WO1999032425A1 - Sal trometamonica del naproxeno analgesica - Google Patents

Sal trometamonica del naproxeno analgesica Download PDF

Info

Publication number
WO1999032425A1
WO1999032425A1 PCT/MX1998/000059 MX9800059W WO9932425A1 WO 1999032425 A1 WO1999032425 A1 WO 1999032425A1 MX 9800059 W MX9800059 W MX 9800059W WO 9932425 A1 WO9932425 A1 WO 9932425A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
tris
trometoxan
inflammatory
hydroxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/MX1998/000059
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Angel Guzman Sanchez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratorios Columbia S A De C V
Original Assignee
Laboratorios Columbia S A De C V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from MXPA/A/1997/010494A external-priority patent/MXPA97010494A/es
Application filed by Laboratorios Columbia S A De C V filed Critical Laboratorios Columbia S A De C V
Priority to AU17858/99A priority Critical patent/AU1785899A/en
Publication of WO1999032425A1 publication Critical patent/WO1999032425A1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to an optically active isomer of the novel chemical compound, (s) -2- (6- methoxynaphthyl) propionate of tris (hydroxymethyl) methylammonium, which exhibits analgesic, anti-pyretic, anti-inflammatory activities in chronic and anti rheumatoid arthritis -inflammatory improved compared to the pharmaceutical activities of naproxen sodium (Naproxen). Also, the invention relates to the process for preparing said compound, pharmaceutical composition containing it and uses in the treatment of pain and inflammatory disorders in general; which makes it a compound of great commercial expectation in the pharmaceutical industry and of great therapeutic application in the medical field.
  • the chemical compound of the present invention is a tromethammonium salt derived from (s) -6- (methoxynaphthyl) -propionic acid, which has the following chemical structure of formula (I):
  • TROMETOXAN is the result of a neutralization reaction between the (s) -2- (6-methoxynaphthyl) propionic acid and tris (hydroxymethyl) methyl amine, followed by crystallization in a suitable solvent by using standard techniques known by subject matter experts Said chemical compound was subjected to a series of experimental studies and tests where its characterization was completely determined by elemental analysis, nuclear magnetic resonance imaging (NMR), infrared and mass spectroscopy. Likewise, the chemical compound TROMETOXAN has improved analgesic, anti-pyretic, anti-arthritic and anti-inflammatory activities compared to the pharmaceutical activities typical of sodium naproxen, in addition to presenting less ulcerogenic activity and being less toxic.
  • Therapeutic use is the treatment of rheumatoid arthritis and other degenerative forms that have phlogistic characteristics.
  • tris (hydroxymethyl) methyl amine is a well-known organic amino base, which does not have
  • addition salts are prepared by conventional techniques using pharmaceutically acceptable non-toxic bases including metal salts, such as sodium, potassium, calcium, aluminum and the like; as well as organic amino salts, such as triethylamine, 2-dimethylamino ethanol, 2-diethylamino ethanol, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, N-ethylpiperidine, hydrabamine and the like.
  • pharmaceutically acceptable non-toxic bases including metal salts, such as sodium, potassium, calcium, aluminum and the like; as well as organic amino salts, such as triethylamine, 2-dimethylamino ethanol, 2-diethylamino ethanol, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, N-ethylpiperidine, hydrabamine and the like.
  • esters or derivatives of Naproxen which includes substituents in the naphthenic ring and / or in the alpha position of the propyl acid, which
  • the present invention describes a novel, non-steroidal, non-salicylate chemical compound, which is a quaternary ammonium salt of Naproxen, that is, it is a tro-ethammonium salt derived from propionic acid (s) -6- (methoxynaphthyl), whose Analgesic, anti-pyretic, antiarthritic and anti-inflammatory activities are more highly effective than those shown by naproxen sodium, in addition to presenting less ulcerogenic activity and being less toxic.
  • the fundamental part of the process of obtaining the TROMETOXAN compound is the importance of introducing a methylammonium ion into the general molecule, resulting in a substance more soluble in water and in organic solvents.
  • the effect of this property is that the compound will have a greater bioavailability, which makes the required therapeutic doses lower and, therefore, the side reactions are reduced.
  • the chemical compound of this invention has a high therapeutic value in the treatment of various conditions. inflammatory such as in the skin, eyes, respiratory tract, bones and internal organs, as well as in dermatitis, allergic reactions and rheumatoid arthritis; and in some cases in which the conditions include pain, pyrexia and pruritis accompanied by inflammation, this compound is useful for relieving the associated effects, as well as the main condition of the damage.
  • TROMETOXAN a novel chemical compound called TROMETOXAN
  • analgesic anti-pyretic
  • anti-inflammatory activities in improved chronic and anti-inflammatory rheumatoid arthritis, with lower ulcerogenic activity and lower toxicity than naproxen sodium.
  • Figure 1 graphically depicts the nuclear magnetic resonance (f ⁇ NMR) study of the tris (hydroxymethyl) methylammonium compound (s) -2- (6- methoxynaphthyl) propionate, called TROMETOXAN;
  • Figure 2 is a graphical representation of the infrared spectrum, I.R. (KBr) of the same compound
  • Figure 3 is a graphic representation of the 13 C analysis of the same compound
  • Figure 5 represents a graph of the stretching means' induced by intraperitoneal acetic acid in unmedicated mice (control) and medicated orally with various doses of naproxen sodium and TROMETOXAN;
  • Figure 6 shows the anti-pyretic effect of TROMETOXA ⁇ and sodium naproxen at a dose of 6.25 mg / kg in both cases, orally in mice, to which they were applied
  • Figure 7 shows the anti-pyretic effect at doses of 12.5 mg / kg under the conditions of Figure 6;
  • FIG. 8 shows the anti-pyretic effect at doses of
  • Figure 9 shows the anti-pyretic effect at doses of 100 mg / kg under the conditions of Figure 6;
  • FIG. 10 shows the anti-inflammatory effect of
  • TROMETOXA ⁇ and sodium naproxen at a dose of 6.25 mg / kg in both cases, orally in mice, after administration of 0.03 ml of 0.5% suspension BCG with Freund's adjuvant for 13 days;
  • Figure 11 shows the anti-inflammatory effect a
  • Figure 12 shows the anti-inflammatory effect at doses of 50 mg / kg under the conditions of Figure 10;
  • Figure 13 shows the anti-inflammatory effect at doses of 100 mg / kg under the conditions of Figure 10;
  • Figure 14 shows the relationship of edema found with the treatment based on TROMETOXAN and sodium naproxen at several doses, after the application of 0.2 ml of carrageenan; Y
  • Figure 15 graphically depicts acute mortality in mice dosed orally with sodium naproxen on a logarithm / probability scale.
  • An object of the present invention is to provide a process for preparing the tris (hydroxymethyl) methylammonium compound (s) -2- (6-methoxynaphthyl) -propionate, which is a quaternary ammonium salt derived from Naproxen, said compound is obtained by means of a neutralization reaction of the (s) -2- (6-methoxynaphthyl) propionic acid with tris (hydroxymethyl) methyl amine, which has unexpectedly specific therapeutic properties superior to the activities of sodium naproxen.
  • Another objective of the invention is to provide a compound with improved analgesic, anti-pyretic, anti-inflammatory activities in chronic rheumatoid arthritis and anti-inflammatory compared to sodium naproxen.
  • An additional advantage in the process of obtaining the compound TROMETOXAN, is to introduce a methylammonium ion into the general chemical molecule.
  • compositions containing the chemical compound TROMETOXAN in a therapeutically effective amount or amounts to treat or relieve conditions of pain and / or inflammations in general are also provided in the present invention.
  • analgesic anti-pyretic, anti-inflammatory activities in chronic rheumatoid arthritis and improved anti-inflammatory.
  • Another additional advantage still of greater importance of the compound TROMETOXAN is that it has lower ulcerogenic activity and less toxicity than naproxen sodium; being therefore used in the treatment of disorders, which include, but are not limited to inflammation, pain and pyrexia in mammalian animals, including man.
  • disorders include, but are not limited to inflammation, pain and pyrexia in mammalian animals, including man.
  • inflammatory conditions of the skeletal muscular system as well as the treatment of conditions characterized by inflammation, such as rheumatism, concussion, laceration, arthritis, bone fracture, post-traumatic conditions and gout.
  • the preferred way of applying the present invention is by orally administering the chemical compound of formula (I), where a therapeutically effective amount is provided at a convenient daily unit dose regimen to an individual suffering from pain and / or inflammatory conditions in general, said regimen can be adjusted in accordance with the degree of affliction.
  • a daily unit dose of from 2.5 mg to 100 mg of the active compound per kilogram of individual weight is employed. Preferably 3.0 mg / kg.
