JPH07116029B2 - トラニラスト水溶液製剤 - Google Patents
トラニラスト水溶液製剤Info
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- JPH07116029B2 JPH07116029B2 JP1085521A JP8552189A JPH07116029B2 JP H07116029 B2 JPH07116029 B2 JP H07116029B2 JP 1085521 A JP1085521 A JP 1085521A JP 8552189 A JP8552189 A JP 8552189A JP H07116029 B2 JPH07116029 B2 JP H07116029B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は点眼液、点鼻液あるいは注射液などとして有用
なトラニラスト水溶液製剤に関するものである。
なトラニラスト水溶液製剤に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明はトラニラストまたはそ
の薬理学的に許容される塩、塩基性物質、ポリビニルピ
ロリドンおよびHLB10〜16の非イオン性界面活性剤また
は両性界面活性剤を含有してなる水溶液製造に関するも
のである。
の薬理学的に許容される塩、塩基性物質、ポリビニルピ
ロリドンおよびHLB10〜16の非イオン性界面活性剤また
は両性界面活性剤を含有してなる水溶液製造に関するも
のである。
従来の技術 式 で表されるトラニラスト（3,4−ジメトキシシンナモイ
ルアントラニル酸）はアレルギー反応によるケミカルメ
ディエーター遊離抑制作用を有し、アレルギーに起因す
る疾患の治療剤として有用であることが知られている
（特公昭56−40710号公報）。
ルアントラニル酸）はアレルギー反応によるケミカルメ
ディエーター遊離抑制作用を有し、アレルギーに起因す
る疾患の治療剤として有用であることが知られている
（特公昭56−40710号公報）。
トラニラストはアレルギー性気管支喘息、アレルギー性
鼻炎等の治療剤として経口剤がすでに用いられている
が、近年増加の経口にある花粉症等の治療剤として点鼻
剤、点眼剤などへの適用が期待されている。
鼻炎等の治療剤として経口剤がすでに用いられている
が、近年増加の経口にある花粉症等の治療剤として点鼻
剤、点眼剤などへの適用が期待されている。
発明が解決しようとする問題点 トラニラストをアレルギー性鼻炎あるいはアレルギー性
眼疾患の治療に点鼻液や点眼液などの液剤として投与す
る場合、一般に、１〜10mg/mlの濃度が必要とされてい
る。
眼疾患の治療に点鼻液や点眼液などの液剤として投与す
る場合、一般に、１〜10mg/mlの濃度が必要とされてい
る。
しかしながら、本化合物は芳香族アミドカルボン酸誘導
体で水にきわめて溶けにくく、ナトリウム塩あるいはカ
リウム塩などのアルカリ金属塩としてもなお難溶の化合
物であり、希望とする濃度の水溶液を調製するのはきわ
めて困難であった。
体で水にきわめて溶けにくく、ナトリウム塩あるいはカ
リウム塩などのアルカリ金属塩としてもなお難溶の化合
物であり、希望とする濃度の水溶液を調製するのはきわ
めて困難であった。
問題を解決するための手段 本発明者らの一部の者は先に、トラニラストに対し４倍
量以上、好ましくは６倍量のポリビニルピロリドンを溶
解補助剤として用い、必要に応じ塩基性物質を加えるこ
とにより澄明なトラニラストの水溶液製剤が得られるこ
とを見出し、特許出願を行った（特願昭63−122698
号）。
量以上、好ましくは６倍量のポリビニルピロリドンを溶
解補助剤として用い、必要に応じ塩基性物質を加えるこ
とにより澄明なトラニラストの水溶液製剤が得られるこ
とを見出し、特許出願を行った（特願昭63−122698
号）。
しかしながら、上記発明の水溶液製剤は必ずしも満足で
きるものではなかった。
きるものではなかった。
すなわち、点眼剤、点鼻剤あるいは注射剤等の水溶液製
剤の調製には、一般にpHを調整するための緩衝剤、浸透
圧を調整するための等張化剤のほか、安定化剤、保存剤
などを必要とするが、上記発明の水溶液製剤は、ある種
の添加剤を加えた場合澄明な水溶液製剤とならなかっ
た。例えば、保存剤として塩化ベンザルコニウムあるい
は塩化ベンゼトニウムなどの四級アンモニウム塩を用い
た場合、不溶物が析出し、これはポリビニルピロリドン
を増量しても溶解できない。
剤の調製には、一般にpHを調整するための緩衝剤、浸透
