WO1998044919A1 - Utilisation de derives aminothiolesters dans le domaine pharmaceutique - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to the use of ammothiolester derivatives in the preparation of a pharmaceutical composition with a view to removing the inhibition of apoptosis due to the presence of the bcl 2 gene in transformed cells.
- necrosis Morphologically necrosis is characterized by swelling of the mitochond ⁇ es and the cytoplasm and by nuclear alteration, followed by the destruction of the cell and its autolysis, this being accompanied by an inflammation phenomenon
- necrosis occurs passively and incidentally Tissue necrosis is generally due to a physical trauma of the cells or a chemical poison, for example
- apoptosis The other form of cell death is called apoptosis [Kerr, JFR and Wyllie, AH, Br J Cancer, 265, 239 (1972)], but unlike necrosis apoptosis does not cause inflammation. It is described that apoptosis can be carried out under different physiological conditions. It is a highly selective form of cell suicide which is characterized by easily observable morphological and biochemical phenomena.
- Apoptosis can be considered as a programmed death of cells involved in the development of tissue differentiation and renewal. It is also considered that cell differentiation, growth and maturation are closely linked to apoptosis and that substances capable of play a role in the differentiation, growth and maturation of cells are also linked to the phenomenon of apoptosis
- 4-methyith ⁇ o-2-oxobutanoic acid can be metabolized in vivo by the branched chain oxo-acid dehydrogenase complex present in the mitochond ⁇ es of liver, heart and heart cells.
- E1 represents the decarboxylase of the branched chain oxo-acid dehydrogenase complex whose co-factor is thiamine pyrophosphate (TPP),
- - E2 represents the transacylase of the branched chain oxo-acid dehydrogenase complex whose co-factor is thioctic acid (TA),
- transaminase inhibitors involved in the transformation of MTOB into methionine which are compounds of L methionine esters and py ⁇ doxal selectively inhibit the growth of several types of transformed cells but not that of normal MRC5 cells and weakly induce apoptosis also in BAF3 lymphoid cells cultured in the presence of interleukin 3
- bcl2 gene In the case of pathologies which are characterized by an overexpression of the bcl2 gene, such as in particular breast cancers, B cell lymphomas, leukemias, neuroblastomas, adenocarcmomas of the prostate, prolactinomas and other pituitary adenomas, this overexpression of the bcl2 gene gives cells resistance to apoptosis and therefore to chemotherapy or antiandrogens (Miyashita, T and Reed, JC (1993) Blood 81, 151-157, Furuya.Y et al (1996) Clinical Cancer Research 2, 389-398)
- One of the aims of the present invention is therefore to partially or even completely inhibit this character resistant to the induction of apoptosis due to the bcl2 gene present in the transformed cells.
- the present invention also relates to the use of at least one aminothiolester derivative of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition intended to remove the inhibition of the character resistant to chemotherapy or to antiandrogens of transformed cells.
- the aminothiolester derivatives have the following formula (I)
- R1, R2 and R3, independently, represent an alkyl radical, linear or branched, saturated or unsaturated, of C1-C6.
- saturated branched alkyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms mention may be made in particular of the 2-methylbutyl, 2-methylpentyl, isopropyl and tert-butyl radicals
- unsaturated alkyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms there may be mentioned in particular the allyl radical
- R1, R2 and R3, independently, represent an alkyl radical from C1 to C3
- R1 and R2 represent a methyl radical and R3 a radical chosen from the methyl, ethyl and propyl radical.
