LU87063A1 - Nouveaux derives azoliques,leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Description
♦ J k
"fi w- λ......OR -ΛΤ -Lri’CHE PE LUXEMBOURG
. ... ... Ν 0 / ν W V
*·''"' - .j. ι 'η.- Monsieur ic Ministre π-· *· ·' üt ,'Econ'irr.ii et des Clauses Ni ,..nr^
.Service de la Propriété Intellect v. U litre ocmic___ ^}3 LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête
La société dite: SANDOZ S.A., Lichtstrasse 35, ÇH-4002. Bâle, Suisse, · : représentée par Monsieur Louis EMRINGER, avocat, demeurant à Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire déposent·ce trois décembre 1900-quatre-v ingt-sept . 4 heures, au Ministère de l'Économie et des Classes Movennes. a Luxembourg.
1. la presente requête pour l'obtention d'un brevet d'invention concernant:
Nouveaux dérivés azoliques, leur préparation et leur 5 utilisation comme médicaments 2. la description en langue f rançaise . ... .... de l'invention en trois exemp,aires: 3....................//....................... planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 2 décembre 19 fc 5. la délégation de pouvoir, datée de .......... le 30 novembre 19c 6. le document d'ayant cause (autorisation): !^Mm02ncKKQmMKjb:œspBXKxbdMK>de>c5eHEHéMsistîEmQqceixtoxim'KKKHmcii3et:K'SRW,>: revendique) nti pour k susdite demande de brevet la priorité d'une ( des ι demande; s ΐ de DT6V6t v .................. ..... ..... déposéeis! eîK(S)a la Rép. Féd. d'Allemagne le (9, 03. décembre 1986 sous le Nc (10) . ^ ^ 320.8 .......
au noir, de (11 ) SANDOZ-PATENT-GMBH, Humboldtstrasse 3, D-7850 Lörrach, Allemagne éliti élisent! domicile pour lui t elle ι et. si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 141 »rue Albert
Linden 2632 Luxembourg ..... .2 solliciteint ! la délivrance d'un brevet d'invention pour l'obiet décrit et représenté dans les annexes susmentiona; e- avec ajournement de cette délivrance a S1X ....... moi' .'3
Lt déposant mandataire: . .. Γ.-· , * ‘ IL Procès-verbal de Dépôt
La susdite aemasde delirevex d’invention a été déposée au Ministère de l'Économie et des Casses Movenr. Service de ia Propriété Imellecu^F^trsemboure. en date du; / £/ fÇ. ·. Pr. k- Ministre de l'Économie et des Classes Mo., tnne? s he“re> fi \î \&·' J Le ehe: du service deMpropriété înteiieciue.ie.
y\ /
Col2) , *.Z\ Γ, Γ eürvs-. rsuai-."ί-ν·*: κ>'. ur r^rj-uiiVO!.· · vn.:naL'i· v.-w’iü.i :·τ::· z ^ — ai’vs*·» et t. riic scâi/irryaut Jt ϋ;πΐί.:.^ϊ» -- p;t- " - ·.... - 900-9^74 REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En République Fédérale d'Allemagne Du 3 décembre 1986 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION
au
LUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.
pour: Nouveaux dérivës,azoliques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments
Nouveaux dérivés azoliques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments _______ L'invention concerne de nouveaux dérivés azoliques, leur préparation, des préparations pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation.
L'invention se rapporte en particulier aux dérivés 5 azoliques de formule I
Ö VC-CH?-NH-C0-R3 1 io ; r2 dans laquelle R^ et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un reste aryle ou hétéroaryle non substitué, mono- ou polysubstitué, 15 R^ représente un reste alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle non substitué, mono- ou polysubstitué, un reste cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle condensé avec un cycle ben-zénique ou un groupe alcoxy et X représente CH ou N, auquel cas , si Rg 20 représente un méthyle et R^ et R2 représentent tous les deux un reste phényle, au moins un de ces restes phényle devra être substitué, ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acides.
Dans la formule ci-dessus, , R2 et R^ en tant que restes aryles représentent en particulier un phényle, pos-25 sèdent en tant que restes hétéroaryles^ de préférence 5 ou 6 chaînons et comme hétéro-atomes un ou plusieurs atomes de soufre ou d'azote. Les restes hétéroaryles non condensés représentent par exemple le reste thiényle ou pyridine, le reste hétéroaryle condensé représente par exemple le reste 30 indolyle-2 ou indolyle-3.