圧を調整するための等張化剤のほか、安定化剤、保存剤
などを必要とするが、上記発明の水溶液製剤は、ある種
の添加剤を加えた場合澄明な水溶液製剤とならなかっ
た。例えば、保存剤として塩化ベンザルコニウムあるい
は塩化ベンゼトニウムなどの四級アンモニウム塩を用い
た場合、不溶物が析出し、これはポリビニルピロリドン
を増量しても溶解できない。
また、等張化剤として塩化ナトリウムを使用した場合、
調整時は澄明な溶液となるが２週間程度保存すると不溶
物が析出する。
調整時は澄明な溶液となるが２週間程度保存すると不溶
物が析出する。
塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムは他の保存
剤に比べてきわめて低濃度で効果を発揮できることから
点眼剤などにおいては最もよく使用されるものである
が、上に述べたような理由により上記発明の水溶液製剤
においては使用ができなかった。
剤に比べてきわめて低濃度で効果を発揮できることから
点眼剤などにおいては最もよく使用されるものである
が、上に述べたような理由により上記発明の水溶液製剤
においては使用ができなかった。
本発明者らは、このような問題点を解決すべく、種々の
水溶液を検討した結果、ポリビニルピロリドン、塩基性
物質およびある種の界面活性剤とを含む水溶液がその目
的を達成できることを見出し、本発明を完成させた。
水溶液を検討した結果、ポリビニルピロリドン、塩基性
物質およびある種の界面活性剤とを含む水溶液がその目
的を達成できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明はトラニラストまたはその薬理学的に
許容される塩、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよ
びHLB10〜16の非イオン性界面活性剤または両性界面活
性剤とを含有してなる水溶液製剤を提供するものであ
る。
許容される塩、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよ
びHLB10〜16の非イオン性界面活性剤または両性界面活
性剤とを含有してなる水溶液製剤を提供するものであ
る。
本発明者らはトラニラストまたはその薬理学的に許容さ
れる塩の各種水溶液への溶解性について種々検討した結
果、ポリビニルピロリドンと塩基性物質を含む水溶液が
高い溶解性を示し、しかもこれにHLB10〜16の非イオン
性界面活性剤または両性界面活性剤を添加することによ
り溶解性が飛躍的に向上し、保存剤として四級アンモニ
ウム塩を添加した場合でも澄明で安定な水溶液製剤とす
ることができ、また、ポリビニルピロリドンを減量する
ことも可能であることを見出した。
れる塩の各種水溶液への溶解性について種々検討した結
果、ポリビニルピロリドンと塩基性物質を含む水溶液が
高い溶解性を示し、しかもこれにHLB10〜16の非イオン
性界面活性剤または両性界面活性剤を添加することによ
り溶解性が飛躍的に向上し、保存剤として四級アンモニ
ウム塩を添加した場合でも澄明で安定な水溶液製剤とす
ることができ、また、ポリビニルピロリドンを減量する
ことも可能であることを見出した。
また、トラニラストのポリビニルピロリドン水溶液を点
眼剤、点鼻剤、注射剤などの水溶液製剤に調製する場
合、前に述べたようにそれぞれの用途に応じたpHに調整
する必要があるが、ポリビニルピロリドンはその水溶液
のpHが3.5〜3.7と弱酸性を示すため（日本薬局方）、例
えトラニラストの塩を用いた場合でもポリビニルピロリ
ドンの酸性を中和するに相当する量の塩基性物質を加え
る必要があることを見出した。
眼剤、点鼻剤、注射剤などの水溶液製剤に調製する場
合、前に述べたようにそれぞれの用途に応じたpHに調整
する必要があるが、ポリビニルピロリドンはその水溶液
のpHが3.5〜3.7と弱酸性を示すため（日本薬局方）、例
えトラニラストの塩を用いた場合でもポリビニルピロリ
ドンの酸性を中和するに相当する量の塩基性物質を加え
る必要があることを見出した。
さらに、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリ
ドンと界面活性剤の混合物の水溶液に対するトラニラス
トの溶解性はpHにより変動し、中性あるいは弱アルカリ
性の場合最も高い溶解性を示すことを見出した。概ねpH
6.5〜8.5の範囲内で良好な溶解性と安定性を示すことか
ら、本発明の水溶性製剤においても、pH6.5〜8.5に調製
されている事が好ましい。この溶性は涙液のpH（pH8.