  • compositions that includes the chemical compound TROMETOXAN, can be carried out by using standard techniques well known to those skilled in the art in combination with any of the pharmaceutically acceptable carriers described in the state of the art, including but not limited to starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, wheat flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, talc of glyceryl monostearate, sodium chloride, glycerol, propylene glycol, water, ethanol and the like.
  • These compositions take the pharmaceutical form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders and prolonged release formulation and the like.
  • the compound TROMETOXAN is obtained as a single enantiomer and, therefore, optically active. This feature is recommended according to the Federal Drug Administration of the United States of America (FDA).
  • Each of the optical isomers of the tromethammonium salt is included in the present invention.
  • one enantiomer may exhibit greater analgesic, anti-pyretic and anti-inflammatory activity than the other enantiomer.
  • Suitable solvents may include, but are not limited to hydrocarbon solvents, such as methanol, toluene, benzene, xylene, cyclohexane; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dimethoxyethane and the like. Preferably using methanol.
  • TROMETOXAN at a certain percentage of transmittance,% T, with respect to a number of waves, # 0 (cm "1 ).
  • mice of the strain CD-1 were used, with an average weight of 36 to 43 grams.
  • mice After the acclimatization period of one week, 3 batches of 20 mice each were formed, randomly distributed.
  • the doses were applied orally by means of a probe at a rate of 6.25, 12.5, 50 and 100 mg / kg body weight, dissolved in physiological saline solution in constant volume per kg of weight (10 ml / kg).
  • mice treated with TRC-VIETOXAN, sodium naproxen and in the control group (untreated) are presented in Tables 1 to 9, and where the means and standard deviations of these values are presented in the form of frequency bars in Figure 5, which corresponds to the dose (D) of the analgesics TROMETOXAN (T) and sodium naproxen (N) in (mg / kg) in relation to the number of contractions every 5 minutes, No C / 5 min, in addition to the values of the mean (X) and effective dose (SD) of the control group (GT).
  • mice of the strain CD-1 were randomly formed. The mice had an average weight of 31 to 40 grams.
  • Group A received treatment with TROMETOXAN, group B received sodium naproxen and the control group received saline injection in the same volume as the previous groups. Rectal temperature was recorded using a digital thermometer three times to obtain basal body temperature. A 0.2 ml dose of bacterial detritus lysate, inactivated from Escherichia coli, was then applied.
  • mice which produces hypertemia in mice, which can be reduced or abolished by the administration of the anti-pyretic drugs under study; upon registering a temperature of 41 ° C, the above-mentioned drugs were administered orally, at doses of 6.25, 12.5, 50 and 100 mg / kg, and the temperature was quantified every 15 minutes until 6 hours and the next day. No animal showed toxicity symptoms during the experiment.
  • the therapeutic analysis to determine the comparative antipyretic activity between the temperature curves of the two drugs was determined by analysis of variance of d o s in t ra d as, graphing the results in the Origin program for Windows.
  • T he results of measurements of I m pe rature rectally in mice receiving Fscherichia coli lysate and treated with TROMETOXAN, naproxen sodium and the control group (untreated) are given in Tables 10 to 18.
  • the middle and Standard deviations of these values are presented in Figures 6 to 9, which correspond to the measurements of the temperature (MT) in relation to the temperature in degrees Celsius (T ° C), during the application (I) of the lysate of E. coli until the temperature measurement one day later (T + ld).
  • mice 5 formed 3 batches of 20 male mice of the CD-1 strain, each, distributed randomly. The mice had an average weight of 25 to 40 grams.
  • Group A received treatment with TROMETOXAN
  • group B received treatment with sodium naproxen
  • the control group received the injection of saline solution in the same volume as the previous groups.
  • the drugs were administered orally at doses of 6.25, 12.5, 50 and 100 mg / kg body weight, dissolved in saline (0.9%) in constant volume per kg of weight (10 ml / kg). Subsequently he administered in the plantar bearing 5 right hind limb of the mouse an amount of 0.03 ml of 0.5% suspension of BCG, prepared in mineral oil with Freund 's adjuvant.
  • Said BCG suspension causes chronic arthritis in the mouse, which can be reduced by the anti-inflammatory drugs under study.
  • the treatment was continued for 13 days (additionally the limb volume was measured on alternate days). After that time, the mice were sacrificed and their right limbs were weighed. The calculation of the percentage of inflammation inhibition in chronic rheumatoid arthritis was obtained using the comparative difference in weight with the left limb. Additionally, they were processed according to routine methods.
  • the therapeutic analysis to determine the anti ⁇ inflammatory activity in chronic rheumatoid arthritis was determined by a two-way analysis of variance of the quantitative variables of
  • mice of strain CD-1 were formed, each randomly distributed. The mice had a weight of about 30 to 42 grams.
  • Group A received treatment with the compound of the present invention, TROMETOXAN, group B received treatment with sodium naproxen and the control group received saline injection in the same volume as the previous groups.
  • the analgesic compounds were administered orally, at a dose of 6.25, 12.5, 50 and 100 m 9 / k body weight, one hour later the carrageenan suspension was injected (1% weight / volume in physiological serum with a total volume of 0.2 ml).
  • This carrageenan injection was applied in the plantar aponeurosis of the right hind limb of the mice to cause an inflammatory response, which can be reduced or abolished by the anti-inflammatory drugs under study. After a period of 3 hours the mice were sacrificed and the inflammation of the anteroposterior edema was measured with a micrometer (Vernier). The thickness of the edema of the injected limb was determined by comparison with the thickness of the other non-injected limb. During the course of the experiment, no animal died or had apparent symptoms of toxicity. The therapeutic analysis to determine the comparative anti-inflammatory activity among pharmaceutical compounds was based on an analysis of variance of two entries, response of edema and treatment, with successive
  • Edemas produced are presented as frequency bars in Figure 14, which corresponds to the dose of the drugs in milligrams per kilogram of body weight, D (mg / kg), in relation to the size of the thickness of the edema in millimeters (mm ).
  • the white bars correspond to the edema treated with TROMETOXAN (E / T) and the bars with stripes correspond to the edema treated with sodium naproxen (E / N).
  • the upper lines correspond to the mean (X) and effective dose (ED) of the edema in the control group (E-GT).
  • TROMETOXAN 6.25 mg / kg in mice that received the dose of carragenin in the right limb— (0.2ml)
  • TROMETOXAN 12.5 mg / kg in mice that received the dose of carragenin in the right limb (0.2ml).
  • mice were dosed ue g carrageenan right member (0-2ml).
  • TROMETOXAN 100 mg / kg in mice that received the dose of carragenin in the right limb ( 0.2ml ) .
  • mice of strain CD-1 After an acclimatization period of one week, 2 batches of male mice of strain CD-1, weighing 20 to 36 grams, were randomly distributed.
  • the drugs under study, TROMETOXAN and naproxen sodium were administered orally, suspended in acacia gum prepared in water at the time of use, at varying concentrations and administered in cbp volumes.
  • TROMETOXAN doses of 800, 1000, 1250, 1560, 2000 and 2500 mg / kg per day were administered, dividing the dose into two or more doses as needed, and in the case of sodium naproxen, doses of 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 and 800 mg / kg. One more lot was used as a witness and received only the vehicle.
  • any non-steroidal anti-inflammatory induces ulcers and irritative gastritis that are inherent to its mechanism of action, but which varies in intensity and speed of presentation with respect to the agent used.
  • mice After drug administration, the mice were observed every hour on the day of the administration and every 3 days during the subsequent 14 days, in order to record the number of deaths and symptoms caused by intoxication. The dead and surviving mice were subsequently subjected to
  • TROMETOXAN compared to that of sodium naproxen, was determined by performing mortality curves vs. dose and time, using a logarithm / probability analysis included in the Origin for Windows package and based on the postulated by Lichfield & Wilcoxon.
  • the toxicity results (% of mortality) that were presented by the administration of the naproxen sodium drug The initial doses are shown in Table 37. These toxicity results were plotted on a logarithm / probability scale according to the Litchfield & Wilkinson postulate in Figure 15, where sodium naproxen shows a lethal dose 1 (DLl) of 110 mg / kg and a lethal dose 50 (LD50) of 520 mg / kg, in relation to the base 10 logarithm (Log 10) of the doses administered in (mg / kg) with respect to the probability (P) of occurring events of mortality caused by the toxic effect of naproxen sodium.
  • the symbols used to plot the curves correspond to -------- sodium naproxen and linear regression (R).
  • mice 35 to 40 mice that were continuously administered 100 mg / kg of TROMETOXAN or sodium naproxen, twice daily, orally in acacia gum and subsequently 3 to 5 mice were sacrificed by barbiturate overdose every third day, until finishing with the group.
  • Necropsy lesions were classified as: unchanged, moderate gastric irritation and
  • TROMETOXAN chronic rheumatoid: With low doses of 6.25 mg / kg, TROMETOXAN is more effective than naproxen sodium.
