( 一） で細胞を洗浄後、 0. 02%EDTA含有 0. 25%トリプシン溶液 lml を添加した。 パスツールピぺットによるピベッティングで細胞をプレートより剝 がした後、 血球計算盤を用い、 生細胞数を位相差顕微鏡にて測定した。
④効果判定
各群毎に平均値および標準誤差を算出した。 統計学的有意差の検定は、 一元配 置の分散分析を行い、 有意差が認められたため、 群間の有意差検定については、 D u n n e t tの多重比較検定を行つた。
⑤結果
以下の第 1図に示されるように、 トラニラストは濃度依存的に水晶体上皮細胞 の増殖を有意に抑制した。 図面の簡単な説明
第 1図はトラニラスト投与によるラット水晶体上皮細胞の増殖抑制に関する効 果を示したグラフである。 なお、 縦軸はラット水晶体上皮細胞の数 （X 104 ) 、 横軸はトラニラストの投与濃度 （ gZml) をそれぞれ示す。 また、 グラフ 中の *は有意差が 5 %以下、 * *は有意差が 1 %以下であることをそれぞれ表す 産業上の利用可能性
本発明のトラニラス卜またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する医薬品は水晶体上皮細胞の増殖を顕著に阻害する効果を有するものであり 、 後発白内障抑制剤として好適である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式
Figure imgf000010_0001
で表される N— (3, 4ージメ トキシシンナモイル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする後発白内障 抑制剤。
2. 式
Figure imgf000010_0002
で表される N— (3, 4ージメ トキシシンナモイル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩を投与することを特徴とする後発白内障の予防または治 療方法。
3. 後発白内障の予防または治療用の製剤の製造のための、 式
Figure imgf000010_0003
で表される N— (3, 4ージメ トキシシンナモイル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩の使用。
4. 式
Figure imgf000010_0004
で表される N— (3, 4—ジメ 卜キシシンナモイル） アントラニル酸またはその 薬理学的に許容される塩の後発白内障抑制剤としての使用。
PCT/JP1997/003630 1996-10-14 1997-10-09 Secondary cataract inhibitor Ceased WO1998016214A1 (en)

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NZ335042A NZ335042A (en) 1996-10-14 1997-10-09 Tranilast (N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid) as a secondary cataract inhibitor
BR9712308-0A BR9712308A (pt) 1996-10-14 1997-10-09 Inibidor de catarata secundária
IL12942197A IL129421A0 (en) 1996-10-14 1997-10-09 Secondary cataract inhibitor
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