2）、鼻腔内液のpH（pH5.5〜6.5）あるいは血液のpH（p
H7.4）とほぼ同じであり、点眼液、点鼻液あるいは注射
液として適用するに好適なものである。
ドンと界面活性剤の混合物の水溶液に対するトラニラス
トの溶解性はpHにより変動し、中性あるいは弱アルカリ
性の場合最も高い溶解性を示すことを見出した。概ねpH
6.5〜8.5の範囲内で良好な溶解性と安定性を示すことか
ら、本発明の水溶性製剤においても、pH6.5〜8.5に調製
されている事が好ましい。この溶性は涙液のpH（pH8.
2）、鼻腔内液のpH（pH5.5〜6.5）あるいは血液のpH（p
H7.4）とほぼ同じであり、点眼液、点鼻液あるいは注射
液として適用するに好適なものである。
本発明の水溶液製剤はこのような知見に基づいて完成し
たものである。
たものである。
本発明の水溶液製剤は上述したようにトラニラストまた
はその薬理学的に許容される塩、塩基性物質、ポリビニ
ルピロリドンおよびHLB10〜16の非イオン性界面活性剤
または両性界面活性剤を含有してなる水溶液製剤であ
り、点眼液、点鼻液あるいは注射液などを調製する際、
通常の液剤の調製に用いられる添加剤で、トラニラスト
に影響を与えないものであればいかなるものも自由に添
加できるという利点を有するものであり、きわめて安定
で且つ澄明という特徴を有するものである。
はその薬理学的に許容される塩、塩基性物質、ポリビニ
ルピロリドンおよびHLB10〜16の非イオン性界面活性剤
または両性界面活性剤を含有してなる水溶液製剤であ
り、点眼液、点鼻液あるいは注射液などを調製する際、
通常の液剤の調製に用いられる添加剤で、トラニラスト
に影響を与えないものであればいかなるものも自由に添
加できるという利点を有するものであり、きわめて安定
で且つ澄明という特徴を有するものである。
このように、本発明の水溶液製剤は点眼液、点鼻液など
の外用液剤や注射剤などの水溶液製剤としてきわめて有
用な水溶液製剤である。
の外用液剤や注射剤などの水溶液製剤としてきわめて有
用な水溶液製剤である。
本発明の水溶液製剤に用いられるポリビニルピロリドン
としては、平均分子量約25,000〜40,000、好ましくは約
25,000のものがあげられる。
としては、平均分子量約25,000〜40,000、好ましくは約
25,000のものがあげられる。
HLB10〜16の非イオン性界面活性剤としては、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート、モノパルミテート、モノラウレー
ト等があげられ、両性界面活性剤としてはラウリルジメ
チルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミンオキ
サイド、ラウリルカルボキシメチルヒドロキシエチルイ
ミダゾリニウムベタイン等があげられる。このような界
面活性剤の中では非イオン性界面活性剤の方が低濃度で
硬化を発揮することから好ましいが、その中でもポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベー
ト80）が最も好ましい。
シエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート、モノパルミテート、モノラウレー
ト等があげられ、両性界面活性剤としてはラウリルジメ
チルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミンオキ
サイド、ラウリルカルボキシメチルヒドロキシエチルイ
ミダゾリニウムベタイン等があげられる。このような界
面活性剤の中では非イオン性界面活性剤の方が低濃度で
硬化を発揮することから好ましいが、その中でもポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベー
ト80）が最も好ましい。
これらの界面活性剤は少量の方が好ましく、特に点眼剤
に適用する場合、角膜への影響を考慮してできるだけ低
濃度にする方がよい。通常、非イオン性界面活性剤の場
合、0.025〜0.075％、両性界面活性剤の場合0.075〜0.1
％程度の濃度があれば充分である。
に適用する場合、角膜への影響を考慮してできるだけ低
濃度にする方がよい。通常、非イオン性界面活性剤の場
合、0.025〜0.075％、両性界面活性剤の場合0.075〜0.1
％程度の濃度があれば充分である。
本発明の水溶液のpH調整は塩基性物質または緩衝剤の添
加量を調節することによって行うが、緩衝剤としての作
用も有する塩基性物質の場合、単独に配合しても他の緩
衝剤と複合的に配合してもよい。
加量を調節することによって行うが、緩衝剤としての作
用も有する塩基性物質の場合、単独に配合しても他の緩
衝剤と複合的に配合してもよい。
塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、リン酸三ナト
リウム、ホウ砂、クエン酸ナトリウムなどのような塩基
あるいは弱酸のアルカリ金属塩があげられる。中でもリ
ン酸三ナトリウム、ホウ砂などが緩衝剤としての作用効
