WO1999013920A2 - Verfahren zur therapeutischen behandlung proliferativer erkrankungen - Google Patents

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Definitions

  • the invention is in the field of the therapy of proliferative diseases and in particular the therapy of vascular diseases such as atherosclerosis.
  • Ionizing radiation is known to inhibit cell proliferation.
  • a variety of neoplastic and non-neoplastic diseases have been treated in this way (Fletcher, Textbook of Radiotherapy, Philadelphia, P.A: Lea and Febiger, 1980, Hall, Radiobiology for the Radiologist, Philadelphia, P.A: Lippincott, 1988).
  • Atherosclerosis is an inflammatory, fibroproliferative
  • Atherosclerosis is currently treated in different ways.
  • conservative measures e.g. lowering the cholesterol level in the blood
  • bypass operation the mechanical dilatation (angioplasty) and the intravascular removal of atheromatous tissue (atherectomy) of narrowed segments in the peripheral arteries and the coronary arteries have also been shown to be Alternative established in everyday clinical practice.
  • neointimal hyperplasias In addition to radiation therapy, a number of other therapeutic strategies for inhibiting neointimal hyperplasias (restenoses) are also used. These include classic drugs for restenosis suppression such as antithrombotics, antiplatelet agents, calcium antagonists, anti-inflammatory and anti-proliferative substances, but also gene therapy approaches Inhibition of growth stimulators, for example by antisense oligonucleotides, or the amplification of inhibiting factors by expression vector plasmids and virus-mediated gene integration possible. Aptamer oligonucleotides can also be used for inhibition a wide variety of receptor-mediated processes that play a crucial role in restenosis.
  • the object of the present invention was therefore to develop a method for the therapy of proliferative diseases which overcomes the disadvantages of the previously known therapy methods.
  • a method for the therapeutic treatment of proliferative diseases has been developed, which is characterized in that first an application catheter is placed at the site of the lesion and a radioactive substance is applied locally via the catheter, then the catheter is removed again and the radioactive substance at the site of the Lesion remains.
  • the concentration of the radionuclide lasts long enough to inhibit the proliferation of the cells and thus restenosis.
  • the method according to the invention has some essential advantages compared to the known therapy methods.
  • the local application leads to certain Substances and with certain catheters to a surprisingly high radioactive dose at the desired, pathologically changed location.
  • This procedure leads to a high effective radiation dose with low systemic exposure.
  • the radioactive substances have a long residence time at the application site, which leads to a high effective dose on site are mainly and evenly distributed in the pathological region. The unbound radioactive substances are quickly eliminated
  • the method according to the invention is not only suitable for the therapy of atherosclerotic diseases, but also for the therapy of other proliferative diseases, such as tumor diseases
  • radioactive substances are those which have a sufficiently high lipophilicity to adhere to the plaque.
  • radioactively labeled metal complexes are suitable, such as metal complexes of bis-amine oxime derivatives of the general formula I
  • R ⁇ to R- ⁇ 2 are the same or different and each for a hydrogen atom and / or for an unbranched, branched, cyclic or polycyclic Ci -Ci rjo- alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, - Alkylaryl and / or arylalkyl radicals, which optionally have fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms and / or hydroxyl, oxo, carboxy, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, amino, aldehyde or alkoxy groups up to 30 carbon atoms is substituted and / or optionally interrupted and / or substituted by one or more heteroatoms from the series N, P, As, O, S, Se, and the radicals R * and R i2 , R 13 and R * 4 , R 15 and R * 6 and Rl and Rl8 together can optionally represent an oxygen atom and n, m and p independently of
  • tetrofosmin tetrofosmin
  • sestamibi tetrofosmin
  • furifosmin derivatives tetrofosmin, sestamibi and furifosmin derivatives.
  • 99m Tc-Tetrofosmin is available under the trade name Myoview TM from Amersham
  • 99m Tc-Sestamibi is sold under the trade name Cardiolite® from DuPont
  • 99m Tc-Furifosmin is under the trade name TechneScan Q-12 from Mallinckrodt Medical to acquire.
  • radionuclides can be introduced which are alpha, beta and / or Gam a emitters, positron emitters, Auger electron emitters and fluorescence emitters, with ⁇ and combined ⁇ / ⁇ emitters for therapeutic Purposes are preferred.
  • radionuclides are known to the person skilled in the art.
  • the radionuclides of the elements of atomic numbers 27, 29 - 32, 37 - 39, 42 - 51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 or 83 may be mentioned as examples.
  • nuclides m ⁇ 99 c, L86 R e, 188 Re, 67 Cu, 90 Y, and 107 Ag are preferred which nuclides are especially preferred 186 Re, 188 Re, 67 Cu.
  • Suitable metal complexes have ligands derived from ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) or a macrocyclic compound such as e.g. Tetraazacyclododecan are derived. The making of this
  • Suitable ligands are, for example, porphyrin derivatives, as described, for example, in DE 42 32 925 AI and DE 43 05 523 AI.
  • Metal complexes suitable for the process according to the invention can also be prepared from these ligands using radionuclides
  • Radioactive thallium compounds of the isotopes 201 T1, 207 T1, 209 T1 and 210 T1 are also suitable; 201 T1C1 is particularly suitable
  • Suitable colloidal solutions are the tin colloids described in the examples. Tin colloids are particularly suitable, which can be produced with the aid of a kit from Amersham ("Amerscan tin colloid ( 99m Tc) - marking kit for liver scintigraphy"). Other suitable colloids are e.g. B radioactive gold sol ( 198 Au colloid) and radioactively labeled sulfur colloid as well as other physiologically acceptable, radioactive colloidal solutions
  • radionuclides for radioactive labeling of the colloidal solutions are known to the person skilled in the art.
  • the radionuclides of the elements Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg may be mentioned as examples , Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc or Y
  • the nuclides 99m Tc, 186 Re, 188 Re, 67 Cu, 90 Y, 15 Sm, 160 Tb, 162 Tb, 198 Au and 107 Ag are preferred.
  • the colloidal solutions are usually prepared by means of a redox reaction or by changing the pH in an aqueous or alcoholic solution in the presence of a radioactive salt.
  • the colloid can be formed in the presence of a stabilizer or can be added later with a surfactant or other stabilizing amphiphilic Substance added
  • Other manufacturing methods for suitable colloidal solutions are electrochemical methods such as those described, for example, by MT Reetz et al in Angew Chem 1995, Vol 107, p. 2461 ff.
  • the tin colloids are prepared in the examples below and in the instructions for use of the labeling kit described by Amersham
  • the production of a gold colloid for diagnostic purposes is described in the patent specification DE 24 20 531 C3
  • the size of the particles formed is in the range between 5 and 1000 nm, in the case of the tin colloid between 300 and 600 nm.
  • the catheters outlined in FIG. 3 can be used as catheters which are suitable for the local application of the substances according to the invention.
  • Multi-chamber balloon catheters such as Dispatch TM, SciMed
  • microperforated balloon catheters are particularly suitable.