Comme substituants pour et R2, il s'agit notamment d’atomes d'halogène, par exemple de F ou Cl. Une monosubstitution est préférable, en particulier en position p-Des substituants pour le reste en tant que reste 35 aryle ou hétéroaryle sont par exemple un halogène, le groupe nitro, le groupe cyano, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcinyle inférieur, alkylthio inférieur, alkyl- 2 sulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur ou alcoxy inférieur, éventuellement mono- ou polysubstitués par un halogène ou un phényle ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitué. Comme substituants, on préfère des atomes d'halo-5 gène, par exemple F ou Cl et CN.
en tant que reste cycloalkyle, éventuellement condensé avec du benzène possède avantageusement 5 à 7 atomes de C et est de préférence non substitué.
en tant que reste alkyle possède avantageusement 10 1 à 4 atomes de C et peut être substitué, par exemple par CN, un alcoxy, un benzyloxy ou par un groupe alcoxy-(mono, di ou tri)éthylèneoxy.
R3 en tant que groupe alcoxy possède avantageusement 1 à 4 atomes de C.
15 Au cas où les restes R^ sont substitués, une mono substitution est préférable.
Les groupes alkyles inférieurs présents comme substituants ou contenus dans les substituants possèdent avantageusement 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcényles et alci-20 nyles inférieurs possèdent jusqu'à 4 atomes de carbone.
Dans la formule I ci-dessus, les significations suivantes des symboles, seuls ou en combinaison, sont préférés :
R^ et R3 sont P-F- ou en particulier P-Cl-phényle X est CH
25 R3 possède les significations préférées susmentionnées et est notamment P-F-, P-Cl- ou p-CN-phényle.
Conformément à l'invention, on accède aux composés de formule I en acylant, selon des méthodes connues en soi, des composés de formule 30
. N
'> il π *2 . - 3 dans laquelle Xf R1 et R3 possèdent la signification ci-dessus, avec un acide carboxylique R^COOH ou un de ses dérivés réactifs.
Le procédé selon l'invention peut être réalisé par 5 exemple par réaction d'un composé de formule II avec un halo-génure d'acide approprié dans un solvant inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple dans une base organique ou minérale qui agit en même temps comme fixateur d'acide, comme la pyridine, éventuellement avec adjonction d'un accélé-10 rateur d'acylation, tel que la 4-diméthylaminopyridine. Pour l'acylation, on peut également faire réagir un composé de formule II avec un ester actif de l'acide R3COOH. Par exemple, la réaction peut être effectuée à la température ambiante avec un ester de pyridyl-2-thiol dans un solvant inerte dans 15 les conditions réactionnelles, par ex. dans un dialkyl(inférieur )carboxamide comme le diméthylformamide. On peut en outre faire réagir les composés de formule II avec R^COOH en présence de N-hydroxybenzotriazole et de dicyclohexylcarbo-diimide. Le produit final peut être isolé du mélange réaction-20 nel selon des méthodes connues en soi et être éventuellement purifié.
Les produits de départ de formule II sont en partie nouveaux et peuvent être obtenus par exemple selon le schéma réactionnel suivant : 25 R.-CO-CH. + NH,0H.HC1-VR.-C-CH, * 2 R-MqHaL-^ X S Δ 1 || i Z “
NOH
RL
X-- + '*—H -* rr /W x v.1'
30 R2 H
Les produits de départ restants ainsi que les agents d'acylation sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou comme il est décrit dans les exemples.
35 Dans les exemples qui suivent, toutes les indications de température s'entendent en degrés Celsius et sont non corrigées.
4
Exemple 1 : 2,2-bis-(4-chlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-l-(4-chlorobenzoyl-amino)éthane 0,34 ml de chlorure de 4-chlorobenzoyle sont ajou-5 tés goutte à goutte, avec refroidissement par de la glace, à 670 mg de 2,2-bis-(4-chlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-l aminoéthane dans 4ml de pyridine sèche. Le mélange est agité pendant 4 heures à la température ambiante. On verse sur une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée froide et 10 extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec :unè solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée et une solution de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées par évaporation. Le résidu cristallise par digestion avec de l'acétate 15 d'éthyle et de l'éther diéthylique. Cristaux incolores, pt.F° : 241-244°.