果も発揮され、水溶液の安定性も良好で好ましい。
リウム、ホウ砂、クエン酸ナトリウムなどのような塩基
あるいは弱酸のアルカリ金属塩があげられる。中でもリ
ン酸三ナトリウム、ホウ砂などが緩衝剤としての作用効
果も発揮され、水溶液の安定性も良好で好ましい。
緩衝剤としては通常の製剤学において使用される酢酸、
リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸およびこれらの塩を
あげることができる。
リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸およびこれらの塩を
あげることができる。
点眼液に適用する場合、塩基性物質または緩衝剤として
ホウ砂を用い、更に別の緩衝剤としてホウ酸を用いる組
み合せが最も好ましい。
ホウ砂を用い、更に別の緩衝剤としてホウ酸を用いる組
み合せが最も好ましい。
本発明の水溶液製剤を点眼剤、点鼻剤あるいは注射剤な
どに調製する場合、それぞれの製剤に最も好適な等張化
剤、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤などのような
添加剤が添加される。これらの添加剤は通常の製剤学上
使用されるもので、トラニラストに影響を与えないもの
であればいかなるものも使用することができる。
どに調製する場合、それぞれの製剤に最も好適な等張化
剤、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤などのような
添加剤が添加される。これらの添加剤は通常の製剤学上
使用されるもので、トラニラストに影響を与えないもの
であればいかなるものも使用することができる。
等張化剤としては、例えばリン酸ナトリウムなどのよう
な塩類、ブドウ糖などのような糖類、グリセリン、ソル
ビトール、ポリエチレングリコールなどのようなアルコ
ール類をあげることができる。
な塩類、ブドウ糖などのような糖類、グリセリン、ソル
ビトール、ポリエチレングリコールなどのようなアルコ
ール類をあげることができる。
安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム、縮合リン酸ナトリウムなどのようなキレート剤
をあげることができる。
リウム、縮合リン酸ナトリウムなどのようなキレート剤
をあげることができる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、フェ
ノール、クレゾール、クロロクレゾールなどのようなフ
ェノール類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコ
ール、プロピレングリコールなどのようなアルコール
類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの
よう四級アルモニウム塩、安息香酸、サリチル酸、ソル
ビン酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸などのような酸類および
それらの塩類などをあげることができる。
ノール、クレゾール、クロロクレゾールなどのようなフ
ェノール類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコ
ール、プロピレングリコールなどのようなアルコール
類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの
よう四級アルモニウム塩、安息香酸、サリチル酸、ソル
ビン酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸などのような酸類および
それらの塩類などをあげることができる。
酸化防止剤としては、水性液剤の抗酸化剤として用いら
れる亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫
酸ナトリウム、ロンガリット、アスコルビン酸などをあ
げることができる。
れる亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫
酸ナトリウム、ロンガリット、アスコルビン酸などをあ
げることができる。
粘稠剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、
ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなど
をあげることができる。
ム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、
ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなど
をあげることができる。
このような添加剤は必要に応じ、通常の製剤において使
用される範囲内において配合することができる。
用される範囲内において配合することができる。
本発明の水溶液製剤は、有効成分のトラニラストを約0.