- R1, R2 and R3 represent the methyl radical
- a compound of formula (I) is advantageously used in which the amine is in the form of ammonium, preferably in the form of organic ammonium and advantageously in the form of ammonium formate or acetate
- the compounds of formula (I) have the advantage of being water-soluble, and therefore easily usable
- FIG. 1 represents the percentage of DNA fragments obtained in BAF-bcl2 cells cultured for 6 hours with different compounds as a function of the concentrations (expressed in ⁇ M) of these different compounds which are 4-amino methyl-4 pentyne-2 al-1 (represented by D), S-methyl 4-am ⁇ no-4-methylpent-2-yne thioate (represented by M) and the mixture of 4-am ⁇ no-4-methylpent-2-yne thioate S-methyl (at different concentrations) and methional at 200 ⁇ M (represents by •)
- FIG. 2 represents the percentage of DNA fragments obtained in BAF-bO cells cultured for 6 hours with different compounds as a function of the concentrations (expressed in ⁇ M) of these different compounds which are 4-amino 4-methyl pentyne-2 al-1 (represented by D), S-methyl 4-am ⁇ no-4-methylpent-2-yne thioate (represented by B) and the mixture of 4-am ⁇ no-4-methylpent-2-yne thioate S-methyl (at different concentrations) and methional at 200 ⁇ M (represented by *)
- FIG. 3 represents the percentage of DNA fragments obtained in LNCaP cells (ATCC CRL 1740) cultured for 6 days with 4-am ⁇ no-4-methylpent-2-yne S-methyl thioate (represented by M) as a function of the concentrations of this compound (expressed in ⁇ M)
- the pathologies which are characterized by an overexpression of the bcl2 gene are in particular breast cancers, B cell lymphomas, leukemias, neuroblastomas, adenocarcmomas of the prostate, prolactinomas and other pituitary adenomas
- the pharmaceutical composition according to the invention comprises a physiologically acceptable medium
- composition according to the invention can be carried out by enteral, parenteral, topical or ocular route.
- pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for application by a systemic route (for injection or infusion).
- the composition By enteral route, the composition, more particularly the pharmaceutical composition, may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release
- the composition By parenteral route, the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection
- the compounds of formula (I) according to the invention are generally administered at a daily dose of approximately 0.001 mg / kg to 100 mg / kg in body weight in 1 to 3 doses
- the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked tampons, solutions, gels, sprays, lotions or suspensions It can also be in the form of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release
- This composition by topical route can be presented either in anhydrous form, either in aqueous form
- the compounds of formula (I) are used topically or ocularly at a concentration generally between 0.0001% and 10% by weight, preferably between 0 01 and 1% by weight, relative to the total weight of the composition
- compositions as described above can of course also contain inert or even pharmacodynamically active additives or combinations of these additives, and in particular methional, numerous antineoplastic agents, such as for example dexamethasone, cyclophosphamide, cisplatin, etoposide and BCNU (N, N-B ⁇ s (2-chloroethyl) -N-n ⁇ trosourea), which are also capable of inducing apoptosis
- antineoplastic agents such as for example dexamethasone, cyclophosphamide, cisplatin, etoposide and BCNU (N, N-B ⁇ s (2-chloroethyl) -N-n ⁇ trosourea), which are also capable of inducing apoptosis
- the present invention also relates to a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, in a physiologically acceptable carrier, at least one compound of formula (I), as described above, and at least one selected compound among methional and an antineoplastic agent
- composition is therefore more particularly intended for treating, preventively or curatively, diseases linked to cellular hyperproliferation, such as cancers, autoimmune or allergic diseases
- the pharmaceutical composition preferably comprises methional and at least one compound of formula (I), as described above
- the antineoplastic agent is capable of inducing apoptosis and can thus be chosen from those mentioned above.
- composition according to the invention may be in the form of a kit comprising at least one compound of formula (I), as described above, and at least one compound chosen from methional and an antineoplastic agent, the compounds of this kit being packaged separately
- the cells used correspond to a BAF3 mouse lymphocyte cell line which requires interleukin 3 (IL3) to grow and which undergoes apoptosis (more than 80% of the cells) in the absence of IL3 in 16 hours [cf Collins, MKL, Marvel, J, Malde, P & Lopez-
- IL3 interleukin 3
- BAF3-bcl2 cells correspond to BAF3 cells transfected with the bcl2 gene
- BAF3-bO cells correspond to BAF3 cells not transfected by the bcl2 gene
- BAF3-bO cells undergo apoptosis (more than 80% cells) in the absence of IL3 in 16 hours
- the BAF3-bcl2 cells which are therefore transfected with the bcl2 gene show no sign of apoptosis in the absence of IL3
- the BAF3-bO or BAF3-bcl2 cells, cultured in the presence of IL3, are labeled by an adaptation of the method described in Wright, S et al (1992) J of Cell Biochem 48, 344-355, by incubating 2 , 5 10 5 cells / ml with 0.5 ⁇ Ci [3H] -thym ⁇ d ⁇ ne for 40 hours at 37 ° C.