Le 2,2-bis-(4-chlorophényl)-2-(IH-imidazol-l-yl)- 1-aminoéthane utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit : 20 a) 2.2-bis-(4-chlorophényl)aziridine
Une solution de Grignard à partir de 8,45 g de magnésium et de 36 ml de bromobenzène dans 200 ml d'éther absolu est additionnée de 300 ml de toluène sec et l'éther est chassé par distillation jusqu'à obtention d'une température 25 interne de 107°. 28,8 g de p-chloracétophénone oxime dans 100 ml de toluène séché sont à présent ajoutés goutte à goutte à la solution bouillante, le mélange est chauffé au reflux pendant 1 1/2 heures et ensuite additionné, avec refroidissement par de la glace, de 300 ml d'une solution de chlorure 30 d'ammonium à 20%. Après la séparation de phase, la phase aqueuse est extraite par de l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées par évaporation. Le résidu huileux est chromatographié sur gel 35 de silice (0,040 à 0,063 mm) avec de l'éther de pétrole 60-80° et un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (3/2). L'huile ainsi obtenue est caractérisée par le spectre RMN.
5 1H-RMN(CDC13): 2,36(2H# s, large, -CH2); 1,20-1,55 (8H, m, aromat.).
b) 2,2-bis-(4-chlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-1-aminoéthane 3,96 g de 2,2-bis-(4-chlorophényl)aziridine sont 5 chauffés pendant 20 heures à 95° (en fusion) avec 5,1 g d'imi-dazole. On reprend avec de l'acétate d'éthyle/eau et extrait plusieurs fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont lavées avec une solution d'acide tartrique à 0,25% et avec une solution saturée de chlorure de 10 sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées par évaporation. Le résidu qui contient également, à côté du produit recherché, l'isomère de position 1,1-bis-(4-chlorophényl) -2-(lH-imidazol-l-yl)-1-aminoéthane, est séparé sur gel de silice (0,040-0,063 mm) avec le mélange dichlorométhane/mé-15 thanol/éther de pétrole (20/1/5). On obtient une huile jaune-brun visqueuse.
1H-RMN(CDC13): 1,40 (2H, large, -NH2); 3,90 (2H, s, -CH2); 6,9-7,5 6H, m, aromat., imidazole); 7,68 (1H, imidazole)
Comme décrit dans l'exemple 1, les composés de 20 formule I suivants peuvent également être obtenus à partir des produits de départ correspondants : jexefp x "fT|p PF a'ç ' pie___r _ L___f____ 2 CH C6H5 ~\W/“GL 193-197* 3 N -/^-,).-01 158-162® I Ml I · · * 4 CH -"· -CHj 178-182® 5 CH -C(CH?)j 151-156* 6 CH -M- -/'^-.<=>.-01 22Q-224* [ \\_// \\_// u -- 6
ex Gm X R1 R2 R3 ' PFeC
pie 7 CH (O)-01 (S)-61 144-146® S CH l^ig) amorph e
H
9 CH 0C2H5 amorph e 10 CH CH(CH3)-0-CH2-(<3) amorph€(Racemat) i U CH JÇÎ2) 253-256°
H
12 CH *a- ^ 233-235° 13 CH CHz(0-CH2-CH2)0CH3 huile U CH -H- CH2-CH 219-220° 15 CH ^O^-F <0>f 218-221° 16 CH -"- ^5)-01 229.-232° j i 17 CH ' CH3 181-183° 7
Les composés de formule I ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés présentent, en expérimentation animale, d'interessantes propriétés pharmacodynamiques. Ils peuvent par conséquent être uti-5 Usés comme médicaments. Les composés de formule I conformes à l'invention et leurs sels possèdent en particulier une action inhibitrice de l'aromatase. Cette inhibition de l'aromatase peut par exemple être démontrée dans les tests suivants : 1.) Inhibition de l'aromatase in vitro 10 Des microsomes de placenta humain servent de source d'enzyme. Pour la préparation de ces microsomes, des placentas humains entiers sont, immédiatement après la délivrance, amenés refroidis au laboratoire, débarrassés du sanq en excès oar un rinçage poussé avec du saccharose 0,25 M,puis découpés en mor-15 ceaux et aussitôt homogénéisés sous réfrigération (1 g d'organe + 1,5 g de tampon au KCl/tris, pH 7,4 ; Ultraturrax 3 x 10 s/0°C). Après sédimentation des cellules partiellement brisées, des noyaux et des mitochondries à 200, 7000 et 11000 g pendant 10 minutes chaque fois, la récupération de la fraction 20 microsomiale s'opère par centrifugation'du surnageant postmitochondrial à 105.000 g/60 min. Le culot une fois lavé est ensuite mis en suspension dans un tampon KCl/tris isotonique jusqu'à une concentration de Cyt P-450 de 0,5 ;uM.