  • the experimental animal a white New Zealand rabbit (internal animal identification number: 1708, male, 3.7 kg body weight) was prepared 4 weeks before the actual application experiment as follows:
  • the local application of the FLMPAO marked with Technetium 99m takes place on the anesthetized test animal (anesthetic type see above) via a coronary perfusion / infusion catheter (Dispatch 3.0, Xtra slippery coating, manufacturer: Boston Scientific Corporation, Ratingen) directly at the lesion in the carotid artery.
  • test animal was placed under a gamma camera (Elscint SP4 HR) to measure the distribution of radioactivity in the body.
  • the activity at the lesion is related to the total activity (measured in the animal at that point in time).
  • this experimental animal there were: 55.38% of the dose at the lesion 5 minutes after application
  • the experimental animal a white New Zealand rabbit (internal animal identification number: 1856, male, 3.3 kg body weight) was prepared 4 weeks before the actual application experiment as follows:
  • test animal is under a gamma camera (Elscint SP4 HR) to measure the distribution of radioactivity in the body.
  • the activity at the lesion is related to the total activity (measured in the animal at this point in time)
  • Experimental animals were at the lesion 5 minutes after application 40 40 74% of the dose
  • test animal is a white New Zealand rabbit (internal animal identification number 1584, male, 3.4 kg body weight)
  • test animal is under a gamma camera (Elscint SP4 HR) to measure the distribution of radioactivity in the body.
  • the activity at the lesion is related to the total activity (measured in the animal at this point in time)
  • test animal was a white New Zealand rabbit (internal animal identification number: 1587, male, 3.5 kg body weight).
  • test animal was placed under a gamma camera (Elscint SP4 HR) to measure the distribution of radioactivity in the body.
  • the activity at the lesion is related to the total activity (measured in the animal at that point in time).
  • gamma camera Elscint SP4 HR
  • test animal was a white New Zealand rabbit (internal animal identification number: 1586, male, 3.3 kg body weight).
  • the test animal was placed under a gamma camera (Elscint SP4 HR) to measure the distribution of radioactivity in the body.
  • the activity at the lesion is related to the total activity (measured in the animal at that point in time).
  • this experimental animal there were: 5 minutes after application 45.56% of the dose at the lesion 4 hours after application 36.39% of the dose at the lesion 24 hours after application 15.24% of the dose at the lesion
  • test animal is a white New Zealand rabbit (internal animal identification number 1852, male, 3.5 kg body weight)
  • Fig. 1 the situation before application was shown in the upper part.
  • the catheter containing the tin colloid was clearly visible Arrow shows the balloon of the catheter, which is located at the desired application site.
  • the same site is shown 1.5 hours after application and removal of the catheter. The amount of tin colloid remaining at the application site can be clearly seen
  • test animal is a white New Zealand rabbit (internal animal identification number 1839, male, 3.7 kg body weight)
  • the test animal is under a gamma camera (Elscint SP4 HR) to show the distribution of radioactivity in the body.
  • the situation before application is shown in the upper part of FIG. 2.
  • the catheter that contains the tin colloid can be clearly seen.
  • the arrow shows the balloon of the catheter that is located at the desired application site. In the lower part of the image, the same site is shown 1.5 hours after application and removal of the catheter Application site to recognize the remaining amount of tin colloid

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung proliferativer Erkrankungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß zunächst ein Applikationskatheter am Ort der Läsion gesetzt wird und eine radioaktive Substanz über den Katheter lokal appliziert wird, anschließend der Katheter wieder entfernt wird und die radioaktive Substanz am Ort der Läsion verbleibt. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Bis-Amin-Oxim-Derivaten, N2S2-Komplexderivaten und radioaktiv markierten kolloidalen Lösungen zur Herstellung von Mitteln, die bei der Therapie proliferativer Erkrankungen lokal appliziert werden.

Description

Verfahren zur therapeutischen Behandlung proliferativer
Erkrankungen
Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der Therapie proliferativer Erkrankungen und insbesondere der Therapie von Gefäßerkrankungen wie zum Beispiel der Atherosklerose.
Es ist bekannt, daß ionisierende Strahlung die Proliferation von Zellen inhibiert. Eine Vielzahl von neoplastischen und nicht neoplastischen Erkrankungen wurde auf diese Weise bereits behandelt (Fletcher, Textbook of Radiotherapy, Philadelphia, P. A: Lea and Febiger, 1980, Hall, Radiobiology for the Radiologist, Philadelphia, P.A: Lippincott, 1988).
Es wurde auch schon versucht, atherosklerotische Erkrankungen mit Hilfe dieser Verfahren zu behandeln. Die Atherosklerose ist eine entzündliche, fibroproliferative
Erkrankung, die für 50% aller Todesfälle in den USA, Europa und Japan verantwortlich ist (Ross 1993, Nature 362: 801-809). Mit ihrer peripheren Ausprägung bedroht sie den Erhalt der Extremitäten, mit ihrer koronaren Manifestation besteht das Risiko des tödlichen Herzinfarkts und mit supraaortalem Befall droht der Schlaganfall.
Eine Behandlung der Atherosklerose erfolgt derzeit auf unterschiedlichen Wegen. So hat sich neben den konservativen Maßnahmen (z. B. die Senkung des Cholesterinspiegels im Blut) und der Bypass-Operation, auch die mechanische Dilatation (Angioplastie) sowie die intravasale Entfernung atheromatösen Gewebes (Atherektomie) verengter Segmente in peripheren Arterien und den Koronarien als Alternative im klinischen Alltag etabliert.
Wie nachfolgend ausgeführt, sind die genannten Methoden jedoch mit einer Vielzahl von Nachteilen behaftet.