  • TROMETOXAN has lower ulcerogenic activity than naproxen sodium.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

El compuesto químico (s)-2-(6-metoxinaftil)propionato de tris(hidroximetil)metilamonio, denominado TROMETOXAN, de la presente invención, que presenta la estructura química de fórmula (I), es el resultado de una reacción de neutralización entre el ácido (s)-2-(6-metoxinaftil)-propiónico y la tris(hidroximetil)metil amina. Dicho compuesto presenta actividades analgésica, anti-pirética, anti-inflamatoria en artritis reumatoide crónica y anti-inflamatoria mejoradas. Entre sus aplicaciones se encuentran usos comerciales relacionados con la Industria Farmacéutica y se emplea particularmente en el campo de la medicina, dichos campos requieren de materiales con aplicaciones terapéuticas eficaces para mejorar o aliviar las enfermedades relacionadas con el dolor y trastornos inflamarios en general. Así mismo, el TROMETOXAN muestra ser un compuesto altamente eficaz en comparación con la actividad anti-inflamatoria y anti-pirética del compuesto químico conocido como Naproxen, mediante un estudio experimental realizado en roedores, además de presentar menor toxicidad y menor actividad ulcerogénica que el naproxeno sódico (Naproxen).

Description

SAL TROMETAMÓNICA DEL NAPROXENO ANALGÉSICA
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un isómero ópticamente activo del compuesto químico novedoso, (s)-2-(6- metoxinaftil) propionato de tris (hidroximetil) metilamonio, que presenta actividades analgésica, anti-pirética, antiinflamatoria en artritis reumatoide crónica y anti-inflamatoria mejoradas en comparación con las actividades farmacéuticas propias del naproxeno sódico (Naproxen) . Así también, la invención se relaciona con el proceso para preparar dicho compuesto, composición farmacéutica que lo contiene y usos en el tratamiento del dolor y trastornos inflamatorios en general; lo que lo hace ser un compuesto de gran expectativa comercial en la industria farmacéutica y de gran aplicación terapéutica en el campo de la medicina.
INTRODUCCIÓN
El compuesto químico de la presente invención es una sal de trometamonio derivada del ácido (s) -6- (metoxinaftil) - propiónico, que presenta la siguiente estructura química de fórmula (I) :
Figure imgf000004_0001
cuyo nombre químico es (s) -2 - (6-metoxinaftil) propionato de tris (hidroximetil)metilamonio, denominado TROMETOXAN en lo que procede .
El TROMETOXAN es el resultado de una reacción de neutralización entre el ácido (s) -2- (6--metoxinaftil) propiónico y la tris (hidroximetil)metil amina, seguido de cristalización en un disolvente adecuado mediante la utilización de técnicas estándar conocidas por los expertos en la materia. Dicho compuesto químico se sometió a una serie de estudios y pruebas experimentales en donde se determinó completamente su caracterización mediante análisis elemental, resonancia magnética nuclear (RMN) , espectroscopia de infrarrojo y de masas. Así mismo, el compuesto químico TROMETOXAN presenta actividades analgésica, anti-pirética, anti-artrítica y anti- inflamatoria mejoradas en comparación con las actividades farmacéuticas propias del naproxeno sódico, además de presentar menor actividad ulcerogénica y ser menos tóxico. Estos análisis se llevaron a cabo mediante un estudio experimental comparativo en roedores, entre el compuesto de la presente invención y el ácido (s) -2- (6-metoxinaftil) -propiónico, comercialmente conocido como Naproxen. Tanto la caracterización como las actividades analgésica, anti-pirética,
anti -artrítica y anti-inflamatoria mejoradas del compuesto
TROMETOXAN se muestran en los ejemplos que posteriormente se
describen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El ácido (s) -2- (6-metoxinaftil) propiónico y métodos
para su preparación se describen en las solicitudes de patente
norteamericanas con Nos. de Serie 694,771 y 741,858 desde el
año 1967, dicho principio activo conocido como Naproxen se encuentra incluido entre las substancias que tienen actividades
anti- inflamatorias, analgésicas y anti -piréticas; su principal
uso terapéutico es el tratamiento de artritis reumatoide y de otras formas degenerativas que tiene características flogísticas .
Por otro lado, la tris (hidroximetil)metil amina es una base amino orgánica bien conocida, la cual no presenta
actividad anti-inflamatoria, ni farmacéutica per se. El
derivado obtenido mediante la combinación de estos dos
compuestos es el objeto principal de la presente invención.
Los documentos del estado de la técnica relacionados
con la presente invención, se mencionan a continuación con el
propósito de incluirlos tan solo como referencias.
Las Patentes Norteamericanas Nos. 3,651,106; 3,787,580; 3,803,245; 3,828,038; 3,896,157; 3,975,432; 3,978,116; 4,051,233 y 4,097,674, cuyo propietario es la compañía Syntex Corp., así como las Patentes 3,720,708; 4,550,191; 4,922,010; 5,093,361; 5,145,993; 5,179,208 y 5,286,902 describen diferentes procedimientos de preparación del ácido (s) -2- (6-metoxinaftil) propiónico, así como sus derivados y las correspondientes amidas, esteres, ácidos hidroxámicos y sales de adición del mismo, mediante reacciones de substitución e hidrólisis; composiciones farmacéuticas que los contienen, las cuales presentan actividades analgésica, anti-pirética y anti-inflamatoria. Las Patentes Norteamericanas Nos. 3,904,683; 4,246,193; 4,395,571; 4,399,284; 4,423,244; 4,515,811; 4,546,201; 4,865,770 y 5,229,280 describen procesos para la resolución de enantiómeros D y/o L del naproxeno sódico.
La Patente No. 3,896,157 y solicitudes divisionales de la misma, mencionan que las sales de adición se preparan mediante técnicas convencionales utilizando bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo sales de metal, tales como el sodio, potasio, calcio, aluminio y similares; así como sales amino orgánicas, tales como trietilamina, 2-dimetilamino etanol, 2-dietilamino etanol, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N-etilpiperidina, hidrabamina y similares. Particularmente este documento describe esteres o derivados del Naproxen que incluye substituyentes en el anillo nafténico y/o en la posición alfa del ácido propílico, lo cual no es una prioridad del presente invento.
La Solicitud de Patente Internacional PCT/US91/06398 con número de publicación WO 92/04021, describe un método para proporcionar un efecto analgésico mejorado mediante la actividad sinergista entre la combinación de un derivado del Naproxen, sales y esteres del mismo con una amina simpatomímetica. También menciona en la página 6, líneas 14-29 la definición del término "sales farmacéuticamente aceptables" a partir de bases no tóxicas, incluyendo bases inorgánicas y orgánicas. Sin embargo, este documento no se refiere explícitamente al uso de la tris (hidroximetil) metil amina, utilizada en esta invención, ni tampoco describe que al reaccionar esta base amino orgánica con el ácido (s)-2-(6- metoxinaftil) propiónico se originaría un compuesto novedoso con actividades y aplicaciones farmacéuticas inesperadas.
Por otra parte, la Patente Norteamericana No. 5,093,361, recientemente otorgada, es un claro ejemplo de la necesidad de encontrar compuestos químicos novedosos con propiedades terapéuticas mejoradas, no obstante de pertenecer al grupo de compuestos derivados del Naproxen.
La importancia de la presente invención a diferencia de lo descrito en los documentos del estado de la técnica antes citados, radica en las características técnicas del propio invento, así como en las ventajas adicionales que se derivan del mismo, las cuales se describen con más detalle a continuación.
El presente invento describe un compuesto químico novedoso, no esteroidal, no salicilato, el cual es una sal de amonio cuaternaria del Naproxen, es decir, es una sal de tro etamonio derivada del ácido (s) -6- (metoxinaftil) propiónico, cuyas actividades analgésica, anti-pirética, antiartrítica y anti-inflamatoria son más altamente eficaces que las mostradas por el naproxeno sódico, además de presentar menor actividad ulcerogénica y ser menos tóxico.
Asimismo, la parte fundamental del proceso de obtención del compuesto TROMETOXAN, estriba en la importancia de introducir un ion de metilamonio en la molécula general, dando por resultado una substancia más soluble en agua y en disolventes orgánicos . El efecto de esta propiedad es que el compuesto tendrá una mayor biodisponibilidad, lo cual hace que las dosis terapéuticas requeridas sean menores y, por lo tanto, las reacciones laterales se aminoren.
Por lo anterior, ninguno de los procedimientos de obtención de derivados del ácido (s) -2- (6 -metoxinaftil) propiónico descritos en los documentos del estado de la técnica resultarían relevantes con respecto al procedimiento de obtención del compuesto TROMETOXAN.