- % of fragments dpm of the culture medium + dpm of the DNA supernatant dpm of the culture medium + dpm of the supernatant + dpm of the pellet solubilized
- the cells used correspond to a prostate adenocarcinoma cell line LNCaP (ATCC CRL 1740)
- LNCaP prostate adenocarcinoma cell line
- the LNCaP cells are cultured in a medium containing RPMI 1640 medium (marketed by the company GIBCO) and 7.5% serum of Ellles fetal calf are marked by an adaptation of the method described in Wright, S et al (1992) J of Cell Biochem 48, 344-355, by incubating 2.5 10 5 cells / ml with 0.5 ⁇ Ci [3H] - thymedene for 5 days at 37 ° C.
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Abstract
Utilisation d'au moins un dérivé aminothiolester pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à lever l'inhibition d'un caractère résistant à l'induction d'apoptose de cellules transformées, ce caractère étant dû au gène bcl2 présent dans ces cellules. La composition pharmaceutique est plus particulièrement destinée à traiter les pathologies choisies parmi les cancers du sein, les lymphomes des cellules B, les leucémies, les neuroblastomes, les adénocarcinomes de la prostate, les prolactinomas et autres adénomes pituitaires.
Description
UTILISATION DE DERIVES AMINOTHIOLESTERS DANS LE DOMAINE PHARMACEUTIQUE
La présente invention concerne l'utilisation de dérives ammothiolesters dans la préparation d'une composition pharmaceutique en vue de lever l'inhibition d'apoptose due a la présence du gène bcl2 dans des cellules transformées
Il existe deux types de mécanisme impliques dans la mort des cellules Le premier de type classique est appelé la nécrose Morphologiquement, la nécrose est caractérisée par un gonflement des mitochondπes et du cytoplasme et par une altération nucléaire, suivi de la destruction de la cellule et son autolyse, ceci étant accompagne par un phénomène d'inflammation La nécrose survient de manière passive et incidente La nécrose tissulaire est généralement due a un trauma physique des cellules ou un poison chimique, par exemple
L'autre forme de mort cellulaire est appelée l'apoptose [Kerr, J F R and Wyllie, A H , Br J Cancer, 265, 239 (1972)], mais contrairement a la nécrose l'apoptose n'entraîne pas un phénomène d'inflammation II est décrit que l'apoptose peut se réaliser sous différentes conditions physiologiques C'est une forme hautement sélective du suicide cellulaire qui se caractérise par des phénomènes morphologiques et biochimiques aisément observables Ainsi, on observe notamment une condensation de la chromatine associée ou non a une activité endonucleasique, la formation de corps apoptiques et une fragmentation de I acide desoxyπbonucleique (A D N ) par I activation d endonucleases en des fragments d'ADN de 180-200 paires de bases (ces fragments peuvent être observes par electrophorese sur gel d'agarose)
L'apoptose peut être considérée comme une mort programmée des cellules impliquée dans le développement la différenciation et le renouvellement tissulaire II est également considère que la différenciation, la croissance et la maturation des cellules sont étroitement liées a l'apoptose et que les substances capables de jouer un rôle sur la différenciation, la croissance et la maturation des cellules sont aussi liées au phénomène de l'apoptose
II a déjà ete décrit dans la demande de brevet WO 96-20701 déposée par la Demanderesse un compose choisi parmi le methional le malondialdehyde et tout facteur augmentant le taux intracellulaire du methional ou du malondialdehyde pour une utilisation comme médicament, ce médicament étant plus particulièrement destine a augmenter le phénomène de la mort programmée des cellules (l'apoptose) et ainsi peut
permettre de traiter de nombreuses maladies plus particulièrement les maladies liées a une hyperproliferation cellulaire, telles que dans le cas du cancer, des maladies auto- immunes ou des allergies Toutefois, l'addition de methional exogène a des cellules en culture inhibe autant la croissance des cellules transformées que celle des cellules normales
Pour essayer d'augmenter le taux de methional endogène dans les cellules transformées, mais pas dans les cellules normales, son métabolisme a ete étudie