So wird der Wert mechanisch rekanalisierender Verfahren akut durch Gefäßverschlüsse in Folge von Gefäßeinrissen und -dissektionen sowie akuten Thrombosen beeinträchtigt (Sigwart et al. 1987, N. Engl. J. Med. 316: 701-706). Der langfristige Erfolg wird durch das Wiederauftreten von Einengungen (Restenosen) gefährdet. So ergab die CAVEAT- Studie, daß von 1012 Patienten die Restenoserate sechs Monate nach Intervention bei der koronaren Atherektomie 50% und bei der koronaren Angioplastie sogar 57% betrug (Topol et al. 1993, N. Engl. J. Med. 329: 221-227). Weiterhin traten in dieser Studie in 7% der Atherektomie- und in 3% der Angioplastie-Patienten abrupte Gefäßverschlüsse auf. Nicolini und Pepine (1992, Endovascular Surgery 72: 919-940) berichten von einer Restenoserate zwischen 35 und 40% und einer akuten Verschlußrate von 4% nach angioplastischen Eingriffen
Um diesen Komplikationen zu begegnen, wurden verschiedene Techniken entwickelt Hierzu gehört die Implantation metallischer Endoprothesen (Stents), (Sigwart et al 1987, N Engl J Med 316 701-706, Strecker et al , 1990, Radiology 175 97-102) Die Stentimplantation in großkalibrigen Arterien, z B bei Okklusionen in der Beckenachse hat bereits den Rang einer primär anzuwendenden Therapiemodalitat erhalten Der Einsatz von Stents in den Femoralarterien hat dagegen mit einer primären Offenheitsrate von 49% und einer Reokklusionshaufigkeit von 43% enttauschende Ergebnisse gezeigt (Sapoval et al , 1992, Radiology 184 833-839) Ahnlich unbefriedigende Resultate wurden mit bisher verfügbaren Stents in den Koronararterien erzielt (Kavas et al 1992, J Am Coll Cardiol 20 467-474)
Alle bisherigen pharmakologischen und mechanischen Interventionen haben bis heute die Restenose nicht verhindern können (Muller et al 1992, J Am Coll Cardiol 19 418-432, Popma et al 1991, Circulation 84 14226-1436)
Als Ursache für die nach mechanischen Eingriffen häufig auftretenden Restenosen wird angenommen, daß die Eingriffe eine Proliferation und Migration glatter Muskelzellen in der Gefaßwand induzieren Diese führen zu einer neointimalen Hyperplasie und den beobachteten Restenosen in den behandelten Gefaßabschnitten (Cascells 1992, Circulation 86, 723-729, Hanke et al 1990, Circ Res 67, 651-659, Ross 1993, Nature 362, 801-809)
Ein alternatives Verfahren zur Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen verwendet ionisierende Strahlung Die Verwendung von außen kommender ionisierender Strahlung auf die Restenose ist jedoch mit dem Nachteil behaftet, daß bei der Applikation die Strahlendosis nicht auf die gewünschte Stelle begrenzt ist, sondern darüber hinaus umgebendes (gesundes) Gewebe unerwunschterweise ebenfalls der Strahlung ausgesetzt wird So verliefen verschiedene Studien bislang wenig erfolgversprechend (Gellmann et al 1991, Circulation 84 Suppl II 46A-59A, Schwartz et al 1992, J Am Coll Cardiol 19 1106-1113)
Diese Nachteile, die bei der Verwendung von externen Strahlungsquellen auftreten, können überwunden werden, wenn Gammastrahlung z B über einen Katheter an die Gefaßbereiche mit Restenose direkt verbracht werden Durch diese Form der Applikation mit Iridium- 192 wird eine hohe Strahlendosis von 20 Gy an die Restenoseherde verbracht Einige Arbeiten berichten von der fast vollständigen Verhinderung der Restenose nach dieser Intervention (Wiedermann et al 1994, Am J Physiol 267 H125- H132, Böttcher et al 1994, Int J Radiation Oncology Biol Phys 29 183-186, Wiedermann et al 1994, J Am Coll Cardiol 23 1491-1498, Liermann et al 1994, Cardiovasc Intervent Radiol 17 12-16) Nachteil dieser Methode ist jedoch, daß die hierbei applizierte Strahlendosis von 20 Gy sehr hoch ist Da die Lasionen irregulär an der Gefaßwand verteilt sind, ist eine gleichmaßige Applikation einer definierten Dosis mit Hilfe dieser Technik nicht möglich Außerdem ist eine Behandlung großkalibriger Gefäße nicht möglich, da bedingt durch den Dosisabfall von der Iridiumquelle die applizierbare Dosis nicht ausreicht
Eine weitere Möglichkeit, die Restenose zu inhibieren, ist die Implantation von P-32- dotierten Stents (Fischell et al Stents III, Entwicklung, Indikationen und Zukunft, Konstanz Kollath und Liermann, 1995) In dieser Arbeit reichte eine Aktivität von 0,2 kfiq P-32 pro Zentimeter Stentlange aus (entspricht einer Strahlendosis von 0,25 Gy), um eine maximale Inhibierung der glatten Gefaßmuskelzellen in-vitro zu erreichen Damit konnte gezeigt werden, daß nicht nur γ- sondern auch ß-Emitter die Proliferation glatter Muskelzellen verhindern Vorteil dieser Methode ist, daß die applizierte Strahlendosis deutlich niedriger als bei allen bisher erwähnten Interventionen ist Bei dieser geringen Dosis werden die das Gefaßbett auskleidenden Endothelzellen nicht geschadigt (Fischell et al Stents III, Entwicklung, Indikationen und Zukunft, Konstanz Kollath und Liermann, 1995) Diese Form der Intervention ist jedoch nur einmal, nämlich bei der Positionierung des Stents möglich Weiterhin ist sie nur auf solche Interventionen beschrankt, bei denen Stents eingesetzt werden Die bei den weitaus häufiger angewandten Interventionen wie Atherektomien und Angioplastien auftretenden Restenosen können mit dieser Methode nicht behandelt werden Durch die geringe Reichweite der ß-Strahlung gelingt es nicht, der gesamten Lasion eine gleichmaßige Energiedosis zu verabreichen
Neben der Strahlentherapie werden auch eine Reihe anderer therapeutischer Strategien zur Inhibierung neointimaler Hyperplasien (Restenosen) eingesetzt Diese umfassen klassiche Medikamente zur Restenosesuppression wie Antithrombotika, Thrombozytenaggregationshemmer, Calcium-Antagonisten, anti-Entzundungs- und anti- proliferative Substanzen, aber auch gentherapeutische Ansätze Hierbei ist die Hemmung von Wachstumsstimulatoren z B durch Antisense-Oligonukleotide bzw die Verstärkung inhibitierender Faktoren durch Expressions- Vektor-Plasmide und die virusvermittelte Genintegration möglich Auch Aptamer-Oligonukleotide können zur Inhibierung verschiedenster Rezeptoren-vermittelter Prozesse, die bei der Restenose eine entscheidende Rolle spielen, eingesetzt werden.
Mit großer Energie und Sorgfalt wurden über Jahre Substanzen untersucht, die unter streng kontrollierten Bedingungen als Langzeittherapie verabreicht wurden, weil man theoretisch eine Herabsetzung der Restenoserate erhoffte (Herrmann et al., 1993, Drugs 46: 18-52).
Mehr als 50 kontrollierte Studien mit unterschiedlichen Substanzgruppen wurden durchgeführt, ohne daß sich der eindeutige Nachweis ergab, daß die geprüften Substanzen die Restenoserate gravierend herabsetzen könnten. Dieses gilt auch für die lokale Applikation, bei der die Substanzen über spezielle Ballonkatheter an den jeweils gewünschten Wirkort gebracht werden. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die bisher verwendeten Substanzen zu schnell aus der Gefäßwand ausgewaschen werden, um therapeutisch wirksam werden zu können. Zudem werden durch diese druckvermittelten Flüssigkeitsinjektionen zusätzliche Gefäßwandveränderungen induziert, die sogar Restenose-fördernd wirken.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Therapie proliferativer Erkrankungen zu entwickeln, das die Nachteile der bisher bekannten Therapieverfahren überwindet.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Es wurde ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung proliferativer Erkrankungen entwickelt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß zunächst ein Applikationskatheter am Ort der Läsion gesetzt wird und eine radioaktive Substanz über den Katheter lokal appliziert wird, anschließend der Katheter wieder entfernt wird und die radioaktive Substanz am Ort der Läsion verbleibt.