1〜２％含有させることができ、きわめて安定で室温遮
光下で約４週間保存後も含量の変化は認められない。
1〜２％含有させることができ、きわめて安定で室温遮
光下で約４週間保存後も含量の変化は認められない。
また、pHおよび浸透圧において調製後と室温遮光下１週
間保存後に全く変化は認められず、液状観察において、
室温遮光下２ヶ月保存後も浮遊物、沈澱物、結晶などの
析出、白濁化などは全く認められない。
間保存後に全く変化は認められず、液状観察において、
室温遮光下２ヶ月保存後も浮遊物、沈澱物、結晶などの
析出、白濁化などは全く認められない。
本発明の水溶液製剤の調製は、液剤の調製に一般的に用
いられる方法に従い行うことができる。製剤の種類によ
り多少異なるが、概ね以下のようにして行われる。
いられる方法に従い行うことができる。製剤の種類によ
り多少異なるが、概ね以下のようにして行われる。
すなわち、トラニラストまたはその薬理学的に許容され
る塩および塩基性物質を界面活性剤を溶解した適量の精
製水に加熱溶解し、これにポリビニルピロリドンを加
え、次いで必要に応じ、保存剤、安定化剤、緩衝剤、等
張化剤などを加えて完全に溶解させて製造する。
る塩および塩基性物質を界面活性剤を溶解した適量の精
製水に加熱溶解し、これにポリビニルピロリドンを加
え、次いで必要に応じ、保存剤、安定化剤、緩衝剤、等
張化剤などを加えて完全に溶解させて製造する。
実施例 本発明の内容を以下の実験例および実施例により更に詳
細に説明する。なお、本発明の水溶液製剤は各実施例に
記載された処方に限定されるものではない。
細に説明する。なお、本発明の水溶液製剤は各実施例に
記載された処方に限定されるものではない。
実験例 １ 溶解性試験（１） トラニラスト（0.5mg/ml）の各種水溶液に対する溶解性
試験を行った。結果は以下の通りであった。
試験を行った。結果は以下の通りであった。
表中PVAはポリビニルアルコール、PGはプロピレングリ
コール、PGEはポリオキシエチレングリコール、PVPはポ
リビニルピロリドンを示す。
コール、PGEはポリオキシエチレングリコール、PVPはポ
リビニルピロリドンを示す。
結果から明らかなように、塩基性物質とポリビニルピロ
リドンを含む水溶液の場合良好な溶解性を示し、特にポ
リビニルピロリドン３％（トラニラストに対し６倍量）
の水溶液の場合、２ヶ月保存後も結晶の析出が認められ
なかった。
リドンを含む水溶液の場合良好な溶解性を示し、特にポ
リビニルピロリドン３％（トラニラストに対し６倍量）
の水溶液の場合、２ヶ月保存後も結晶の析出が認められ
なかった。
実験例 ２ 添加剤添加による影響 実験例１で良好な溶解性を示したトラニラスト0.5％、
ホウ砂0.35％、ポリビニルピロリドン（Ｋ−25）３％の
水溶液に各種の添加剤を添加した場合の溶解性の変化に
ついて試験を行った。結果は以下の通りであった。
ホウ砂0.35％、ポリビニルピロリドン（Ｋ−25）３％の
水溶液に各種の添加剤を添加した場合の溶解性の変化に
ついて試験を行った。結果は以下の通りであった。
添加剤として保存剤の塩化ベンザルコニウム、等張化剤
の塩化ナトリウムを添加すると不溶物が析出し、これは
ポリビニルピロリドンを増量しても溶解できなかった。
の塩化ナトリウムを添加すると不溶物が析出し、これは
ポリビニルピロリドンを増量しても溶解できなかった。
また、保存剤として塩化ベンザルコニウムと同じ四級ア
ンモニウム塩の塩化ベンゼトニウムを用いた場合も同様
であった。
ンモニウム塩の塩化ベンゼトニウムを用いた場合も同様
であった。
実験例 ３ 界面活性剤添加による効果 実験例２で確認された四級アンモニウム添加による不溶
物析出に対する界面活性剤の影響について下記のような
試験を行った。
物析出に対する界面活性剤の影響について下記のような
試験を行った。
トラニラスト0.5％、ホウ砂0.35％、ポリビニルピロリ
ドン（Ｋ−25）3.0％の水溶液に界面活性剤0.01％、0.0
25％、0.05％、0.075％または0.1％をそれぞれ添加した
水溶液に保存剤として塩化ベンザルコニウムまたは塩化