Ainsi, dans le métabolisme du methional, il est connu que l'acide 4-methyithιo-2- oxobutanoique peut être metabolise in vivo par le complexe deshydrogenase oxo-acide a chaîne branchée présent dans les mitochondπes des cellules du foie, du coeur et du muscle squelettique via le methional pour donner le methylthiopropionylCoA [cf Wu, G & Yeaman S J (1989) Biochem J 257, 281-284, Haussinger, D , Stehle T & Gerok, W (1985) J Biol Chem 366, 527-536 Jones, S M A & Yeaman, S J (1986) Biochem J 237, 621-623] Il est également décrit que l'acide 4-methylthιo-2-oxobutanoιque peut être metabolise in vivo par transamination en methionine [cf Ogier, G , Chantepie J Deshayes, C , Chantegrel, B Chariot, C , Doutheau, A & Quash, G (1993) Biochem Pharmacol 45, 1631-1644] Le methional peut éventuellement aussi être réduit ou oxyde respectivement en methionol par une aldéhyde reductase ou en acide methylthio- propionique par une aldéhyde deshydrogenase Le methional en association avec le radical HO' peut enfin donner du malondialdehyde et du méthane thiol par une reaction de β-hydroxylation [Quash G Roch A M Chantepie J Michal Y Fournet G et Dumontet C (1995) Biochem J 305 1017-1025]
Dans ce qui suit, les abréviations suivantes peuvent être utilisées
- MTOB représente l'acide 4-methylthιo-2-oxobutanoιque ,
- MTPA représente l'acide methylthiopropionique ,
- E1 représente la decarboxylase du complexe deshydrogenase oxo-acide a chaîne branchée dont le co-facteur est la thiamine pyrophosphate (TPP) ,
- E2 représente la transacylase du complexe deshydrogenase oxo-acide a chaîne branchée dont le co-facteur est l'acide thioctique (TA) ,
- ALDR représente l'aldéhyde reductase
- ALDH représente l'aldéhyde deshydrogenase
Il a également ete décrit que des inhibiteurs de la transaminase impliquée dans la transformation du MTOB en methionine qui sont des composes d'esters de la L methionine et de pyπdoxal inhibent sélectivement la croissance de plusieurs types de
cellules transformées mais pas celle de cellules normales MRC5 et induisent faiblement l'apoptose également dans les cellules lymphoides BAF3 mises en culture en présence d'interleukine 3
Dans le cas de pathologies qui sont caractérisées par une surexpression du gène bcl2, tels que notamment les cancers du sein, les lymphomes des cellules B, les leucémies les neuroblastomes, les adenocarcmomes de la prostate, les prolactinomas et autres adénomes pituitaires, cette surexpression du gène bcl2 confère aux cellules une résistance a l'apoptose et donc a la chimiothérapie ou aux antiandrogenes (Miyashita, T and Reed, J C (1993) Blood 81 , 151-157 , Furuya.Y et al (1996) Clinical Cancer Research 2, 389-398)
Par ailleurs il a ete décrit que l'addition d'un inhibiteur de l'enzyme ALDH, le disulfiram (a 50 μM), a des cellules BAF3-bo induisait la fragmentation dans 30% de l'ADN cellulaire, typique de l'apoptose, tandis que dans les cellules BAF3-bcl2, résistantes a l'apoptose, cette augmentation ne dépassait pas 5% (Roch A -M et al , (1996) Biochem J 313, 973-981) L'augmentation de la concentration de disulfiram n'a pas permis d'obtenir un pourcentage de fragmentation plus eleve a cause de la toxicité intrinsèque de ce produit
Un des buts de la présente invention est donc d'inhiber partiellement voire totalement ce caractère résistant a l'induction d'apoptose dû au gène bcl2 présent dans les cellules transformées
Ce but et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne l'utilisation d'au moins un dérive aminothiolester de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée a lever l'inhibition d'un caractère résistant a l'induction d'apoptose de cellules transformées, ce caractère étant dû au gène bcl2 présent dans ces cellules
La présente invention concerne également l'utilisation d'au moins un dérive aminothiolester de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée a lever l'inhibition du caractère résistant a la chimiothérapie ou aux antiandrogenes de cellules transformées
Plus particulièrement le caractère résistant a la chimiothérapie ou aux antiandrogenes de cellules transformées est dû au gène bc!2 présent dans ces cellules
Les dérivés aminothiolesters présentent la formule (I) suivante
(I) dans laquelle R1 , R2 et R3, indépendamment, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, de C1-C6.