Dadurch, daß radioaktive Substanzen über einen Applikationskatheter gezielt an die Wand eines Blutgefässes verbracht werden und dort verbleiben, hält die Konzentration des Radionuklids lange genug an, um die Proliferation der Zellen und somit eine Restenose zu inhibieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat einige wesentliche Vorteile im Vergleich zu den bekannten Therapieverfahren. Im Vergleich zu einer Vielzahl von untersuchten Verbindungen aus unterschiedlichsten Klassen führt die lokale Applikation bestimmter Substanzen und mit bestimmten Kathetern zu einer überraschend hohen radioaktiven Dosis an der gewünschten, pathologisch veränderten Stelle Dieses Vorgehen führt zu einer hohen wirksamen Strahlendosis bei geringer systemischer Belastung Die radioaktiven Substanzen haben am Applikationsort eine lange Verweildauer, was vor Ort zu einer hohen effektiven Dosis führt Sie verteilen sich vornehmlich und gleichmaßig in der pathologischen Region Die nicht gebundenen radioaktiven Substanzen werden rasch eliminiert
Dadurch, daß bestimmte radioaktive Substanzen, die im folgenden naher beschrieben sind, in die Wand der atherosklerotisch veränderten Gefäße gelangen, werden nicht nur die dem Lumen zugewandten Zellen der Intima, sondern auch solche der Media und Adventitia an der Proliferation gehindert Der Anteil der applizierten Dosis, der die Zellmembran passiert, führt zu einer hohen Strahlendosis, die nah am Zellkern wirksam ist
Aufgrund der Empfindlichkeit proliferierender Zellen gegenüber ionisierender Strahlung ist das erfindungsgemaße Verfahren nicht nur für die Therapie von atherosklerotischen Erkrankungen, sondern auch für die Therapie anderer proliferativer Erkrankungen, wie z B Tumorerkrankungen, geeignet
Geeignete radioaktive Substanzen sind solche, die eine genügend hohe Lipophilie aufweisen, um an der Plaque haften zu bleiben Beispielsweise sind radioaktiv markierte Metallkomplexe geeignet, wie z B Metallkomplexe aus Bis-Amin-Oxim-Derivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000007_0001
worin n = 0 - 3 und die Reste R bis R^ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein WasserstofFatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen Cι -Cι oo-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Alkylaryl- und/oder - Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und wobei die Reste R^ und R^, R4 und R^ sowie R° und R' zusammen gegebenenfalls für ein Sauerstoffatom stehen können. Diese Verbindungen bilden zusammen mit einem Radionuklid einen Metallkomplex, der dann zur lokalen Applikation bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen verwendet wird.
Ebenso geeignet sind die Metallkomplexe der N2S2-Derivate der allgemeinen Formeln II und III
Figure imgf000008_0001
wobei R^ bis R-^2 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen Ci -Ci rjo- Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und wobei die Reste R* und Ri2, R13 und R*4, R15 und R*6 sowie Rl und Rl8 zusammen gegebenenfalls für ein Sauerstoffatom stehen können und n, m und p unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten. Weitere geeignete Verbindungen, die nach Komplexierung mit geeigneten Radioisotopen für die lokale Therapie geeignet sind, sind Tetrofosmin-, Sestamibi- und Furifosmin- Derivate. 99mTc-Tetrofosmin ist unter dem Handelsnamen Myoview™ von der Firma Amersham erhältlich, 99mTc- Sestamibi wird unter dem Handelsnamen Cardiolite® von der Firma DuPont vertrieben, und 99mTc-Furifosmin ist unter dem Handelsnamen TechneScan Q-12 von der Firma Mallinckrodt Medical zu erwerben.
Alle diese Verbindungen bilden zusammen mit einem Radionuklid einen Metallkomplex, der dann zur lokalen Applikation bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen verwendet werden kann.
Zur Bildung eines Metallkomplexes können Radionuklide eingeführt werden, die Alpha-, Beta- und/oder Gam a- Strahler, Positronen-Strahler, Auger-Elektronen-Strahler und Fluoreszenz-Strahler sind, wobei ß- sowie kombinierte ß/γ-Strahler für therapeutische Zwecke bevorzugt sind.
Entsprechende Radionuklide sind dem Fachmann bekannt. Beispielhaft genannt seien die Radionuklide der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29 - 32, 37 - 39, 42 - 51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83.
Bevorzugt sind die Nuklide 99mτc, l86Re, 188Re, 67Cu, 90Y, und 107Ag, besonders bevorzugt sind die Nuklide 186Re, 188Re und 67Cu.
Die Herstellung der Bis-Amin-Oxim-Derivate ist in den Patentschriften US 5,506,345 und US 5,387,692 beschrieben, die Herstellung der N2S2-Derivate ist in der Patentschrift US 5,279,81 1 beschrieben.
Die Herstellung von Tetrofosmin-Derivaten ist in der europäischen Patentanmeldung EP 303 374 beschrieben, die Herstellung von Furifosmin-Derivaten wird in der US- Patentschrift 5, 112,595 beschrieben. Sestamibi-Derivate und ihre Herstellung werden in der internationalen Patentanmeldung WO 89/02433 beschrieben.
Weitere geeignete Metallkomplexe haben Liganden, die von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) oder einer makrozyklischen Verbindung wie z.B. Tetraazacyclododecan abgeleitet sind. Die Herstellung dieser
Verbindungen ist dem Fachmann bekannt und wird darüberhinaus in den nachfolgenden Beispielen ausführlich beschrieben. Andere geeignete Liganden sind z B Porphyrinderivate, wie sie z B in der DE 42 32 925 AI und der DE 43 05 523 AI beschrieben sind Auch aus diesen Liganden können mit Radionukliden für das erfindungsgemaße Verfahren geeignete Metallkomplexe hergestellt werden
Ebenfalls geeignet sind radioaktive Thalliumverbindungen der Isotope 201T1, 207T1, 209T1 und 210T1, besonders geeignet ist 201T1C1
Radioaktiv markierte kolloidale Losungen sind ebenfalls zur Therapie proliferativer Erkrankungen und insbesondere für die lokale Applikation hervorragend geeignet
Geeignete kolloidale Losungen sind die in den Beispielen beschriebenen Zinn-Kolloide, besonders geeignet sind die Zinnkolloide, die mit Hilfe eines Kits der Firma Amersham hergestellt werden können (" Amerscan Zinnkolloid (99mTc) - Markierungskit für die Leberszintigraphie") Andere geeignete Kolloide sind z B radioaktives Goldsol (198Au- Kolloid) und radioaktiv markiertes Schwefelkolloid sowie andere physiologisch vertragliche, radioaktive kolloidale Losungen
Geeignete Radionuklide zur radioaktiven Markierung der kolloidalen Losungen sind dem Fachmann bekannt Beispielhaft genannt seien die Radionuklide der Elemente Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y
Bevorzugt sind die Nuclide 99mTc, 186Re, 188Re, 67Cu, 90Y, 15 Sm, 160Tb, 162Tb, 198Au und 107Ag
Die Herstellung der kolloidalen Losungen erfolgt in der Regel über eine Redoxreaktion oder die Änderung des pH-Wertes in einer wäßrigen oder alkoholischen Losung in Gegenwart eines radioaktiven Salzes Das Kolloid kann in Gegenwart eines Stabilisators gebildet werden oder auch nachtraglich mit einem Tensid oder einer anderen stabilisierenden amphiphilen Substanz versetzt werden Weitere Herstellungsmethoden für geeignete kolloidale Losungen sind elektrochemische Methoden, wie sie z B von M T Reetz et al in Angew Chem 1995, Vol 107, S 2461 ff beschrieben sind Die Herstellung der Zinnkolloide ist in den nachfolgenden Beispielen sowie in der Gebrauchsinformation des Markierungskits der Firma Amersham beschrieben Die Herstellung eines Goldkolloids für diagnostische Zwecke ist in der Patentschrift DE 24 20 531 C3 beschrieben Die Größe der gebildeten Partikel liegt im Bereich zwischen 5 und 1000 nm, im Fall des Zinnkolloids zwischen 300 und 600 nm.