El compuesto químico de esta invención, tiene un valor terapéutico elevado en el tratamiento de varias condiciones inflamatorias tales como en la piel, ojos, tracto respiratorio, huesos y órganos internos, así como en dermatitis, reacciones alérgicas y artritis reumatoide; y en algunos casos en los cuales las condiciones incluyen dolor, pirexia y pruritis acompañadas de inflamación, este compuesto es útil para aliviar los efectos asociados, así como la condición principal del daño.
Debido a la gran importancia que tienen estos compuestos en el campo farmacéutico, se han descrito infinidad de vías para su preparación, la mayor parte de ellas son procedimientos que implican largos períodos de tiempo para llegar a obtener el producto de interés, algunos con bajos rendimientos globales en el porcentaje de producción y otros en donde incluyen muchas etapas o que implican el manejo de productos tóxicos y/o peligrosos.
En vista de lo anteriormente mencionado, los autores de la presente invención se han dado a la tarea de encontrar un proceso para producir un compuesto con gran aplicación terapéutica como agente analgésico, anti-pirético, anti- artrítico y anti-inflamatorio en comparación con aquéllos otros compuestos empleados en la industria farmacéutica, comerqialmente conocidos, como es el caso en particular del Naproxen .
Es así, como en la presente invención se da a conocer el proceso de preparación, composición farmacéutica y usos terapéuticos de un compuesto químico novedoso denominado TROMETOXAN, con actividades analgésica, anti-pirética, antiinflamatoria en artritis reumatoide crónica y anti-inflamatoria mejoradas, con menor actividad ulcerogénica y menor toxicidad que el naproxeno sódico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS DIBUJOS
Otros objetos, particularidades y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, de las modalidades preferidas, de las reivindicaciones anexas y de los dibujos que se acompañan, en donde :
La figura 1, representa gráficamente el estudio de resonancia magnética nuclear (f^RMN) del compuesto (s)-2-(6- metoxinaftil )propionato de tris (hidroximetil) metilamonio, denominado TROMETOXAN;
La figura 2, es una representación gráfica del espectro infrarrojo, I.R. (KBr) del mismo compuesto;
La figura 3, es una representación gráfica del análisis 13C del mismo compuesto;
La figura 4, representa gráficamente el espectro de masas del mismo compuesto;
La figura 5, representa una gráfica de las medias de estiramientos' inducidos por ácido acético intraperitoneal en ratones sin medicar (testigo) y medicados por vía oral con varias dosis de naproxeno sódico y TROMETOXAN;
La figura 6, muestra el efecto anti-pirético del TROMETOXAΝ y del naproxeno sódico a dosis de 6.25 mg/kg en ambos casos, por vía oral en ratones, a los que se les aplicó
un lisado de Eschrichia coli;
La figura 7, muestra el efecto anti-pirético a dosis de 12.5 mg/kg en las condiciones de la figura 6;
La figura 8, muestra el efecto anti-pirético a dosis de
50 mg/kg en las condiciones de la figura 6;
La figura 9, muestra el efecto anti-pirético a dosis de 100 mg/kg en las condiciones de la figura 6 ;
La figura 10, muestra el efecto anti -inflamatorio del
TROMETOXAΝ y del naproxeno sódico a dosis de 6.25 mg/kg en ambos casos, por vía oral en ratones, después de la administración de 0.03 mi de BCG en suspensión al 0.5% con adyuvante de Freund durante 13 días;
La figura 11, muestra el efecto anti -inflamatorio a
dosis de 12.5 mg/kg en las condiciones de la figura 10; La figura 12, muestra el efecto anti-inflamatorio a dosis de 50 mg/kg en las condiciones de la figura 10;
La figura 13, muestra el efecto anti -inflamatorio a dosis de 100 mg/kg en las condiciones de la figura 10;
La figura 14, muestra la relación del edema encontrado con el tratamiento a base de TROMETOXAN y de naproxeno sódico a varias dosis, posterior a la aplicación de 0.2 mi de carragenina; y
La figura 15, representa gráficamente la mortalidad aguda en ratones dosificados por vía oral con naproxeno sódico en una escala de logaritmo/probabilidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El compuesto químico TROMETOXAN de fórmula (I) , se
- obtiene mediante la reacción química que se puede ilustrar de la manera siguiente:
Figure imgf000012_0001
(A) (B ) ( I ) en donde el compuesto representado por la fórmula (A) corresponde al ácido (s) -2- (6-metoxinaftil) propiónico; el compuesto de fórmula (B) es la tris (hidroximetil)metil amina, y el compuesto de fórmula (I) corresponde a una sal de trometamonio derivada del Naproxen, cuyo nombre químico es (s) - 2- (6-metoxinaftil) propionato de tris (hidroximetil)metil-amonio, denominado TROMETOXAN. Los compuestos de las fórmulas (A y B) y los procedimientos para su preparación han sido descritos previamente en el estado del arte anterior. A continuación se dan a conocer los objetos y ventajas que se derivan de esta invención.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar el compuesto (s) -2- (6-metoxinaftil) - propionato de tris (hidroximetil) metilamonio, el cual es una sal de amonio cuaternaria derivada del Naproxen, dicho compuesto se obtiene mediante una reacción de neutralización del ácido (s) - 2- (6-metoxinaftil) propiónico con la tris (hidroximetil) metil amina, que tiene propiedades terapéuticas inesperadamente específicas superiores a las actividades propias del naproxeno sódico.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un compuesto con actividades analgésica, anti-pirética, antiinflamatoria en artritis reumatoide crónica y anti-inflamatoria mejoradas en comparación con el naproxeno sódico. Una ventaja adicional en el proceso de obtención del compuesto TROMETOXAN, estriba en introducir un ion de metilamonio en la molécula química general .
También se proporciona en la presente invención composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto químico TROMETOXAN en una cantidad o cantidades terapéuticamente efectivas para tratar o aliviar condiciones de dolor y/o inflamaciones en general. Así también, como sus usos terapéuticos con actividades analgésica, anti-pirética, antiinflamatoria en artritis reumatoide crónica y anti-inflamatoria mej oradas . Otra ventaja adicional todavía de mayor importancia del compuesto TROMETOXAN, es que éste presenta menor actividad ulcerogénica y menor toxicidad que el naproxeno sódico; siendo por consiguiente utilizado en el tratamiento de trastornos, que incluyen, pero que no quedan limitados a la inflamación, dolor y pirexia en animales mamíferos, incluyendo al hombre. Por ejemplo, condiciones inflamatorias del sistema muscular esquelético, así como el tratamiento de condiciones caracterizadas por la inflamación, tales como reumatismo, concusión, laceración, artritis, fractura de hueso, condiciones post-traumáticas y gota.
La manera preferida de aplicar la presente invención, es mediante el suministro vía oral del compuesto químico de fórmula (I) , en donde se proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva a un régimen de dosis unitaria diaria conveniente a un individuo que padece de dolor y/o condiciones inflamatorias en general, dicho régimen se puede ajustar de conformidad con el grado de aflicción. Generalmente, se emplea una dosis unitaria diaria de desde 2.5 mg hasta 100 mg del compuesto activo por kilogramo de peso del individuo. Preferentemente 3.0 mg/kg .
La preparación de una composición farmacéutica que incluya al compuesto químico TROMETOXAN, se puede llevar a cabo mediante el empleo de técnicas estándares bien conocidas por los expertos en la materia en combinación con cualesquiera de los portadores farmacéuticamente aceptables descritos en el estado de la técnica, incluyendo pero no limitando al almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina de trigo, tiza, sílica-gel, estearato de magnesio, estearato de sodio, talco de monoestearato de glicerilo, cloruro de sodio, glicerol, propilenglicol , agua, etanol y similares. Estas composiciones toman la forma farmacéutica de soluciones, suspensiones, tabletas, pastillas, cápsulas, polvos y formulación de liberación prolongada y los similares. La descripción anterior y los siguientes ejemplos tienen como propósito el ilustrar modos particulares de llevar a cabo la invención y no deben ser considerados como limitativos del alcance de protección de la misma.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 Obtención del compuesto (s) -2- (6-metoxinaftiDpropionato de tris (hidroximetil)metilamonio
Una cantidad de 347.3 gr (1.5 mol) de ácido metoxinaftíl propiónico se disolvió en 1200 mi de metanol caliente. Por otra parte, una cantidad de 181.5 gr (1.5 mol) de trometamina se disolvió en 2000 mi de metanol caliente. La solución del ácido metoxinaftil propiónico se virtió sobre la solución de trometamina y se dejó calentar a ebullición durante 3 minutos. La mezcla de soluciones se enfrió en baño de hielo a 5°C, se filtró y se dejó secar al aire. Se obtuvieron 500 gramos del compuesto (s) -2- (6-metoxinaftil) propionato de tris (hidroximetil) metilamonio, con una producción del 94 por ciento de rendimiento. Si se toma como punto de partida el ácido metoxinaftil propiónico ópticamente activo, se obtiene el compuesto TROMETOXAN como un sólo enantiómero y, por lo tanto, ópticamente activo. Esta característica es la recomendable de acuerdo con la Administración Federal de Fármacos de los Estados Unidos de Norteamérica (FDA) .