Parmi les radicaux alkyle linéaire saturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle
Parmi les radicaux alkyle ramifies saturés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, isopropyle et tertiobutyle
Parmi les radicaux alkyle insaturés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut citer notamment le radical allyle
De préférence, R1 , R2 et R3, indépendamment, représentent un radical alkyle de C1 à C3
De préférence, R1 et R2 représentent un radical méthyle et R3 un radical choisi parmi le radical methyle, éthyle et propyle
De manière avantageuse, R1 , R2 et R3 représentent le radical méthyle
On utilise avantageusement un composé de formule (I) dans laquelle l'amine est sous forme d'ammonium, de préférence sous forme d'ammonium organique et avantageusement sous forme de formiate ou d'acétate d'ammonium Sous forme d'ammonium, les composés de formule (I) présentent l'avantage d'être hydrosolubles, et donc facilement utilisables
Ces composés peuvent être obtenus par (1) réaction d'un dérivé dialkylpropargylamine, dans lesquels la fonction aminé est protégée (ces composés sont décrits dans la demande de brevet EP 0 133 407), avec une base très forte pour donner le carbanion du radical propargyle, (2) on fait réagir ensuite ce carbanion avec un oxysulfure de carbone, puis (3) on réalise une réaction d'alkylation sur le soufre du produit obtenu en
(2) et enfin (4) on déprotège l'amine Pour obtenir le composé de formule (I) sous forme d'ammonium, on utilise tout moyen connu en soi Ainsi, pour obtenir le composé de formule (I) sous forme de formiate ou d'acétate d'ammonium, on fait réagir le composé obtenu à l'étape (4) avec respectivement l'acide formique ou l'acide acétique
D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer
La figure 1 représente le pourcentage de fragments d'ADN obtenus dans des cellules BAF-bcl2 mises en culture pendant 6 heures avec différents composés en fonction des concentrations (exprimées en μM) de ces différents composés qui sont l'amιno-4 méthyl-4 pentyne-2 al-1 (représenté par D), le 4-amιno-4-méthylpent-2-yne thioate de S- méthyle (représenté par M) et le mélange du 4-amιno-4-méthylpent-2-yne thioate de S- méthyle (à différentes concentrations) et de methional à 200 μM (représente par •)
La figure 2 représente le pourcentage de fragments d'ADN obtenus dans des cellules BAF-bO mises en culture pendant 6 heures avec différents composés en fonction des concentrations (exprimées en μM) de ces différents composés qui sont l'amιno-4 méthyl-4 pentyne-2 al-1 (représenté par D), le 4-amιno-4-méthylpent-2-yne thioate de S- méthyle (représenté par B) et le mélange du 4-amιno-4-méthylpent-2-yne thioate de S- méthyle (à différentes concentrations) et de methional à 200 μM (représenté par *)
La figure 3 représente le pourcentage de fragments d'ADN obtenus dans des cellules LNCaP (ATCC CRL 1740) mises en culture pendant 6 jours avec le 4-amιno-4- méthylpent-2-yne thioate de S-méthyle (représenté par M) en fonction des concentrations de ce composé (exprimées en μM)
Ces composés de formule (I) qui inhibent l'activité de l'enzyme ALDH présentent l'avantage d'être de type "suicide" (liaison covalente irréversible avec l'enzyme ALDH), de ne pas être toxique et d'inhiber la croissance des cellules transformées (cancéreuses) et non pas celle des cellules normales
Les pathologies qui sont caractérisées par une surexpression du gène bcl2 sont notamment les cancers du sein, les lymphomes des cellules B, les leucémies, les neuroblastomes, les adenocarcmomes de la prostate, les prolactinomas et autres adénomes pituitaires
La composition pharmaceutique selon l'invention comprend un milieu physiologiquement acceptable
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant a une application par voie systémique (pour injection ou perfusion)
Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polyméπques permettant une libération contrôlée Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection
Les composés de formule (I) selon l'invention sont généralement administrés a une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions Elle peut également se présenter sous forme de microspheres ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymeπques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée Cette composition par voie topique peut se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres
Les composés de formule (I) sont utilises par voie topique ou oculaire a une concentration généralement comprise entre 0,0001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0 01 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition
Les compositions telles que décrites précédemment peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment le methional, de nombreux agents antineoplasiques, tels que par exemple la dexamethasone, la cyclophosphamide, le
cisplatin, l'étoposide et le BCNU (N,N-Bιs(2-chloroéthyl)-N-nιtrosourea), qui sont également capables d'induire l'apoptose
Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), tel que décrit ci-dessus, et au moins un composé choisi parmi le methional et un agent antinéoplasique
Cette composition est donc plus particulièrement destinée a traiter, de manière préventive ou curative, des maladies liées à une hyperprolifération cellulaire, telle que les cancers, des maladies auto-immunes ou allergiques
La composition pharmaceutique comprend de préférence le methional et au moins un compose de formule (I), tel que décrit ci-dessus
De préférence, l'agent antinéoplasique est capable d'induire l'apoptose et peut ainsi être choisi parmi ceux cites ci-dessus
La composition selon l'invention peut être sous forme d'un kit comprenant au moins un composé de formule (I), tel que décrit ci-dessus, et au moins un compose choisi parmi le methional et un agent antineoplasique, les composes de ce kit étant conditionnes de manière séparée
Bien entendu, l'homme du métier veillera a choisir le ou les éventuels composes a ajouter a ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement a la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée
On va maintenant donner, a titre nullement limitatif, plusieurs exemples destines a illustrer la présente invention
EXEMPLE 1 Procède de préparation du 4-amιno-4-méthylpent-2-yne thioate de S-methyle
A une solution de 4,51 g (20 mM) de N,N-(1 ,2-bιs(dιmethylsιlyl)ethane)-1 , 1- diméthylpropargylamine (décrit dans la demande de brevet EP 0 133 407) dans 100ml
de tétrahydrofuranne, on ajoute en 5 minutes à -70°C 16 ml d'une solution 1 ,5 M de n- butyl thium dans l'hexane On laisse le milieu réactionnel revenir a température ambiante en 30 minutes puis on agite encore 1 heure à cette température (18°C) Après retour à - 70°C on cannule 9 ml d'oxysulfure de carbone préalablement condensé Après une heure d'agitation à -70°C puis 30 minutes à +3°C on ajoute 1 ,31 ml (21 mM) d'iodure de méthyle et on poursuit l'agitation pendant 2 heures a cette température Après dilution dans 400 ml d'éther, on lave par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide, l'amine est débloqué sur gel de silice tel que décrit dans la demande de brevet EP 0 133 407 , on isole ainsi 2g (63%) de l'amine
EXEMPLE 2
Procédé de préparation du formiate de 4-amιno-4-méthylpent-2-yne thioate de S- méthyle
A 418 mg (2,7 mM) de l'amine obtenu à l'exemple 1 dans l'éther anhydre, on ajoute 2,7 mM d'acide formique en solution dans 2 ml d'éther à 0°C On agite 5 minutes, puis on porte à température ambiante et on évapore à sec Après reprise dans l'éther anhydre, on disperse le solide et on élimine le surnageant, puis on sèche sous vide et on isole 415 mg (77%) du formiate d'aminé désiré
EXEMPLE 3