Als Katheter, die für die lokale Applikation der erfindungsgemäßen Substanzen geeignet sind, können die in Fig. 3 skizzierten Katheter eingesetzt werden. Besonders geeignet sind Mehrkammer-Ballonkatheter (wie z.B. Dispatch™, SciMed) und mikroperforierte Ballonkatheter.
In den nachfolgenden Beispielen wird das Verfahren im Tierversuch beschrieben. Außerdem wird die Herstellung einiger für die Verwendung in diesem Therapieverfahren geeigneter Verbindungen beschrieben. In den Beispielen 1 bis 5 wird das Verfahren mit "rnTc-markiertem HMPAO durchgeführt, wobei der Ligand HMPAO folgende Struktur besitzt:
Figure imgf000011_0001
(siehe auch Radiopharmaceuticals, Chemistry and Pharmacology, edited by Adrian D. Nunn, 1992, Seite 53).
Beispiel 1
Lokale Applikation von "mTc-HMPAO
Das Versuchstier, ein weißes Neuseeländerkaninchen ( interne Tierkenn-Nr.: 1708, männlich, 3,7 kg Körpergewicht) wurde 4 Wochen vor dem eigentlichen Applikations- Experiment wie folgt vorbereitet:
In Narkose (Rompun/Ketavet 1:2, 1 ml/kg Körpergewicht, i.m.-Gabe) wurde mit einem 2F Fogarthy Ballonkatheter in der Arteria carotis dextra das Endothel geschädigt (Ballondenudation). Anschließend erhielt das Tier eine Spezialdiät mit einem Zusatz von 0.2% Cholesterin. Durch diese Vorbehandlung entwickelt das Versuchstier an der ballondenudierten Stelle eine atherosklerotische Läsion.
Die lokale Applikation des mit Technetium 99m markierten FLMPAO erfolgt am narkotisierten Versuchstier (Narkosetyp s.o.) über einen Coronary Perfüsion/Infüsion Catheter (Dispatch 3.0, Xtra slippery coating, Hersteller: Boston Scientific Corporation, Ratingen) direkt an der Läsion in der A. carotis. Die radioaktive Dosis von 0.48 mCi (= 17.76 MBq) wurde in einem Volumen von 0.85 ml appliziert.
Während des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma- Kamara (Elscint SP4 HR), um die Verteilung der Radioaktivität im Körper zu messen. Die Aktivität an der Läsion wird zu der (zu diesem Zeitpunkt im Tier gemessenen) Gesamtaktivität ins Verhältnis gesetzt. Bei diesem Versuchstier befanden sich : 5 Minuten post Applikationem 55.38 % der Dosis an der Läsion
4 Stunden post Applikationem 46.78 % der Dosis an der Läsion 24 Stunden post Applikationem 21.45 % der Dosis an der Läsion
Beispiel 2
Lokale Applikation von 99mTc-HMPAO
Das Versuchstier, ein weißes Neuseeländerkaninchen (interne Tierkenn-Nr.: 1856, männlich, 3,3 kg Körpergewicht) wurde 4 Wochen vor dem eigentlichen Applikations- Experiment wie folgt vorbereitet:
In Narkose (Rompun/Ketavet 1 :2, 1 ml/kg Körpergewicht, i.m.-Gabe) wurde mit einem 2F Fogarthy Ballonkatheter in der Arteria carotis dextra das Endothel geschädigt (Ballondenudation) Anschließend erhielt das Tier eine Spezialdiat mit einem Zusatz von 0 2% Cholesterin Durch diese Vorbehandlung entwickelt das Versuchstier an der ballondenudierten Stelle eine atherosklerotische Lasion
Die lokale Applikation des mit Technetium 99m markierten HMPAO erfolgt am narkotisierten Versuchstier (Narkosetyp s o ) über einen Coronary Perfüsion/Infusion Catheter (Dispatch 3 0, Xtra slippery coating, Hersteller Boston Scientific Corporation, Ratingen) direkt an der Lasion in der A carotis Die radioaktive Dosis von 1.91 mCi (= 70 67 MBq) wurde in einem Volumen von 1 0 ml appliziert (Nachspulen mit 0 3 ml physiologischer Saline-Losung)
Wahrend des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma- Kamara (Elscint SP4 HR), um die Verteilung der Radioaktivität im Korper zu messen Die Aktivität an der Lasion wird zu der (zu diesem Zeitpunkt im Tier gemessenen) Gesamtaktivitat ins Verhältnis gesetzt Bei diesem Versuchstier befanden sich 5 Minuten post Applikationem 40 74 % der Dosis an der Lasion
4 Stunden post Applikationem 35 13% der Dosis an der Lasion 24 Stunden post Applikationem 23 69% der Dosis an der Lasion
Beispiel 3
Lokale Applikation von 99mχc.HMPAO
Das Versuchstier ist ein weißes Neuseelanderkaninchen (interne Tierkenn-Nr 1584, mannlich, 3,4 kg Korpergewicht)
In Narkose (Rompun/Ketavet 1.2, 1 ml/kg Korpergewicht, i m -Gabe) wurde mit einem Ballonkatheter in der infraranalen Aorta das Endothel geschadigt (Ballondenudation) Anschließend wurden dem Versuchstier über einen Zeitraum von 5 Minuten Technetium 99m markiertes HMPAO über einen mikroperforierten Ballonkatheter (4 mm Match-35 PTA, Fa Schneider, FRG) appliziert Die radioaktive Dosis von 0 64 mCi (= 23 68 MBq) wurde in einem Volumen von 1 ml appliziert
Wahrend des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma- Kamara (Elscint SP4 HR), um die Verteilung der Radioaktivität im Korper zu messen Die Aktivität an der Lasion wird zu der (zu diesem Zeitpunkt im Tier gemessenen) Gesamtaktivitat ins Verhältnis gesetzt Bei diesem Versuchstier befanden sich
5 Minuten post Applikationem 38 45 % der Dosis an der Lasion 4 Stunden post Applikationem 35 64 % der Dosis an der Lasion 24 Stunden post Applikationem 16 63 % der Dosis an der Lasion Beispiel 4
Lokale Applikation von 99mTc-HMPAO
Das Versuchstier war ein weißes Neuseeländerkaninchen ( interne Tierkenn-Nr.: 1587, männlich, 3,5 kg Körpergewicht).
In Narkose ( Rompun/Ketavet 1 :2, 1 ml/kg Körpergewicht, i.m.-Gabe) wurde mit einem Ballonkatheter in der infraranalen Aorta das Endothel geschädigt (Ballondenudation). Anschließend wurden dem Versuchstier über einen Zeitraum von 5 Minuten Technetium 99m markiertes HMPAO über einen mikroperforierten Ballonkatheter (4 mm Match-35 PTA, Fa. Schneider, FRG) appliziert. Die radioaktive Dosis von 1.18 mCi (= 43.66 MBq) wurde in einem Volumen von 1 ml appliziert. Während des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma- Kamara (Elscint SP4 HR), um die Verteilung der Radioaktivität im Körper zu messen. Die Aktivität an der Läsion wird zu der (zu diesem Zeitpunkt im Tier gemessenen) Gesamtaktivität ins Verhältnis gesetzt. Bei diesem Versuchstier befanden sich :
5 Minuten post Applikationem 37.06 % der Dosis an der Läsion 4 Stunden post Applikationem 32.03 % der Dosis an der Läsion
24 Stunden post Applikationem 20.01 % der Dosis an der Läsion
Beispiel 5
Lokale Applikation von "mTc-HMPAO
Das Versuchstier war ein weißes Neuseeländerkaninchen (interne Tierkenn-Nr.: 1586, männlich, 3,3 kg Körpergewicht).
In Narkose (Rompun/Ketavet 1 :2, 1 ml/kg Körpergewicht, i.m.-Gabe) wurde mit einem Ballonkatheter in der infraranalen Aorta das Endothel geschädigt (Ballondenudation). Anschließend wurden dem Versuchstier über einen Zeitraum von 5 Minuten Technetium 99m markiertes HMPAO über einen mikroperforierten Ballonkatheter (4 mm Match-35 PTA, Fa. Schneider, FRG) appliziert. Die radioaktive Dosis von 0.45 mCi (= 16.65 MBq) wurde in einem Volumen von 1 ml appliziert.
Während des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma- Kamara (Elscint SP4 HR), um die Verteilung der Radioaktivität im Körper zu messen. Die Aktivität an der Läsion wird zu der (zu diesem Zeitpunkt im Tier gemessenen) Gesamtaktivität ins Verhältnis gesetzt. Bei diesem Versuchstier befanden sich : 5 Minuten post Applikationem 45.56 % der Dosis an der Läsion 4 Stunden post Applikationem 36.39 % der Dosis an der Läsion 24 Stunden post Applikationem 15.24 % der Dosis an der Läsion
Beispiel 6
Herstellung von l-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2- hydroxy-propyl}-4,7,10-tetraaza-cyclododecan, Yttrium-90-Komplex
5 mg l-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2-hydroxypropyl}-4,7, 10-tetraaza- cyclodo-decan (hergestellt nach DE 4340809.5) werden in 500 μl Dimethylsulfoxid und 50 μl 0.1M Natriumacetatpuffer (pH = 4.0) gelöst. Nach Zugabe von 37 MBq Yttrium- 90-trichlorid-Lösung erhitzt man das Reaktionsgemisch für 10 min auf 100°C. Die so präparierte Y-90-Komplexlösung kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Beispiel 7
a) Herstellung von N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsäure- diamid
3.57 g (10 mmol) Diethylen-triamin-pentaessigsäure-bisanhydrid werden zusammen mit 4.05 g (40 mmol) Triethylamin in 100 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert. Anschließend tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 3.42 g (20 mmol) Undecylamin, gelöst in 50 ml absolutem Dichlormethan, zum Reaktionsgemisch. Der Reaktionsansatz wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Feinvakuum eingedampft. Der Rückstand wird dreimal in 100 ml Dimethylformamid gelöst und jeweils im Feinvakuum eingedampft. Das schaumige Reaktionsprodukt wird mit 50 ml absolutem Diethylether übergössen und über Nacht verrührt. Man filtriert und trocknet im Feinvakuum.
Ausbeute: 6.3 g (90%), weißes Pulver.
Elementaranalyse: Ber.: C 61.77 H 9.94 N 10.01 O 18.86
Gef: C 61.52 H 9.63 N 9.91 O b) Herstellung von N,N'-Bisundecyl-diethylentriamin-pentaessigsäure- diamid, Yttrium-90-Komplex
5 mg N.N'-Bisundecyl-diethylentriamin-pentaessigsäurediamid (Beispiel 7a) werden in 500 μl Dimethylsulfoxid und 50 μl 0.1 M Natriumacetatpuffer (pH = 4.0) gelöst. Nach Zugabe von 37 MBq Yttrium-90-trichlorid-Lösung läßt man das Reaktionsgemisch für 10 min bei Raumtemperatur stehen. Die so präparierte Y-90-Komplexlösung kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Beispiel 8
a) Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-N'-undecyl-glycinamid
3.63 g (10 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-glycin-N-hydroxysuccinimidester und 1.71 g (10 mmol) Undecylamin werden in 100 ml absolutem Dichlormethan gelöst. Man rührt das Reaktionsgemisch 6 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit 100 ml Dichlormethan verdünnt, die organische Phase zweimal mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 3.8 g (90.6%), weißes Pulver.