Cada uno de los isómeros ópticos de la sal de trometamonio está incluido en la presente invención. En algunas instancias un enantiómero puede exhibir mayor actividad analgésica, anti-pirética y anti-inflamatoria que el otro enantiómero.
Cualquier solvente comercial que sea inerte para los reactantes puede ser utilizado en esta reacción. Solventes adecuados pueden incluir, pero no se limitan a solventes hidrocarbonados , tales como metanol, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dimetoxietano y similares. Preferentemente utilizando el metanol.
Una vez obtenido el compuesto (s) -2- (6- metoxinaftil) propionato de tris (hidroximetil) metilamonio, por el procedimiento antes descrito, éste se sujetó a una serie de estudios y pruebas, en donde se determinó su Peso Molecular de 351 gramos/mol y su punto de fusión de aproximadamente 170- 172°C.
Los resultados del Análisis Elemental se muestran a continuación:
Calculado para CisHzsNOe : 61.53%C; 7.12%H; 3.99%N; 27.35%0. Esperado 61.62%C; 7.09%H; 4.0%N, 27.29%0.
Haciendo nuevamente referencia a las figuras, se pueden observar los resultados obtenidos del análisis de resonancia magnética nuclear (H^RMN) del TROMETOXAN, mostrados en la figura 1, cuyos valores máximos (picos o crestas) más significativos son: 1.39(d.), 3.40(s.), 3.60(q.), 3.85(s.), 7.11 (d.d.) , 7.24(d.), 7.44 (d.d.), 7.66(b.d.), 7.69(s.) y 7.73(d.).
Los valores mostrados en la figura 2, de 3303, 1631, 1604, 1556 y 1070 cm"1 son el resultado de la espectroscopia de infrarrojo, I.R. del
TROMETOXAN a un un determinado porcentaje de transmitancia, %T, con respecto a un número de ondas, #0 (cm"1) .
El resultado del análisis UC del TROMETOXAN que se muestra en la figura 3, corresponde a los siguientes valores expresados en partes por millón, (ppm) : 19.47, 47.24, 55.10, 15.69, 118.22, 125.16, 126.19, 127.09, 128.16, 128.96, 132.83, 139.18, 156.72 y 177.73. En análisis de la espectroscopia de masas realizado al compuesto TROMETOXAN, representado en la figura 4, muestra los siguientes valores: 230 (M*) y 185 (M-C02H) .
Ejemplo 2 Actividad analgésica del TROMETOXAN
Se emplearon 60 ratones machos de la cepa CD-1, con peso promedio de 36 a 43 gramos.
Después del período de aclimatación de una semana, se formaron 3 lotes de 20 ratones cada uno, aleatoriamente repartidos. Un grupo designado como A recibió tratamiento con TROMETOXAN y un grupo B recibió naproxeno sódico y el grupo testigo recibió una inyección de solución salina en el mismo volumen que los grupos anteriores. Las dosis se aplicaron por vía oral mediante una sonda a razón de 6.25, 12.5, 50 y 100 mg/kg de peso corporal, disueltas en solución salina fisiológica en volumen constante por kg de peso (10 ml/kg) . Treinta minutos después de la administración de los fármacos o del vehículo, se les inyectó por vía intraperitoneal una solución de ácido acético (0.5%, 10 ml/kg) para producir un síndrome doloroso, que puede ser reducido o abolido por los fármacos analgésicos en estudio. Posteriormente se contó el número de estiramientos o contracciones provocados por el dolor en el ratón, presentados cada 5 minutos, durante un tiempo total de 20 minutos . Los ratones que no presentaron estiramientos durante ese lapso de tiempo fueron eliminados . En este experimento ningún animal murió o presentó síntomas aparentes de toxicidad . El análisis terapéutico para determinar la actividad analgésica comparativa entre los dos fármacos , se determinó mediante un análisis de varianza de dos entradas , respuesta de estiramientos y tratamiento, con sucesivas pruebas t de Dunnet .
Los resultados del número de estiramientos debidos al ácido acético en ratones tratados con TRC-VIETOXAN, naproxeno sódico y en el grupo testigo (no tratado) se presentan en los cuadros 1 a 9, y en donde las medias y desviaciones estándar de esos valores se presentan a manera de barras de frecuencia en la figura 5, que corresponde a la dosis (D) de los analgésicos TROMETOXAN (T) y naproxeno sódico (N) en (mg/kg) en relación al número de contracciones cada 5 minutos, No. C/5 min, además de los valores de la media (X) y dosis efectiva (DE) del grupo testigo (GT) .
El análisis estadístico comparando las medias del número de estiramientos reveló que no hubo diferencias significativas (P>0.05) por efecto de los fármacos con respecto al grupo testigo. Al realizar las comparaciones entre los efectos de ambos fármacos no se encontró diferencia de algún mejor efecto entre los fármacos (P=0.084) , a excepción del TRCMETOXAN a dosis de 100 mg/kg (P=0.05) , ni se logró detectar un efecto debido al incremento de la dosis (P=0.23) . CUADRO 1. Aplicación de naproxeno sódico a dosis de 6.25 mσ/kσ vía oral.
Contracciones cada 5 min.
Figure imgf000020_0001
CUADRO 2. Aplicación de naproxeno sódico a dosis de 12.5 mg/kg vía oral.
Contracciones cada 5 min.
Figure imgf000021_0001
CUADRO 3. Aplicación de naproxeno sódico a dosis de 50.0 mg/kσ vía oral.
Contracciones cada 5 min.
Figure imgf000022_0001
CUADRO 4. Aplicación de naproxeno sódico a dosis de 100 g/kq vía oral.
Contracciones cada 5 min.
Figure imgf000023_0001
CUADRO 5. Aplicación de TROMETOXAN a dosis de 6.25 mg/kq vía oral.
Contracciones cada 5 min.
Figure imgf000024_0001
CUADRO 6. Aplicación de TROMETOXAN a dosis de 12.5 mg/kg vía oral .
Contracciones cada 5 min.
Figure imgf000025_0001
CUADRO 7- Aplicaf-ión de TROMETOXAN a dosis de 50.0 mq/kq
vía oral .
Contracciones cada 5 min.
Figure imgf000026_0001
CUADRO 8. Aplicación de TROMETOXAN a dosis de 100 mg/kg vía oral.
Contracciones cada 5 min.
Figure imgf000027_0001
CUADRO 9. Número, media γ desviación estándar de estiramientos en el grupo testigo después de la aplicación intraperitoneal de ácido acético.
Contracciones cada 5 min.
Figure imgf000028_0001
Ej emplo 3
Actividad anti-pirética del TROMETOXAN
Después de un período de aclimatación de una semana, se formaron aleatoriamente 3 lotes de 20 ratones machos de la cepa CD-1, cada uno. Los ratones tuvieron un peso promedio de 31 a 40 gramos. El grupo A recibió tratamiento con TROMETOXAN, el grupo B recibió naproxeno sódico y el grupo testigo recibió la inyección de solución salina en el mismo volumen que los grupos anteriores . Se registró la temperatura rectal mediante un termómetro digital en tres ocasiones para obtener la temperatura corporal basal . A continuación se aplicó una dosis de 0.2 mi de lisado de detritus bacterianos, inactivados de Escherichia coli. la cual produce hipertemia en los ratones, que puede ser reducida o abolida por la administración de los fármacos anti-piréticos en estudio; al registrarse una temperatura de 41°C, se administraron los fármacos mencionados por vía oral, a dosis de 6.25, 12.5, 50 y 100 mg/kg, y se cuantificó cada 15 minutos la temperatura hasta las 6 horas y el día posterior. Ningún animal presentó síntomas de toxicidad durante el experimento.
El análisis terapéutico para determinar la actividad antipirética comparativa entre las curvas de temperatura de los dos fármacos, se determinó mediante el análisis de varianza de dos entradas, graficando los resultados en el programa de Origin para Windows .
Los resultados de las mediciones de la temperatura rectal en ratones que recibieron un lisado de Fscherichia coli y tratados con TROMETOXAN, naproxeno sódico y en el grupo testigo (sin tratamiento) se presentan en los cuadros 10 a 18. Las medias y desviaciones estándar de esos valores se presentan en las figuras 6 a 9, que corresponden a las mediciones de la temperatura (M.T.) con relación a la temperatura en grados centígrados (T°C) , durante la aplicación (I) del lisado de E. coli hasta la medición de temperatura un día después (T+ld) . Los símbolos utilizados para graficar las curvas corresponden a -M- TROMETOXAN, -•- naproxeno sódico y - A- testigo, para cada una de las concentraciones de 6.25, 12.5, 50 y 100 mg/kg, en las figuras 6, 7, 8 y 9, respectivamente.