Effet de différents composés sur l'induction d'apoptose dans les cellules BAF3-bO et BAF3- bc!2
Les cellules utilisées correspondent à une lignée cellulaire lymphocytaire de souris BAF3 qui requiert de l'interleukine 3 (IL3) pour croître et qui subit l'apoptose (plus de 80% des cellules) en l'absence d'IL3 en 16 heures [cf Collins, M K L , Marvel, J , Malde, P & Lopez-
Rivas, A (1992) J Exp Med 176, 1043-1051]
Les cellules BAF3-bcl2 correspondent à des cellules BAF3 transfectées par le gène bcl2, les cellules BAF3-bO correspondent à des cellules BAF3 non transfectées par le gène bcl2 Comme précisé précédemment, les cellules BAF3-bO subissent l'apoptose (plus de 80% des cellules) en l'absence d'IL3 en 16 heures Par contre, les cellules BAF3-bcl2 qui sont donc transfectées par le gène bcl2 ne présentent aucun signe d'apoptose en l'absence d'IL3
Les cellules BAF3-bO ou BAF3-bcl2, mises en culture en présence d'IL3, sont marquées par une adaptation de la méthode décrite dans Wright, S et al (1992) J of Cell Biochem 48, 344-355, en incubant 2,5 105 cellules /ml avec 0,5 μCi [3H]-thymιdιne pendant 40 heures a 37°C Après deux lavages avec un milieu de culture, 2,5 106 cellules sont mises en culture en présence de différents composés à tester Après incubation pendant 6 heures, ces cellules sont récupérées par centπfugation à 400g pendant 5 minutes et lavées 3 fois dans du tampon PBS Les cellules récupérées dans le culot sont lysées dans 2ml de 0,1 % de Triton X-100, 20mM EDTA, 5mM Tris pH8 et centrifugées à 30000g a 4°C pendant 30 minutes Les surnageants sont récupérés et les culots dissous dans 0,3 ml de 0,5 N NaOH Des aliquots du milieu de culture (1 ml), du surnageant (0,3ml) et du culot solubilisé (0,1 ml) sont mis a doser dans le compteur à scintillation Le pourcentage de fragments d'ADN est calculé de la façon suivante
% de fragments = dpm du milieu de culture + dpm du surnageant d'ADN dpm du milieu de culture + dpm du surnageant + dpm du culot solubilise
Les résultats sont rassembles dans les figures 1 et 2 Les résultats de l'amιno-4 methyl-4 pentyne-2 al-1 sont donnes a titre de comparaison L'amιno-4 méthyl-4 pentyne-2 al-1 (représenté par Z) est également un inhibiteur d'ALDH mais ne correspond pas au composé de formule (I) utilise dans la présente invention Son procède d'obtention est décrit dans la demande brevet EP 0 133 407 Le 4-amιno-4-methylpent-2-yne thioate de S-methyle est le compose obtenu selon le procède décrit à l'exemple 1
Ces résultats montrent clairement que la présence du 4-amιno-4-methylpent-2-yne thioate de S-méthyle, de préférence en association avec le methional, permet de lever l'inhibition d'apoptose due au gène bcl2 dans les cellules BAF3-bcl2 L'association méthιonal-4-amιno- 4-methylpent-2-yne thioate de S-methyle est particulièrement intéressante, car elle présente une synergie de la levée de l'inhibition d'apoptose, en effet seul a 200μM le methional ne présente aucune activité (0% de fragments d'ADN)
EXEMPLE 4
Effet du 4-amιno-4-methylpent-2-yne thioate de S-methyle sur l'induction d'apoptose dans les cellules LNCaP
Les cellules utilisées correspondent a une lignée cellulaire d'adenocarcinome de la prostate LNCaP (ATCC CRL 1740) Les cellules LNCaP sont mises en culture dans un milieu contenant du milieu RPMI 1640 (commercialise par la société GIBCO) et 7,5 % de sérum de veau foetal Ellles sont marquées par une adaptation de la méthode décrite dans Wright, S ét al (1992) J of Cell Biochem 48, 344-355, en incubant 2,5 105 cellules /ml avec 0,5 μCi [3H]-thymιdιne pendant 5 jours a 37°C Apres deux lavages avec du tampon PBS, 2,5 106 cellules sont reincubees dans un milieu de culture frais contenant du milieu RPMI 1640 7,5 % de sérum de veau foetal et du 4-amιno-4-methylpent-2-yne thioate de S-methyle a des doses indiquées Apres incubation pendant 6 jours, ces cellules sont récupérées par centπfugation a 400g pendant 5 minutes et lavées 3 fois dans du tampon PBS Les cellules récupérées dans le culot sont lysees dans 2ml de 0,1 % de Triton X-100, 20mM EDTA 5mM Tris pH8 et centrifugées a 30000g a 4°C pendant 30 minutes Les surnageants sont récupères et les culots dissous dans 0,3 ml de 0,5 N NaOH Des aliquots du milieu de culture (1 ml), du surnageant (0,3ml) et du culot solubilise (0, 1 ml) sont mis a doser dans le compteur a scintillation Le pourcentage de fragments d'ADN est calcule de la façon suivante