ベンゼトニウム0.01％を添加して不溶物析出の有無を観
測した。
ドン（Ｋ−25）3.0％の水溶液に界面活性剤0.01％、0.0
25％、0.05％、0.075％または0.1％をそれぞれ添加した
水溶液に保存剤として塩化ベンザルコニウムまたは塩化
ベンゼトニウム0.01％を添加して不溶物析出の有無を観
測した。
調製時、保存後３日および７日に観測を行い、不溶物の
析出が認められたものを（＋）、確認できなかったもの
を（−）とした。結果を以下の通りであった。
析出が認められたものを（＋）、確認できなかったもの
を（−）とした。結果を以下の通りであった。
非イオン性界面活性剤と両性界面活性剤では非イオン性
界面活性剤の方が低濃度で効果があった。
界面活性剤の方が低濃度で効果があった。
実験例 ４ 溶解性試験（２） トラニラストナトリウム塩の各種ポリビニルピロリドン
水溶液に対する溶解性の試験を以下のようにして行っ
た。
水溶液に対する溶解性の試験を以下のようにして行っ
た。
（１） トラニラストナトリウム塩１％の水溶液にポリ
ビニルピロリドン（PVP）Ｋ−25 4％、５％、６％を加
えて加熱還流攪拌した液およびそれぞれに対し、0.1N水
酸化ナトリウム水溶液を結晶が溶解する直前まで加えた
液の溶解性を観察し、冷後0.45μｍのメンブランフィル
ターでろ過し、ろ液を３日間放置して析出物の有無を観
察した。結果は第４表−１の通りであった。
ビニルピロリドン（PVP）Ｋ−25 4％、５％、６％を加
えて加熱還流攪拌した液およびそれぞれに対し、0.1N水
酸化ナトリウム水溶液を結晶が溶解する直前まで加えた
液の溶解性を観察し、冷後0.45μｍのメンブランフィル
ターでろ過し、ろ液を３日間放置して析出物の有無を観
察した。結果は第４表−１の通りであった。
ポリビニルピロリドンのみの水溶液はポリビニルピロリ
ドンを増量してもトラニラストナトリウム塩を完全には
溶解できず、ろ過後も放置により不溶物が析出した。こ
れに対し、水酸化ナトリウムを添加したものは溶解性が
向上し、安定で澄明な水溶液が製造できた。
ドンを増量してもトラニラストナトリウム塩を完全には
溶解できず、ろ過後も放置により不溶物が析出した。こ
れに対し、水酸化ナトリウムを添加したものは溶解性が
向上し、安定で澄明な水溶液が製造できた。
また、ポリビニルピロリドンを増加するに従ってpHが低
下することが確認された。
下することが確認された。
（２） 次にポリビニルピロリドンと界面活性剤とを含
む水溶液に対するトラニラストナトリウム塩の溶解性試
験を行った。
む水溶液に対するトラニラストナトリウム塩の溶解性試
験を行った。
ポリソルベート80（Tween80）0.05％水溶液にポリビニ
ルピロリドン（PVP）Ｋ−25 1％、1.5％、２％、2.5％
または３％をそれぞれ添加し、これにトラニラストナト
リウム塩0.5％を加えて加熱攪拌した液およびそれぞれ
に対し、0.05N水酸化ナトリウム水溶液を結晶溶解直前
まで加えた後の溶解性を観察し、冷後0.45μｍメンブラ
ンフィルターでろ過し、ろ液を３日間放置して析出物の
有無を観察した。結果は第４表−２の通りであった。
ルピロリドン（PVP）Ｋ−25 1％、1.5％、２％、2.5％
または３％をそれぞれ添加し、これにトラニラストナト
リウム塩0.5％を加えて加熱攪拌した液およびそれぞれ
に対し、0.05N水酸化ナトリウム水溶液を結晶溶解直前
まで加えた後の溶解性を観察し、冷後0.45μｍメンブラ
ンフィルターでろ過し、ろ液を３日間放置して析出物の
有無を観察した。結果は第４表−２の通りであった。
界面活性剤（ポリソルベート80）の添加によりポリビニ
ルピロリドンの添加量を減量できるが、少なくともトラ
ニラストに対し３倍量程度は必要であることが確認され
た。
ルピロリドンの添加量を減量できるが、少なくともトラ
ニラストに対し３倍量程度は必要であることが確認され
た。
（３） 次に界面活性剤の添加量について検討を行っ
た。
た。
ポリソルベート80（Tween80）0.005％、0.01％、0.015
％、0.02％、0.025％、0.03％、0.035％、0.04％、0.04