El análisis estadístico comparando las medias de medición de la temperatura rectal en ratones, reveló que hubo diferencias significativas (P<0.05) por efecto de los fármacos con respecto al grupo testigo. Al comparar los efectos entre ambos fármacos se encontró un mejor efecto del TROMETOXAN con respecto al naproxeno sódico. CUADRO 10. Efecto anti-pirético del TROMETOXAN a dosis de 6.25 mg/kg.
Figure imgf000031_0001
* Se utilizó una suspensión de detritos celulares de Escherichia coli .
** Se tomó tres veces la temperatura a cada animal y se obtuvo un promedio de los mismos. CUADRO 11. Efecto anti-pirético de naproxeno sódico a dosis de 6.25 mg/kg.
Figure imgf000032_0001
* Se utilizó una suspensión de detritos celulares de Escherichia coli.
** Se tomó tres veces la temperatura a cada animal y se obtuvo un promedio de los mismos. CUADRO 12. Efecto anti-pirético de TROMETOXAN a dosis de 12.5 mg/kg.
Figure imgf000033_0001
* Se utilizó una suspensión de detritos celulares de Escherichia CQli.
** Se tomó tres veces la temperatura a cada animal y se obtuvo un promedio de los mismos. CUADRO 13. Efecto anti-pirético de naproxeno sódico
a dosis de 12.5 mg/kg.
Figure imgf000034_0001
* Se utilizó una suspensión de detritos celulares de Escherichia coli .
** Se tomó tres veces la temperatura a cada animal y se obtuvo un promedio de los mismos. CUADRO 14. Efecto anti-pirético del TROMETOXAN a dosis de 50 mg/kg.
Figure imgf000035_0001
* Se utilizó una suspensión de detritos celulares de Escherichia coli .
** Se tomó tres veces la temperatura a cada animal y se obtuvo un promedio de los mismos. CUADRO 15. Efecto anti-pirético de naproxeno sódico a dosis de 50 mg/kg.
Figure imgf000036_0001
* Se utilizó una suspensión de detritos celulares de Escherichia coli .
** Se tomó tres veces la temperatura a cada animal y se obtuvo un promedio de los mismos . CUADRO 16. Efecto anti-pirético de TROMETOXAN a dosis de 100 mg/kg.
Figure imgf000037_0001
* Se utilizó una suspensión de detritos celulares de Escherichia coli.
** Se tomó tres veces la temperatura a cada animal y se obtuvo un promedio de los mismos. CUADRO 17. Efecto anti-pirético de naproxeno sódico a dosis de 100 mg/kg.
Figure imgf000038_0001
* Se utilizó una suspensión de detritos celulares de Escherichia coli .
** Se tomó tres veces la temperatura a cada animal y se obtuvo un promedio de los mismos . CUADRO 18. Efecto pirético de un lisado de Escherichia coli inactivado.
Figure imgf000039_0001
* Se ut zo una suspens ón de detritos celulares e
Escherichia coli.
** Se tomó tres veces la temperatura a cada animal y se obtuvo un promedio de los mismos.
*** Ratones muertos. Ej emplo 4
Actividad anti-inflamatoria en artritis reumatoide crónica del TROMETOXAN
Después de un período de aclimatación de una semana, se
5 formaron 3 lotes de 20 ratones machos de la cepa CD-1, cada uno, repartidos de manera aleatoria. Los ratones tuvieron un peso promedio de 25 a 40 gramos. El grupo A recibió tratamiento con TROMETOXAN, el grupo B recibió tratamiento con naproxeno sódico y el grupo testigo recibió la inyección de ° solución salina en el mismo volumen que los grupos anteriores. Los fármacos se administraron por vía oral a dosis de 6.25, 12.5, 50 y 100 mg/kg de peso corporal, disueltos en solución salina (0.9%) en volumen constante por kg de peso (10 ml/kg) . Posteriormente se administró en el cojinete plantar de la 5 extremidad posterior derecha del ratón una cantidad de 0.03 mi de suspensión al 0.5% de BCG, preparada en aceite mineral con adyuvante de Freund. Dicha suspensión de BCG provoca artritis crónica en el ratón, la cual puede ser reducida por los fármacos anti-inflamatorios en estudio. El tratamiento se prosiguió durante 13 días (adicionalmente se medió el volumen de las extremidades en días alternos) . Trascurrido ese tiempo, se sacrificaron los ratones y se pesaron sus extremidades derechas. El cálculo de porcentaje de inhibición de la inflamación en artritis reumatoide crónica se obtuvo mediante 5 la diferencia comparativa en peso con la extremidad izquierda. Adicionalmente, se procesaron conforme a métodos rutinarios las
articulaciones para examen histopatológico.
El tratamiento durante los 13 días no produjo toxicidad aparente
de acuerdo con las dosis administradas, la cual se evaluó por el aspecto
general, conducta y peso de los animales.
El análisis terapéutico para determinar la actividad anti¬ inflamatoria en artritis reumatoide crónica, se determinó mediante un análisis de varianza de dos entradas de las variables cuantitativas de
peso y volumen de las extremidades.
Los resultados de las mediciones de los miembros inflamados con la suspensión de BCG, tratados con TRC-YEE-TOXAN, naproxeno sódico y en el grupo testigo (sin tratamiento) se presentan en los cuadros 19 a 27. Las medidas y desviaciones estándar de esos valores se presentan en las figuras 10 a 13, que corresponden a las mediciones del ancho del miembro (m.a.m.) con relación al tamaño del ancho del miembro en milímetros (mm) . Los símbolos utilizados para graficar estos resultados son los mismos que los empleados en las figuras 6 a 9.
El análisis estadístico de la comparación de las medidas de los anchos de los miembros experimentales reveló que hubo diferencias significativas (P<0.05) por efecto de los fármacos con respecto al grupo testigo. Cuando se compararon los efectos entre ambos fármacos, se encontró un mejor efecto del TROMETOXAN con respecto al naprαxeno sódico a nivel del 93% (P=0.069), en la dosis de 6.25 mg/kg. CUADRO 19. Tratamiento con TROMETOXAN 6.25 mg/kg. Mediciones en días alternos del ancho del miembro (mm) .
Figure imgf000042_0001
CUADRO 20. Tratamiento con naproxeno sódico 6.25 mg/kg. Mediciones en días alternos del ancho del miembro (mm)
Figure imgf000043_0001
CUADRO 21. Tratamiento con TROMETOXAN 12.5 mg/kg. Mediciones en días alternos del ancho del miembro (mm) .
Figure imgf000044_0001
CUADRO 22. Tratamiento con naproxeno sódico 12.5 mg/kg. Mediciones en días alternos del ancho del miembro (mm) .
Figure imgf000045_0001
CUADRO 23. Tratamiento con TROMETOXAN 50 mg/kg. Mediciones en días alternos del ancho del miembro (mm) .
Figure imgf000046_0001
CUADRO 24. Tratamiento con naproxeno sódico 50 mg/kg. Mediciones en días alternos del ancho del miembro (mm) .
Figure imgf000047_0001
CUADRO 25. Tratamiento con TROMETOXAN 100 mg/kg. Mediciones en días alternos del ancho del miembro (mm)
Figure imgf000048_0001
CUADRO 26. Tratamiento con naproxeno sódico 100 mg/kg. Mediciones en días alternos del ancho del miembro (mm) .
Figure imgf000049_0001
CUADRO 27. Grupo Testigo. Mediciones en días alternos del ancho del miembro (mm)
Figure imgf000050_0001
E-iemolo 5 Actividad anti-inflamatoria del TROMETOXAN
Después de un período de aclimatación de una semana, se formaron 3 lotes de 20 ratones machos de la cepa CD-1, cada uno, repartidos de manera aleatoria. Los ratones tuvieron un peso de aproximadamente 30 a 42 gramos. El grupo A recibió tratamiento con el compuesto de la presente invención, TROMETOXAN, el grupo B recibió tratamiento con naproxeno sódico y el grupo testigo recibió la inyección de solución salina en el mismo volumen que los grupos anteriores. En cada uno de los dos casos experimentales los compuestos analgésicos se administraron por vía oral, a dosis de 6.25, 12.5, 50 y 100 m9/k de peso corporal, una hora después se inyectó la suspensión de carragenina (al 1% peso/volumen en suero fisiológico con un volumen total de 0.2 mi) . Esta inyección de carragenina se aplicó en la aponeurosis plantar de la extremidad posterior derecha de los ratones para provocar una respuesta inflamatoria, que puede ser reducida o abolida por los fármacos anti-inflamatorios en estudio. Después de un período de 3 horas los ratones se sacrificaron y se midió la inflamación del edema antero-posterior con un micrómetro (Vernier) . El espesor del edema de la extremidad inyectada se determinó mediante comparación con el espesor de la otra extremidad no inyectada. Durante el transcurso del experimento ningún animal murió o presentó síntomas aparentes de toxicidad. El análisis terapéutico para determinar la actividad anti-inflamatoria comparativa entre los compuestos farmacéuticos se baso en un análisis de varianza de dos entradas, respuesta del edema y tratamiento, con sucesivas
pruebas t de Dunnet .