La détermination de l'activité aromatase s'effectue 25 selon une méthode connue modifiée (Thompson E.A., Siiteri P.K. 1974, J. Biol. Chem. 249. 5364-5372) par emploi de lß, 2β, H-androstènedione comme substrat, en présence d'un système régénérateur de NADPH. Les composés à examiner sont ajoutés à des concentrations de 0,01 et 1 j&M. Après 30 minutes d'incuba-30 tion à 37°C, on termine la réaction par mélange avec un gros excès de chloroforme et sépare les phases aqueuse et organique. La radioactivité de la phase aqueuse est attribuée à qui se forme au cours de l'aromatisation de la ΐβ, 2ß ^H-andros-tènedione en oestrone et sert de mesure pour l'activité enzy-35 matique. Les composés qui inhibent l'aromatase de façon significative dans ces conditions d'essai sont ensuite évalués dans un domaine de concentration élargi en vue de la détermination des valeurs IC,-q (IC= concentration d'inhibition).
... 8
Pour le composé de l'exemple 1, il a été trouvé dans cet essai une IC,-0 de 4,2 nM (pour la substance de comparaison, l'aminoglutéthimide, I'IC^q est de 700 nM).
2. Inhibition de l'ovulation 5 Des rats femelles ayant un cycle régulier reçoivent la substance à tester aux alentours de 16 heures la veille de l'ovulation et aux environs de 11 heures le jour de l'ovulation. L'ovulation est déterminée par le dénombrement des oeufs dans le frottis vaginal. l'IDca CID = dose d'inhibition 10 orale pour le composé de l'exemple 1 est de 0,15 mg/kg.
Pour les substances de comparaison, l’aminoglutéthimide et la 4-hydroxyandrostènedione, les ID„- orales se situent,
J J dO
dans cet essai , à des valeurs au-dessus de 10 mg/kg.
3. Influence sur l'aromatase ovarienne et sur la production 15 d'E^, in vivo
Des rats femelles adultes sont prétraités pendant 12 jours avec 25 IU/jour de PMSG (prégnant mare sérum gonado-trophin) par voie sous-cutanée et le 13 ème jour la substance d'essai est administrée par voie orale à une concentration 20 de 0,032 à 10 mg/kg. Les rates sont sacrifiées8, 24 et 48 heures plus tard, après quoi on prélève du sang et les ovaires. Des microsomes sont préparés à partir d'un ovaire de chaque animal et leur activité aromatase est déterminée comme décrit plus haut. L'oestradiol est extrait du deuxième ovaire et dosé 25 quantitativement par RIA ; il en est de même de l'oestradiol provenant du sang.
Dans cet essai, l'ID5Q du composé de l'exemple 1 pour l'inhibition de l'aromatase dans l'ovaire se situait au-dessous de 0,032 mg/kg après 24 heures (pour l'aminoglu-30 téthimide >5,6 mg).
4. Effets subchroniques in vivo
La substance d'essai est administrée pendant 7 jours, une fois par jour, à de jeunes rats femelles âgés de 23 jours. Du 4ème au 7ème jour, du propionate de testostérone est in-35 jecté en supplément par voie sous-cutanée. Le 8ème jour, les animaux sont sacrifiés, le sang est recueilli et les utérus sont retirés, nettoyés et pesés. Des administrations de testo- 9 stérone provoquent une nette augmentation des poids des utérus, liée à la conversion de la testostérone en oestradiol sous l'effet de l'aromatase. De ce fait, l'inhibition de l'hypertrophie de l'utérus par une substance d'essai est une me-5 sure précise de l'inhibition de la production d'oestrogènes par l'aromatase pendant le traitement de sept jours.
Dans cet essai, I'ID^q pour le composé de l'exemple 1 s'élevait à 0,4 mg/kg/jour p.o.
5. Effets chroniques 10 Des tumeurs mammaires oestrogènedépendantes sont provoquées chez des rats par une seule administration orale de 7,12-diméthylbenz[a]anihrac'ène (DMBA) . Une fois que les tu- 3 meurs ont atteint en moyenne une grosseur d'environ 1500 mm , on met en route le traitement avec la substance à tester et 15 le poursuit jusqu'à 6 semaines.
Le composé de l'exemple 1 inhibe nettement la croissance de la tumeur à 1 mg et 10 mg/kg p.o. par jour. La substance de comparaison, l'aminoglutéthimide, est inefficace même à 100 mg/kg par jour.
20 L'aromatase joue un rôle prédominant dans la bio synthèse des oestrogènes chez les mammifères. Le blocage de cette enzyme par des inhibiteurs spécifiques peut induire un fort abaissement du taux normal de stéroïdes.Un tel abaissement chimique non ëîffàëtif ' du taux de stéroïdes apparaît, face 25 à l'ablation chirurgicale d'organes producteurs d'hormones (prostate, ovaires, glandes surrénales), comme une alternative souhaitable et un complément pour le traitement des tumeurs stéroïdo-dépendantes, par exemple de la prostate, du syndrome ovarien polykystique, du carcinome du sein, des 30 ovaires, de l'endomètre, ainsi que de la maladie de Cushing.