% de fragments - dpm du milieu de culture + dpm du surnageant d'ADN dpm du milieu de culture + dpm du surnageant + dpm du culot solubilise
Les résultats sont rassembles dans la figure 3
Ces résultats montrent clairement que la présence du 4-amιno-4-methylpent-2-yne thioate de S-methyle permet de lever l'inhibition d'apoptose due au gène bcl2 dans les cellules LNCaP
Claims
REVENDICATIONS
1- Utilisation, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à lever l'inhibition d'un caractère résistant à l'induction d'apoptose de cellules transformées, ce caractère étant dû au gène bcl2 présent dans ces cellules, d'au moins un dérivé aminothiolester de formule (I) suivante
2 - Utilisation, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à lever l'inhibition du caractère résistant à la chimiothérapie ou aux antiandrogenes de cellules transformées, d'au moins un dérivé aminothiolester de formule (I) suivante
(l) dans laquelle R1 , R2 et R3, indépendamment, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, de C1-C6
3 - Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le caractère résistant à la chimiothérapie ou aux antiandrogenes de cellules transformées est dû au gène bcl2 présent dans ces cellules
4- Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le dérive aminothiolester présente une formule (I) dans laquelle R1 , R2 et R3, indépendamment, représentent des radicaux choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylρentyle, isopropyle, tertiobutyle et allyle
5- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que R1 , R2 et R3, indépendamment, représentent un radical alkyle de C1 à C3
6- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que R1 , R2 et R3 représentent le radical méthyle
7- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) présente le radical aminé sous forme d'ammonium, de préférence sous forme d'ammonium organique et avantageusement sous forme de formiate ou d'acétate
8- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est destinée à traiter les pathologies choisies parmi les cancers du sein, les lymphomes des cellules B, les leucémies, les neuroblastomes, les adenocarcmomes de la prostate, les prolactinomas et autres adénomes pituitaires
9- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I), défini selon l'une des revendications 1 à 7, et au moins un compose choisi parmi le methional et un agent antméoplasique
10- Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle comprend le methional et au moins un compose de formule (l), défini selon l'une des revendications 1 a 6
11- Composition selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un kit, les composes de ce kit étant conditionnés de manière séparée
12- Composition pharmaceutique telle que définie dans l'une des revendications 9 a 11 destinée à traiter, de manière préventive ou curative, des maladies liées a une hyperprolifération cellulaire, plus particulièrement les cancers, les maladies auto- immunes ou allergiques
13- Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'elle est destinée a traiter, de manière préventive ou curative, des maladies choisies parmi les cancers du sein, les lymphomes des cellules B, les leucémies, les neuroblastomes, les adenocarcmomes de la prostate, les prolactinomas et autres adénomes pituitaires
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