Los resultados de las mediciones de los miembros inflamados con carragenina, tratados con TROMETOXAN, naproxeno sódico y en el grupo testigo (no tratado) , se presentan en los cuadros 28 a 36. Las medidas y desviaciones estándar de los
edemas producidos se presentan a manera de barras de frecuencias en la figura 14, que corresponde a la dosis de los fármacos en miligramos por kilogramo de peso corporal, D (mg/kg), con relación al tamaño del espesor del edema en milímetros (mm) . Las barras blancas corresponden al edema tratado con TROMETOXAN (E/T) y las barras con franjas corresponden al edema tratado con naproxeno sódico (E/N) . Las líneas superiores corresponden a la media (X) y dosis efectiva (DE) del edema en el grupo testigo (E-GT) .
El análisis estadístico comparando las medidas de los anchos de los miembros experimentales reveló que hubo diferencias significativas (P<0.05) por efecto de los fármacos con respecto al grupo testigo. Cuando se compararon los efectos entre arabos fármacos, se encontró un mejor efecto del TRCMETOXAN con respecto al naproxeno sódico, a una dosis de 100 mg/kg (P<0.05) . CUADRO 28
TROMETOXAN 6.25 mg/kg en ratones que recibieron la dosis de carragenina en el miembro derecho—(0.2ml)
Figure imgf000053_0001
CUADRO 29
Naproxeno sódico 6.25 mg/kg en ratones que recibieron la dosis de carragenina en el miembro derecho (Q 12ml) .
Figure imgf000054_0001
CUADRO 30
TROMETOXAN 12.5 mg/kg en ratones que recibieron la dosis de carragenina en el miembro derecho (0.2ml).
Figure imgf000055_0001
CUADRO 31
Naproxeno sódico 13-5 g/kg e ratones gue recibieron la dosis de carragenina en el miembro derecho (0-2ml).
Figure imgf000056_0001
CUADRO 32
TROMETOXAN 50 mg/kg en ratones gue recibieron la dosis de carragenina en el miembro derecho (Q-2ml) t,
Figure imgf000057_0001
CUADRO 33
Uaproxeno sódico 50 mg/kg en ratones gue recibierpp. la dosis de carragenina en el miembro derecho (Qt2ml)f,
Figure imgf000058_0001
CUADRO 34
TROMETOXAN 100 mg/kg en ratones que recibieron la dosis de carragenina en el miembro derecho (0.2ml).
Figure imgf000059_0001
CUADRO 35
Naproxeno sódico 100 mg/kg en ratones cπie recibieron la dosis de carragenina en el miembro derecho—(0.2ml)
Figure imgf000060_0001
CUADRO 36. Grupo Testigo.
Ratones que recibieron una inyección de carragenina en el miembro derecho (0.2ml) .
Figure imgf000061_0001
99/32425
60
CUADRO 36. Grupo Testigo.
Ratones qι,ι« recib.^ron una invección <* carrijiqenina
.=>p <->! miembro derecho (0-2 l t
Figure imgf000062_0001
Ejemplo 6 Evaluación del efecto tóxico del TROMETOXAN en ratones
Después de un período de aclimatación de una semana, se formaron 2 lotes de ratones machos de la cepa CD-1, de 20 a 36 gramos de peso, aleatoriamente repartidos. Los fármacos en estudio, TROMETOXAN y naproxeno sódico, se administraron por vía oral, suspendidos en goma de acacia preparada en agua al momento de usarse, a concentraciones variables y administradas en volúmenes cbp.
En el caso del TROMETOXAN se administraron dosis de 800, 1000, 1250, 1560, 2000 y 2500 mg/kg por día, dividiendo la dosis en dos o más tomas conforme a lo necesitado, y en el caso del naproxeno sódico se administraron dosis de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 y 800 mg/kg. Un lote más se utilizó como testigo y recibió únicamente el vehículo.
La sobredosis de cualquier anti-inflamatorio no esteroidal induce úlceras y gastritis irritativa que son inherentes a su mecanismo de acción, pero que varía en intensidad y velocidad de presentación con respecto al agente utilizado.
Después de la administración de los fármacos, se observaron los ratones cada hora durante el día de la administración y cada 3 días durante los 14 días subsiguientes, con el objeto de registrar el número de muertes y sintomatología provocada por la intoxicación. Los ratones muertos y sobrevivientes se sometieron posteriormente a
autopsia.
El análisis de toxicidad del TROMETOXAN en comparación con el del naproxeno sódico, se determinó mediante la realización de curvas de mortalidad vs . dosis y tiempo, utilizando un análisis de logaritmo/probabilidad incluido en el paquete Origin para Windows y basado en lo postulado por Lichfield & Wilcoxon.
Se intentó inducir toxicidad oral con naproxeno sódico y TROMETOXAΝ en ratones (10 ratones por dosis) , utilizando otras dosis de 100, 500, 1000, 1500, 2000 y 2500 mg/kg. A partir de la dosis de 1500 mg el TROMETOXAΝ no se pudo disolver totalmente, pero fue administrado con el propósito de que se disolviera en el ratón. Νo se logró inducir mortalidad con el TROMETOXAΝ, aun a dosis de 2500 mg/kg, dado que esto representa una dosis de 175 g/sujeto humano (70 kg) , se consideró irrelevante continuar con dosis mayores.
Los resultados de toxicidad (% de mortalidad) que se presentaron por la administración del fármaco naproxeno sódico con las dosis iniciales se muestran en el cuadro 37. Estos resultados de toxicidad fueron graficados en una escala logaritmo/probabilidad de acuerdo con el postulado de Litchfield & Wilkinson en la figura 15, en donde el naproxeno sódico muestra una dosis letal 1 (DLl) de 110 mg/kg y una dosis letal 50 (DL50) de 520 mg/kg, en relación al logaritmo base 10 (Log 10) de las dosis administradas en (mg/kg) con respecto a la probabilidad (P) de eventos ocurrentes de mortalidad causada por efecto tóxico del naproxeno sódico. Los símbolos utilizados para graficar las curvas corresponden a -------- naproxeno sódico y regresión lineal (R) .
CUADRO 37. Valores de toxicidad para naproxeno sódico en ratones dosificados por la vía oral.
Figure imgf000065_0001
Ej emplo 7
Actividad ulcerogénica del TROMETOXAN
Para la fase ulcerogénica se utilizaron un promedio de
35 a 40 ratones a los que se les administró en forma continua 100 mg/kg de TROMETOXAN o naproxeno sódico, dos veces al día, vía oral en goma de acacia y posteriormente se sacrificaron 3 a 5 ratones por sobredosis de barbitúrico cada tercer día, hasta terminar con el grupo. Las lesiones a la necropsia se clasificaron como: sin cambios, moderada irritación gástrica y
severa .
Los resultados de actividad ulcerogénica de los fármacos se presentan en el cuadro 38, en donde se detalla el número y porcentaje de ratones que presentaron ulceración o evidencia de irritación gástrica, con la medicación constante de los fármacos .
El efecto ulcerogénico provocado por el TROMETOXAN en comparación con el naproxeno sódico, demostró que en el caso del TROMETOXAN no se encontraron lesiones severas y el porcentaje de lesiones moderadas fue muy bajo, la diferencia significativa se mostró a favor del TROMETOXAN utilizando una prueba de Chi2 (P<0.001) . CUADRO 38. Relación de lesiones sugerentes de úlcera o irritación gástrica inducidas por la aplicación oral de
TROMETOXAN o naproxeno sódico en ratones a dosis de
100 mg/kg dos veces al día- vía oral.
Figure imgf000067_0001
comparativo entre estos dos fármacos, se puede dar a conocer en la presente invención las siguientes ventajas terapéuticas del TROMETOXAN en relación a la actividad farmacéutica del naproxeno sódico:
1) Menor actividad analgésica: con dosis de 100 mg/kg, el TROMETOXAN presenta un mejor efecto analgésico que el naproxeno sódico.
2) Superior actividad anti-pirética: con dosis de 6.25
a 100 mg/kg, el efecto anti-pirético del TROMETOXAN es mejor
que el del naproxeno sódico, manteniendo la temperatura por debajo del nivel de la temperatura sostenida por el naproxeno sódico.