Les composés de formule I peuvent par conséquent être utilisés comme inhibiteurs spécifiques appropriés de la synthèse des stéroïdes lors du traitement de plusieurs des tumeurs évoquées.
35 Pour les applications précitées, la dose à employer varie bien entendu selon la substance utilisée, le mode d'administration et le traitement souhaité. Des résultats satis- 10 faisants sont généralement obtenus avec une administration des composés de formule I à une dose d'environ 0,15 à 1,5 mg/kg du poids de corps vif.
Pour les mammifères assez grands, la dose journalière 5 appropriée se situe dans le domaine d'environ 10 à environ 100 mg.
Cette prise journalière peut s'effectuer en doses unitaires plus petites^ 2 à 4 fois par jour, ou sous la forme retard. De ce fait, une dose unitaire appropriée contient pour 10 les applications envisagées, à côté de diluants ou d'excipients pharmaceutiquement acceptables, environ 2,5 à environ 50 mg des composés de formule I. Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de base libre ou de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par 15 voie entérale (par ex. par voie orale, sous forme de comprimés ou de capsules) ou par voie parentérale (par ex. sous forme de solutions ou de suspensions à injecter).
L'invention concerne également des préparations pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou un de 20 ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Ces préparations, par exemple une solution ou un comprimé, peuvent être réalisées selon des méthodes connues par emploi des adjuvants et excipients usuels.
L'invention concerne en outre les composés de for-25 mule I ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en vue de leur emploi comme médicaments^ notamment comme inhibiteurfde l'aromatase.
Claims (10)
1. Dérivés azoliques de formule I ΪΓ~Ν·
2. Dérivés azoliques de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R^ et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un reste phényle éventuellement monosubstitué,
25 R^ représente un groupe alkyle avec 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par CN, un alcoxy (C^ à C4), un benzyloxy ou un alcoxy (c^ à C4)-(mono-, di- ou tri-)éthy-lèneoxy, un groupe alcoxy avec 1 à 4 atomes de C, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe cycloalkyle avec 30 5 à 7 atomes de C, éventuellement condensé avec un cycle benzénique ou un hétérocycle avec 5 ou 6 chaînons, éventuellement condensé avec un cycle benzénique et contient comme hétéroatomes un ou plusieurs atomes de soufre ou d'azote, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 35
3. Dérivés azoliques selon la revendication 1 ou 2, dans lesquels R^ et représentent p-Cl- ou p-F-phényle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. *1 ., · 12
4. Dérivés azoliques selon l'une des revendications 1 à 3, dans lesquels R3 représente p-F-, p-Cl- ou p-CN-phényle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.
5. Le composé. 2,2-bis(4-chlorophényl)-2-(lH-imida-5 zol-l-yl)-1-(4-chlorobenzoyl-amino)éthane, ainsi que ses sels d'addition d'acides.
5 U R.-C-CH2-KK-CO-Rj I «2 10 dans laquelle et sont identiques ou différents et représentent chacun un reste aryle ou hétéroaryle non substitué, mono- ou polysubstitué, Rg représente un reste alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle non substitué, mono- ou polysubstitué, un reste 15 cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle condensé avec un cycle ben-zénique ou un groupe alcoxy et X représente CH ou N, et « au cas R3 représente un méthyle et R^ et R2 représentent tous les deux un reste phényle, au moins un de ces restes phényle devra 20 être substitué, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.
6. Procédé de préparation des dérivés azoliques de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on acyle, selon des méthodes connues en soi, des composés 10 de formule __N i. Il Π Ri-c-ch2nh2
15 R2 dans laquelle X, R^ et R2 possèdent la signification indiquée dans la revendication 1, avec un acide carboxylique R^COOH où R3 possède la signification indiquée dans la revendica-20 tion 1 ou avec un dérivé réactif de celui-ci.
7. Composés tels que définis dans une des revendications 1 à 5, destinés à l'emploi comme médicaments·
8. Composés tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, destinés à l'emploi comme inhibiteurs de 25 l'aromatase.
9. Utilisation des composés selon l'une des revendications 1 à 5 pour la préparation de médicaments inhibant 1'aromatase.
10. Préparations pharmaceutiques contenant un com-30 posé de formule I, tel que défini dans la revendication 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, avec un adjuvant ou un excipient pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci.
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