5％または0.05％をそれぞれ添加したポリビニルピロリ
ドン（PVP）Ｋ−25 1.5％水溶液にトラニラストナトリ
ウム塩0.5％を加え、更に0.05N−水酸化ナトリウムを溶
解直前までに加えて0.45μｍメンブランフィルターでろ
過後、室温下で３日間放置した。結果は第４表−３に示
す通りであった。
％、0.02％、0.025％、0.03％、0.035％、0.04％、0.04
5％または0.05％をそれぞれ添加したポリビニルピロリ
ドン（PVP）Ｋ−25 1.5％水溶液にトラニラストナトリ
ウム塩0.5％を加え、更に0.05N−水酸化ナトリウムを溶
解直前までに加えて0.45μｍメンブランフィルターでろ
過後、室温下で３日間放置した。結果は第４表−３に示
す通りであった。
ポリソルベート80を0.05％から0.005％まで変動しても
溶解性および安定性に対する効果はほとんど変わらなか
った。
溶解性および安定性に対する効果はほとんど変わらなか
った。
実施例 １ トラニラスト0.25％点眼液 処 方 トラニラスト 0.25 ％ ホウ酸 1.5 ％ ホウ砂 0.6 ％ ポリビニルピロリドン（Ｋ−25） 1.5 ％ ポリソルベート80 0.05 ％ 塩化ベンザルコニウム 0.005％ エデト酸ナトリウム 0.01 ％ 滅菌精製水 適 量 トラニラスト0.25g、ホウ砂0.18gおよびポリソルベート
80 0.05gを滅菌精製水約50mlに加え、60〜80℃で加熱溶
解し、これにポリビニルピロリドン（Ｋ−25）1.5gを加
え、さらにホウ酸1.5g、ホウ砂0.42g、塩化ベンザルコ
ニウム0.005gおよびエデト酸ナトリウム0.01gを加えた
後滅菌精製水を加えて全量を100mlにし、pH7.4、浸透圧
比：約1.0のトラニラスト0.25％点眼液を得た。
80 0.05gを滅菌精製水約50mlに加え、60〜80℃で加熱溶
解し、これにポリビニルピロリドン（Ｋ−25）1.5gを加
え、さらにホウ酸1.5g、ホウ砂0.42g、塩化ベンザルコ
ニウム0.005gおよびエデト酸ナトリウム0.01gを加えた
後滅菌精製水を加えて全量を100mlにし、pH7.4、浸透圧
比：約1.0のトラニラスト0.25％点眼液を得た。
実施例 ２ トラニラスト0.5％点眼液 処 方 トラニラスト 0.5 ％ ホウ酸 1.3 ％ ホウ砂 0.75 ％ ポリビニルピロリドン（Ｋ−25） ３ ％ ポリソルベート80 0.05 ％ 塩化ベンザルコニウム 0.005％ エデト酸ナトリウム 0.01 ％ 滅菌精製水 適 量 トラニラスト0.5g、ホウ砂0.35gおよびポリソルベート8
0 0.05gを滅菌精製水約50mlに加え、60〜80℃で加熱溶
解し、これにポリビニルピロリドン（Ｋ−25）3.0gを加
え、さらにホウ酸1.3g、ホウ砂0.4g、塩化ベンザルコニ
ウム0.005gおよびエデト酸ナトリウム0.01gを加えた後
滅菌精製水を加えて全量を100mlにし、pH7.4、浸透圧
比：約1.0のトラニラスト0.5％点眼液を得た。
0 0.05gを滅菌精製水約50mlに加え、60〜80℃で加熱溶
解し、これにポリビニルピロリドン（Ｋ−25）3.0gを加
え、さらにホウ酸1.3g、ホウ砂0.4g、塩化ベンザルコニ
ウム0.005gおよびエデト酸ナトリウム0.01gを加えた後
滅菌精製水を加えて全量を100mlにし、pH7.4、浸透圧
比：約1.0のトラニラスト0.5％点眼液を得た。
実施例 ３ トラニラスト１％点眼液 処 方 トラニラスト １ ％ ホウ酸 0.9 ％ ホウ砂 0.9 ％ ポリビニルピロリドン（Ｋ−25） ６ ％ ポリソルベート80 0.05 ％ 塩化ベンザルコニウム 0.005％ エデト酸ナトリウム 0.01 ％ 滅菌精製水 適 量 トラニラスト1.0g、ホウ砂0.7gおよびポリソルベート80
0.05gを滅菌精製水約50mlに加え、60〜80℃で加熱溶解
し、これにポリビニルピロリドン（Ｋ−25）6.0gを加
え、さらにホウ酸0.9g、ホウ砂0.2g、塩化ベンザルコニ
ウム0.005gおよびエデト酸ナトリウム0.01gを加えた後
滅菌精製水を加えて全量を100mlにし、pH7.4、浸透圧
比：約1.0のトラニラスト１％点眼液を得た。
0.05gを滅菌精製水約50mlに加え、60〜80℃で加熱溶解
し、これにポリビニルピロリドン（Ｋ−25）6.0gを加
え、さらにホウ酸0.9g、ホウ砂0.2g、塩化ベンザルコニ
ウム0.005gおよびエデト酸ナトリウム0.01gを加えた後
滅菌精製水を加えて全量を100mlにし、pH7.4、浸透圧
比：約1.0のトラニラスト１％点眼液を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＢＭ 47/02 Ｊ Ｎ 47/14 Ｇ Ｎ 47/32 Ｇ Ｎ 審査官 池田 正人 (56)参考文献 特開 平１−294620（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】トラニラストまたはその薬理学的に許容さ
れる塩、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびHLB1
0〜16の非イオン性界面活性剤または両性界面活性剤を
含有してなる水溶液製剤。 - 【請求項２】非イオン性界面活性剤としてポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートを含有する請求項第１
項記載の水溶液製剤。 - 【請求項３】塩基性物質がホウ砂またはリン酸三ナトリ
ウムである請求項第１項記載の水溶液製剤。 - 【請求項４】pH6.5〜8.5に調整されていることを特徴と
する請求項第１項記載の水溶液製剤。
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| DE68914438T DE68914438T2 (de) | 1989-04-04 | 1989-11-16 | N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)-Anthranilsäure enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen. |
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| EP89311879A EP0391002B1 (en) | 1989-04-04 | 1989-11-16 | Pharmaceutical compositions containing N-(3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid |
| AT89311879T ATE103808T1 (de) | 1989-04-04 | 1989-11-16 | N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)-anthranilsaeure enthaltende arzneimittelzusammensetzungen. |
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| US07/680,786 US5356620A (en) | 1989-04-04 | 1991-04-03 | Pharmaceutical compositions containing N-(3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid |
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|---|---|---|---|
| JP1085521A JPH07116029B2 (ja) | 1989-04-04 | 1989-04-04 | トラニラスト水溶液製剤 |
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|---|---|
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