Elementaranalyse: Ber.: C 65.84 H 8.89 N 10.01 O 15.25 Gef : C 65.71 H 9.02 N 10.10 O
b) Herstellung von Glycyl-N'-undecyl-glycinamid
3 g (7.15 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-N'-undecyl-glycinamid (Beispiel 8a) werden in 100 ml absolutem Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 300 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) hydriert man 2 h bei Raumtemperatur (1 atm Wasserstoff). Es wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Amin wird ohne weitere Reinigung für die Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 1.92 g (94.1%), weißer Schaum. Elementaranalyse Ber C 63 12 H 10 95 N 14 72 O 11 21
Gef C 63 03 H 11 04 N 14 57 O
c) Herstellung von N-(S-Acetyl-mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl- glycina id
285 4 mg (1 mmol) Glycyl-N'-undecyl-glycinamid (Beispiel 8b) und 231 2 mg (1 mmol) S-Acetyl-mercapto-essigsaure-N-hydroxy-succinimidester werden zusammen in 20 ml absolutem Dichlormethan gelost Man rührt das Reaktionsgemisch 6 h bei Raumtemperatur Anschließend wird mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, die organische Phase zweimal mit 5 ml halbgesattigter Natriumhydrogencarbonat-Losung und einmal mit 5 ml Wasser gewaschen Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Losungsmittel im Vakuum Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieseigel (Eluens Dichlormethan/Methanol 93 7) gereinigt
Ausbeute 362 mg (90 1%), weißes Pulver
EA Ber C 56 83 H 8 79 N 10 46 O 15 94 S 7 98
Gef C 56 67 H 8 93 N 10 18 O S 7 72
d) Herstellung von N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid
201 mg (0 5 mmol) N-(S-Acetyl-mercaptoacetyl-glycyl-N'-undecyl-glycinamid (Beispiel 8c) werden in 15 ml absolutem Ethanol gelost Man sattigt mit Argon und leitet für 30 min einen Ammoniak- Strom durch die Losung Anschließend wird eingedampft und der Ruckstand in 20 ml Dichlormethan aufgenommen Die organische Phase wird einmal mit 2%-iger wäßriger Citronensaure geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet Man verdampft das Losungsmittel im Vakuum und Chromatographien den Ruckstand an Kieselgel (Eluens Dichlormethan/Methanol 9 1)
Ausbeute 153 mg (85 1%), weißes Pulver
EA Ber C 56 79 H 9 25 N 11 69 O 13 35 S 8 92
Gef C 56 67 H 9 43 N 11 48 O S 8 71 e) Herstellung von N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid, Re-186 - Komplex
5 mg N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid (Beispiel 8d) werden in 800 μl Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 5 mg Dinatrium-L-Tartrat, 50 μl 0.1 M Natriumhydrogenphosphat-Puffer (pH = 8.5) werden 37 MBq Perrhenat und 10 μl Zinndichlorid-dihydrat-Lösung (5 mg SnCl2x2H2O/lml 0.1M HC1) hinzugefügt. Man erhitzt das Reaktiongemisch für 5 min auf 60°C. Die so präparierte Lösung des Re-186- Komplexes des N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamids kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Beispiel 9
Herstellung von N,N'-Bis[3,6,9,9-tetra(hydroxycarboxymethyl)-l-oxo- 3,6,9-triaza-non-l-yl]-mesoporphyrin-IX-13,17-dihydrazid, Y-90-
Komplex
5 mg des N,N'-Bis[3,6,9-tri(hydroxycarboxymethyl)-9-(ethoxycarboxymethyl)-l-oxo- 3,6,9-triaza-non-l-yl]-mesoporphyrin-IX-13,17-dihydrazids (hergestellt nach DE 42 32 925 AI, Beispiel la) werden in 5 ml 0.1M NaOH unter Argonatmosphäre 3h bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Verseifüng des Bis-ethylesters (DC-Kontrolle) wird mit Eisessig pH = 6 eingestellt und 37 MBq Yttrium-90-trichlorid-Lösung zum Ansatz gegeben. Man rührt 15 min bei Raumtemperatur. Die HPLC-Analyse zeigt einen 95%igen Einbau des Radioisotopes.
Beispiel 10
Herstellung von 5,10,15,20-Tetrakis-[3-(carboxymethoxy)-phenyl]- porphyrin, Yttrium-90-Komplex
2,0 mg 5,10,15,20-Tetrakis-[3-(carboxymethoxy)-phenyl]-porphyrin (hergestellt nach DE 43 05 523 AI, Beispiel 13a) werden in 5 ml Essigsäure gelöst und mit einer salzsauren Lösung von 1,0 mCi Yttrium-90-chlorid versetzt. Man autoklaviert das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 140°C, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 5 ml Wasser auf. Durch Zutropfen von wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird pH 7,3 eingestellt und die entstandene rote Lösung uber ein Membranfilter filtriert Durch HPLC-Kontrolle des Filtrats laßt sich eine Einbaurate von > 95 % der eingesetzten Aktivität in den Porphyrinliganden festgestellen
Beispiel 11
Herstellung von 5,10,15,20-Tetrakis-[3-(carboxymethoxy)-phenyl]- porphyrin, Kupfer-67-Komplex
Die Herstellung des Komplexes ist in der DE 43 05 523 AI, Beispiel 14, beschrieben
Beispiel 12
Herstellung eines Technetium-99m-Zinn-Kolloids
555 MBq Natriumpertechnetat-99m in 2 ml 0 9%iger Natriumchloridlosung werden bei Raumtemperatur mit 20 μl Zinn-II-chloridlosung (5 mg Zinn-II-chlorid-dihydrat/1 ml 0 01M HC1) versetzt Nach 10 min verdünnt man mit 1 ml PBS-Puffer Die erhaltene Losung ist leicht opaleszierend
Beispiel 13
Herstellung eines Rhenium-186-Zinn-Kolloids
37 MBq Natriumperrhenat-186 in 2 ml 0 9%iger Natriumchloridlosung werden bei Raumtemperatur mit 40 μl Zinn-II-chloridlosung (5 mg Zinn-II-chlorid-dihydrat/1 ml 0 01M HC1) versetzt Nach 10 min verdünnt man mit 1 ml PBS-Puffer Die erhaltene Losung ist leicht opaleszierend
Beispiel 14
Lokale Applikation eines Zinn-Kolloids
Das Versuchstier ist ein weißes Neuseelanderkaninchen (interne Tierkenn-Nr 1852, mannlich, 3,5 kg Korpergewicht)
In Narkose (Rompun/Ketavet 1 2, 1 ml/kg Korpergewicht, i m -Gabe) wurde mit einem Ballonkatheter in der infraranalen Aorta das Endothel geschadigt (Ballondenudation) Anschließend wurden dem Versuchstier über einen Zeitraum von 5 Minuten mit einem mikroperforierten Match Katheter (Ballonkatheter mit 5 mm Durchmesser, Hersteller Fa Schneider, Dusseldorf) Zinnkolloid, welches nach dem Kit der Fa Amersham (" Amerscan Zinnkolloid (99mTc) - Markierungskit für die Leberszintigraphie") hergestellt wurde, appliziert Die radioaktive Dosis von 0 4 mCi (= 14 8 MBq) wurde in einem Volumen von 0, 1 ml appliziert
Wahrend des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma- Kamara (Elscint SP4 HR), um die Verteilung der Radioaktivität im Korper darzustellen In Fig 1 ist im oberen Teil die Situation vor Applikation dargestellt Man sieht deutlich den Katheter, der das Zinnkolloid enthalt Der Pfeil zeigt den Ballon des Katheters, der sich an der gewünschten Applikationsstelle befindet Im unteren Teil der Aufnahme ist der gleiche Situs 1,5 Stunden nach Applikation und Entfernen des Katheters dargestellt Deutlich ist die an der Applikationsstelle verbliebene Menge Zinnkolloid zu erkennen
Beispiel 15
Lokale Applikation eines Zinn-Kolloids
Das Versuchstier ist ein weißes Neuseelanderkaninchen (interne Tierkenn-Nr 1839, mannlich, 3,7 kg Korpergewicht)
In Narkose (Rompun/Ketavet 1 2, 1 ml/kg Korpergewicht, i m -Gabe) wurde mit einem Ballonkatheter in der infraranalen Aorta das Endothel geschadigt (Ballondenudation) Anschließend wurden dem Versuchstier über einen Zeitraum von 5 Minuten mit einem mikroperforierten Match Katheter (Ballonkatheter mit 5 mm Durchmesser, Hersteller Fa Schneider, Dusseldorf) Zinnkolloid, welches nach dem Kit der Fa Amersham ("Amerscan Zinnkolloid 99mTc - Markierungskit für die Leberszintigraphie") hergestellt wurde, appliziert. Die radioaktive Dosis von 0 47 mCi (= 17 39 MBq) wurde in einem Volumen von 0, 1 ml appliziert
Wahrend des gesamten Experimentes befindet sich das Versuchstier unter einer Gamma- Kamara (Elscint SP4 HR) um die Verteilung der Radioaktivität im Korper darzustellen In Fig 2 ist im oberen Teil die Situation vor Applikation dargestellt. Man sieht deutlich den Katheter, der das Zinnkolloid enthalt Der Pfeil zeigt den Ballon des Katheters, der sich an der gewünschten Applikationsstelle befindet Im unteren Teil der Aufnahme ist der gleiche Situs 1,5 Stunden nach Applikation und Entfernen des Katheters dargestellt Deutlich ist die an der Applikationsstelle verbliebene Menge Zinnkolloid zu erkennen

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur therapeutischen Behandlung proliferativer Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst ein Applikationskatheter am Ort der Läsion gesetzt wird und eine radioaktive Substanz über den Katheter lokal appliziert wird, anschließend der Katheter wieder entfernt wird und die radioaktive Substanz am Ort der Läsion verbleibt.
2. Verfahren zur therapeutischen Behandlung atherosklerotischer Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst ein Applikationskatheter am Ort der Läsion gesetzt wird und eine radioaktive Substanz über den Katheter lokal appliziert wird, anschließend der Katheter wieder entfernt wird und die radioaktive Substanz am Ort der Läsion verbleibt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz ein Metallkomplex ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz ein Metallkomplex ist, dessen Ligand ein Bis-Amin- Oxim-Derivat der allgemeinen Formel I ist,
Figure imgf000021_0001
worin n = 0 - 3 und die Reste R* bis R^ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen Cι -Cιoθ" lkyK -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -
Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und wobei die Reste R2 und R3, R4 und R^ sowie R^ und R7 zusammen gegebenenfalls für ein Sauerstoffatom stehen können und dessen Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29 - 32, 37 - 39, 42 - 51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz ein Metallkomplex ist, dessen Ligand ein N2S2-Derivat der allgemeinen Formel II ist,
Figure imgf000022_0001
wobei R^ bis R2^ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen Ci -CioO" Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, - Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und wobei die Reste R1 und R12, R13 und R14, R15 und R16 sowie R17 und R18 zusammen gegebenenfalls für ein Sauerstoffatom stehen können und n, m und p unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten, und dessen Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29 - 32, 37 - 39, 42 - 51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz ein Metallkomplex ist, dessen Ligand ein N2S2-Derivat der allgemeinen Formel III ist,
Figure imgf000023_0001
wobei R2^ bis R32 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen C I -C I QQ- Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, - Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und dessen Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29 - 32, 37 - 39, 42 - 51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Metallkomplex ein Zentralatom enthält, das aus der Gruppe 99mTc, 186Re, 188Re, 67Cu, 90Y und 107Ag ausgewählt ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz ein Metallkomplex ist, dessen Ligand ein Porphyrinderivat ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz eine Thalliumverbindung der Isotope 201T1, 207T1, 209T1 und 210T1 ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz 201T1C1 ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz einTetrofosmin-Derivat ist.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz ein Sestamibi-Derivat ist.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz ein Furifosmin-Derivat ist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz eine kolloidale Lösung mit Teilchengrößen zwischen 5 und 1000 nm ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die radioaktive Substanz 99mTc-Zinnkolloid oder 186Re-Zinnkolloid ist.
16. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Katheter ein mikroporöser Ballonkatheter ist.
17. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der verwendete Katheter ein Mehrkammer-Ballonkatheter ist.
18. Verwendung von Komplexen, deren Ligand ein Bis-Amin-Oxim-Derivat der allgemeinen Formel I ist
Figure imgf000024_0001
worin n = 0 - 3 und die Reste R1 bis R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen Ci -Ci QO- Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, - Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-,
Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und wobei die Reste R2 und R3, R4 und R^ sowie R^ und R7 zusammen gegebenenfalls für ein Sauerstoffatom stehen können,
und deren Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29 - 32, 37 - 39, 42 - 51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist, zur Herstellung von Mitteln, die bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen lokal appliziert werden.
19. Verwendung von Komplexen, deren Ligand ein N2S2-Derivat der allgemeinen Formel II ist
Figure imgf000025_0001
wobei R^ bis R (^ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen CI -C I QO- Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-,
Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist, und wobei die Reste R1 1 und R12, R13 und R14, R15 und R16 sowie Rl und Rl8 zusammen gegebenenfalls für ein Sauerstoffatom stehen können und n, m und p unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten, und deren Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29 - 32, 37 - 39, 42 - 51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist, zur Herstellung von Mitteln, die bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen lokal appliziert werden.
20. Verwendung von Komplexen, deren Ligand ein N2S2-Derivat der allgemeinen Formel III ist
Figure imgf000026_0001
wobei R * bis R32 gleich oder verschieden sind und jeweils für ein
Wasserstoffatom und/oder für einen unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen C J-C I QO" Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinyl-, -Aryl-, -Alkylaryl- und/oder -Arylalkylrest stehen, welcher gegebenenfalls mit Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen und/oder Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd- oder Alkoxygruppen mit bis zu 30
Kohlenstoffatomen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, P, As, O, S, Se unterbrochen und/oder substituiert ist,
und deren Zentralatom ein Radionuklid der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29 - 32,
37 - 39, 42 - 51, 62, 64, 70, 75, 77, 82 oder 83 ist, zur Herstellung von Mitteln, die bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen lokal appliziert werden.
21. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Radionuklid ausgewählt ist aus der Gruppe "^Tc, 186Re, 188Re, 67Cu, 90Y und 107Ag.
22. Verwendung von kolloidalen Lösungen zur Herstellung von Mitteln für die Therapie proliferativer Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß die kolloidale Lösung mit einem Radionuklid der Elemente Ag, As, At, Au, Ba, Bi, Br, C, Co, Cr, Cu, F, Fe, Ga, Gd, Hg, Ho, I, In, Ir, Lu, Mn, N, O, P, Pb, Pd, Pm, Re, Rh, Ru, Sb, Sc, Se, Sm, Sn, Tb, Tc oder Y markiert ist.
23. Verwendung von kolloidalen Lösungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die kolloidale Lösung mit einem Radionuklid ausgewählt aus der Gruppe 99mTc, 186Re, 188Re, 67Cu, 90Y, 153Sm, 160Tb, 162Tb, 198Au und 107Ag markiert ist.
24. Verwendung von kolloidalen Lösungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Kolloid durch eine Redoxreaktion in Gegenwart eines radioaktiven Salzes hergestellt wird.
25. Verwendung von kolloidalen Lösungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Kolloid durch Änderung des pH- Wertes in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung in Gegenwart eines radioaktiven Salzes hergestellt wird.
26. Verwendung von kolloidalen Lösungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchengröße der kolloidalen Partikel zwischen 5 und 1000 nm liegt.
27. Verwendung von kolloidalen Lösungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchengröße der kolloidalen Partikel zwischen 300 und 600 nm liegt.
28. Verwendung von kolloidalen Lösungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die kolloidale Lösung mit Hilfe von Tensiden oder anderen amphiphilen
Substanzen stabilisiert wird.
29. Verwendung von radioaktiv markierten Schwefelkolloiden zur Herstellung von Mitteln für die Therapie proliferativer Erkrankungen.
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