3) Mejor actividad anti-inflamatoria en artritis
reumatoide crónica: con dosis bajas de 6.25 mg/kg, el TROMETOXAN es más eficaz que el naproxeno sódico.
4) Mayor actividad anti-inflamatoria: a dosis de 50 a 100 mg/kg, el TROMETOXAN inhibe la inflamación más que el naproxeno sódico.
5) Menor toxicidad: la determinación de la DL50 mostró que con TROMETOXAN hasta con dosis de 2500 mg/kg mantiene un
0% de mortalidad y con naproxeno sódico la DL50 fue de 520 mg/kg, alcanzando un 100% de mortalidad con dosis de 800 mg/kg.
6) Menor actividad ulcerogénic : el TROMETOXAN tiene menor actividad ulcerogénica que el naproxeno sódico. Las ventajas anteriormente señaladas del compuesto (s) - 2- (6-metoxinaftil) propionato de tris (hidroximetil) metil amonio como analgésico, anti-pirético, anti-artrítico y antiinflamatorio con menor toxicidad y menor efecto ulcerogénico, hacen que el TROMETOXAN sea un producto farmacéutico de grandes espectativas comerciales en la Industria Farmacéutica y terapéuticas en el campo de la medicina, particularmente en e,l tratamiento del dolor y condiciones inflamatorias en general.
Es evidente que otras modificaciones y variaciones de conformidad con lo planteado en la presente invención pueden efectuarse sin salirse del espíritu y alcance de la misma, como lo podrán observar fácilmente aquellos expertos en la materia, quedando protegida la invención al tenor de las siguientes reivindicaciones .

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto caracterizado por presentar la
estructura química de fórmula (I) :
Figure imgf000070_0001
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de (s)-2-(6- metoxinaftil) propionato de tris (hidroximetil) metilamonio.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación
1, en donde dicho compuesto presenta actividades analgésica, anti-pirética, anti-inflamatoria en artritis reumatoide crónica y anti-inflamatoria mejoradas.
4.- Un proceso para la preparación del compuesto (s)-2- (6-metoxinaftil) propionato de tris (hidroximetil) metilamo-nio, de estructura química de fórmula (I) , caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a) reaccionar una mezcla de soluciones que consiste del ácido (s)-2-(6- metoxinaftil) propiónico, de la siguiente fórmula:
Figure imgf000070_0002
y de la tris (hidroxi -metil ) metil amina , de fórmula :
Figure imgf000070_0003
en presencia de un solvente; b) calentar la mezcla a ebullición durante un período de tiempo de 3 minutos; c) enfriar dicha mezcla en baño de hielo a 5°C y d) cristalizar el compuesto final de fórmula (I) :
Figure imgf000071_0001
5. - El proceso de conformidad con la reivindicación 4 , en donde la reacción del ácido (s) -2- (6-metoxinaf il) propiónico
y la tris (hidroximetil) metil amina, es una reacción de neutralización en la cual se introduce un ion de metilamonio en el compuesto (s) -2- (6-metoxinaftil) propionato de tris (hidroximetil) metilamonio.
6.- El proceso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el solvente es metanol .
7.- El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se obtiene una producción del 94 por ciento de rendimiento del compuesto (s)-2-(6- metoxinaftil) ropionato de tris (hidroximetil) metilamonio.
8.- Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (s)-2-(6- metoxinaftil) propionato de tris (hidroxi-metil) metilamonio en
combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
9.- El uso del compuesto (s) -2- (6-metoxinaftil) -
propionato de tris (hidroximetil) metilamonio, que presenta actividades analgésica, anti-pirética, anti-artrítica y antiinflamatoria mejoradas, para la elaboración de un medicamento para tratar condiciones de inflamación, dolor y pirexia.
10.- Un medicamento para proporcionar un efecto analgésico, anti-pirético, anti-artrítico y anti-inflamatorio mejorado a un humano o animal que necesita de dicho tratamiento, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1.
11.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado por que se suministra en una dosis unitaria diaria a un nivel de 3.0 mg/kg de peso corporal, para proporcionar un efecto analgésico, anti-pirético, anti- artrítico y anti-inflamatorio mejorado.
PCT/MX1998/000059 1997-12-19 1998-12-16 Sal trometamonica del naproxeno analgesica Ceased WO1999032425A1 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU17858/99A AU1785899A (en) 1997-12-19 1998-12-16 Analgesic naproxene trometamonic salt

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX9710494 1997-12-19
MXPA/A/1997/010494A MXPA97010494A (es) 1997-12-19 Compuesto (s) -2-(6-metoxinaftil) propionato de tris (hidroximetil) metilamonio que tiene actividades analgesica, anti-piretica, anti-artritica y anti-inflamatoria mejoradas;proceso para prepararlo,composicion farmaceutica que lo contienen y usos d

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999032425A1 true WO1999032425A1 (es) 1999-07-01

Family

ID=19745006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/MX1998/000059 Ceased WO1999032425A1 (es) 1997-12-19 1998-12-16 Sal trometamonica del naproxeno analgesica

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU1785899A (es)
WO (1) WO1999032425A1 (es)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4033816A (en) * 1973-06-18 1977-07-05 The Upjohn Company Process for inhibiting platelet aggregation
GB2059768A (en) * 1979-09-27 1981-04-29 Ilona Kahan Water-soluble derivatives of non-steroidal anti-inflammatory agnets and a process for the production thereof
US5183829A (en) * 1991-09-27 1993-02-02 Applied Analytical Industries, Inc. Oral liquid compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4033816A (en) * 1973-06-18 1977-07-05 The Upjohn Company Process for inhibiting platelet aggregation
GB2059768A (en) * 1979-09-27 1981-04-29 Ilona Kahan Water-soluble derivatives of non-steroidal anti-inflammatory agnets and a process for the production thereof
US5183829A (en) * 1991-09-27 1993-02-02 Applied Analytical Industries, Inc. Oral liquid compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Section Ch Week 8406, Derwent World Patents Index; Class B05, AN 84-031960, XP002099349 *
GU L ET AL: "Preformulation salt selection. Physical property comparisons of the tris(hydroxymethyl)aminomethane (THAM) salts of four analgesic/anti- inflammatory agents with the sodium salts and the free acids", PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 4, no. 3, 1987, pages 255 - 7, XP002099348 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU1785899A (en) 1999-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100546038B1 (ko) 항염증및항혈전성활성을지닌새로운화합물및그조성물
ES2622356T3 (es) Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación
EP0574255B1 (en) New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory, analgesic and/or antipyretic substances, their use and pharmaceutical formulations containing them
JP2010502583A (ja) 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
JPH08505133A (ja) 解熱方法および鎮痛方法並びに光学的に純粋なｒ−ケトロラックを含む組成物
HK1000283B (en) New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory, analgesic and/or antipyretic substances, their use and pharmaceutical formulations containing them
AU621041B2 (en) Beta-aminoethyl-substituted compounds and halo- azido- and phthalimido-ethyl-substituted phenyl intermediates
ES2632919T3 (es) Forma cristalina de sal de (R, R)-Tramadol-(S)-naproxeno para el tratamiento del dolor
Husain Amide Derivatives of Sulfonamides and Isoniazid: Synthesis and Biological Evaluationü
JPH059424B2 (es)
ES2476284T3 (es) Compuestos con tanto eficacia analgésica como antihiperalg�sica
WO1999032425A1 (es) Sal trometamonica del naproxeno analgesica
JPH0656737A (ja) Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸およびα−アミノ酸を含む錯体
ES3049312T3 (en) Co-crystal of gabapentin, ketoprofen and lysine, pharmaceutical compositions and their medical use
KR20000003067A (ko) 비스테로이드성 소염제로서의 전이금속 복합체
JPS6248657A (ja) 抗炎症活性および鎮痛活性を有する化合物および組成物
MXPA97010494A (es) Compuesto (s) -2-(6-metoxinaftil) propionato de tris (hidroximetil) metilamonio que tiene actividades analgesica, anti-piretica, anti-artritica y anti-inflamatoria mejoradas;proceso para prepararlo,composicion farmaceutica que lo contienen y usos d
KR970011456B1 (ko) d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 광학활성 유도체와 이것을 함유한 약제학적 조성물
PT1457492E (pt) Cristais de um derivado de taxano e processo para a sua produção
EP3991725A1 (en) Novel entero-antiseptic for the treatment of gastrointenstinal infections in humans
US4153691A (en) Analgesic and anti-inflammatory compositions
JPS6121529B2 (es)
EP0637448A1 (en) Combinations of glycinamide or N-acetylglycinamide with analgesic compounds
ES2957960B2 (es) COMPUESTOS DERIVADOS DE QUINONAS Y SU USO FRENTE A LEISHMANIA spp
JP2568783B2 (ja) ２−エトキシ安息香酸を含有する鎮痛解熱消炎剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH GM HU ID IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA