ES2957960B2 - COMPUESTOS DERIVADOS DE QUINONAS Y SU USO FRENTE A LEISHMANIA spp - Google Patents

COMPUESTOS DERIVADOS DE QUINONAS Y SU USO FRENTE A LEISHMANIA spp

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Description

DESCRIPCIÓN
COMPUESTOS DERIVADOS DE QUINONAS Y SU USO FRENTE A LEISHMANIA spp
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se refiere a compuestos derivados de quinonas y el uso de estos en el sector farmacéutico, en concreto en el campo de las enfermedades parasitarias.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enfermedades parasitarias protozoarias representan un importante problema de salud pública a nivel global, costando a las economías en desarrollo billones de dólares cada año (WHO, 2017). La leishmaniasis es causada por un parásito protozoo que comprende 20 especies deLeishmaniay es clasificada en tres diferentes formas clínicas: visceral, mucocutánea y cutánea. Esta última es la forma más común, estimándose anualmente entre 600000 a 1 millón de nuevos casos a nivel mundial 15 (WHO, 2021).
La leishmaniasis es curable si se diagnostica a tiempo y si se administra la medicación apropiada. El tratamiento de primera elección se basa en sales de antimonio pentavalente como el antimoniato de meti'l glucamina y el esti'bogluconato de sodio. Otros medicamentos como la miltefosina se usan como tratamiento de segunda línea (Copeland and Aronson, 2015). Sin embargo, esta presenta alta toxicidad y resistencia, además de ser un tratamiento largos y costosos, por lo que es necesaria la búsqueda de tratamientos más seguros, efectivos y económicos (Oryan, 2015).
La leishmaniasis cutánea, cuyas lesiones son caracterizadas por nódulos que pueden llegar a destruir la epidermis y así resultar en úlceras (Peralta et al. 2021), puede ser tratada con resultados variables entre 55 y 98% de éxito, dependiendo de la zona geográfica y la especie causante de la enfermedad (Corpas-López et al. 2016). En muchos países en desarrollo es una enfermedad endémica debido principalmente al limitado número de medicamentos disponibles para los pacientes. Además, la mayoría de los tratamientos requieren de administración parenteral, causando poca conformidad en los pacientes, altos costos y por consiguiente menores resultados (Azim et al. 2021). A pesar de que se han desarrollado y evaluado preparaciones tópicas de paromomicina, anfotericina B y miltefosina, no se han obtenido formulaciones suficientemente efectivas (Corpas-López et al. 2016).
En los últimos años se ha hecho mucho énfasis en el desarrollo de alternativas tópicas fáciles de aplicar y que no generen toxicidad sistémica, observando cierta preferencia por algunos tipos de moléculas, como es el caso de aquellas que poseen un núcleo quinona, que suele actuar como intercalante de ADN, alquilante de biomoléculas, y/o generador de especies reactivas de oxígeno (Ibacache et al., 2018).
También se han descrito algunos compuestos obtenidos por síntesis (Gunati'laka, A.A.; Berger, J.M.; Evans, R.; Miller, J.S.; Wisse, J.H.; Neddermann, K.M.; Bursuker, 1.; Kingston, D.G. lsolation, Synthesis, and Structure-Activity Relationships of Bioacti've Benzoquinones from Miconia lepidota from the Suriname Rainforest. J. Nat. Prod. 2001, 64,1, 2-5) o por derivati'zación de productos naturales que comprenden este fragmento, por ejemplo, a partir de perezona, una quinona natural utilizada como base para sintetizar una serie de derivados citotóxicos. Sin embargo, a pesar de que se han descrito valores de CI<50>entre 3,3 y 24,8 ^M ( Concepción-Lozada, M.; Soria-Arteche, 15 0.; Ramírez-Apan, M.T.; Nieto-Camacho, A.; Enríquez, R.G.; Izquierdo, T.; JiménezCorona, A. Synthesis, cytotoxic and antioxidant evaluati'ons of amino derivatives from perezone. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 17, 5077-5084), valores más óptimos de CI<50>para el tratamiento leishmanicida serian inferiores a 1 ^g/mL (Nwaka, S.; Hudson, A. lnnovative lead discovery strategies for tropical diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 205, 11, 941-955; Nwaka, S.; Ramírez, B.; Brun, R.; Maes, L.; Douglas, F.; Ridley, R. Advancing drugi nnovati'on for neglected diseases-criteria for lead progression. PLoS Negl. Trop. Dis. 2009, 3, 8, e440).
En consecuencia, existe la necesidad de proporcionar tratamientos para la leishmaniasis, eficaces y de baja toxicidad que puedan solventar las desventajas arriba mencionadas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN
La presente invención, por lo tanto, resuelve los problemas planteados. De esta manera, el primer aspecto de la invención está relacionado con un compuesto de fórmula (I), sus formas isoméricas y sales de los mismos,
Compuesto de formula (I)
donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, cicloheptilo, y 3-metil-pentilo;
o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los compuestos de formula (I) de acuerdo al primer aspecto de la invención presentan actividad frente a la leishmaniasis, mostrando buena eficacia y baja toxicidad. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo al primer aspecto presentan valores CI<50>< 1 ^g/mL lo cual supone una mejora significativa, frente al fármaco de referencia Miltefosina donde CI<50>2,64 ^g/mL.
El segundo aspecto de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), sus formas isométricas y sales de los mismos, para su uso como medicamento,
donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, cicloheptilo, 3-metil-penti'lo y adamantano;
o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los compuestos de formula (I) de acuerdo al segundo aspecto de la invención presentan actividad frente a la leishmaniasis, mostrando buena eficacia y baja toxicidad. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo al segundo aspecto de la invención presentan valores CI50 < 1 ^g/mL, lo que supone una mejora frente al fármaco de referencia Miltefosina donde CI50 2.64 ^g/mL.
Teniendo en cuenta que una de las principales limitaciones para la realización de los estudios pre-clínicos y clínicos de potenciales agentes terapéuticos es el difícil acceso a la fuente natural, el tercer aspecto de la invención está relacionado con la síntesis de los compuestos del primer y segundo aspecto de la invención.
El procedimiento sintético se puede abordar a través de dos metodologías que comprenden por lo menos dos etapas de reacción y se pueden llevar a cabo a partir de compuestos comerciales de fácil acceso y bajo coste, como se describe en el esquema 1.
• Método A.
Etapa 1: Alquilación de Friedel y Craft sobre 2,5-dimetoxitolueno mediante el uso de haluros sustituidos en presencia de AlCl3.
Etapa 2: Reacción de desprotección mediante oxidación con AgO (II).
• Método B.
Etapa 1: Reacción de acoplamiento del fragmento de interés por reacción de haluros de alquilo con el carbanión obtenido por tratamiento de 2,5- dimetoxitolueno en presencia de BuLi.
Etapa 2: Reacción de desprotección mediante oxidación con AgO (II).
Los compuestos de acuerdo al primer aspecto obtenidos mediante estas dos metodologías sintéticas, tercer y cuarto aspecto de la invención, han permitido obtener los compuestos de formula (I) del primer y segundo aspecto para posteriormente poder evaluar la actividad antileishmania. Dichos compuestos se han obtenido con un buen rendimiento y pureza superior al 95%, preferiblemente superior al 99%, lo que los hace adecuados para su uso médico.
El quinto aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) de acuerdo al primer o segundo aspecto inventivo o a los compuestos obtenidos del tercer aspecto de la invención, además de un excipiente farmacéutico aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La siguiente descripción gráfica es dada a modo de ejemplo no limitante con el fin de detallas las características y ventajas de la invención.
Figura 2.Estructura química de quinonas sintéticas. Los nombres de los compuestos se especifican en la siguiente tabla:
DESCRIPCION DETALADA DE LA INVENCIÓN
El primer aspecto de la invención está relacionado con los compuestos de fórmula (I), sus formas isoméricas y sales de los mismos,
Compuesto de formula (I)
donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, cicloheptilo, y 3-metil-penti'lo;
o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los compuestos de formula (I) de acuerdo al primer aspecto de la invención presentan actividad frente a la leishmaniasis, mostrando buena eficacia y baja toxicidad. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo al primer aspecto presenta valores CI<so>< 1 ^g/mL lo cual supone una mejora significativa, frente al fármaco de referencia Miltefosina donde CI<so>2,64 ^g/mL.
En una realización preferida del primer aspecto los compuestos de fórmula I se selecciona de la lista de estructuras que consiste en:
El segundo aspecto de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I), sus formas isométricas y sales de los mismos, para su uso como medicamento,
donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentílo, ciclohexilo, cicloheptílo, 3-metíl-pentílo, isopentanilo o adamantano;
o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentílo, ciclohexilo y cicloheptílo.
Los compuestos de formula (I) de acuerdo al segundo aspecto de la invención presentan actividad frente a la leishmaniasis, mostrando buena eficacia y baja toxicidad. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo al segundo aspecto de la invención presentan valores CI50 < 1 ng/mL, lo que supone una mejora frente al fármaco de referencia Miltefosina donde CI502,64 ^g/mL.
En una realización preferida del segundo aspecto de la invención el compuesto de fórmula I se selecciona de la lista de estructuras que consiste en:
Una realización preferida del segundo aspecto de la invención está relacionada con los compuestos de formula (I) para su uso como medicamento humano o veterinario.
Una realización preferida del segundo aspecto se relaciona con los compuestos de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de laleishmaniasis.
En una realización más preferida del segundo aspecto de la invención, la leishmaniasis es causada porLeishmania spp.
El tercer aspecto de la invención está relacionado con un método de obtención del compuesto de fórmula (I) de acuerdo al primer aspecto o el compuesto de fórmula (I) de acuerdo al segundo aspecto, donde el método comprende al menos las siguientes etapas:
i) Proporcionar una mezcla de 2,5-dimetoxitolueno en presencia de 5 tricloruro de aluminio y cloruro de alquilo en un disolvente nitrogenado, preferiblemente nitrometano;
ii) Agitar la mezcla de la etapa anterior durante por lo menos 30min a un rango de temperatura entre -10°C hasta 10°C, preferiblemente 0°C, en condiciones anhidras y atmósfera inerte;
iii) Adición de agua al producto de la reacción anterior para detener la reacción seguido de extracción de los productos obtenidos en la etapa anterior con un disolvente orgánico; iv) Adición de óxido de plata y ácido nítrico de manera secuencial a los productos obtenidos en la etapa anterior;
v) Opcionalmente adición de agua al producto de la reacción anterior seguido de extracción con un disolvente orgánico;
vi) Opcionalmente etapa de purificación.
Otros disolventes fueron probados en la etapa i) tales como éter, THF, hexano o pentano, sin embargo, dichos disolventes proporcionaron malos resultados al menos en relación al rendimiento de la reacción.
En una realización preferida de la invención de acuerdo al tercer aspecto de la invención, el disolvente orgánico de la etapa iii) se selecciona de una lista que consiste en; hexano, pentano, acetato de etilo o diclorometano.
En una realización preferida de la invención de acuerdo al tercer aspecto de la invención, el disolvente orgánico de la etapa v) se selección de la lista que consiste en, diclorometano, hexano, diefi'l eter, acetona, metanol, etanol, isopropanol tetrahidrofurano y diefi'l amina.
El cuarto aspecto de la invención se relaciona con un método de obtención del compuesto de fórmula (I) de acuerdo al primer aspecto o el compuesto de fórmula (I) de acuerdo al segundo aspecto, donde el método comprende al menos las siguientes etapas:
i) Proporcionar una mezcla de 2,5-dimetoxitolueno disolvente orgánico a una temperatura en un rango entre -5°C hasta 15°C, preferiblemente entre 0-10°C;
ii) Añadir a la mezcla anterior una disolución de n-bufi'llitio en disolvente orgánico a una temperatura en un rango entre - 5°C hasta 10°C durante por lo menos 10 minutos; preferiblemente 0°C durante 10 minutos;
iii) Aumentar la temperatura de la mezcla anterior a un rango de entre 20°C hasta 30°C; iv) Enfriar producto de etapa anterior a una temperatura en un rango entre -10°C hasta 5°C, seguido de adición de cloruro de alquilo gota a gota;
v) Añadir cloruro amónico al producto de la etapa anterior, seguido de extracción con disolvente orgánico;
vi) Adición de óxido de plata y ácido nítrico de manera secuencial a los productos obtenidos en la etapa anterior;
vii) Opcionalmente adición de agua al producto de la reacción anterior seguido de extracción con un disolvente orgánico;
viii) Opcionalmente etapa de purificación.
En una realización preferida de la invención de acuerdo al cuarto aspecto de la invención, el disolvente orgánico de las etapas i) se selecciona de hexano y acetona.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo al cuarto aspecto de la invención, El alquilo de la etapa iv) es un alquilo lineal o ramificado, C1-C10.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo al cuarto aspecto de la invención, el disolvente orgánico de las etapas i) y vii) se selección de la lista que consiste en, diclorometano, hexano, dietil eter, acetona, metanol, etanol, isopropanol tetrahidrofurano y dietil amina.
El quinto aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) de acuerdo al primer o segundo aspecto invenfi'vo o a los compuestos obtenidos del tercer y cuarto aspecto de la invención, además de un excipiente farmacéutico aceptable.
En una realización preferida del quinto aspecto, la composición farmacéutica está de aplicación tópica u oral.
En otra realización preferida del quinto aspecto, la composición farmacéutica del quinto aspecto, es de aplicación tópica y está en forma líquida, de crema o en forma de gel.
En una realización preferida del tercer aspecto la composición farmacéutica es de aplicación oral en forma de comprimido, capsula, gránulos, píldoras o liofilizados.
En otra realización más preferida del quinto aspecto, la composición farmacéutica es de aplicación tópica, preferiblemente en forma de gel o crema.
En una realización preferida del quinto aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) está presente en la composición farmacéutica en un rango entre 0,1-5% w /w (en peso).
En otra realización preferida del quinto aspecto de la invención, la composición comprende:
0,1-5% en peso del compuesto de fórmula (I)
35-45 % en peso de Polyacrylamide
15- 25 % en peso de C13-14 Isoparafina
3-8 % surfactante, preferiblemente el surfactante es Laureth-7
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Obtención de compuestos DE FORMULA I con (SG-0013, donde R1 y R3 es H y R2 es cicloheptano) acitvidad leishmanicida
El primer paso para la obtención de los compuestos de formula (I) SG-013, donde R1 y R3 es H y R2 es cicloheptano, consiste en la formación de sustancias aromáticas 2-meti'l sustituidas (método A figura 1). Para ello, se hizo reaccionar una disolución de 2,5-dimetoxitolueno (3,285 mmol), en presencia de tricloruro de aluminio (6,57 mmol) y clorocicloheptano (6,57 mmol), disueltos en nitrometano, condiciones anhidras y atmósfera inerte. La reacción se mantiene en agitación a 0°C durante 1 hora. Tras la adición de agua, los productos de reacción se extrajeron con éter (Williamson 1999).
A continuación, se realizó una extracción líquido-líquido con éter etílico y se secó con MgSO4. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto se fraccionó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (150 x 30 mm 0) usando como eluyente mezclas de n-hex:AcOEt (99:1 - 97:3). Las fracciones obtenidas se concentraron y se identificó, según los espectros de RMN de 1H, aquella que mostró señales de la sustitución del anillo 2,5-dimetoxitolueno.
El siguiente paso de reacción consiste en la desprotección de los grupos metoxilo y formación de las quinonas por adición de óxido de plata (II) (4,84 mmol) disuelto en ácido nítrico 7 N (0,2 mL) a una disolución de 300 mg de los productos intermedios en 4 mL de dioxano. La reacción se mantuvo en agitación a 0°C durante 1 hora; se detuvo con agua y se extrajo con diclorometano (Sánchez et al. 1985).
El producto se fraccionó mediante cromatografía en columna de sílica (150 x 15 mm 0) usando como eluyente n-hex:AcOEt en condiciones isocráticas (99:1). Según el espectro de RMN de 1H de las fracciones obtenidas, se seleccionó aquella mostrando señales de benzoquinonas. La fracción de interés fue 15 purificada mediante HPLC utilizando una columna de sílica (250 x 10 mm 0) con n-Hex:AcOEt en gradiente (99:1 - 0:100) como eluyente.
El rendimiento de la reacción fue 49% y la pureza de SG-013 es del 95%. El compuesto se caracterizó por resonancia magnética nuclear y se confirmó por espectrometría de masas.
El compuesto SG-0013 se obtuvo como un cristal traslucido; HRESIMSm/z217.1234 [M-H]- (calc. C14H18O2, 217.1234) 1H NMR (600 MHz, CDCh) 51.40 (1H, m, H-9), 1.40 (1H, m, H-10), 1.55 (1H, m, H-10), 1.65 (1H, m, H-11), 1.75 (1H, m, H-9), 1.75 (1H, m, H-10), 2.02 (3H, d, J=0.92, H-7), 2.84 (1H, tt, J=10.6, 3.1, H-8), 6.49 (1H, s, H-3), 6.57 (1H, d, J=0.92, H-6); 13C NMR (125 MHz, CDCls) 5 15.53 (C-7), 27.05 (C-10), 27.92 (C-11), 34.25 (C-9), 37.79 (C-8), 130.68 (C-3), 133.86 (C-6), 145.26 (C-5), 155.35 (C-2), 187.65 (C-1), 188.93 (C-4).
Los compuestos sintetizados se detallan en la Figura 2.
Ejemplo 2. Obtención de compuestos DE FORMULA I con actividad leishmanicida
Para la obtención de los compuestos de formula (I) SG-013, donde R1 y R3 es H y R2 es cicloheptano, se partió de una disolución de 2,5-dimetoxitolueno (50.0 mg, 0.3 mmol) en 10 mL de éter a una temperatura de 0°C y se añadió una disolución de 0.5 mL n-buti'llitio (0,5 mmol) l , 7 M en hexano. Tras 10 min a 0°C, la reacción se mantuvo en agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se enfrió a 0°C nuevamente, y se añadió, gota a gota, el clorocicloheptano. Tras 30 min de agitación, se detuvo la reacción con una disolución de cloruro amónico saturado, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (Sánchez et al.
1985).
A continuación, se realizó una extracción líquido-líquido con éter etílico y se secó con MgSO4. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto se fraccionó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente n-hex:AcOEt (99:1 - 97:3). Las fracciones obtenidas se concentraron y se identificó, según los espectros de RMN de 1H, aquella que mostró señales de la sustitución del anillo 2,5-dimetoxitolueno.
El último paso de reacción, al igual que en el ejemplo 1, consiste en la desprotección de los grupos metoxilo y formación de las quinonas por adición de óxido de plata disuelto en ácido nítrico. Los productos resultantes (compuestos de formula I) se purificaron mediante cromatografía en columna de sílica, seguido de purificación vía HPLC (cromatografía liquida) utilizando n-hex:AcOEt (99:1 - 0:100) como eluyente. La identificación se realizó mediante técnicas espectroscópicas de resonancia magnética nuclear y se confirmaron por espectrometría de masas.
El compuesto SG-0013 se obtuvo como un cristal traslucido; HRESIMSm/z217.1234 [M-H]- (calc. C14H18O2, 217.1234) 1H NMR (600 MHz, CDCh) 51.40 (1H, m, H-9), 1.40 (1H, m, H-10), 1.55 (1H, m, H-10), 1.65 (1H, m, H-11), 1.75 (1H, m, H-9), 1.75 (1H, m, H-10), 2.02 (3H, d, J=0.92, H-7), 2.84 (1H, tt, J=10.6, 303.1, H-8), 6.49 (1H, s, H-3), 6.57 (1H, d, J=0.92, H-6); 13C NMR (125 MHz, CDCh) 5 15.53 (C-7), 27.05 (C-10), 27.92 (C-11), 34.25 (C-9), 37.79 (C-8), 130.68 (C-3), 133.86 (C-6), 145.26 (C-5), 155.35 (C-2), 187.65 (C-1), 188.93 (C-4).
Ejemplo 1. Obtención de compuestos DE FORMULA I con (SG-010, donde R1 y R3 es H y R2 es 2-metilbutano) actividad leishmanicida.
El primer paso para la obtención de los compuestos de formula (I) SG-010, donde R1 y R3 es H y R2 es 2-meti'lbutano, consiste en la formación de sustancias aromáticas 2-metil sustituidas (método A figura 1). Para ello, se hizo reaccionar una disolución de 2,5-dimetoxitolueno (3.28 mmol), en presencia de tricloruro de aluminio (6.57 mmol) y 2-cloro-2-metilbutano (6.57 mmol), disueltos en nitrometano, en condiciones anhidras y atmósfera inerte. La reacción se mantuvo en agitación a 0°C durante 1 hora. Tras la adición de agua, los productos de reacción se extrajeron con éter (Williamson 1999).
A continuación, se realizó una extracción líquido-líquido con éter etílico y se secó con MgSO4. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto se fraccionó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (120 x 30 mm 0) usando como eluyente n-hex:AcOEt (99:1 - 97:3). Las fracciones obtenidas se concentraron y se identificó, según los espectros de RMN de 1H, aquella que mostró señales de la sustitución del anillo 2,5-dimetoxitolueno.
El siguiente paso de reacción consiste en la desprotección de los grupos metoxilo y formación de las quinonas por adición de óxido de plata (II) (5.34 mmol) disuelto en ácido nítrico 7 N (2 mL) a una disolución de 294.0 mg de los productos intermedios en 4 mL de dioxano. La reacción se mantuvo en agitación a 0°C durante 1 hora; se detuvo con agua y se extrajo con diclorometano (Sánchez et al. 1985).
El producto se fraccionó mediante cromatografía en columna de sílica (120 x 30 mm 0) usando como eluyente n-hex:AcOEt en condiciones isocráticas (99:1). Según el espectro de protón de las fracciones obtenidas, se seleccionó aquella mostrando señales de benzoquinonas. La fracción de interés fue purificada mediante HPLC utilizando una columna de sílica (250 x 10 mm 0) con n-Hex:AcOEt en gradiente (99:1 - 0:100) como eluyente.
El rendimiento de la reacción fue 37% y la pureza de SG-010 es del 95%. El compuesto se caracterizó por resonancia magnética nuclear y se confirmó por espectrometría de masas.
El compuesto SG-0010 se obtuvo como un cristal traslucido; HRESIMSm/z191.1072 [M-H]- (calc. C12H15O2, 191.1072) 1H NMR (600 MHz, CDCh) 50.87 (3H, m, H-11), 1.20 (3H, s, H-8), 1.20 (3H, s, H-12), 1.70 (2H, dd, J= 5.0, 3.6 Hz, H-10), 2.01 (3H, d, J= 1.6 Hz, H-7), 6.52 (1H, s, H-6); 13C NMR 5 15.2 (C-7), 27.8 (C-8), 27.8 (C-12), 30.2 (C-11), 35.7 (C-10), 38.5 (C-9), 133.3 (C-6), 135.5 (C-3), 144.3 (C-2), 155.2 (C-5), 187.9 (C-4), 188.8 (C-1).
Los compuestos sintetizados se detallan en la Figura 2.
El compuesto SG-010, donde R1 y R3 es H y R2 es cicloheptano y muestra acitvidad leishmanicida.
Ejemplo 2. Obtención de compuestos DE FORMULA I con actividad leishmanicida
En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) se han preparado mediante el siguiente método B que se describe en la figura 1:
Para la obtención de los compuestos de formula (I) SG-010, donde R1 y R3 es H y R2 es 2-metilbutano, se partió de una disolución de 2,5-dimetoxitolueno (50.0 mg, 0,3 mmol) en 10 mL de éter a una temperatura de 0°C y se añadió una 20 disolución de 0.5 mL n-butillitio (0,5 mmol) 1,7 M en hexano. Tras 10 min a 0°C, la reacción se mantuvo en agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se enfrió a 0°C nuevamente, y se añadió, gota a gota, el 2-cloro-2-meti'lbutano. Tras 30 min de agitación, se detuvo la reacción con una disolución de cloruro amónico saturado, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (Sánchez et al. 1985).
A continuación, se realizó una extracción líquido-líquido con éter etílico y se secó con MgSO4. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto se fraccionó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente n-hex:AcOEt (99:1 - 97:3). Las fracciones obtenidas se concentraron y se identificó, según los espectros de RMN de 1H, aquella que mostró señales de la sustitución del anillo 2,5-dimetoxitolueno.
El último paso de reacción, al igual que en el ejemplo 1, consiste en la desprotección de los grupos metoxilo y formación de las quinonas por adición de óxido de plata disuelto en ácido nítrico. Los productos resultantes (compuestos de formula I) se purificaron mediante cromatografía en columna de sílica, seguido de purificación vía HPLC (cromatografía liquida) utilizando n-hex:AcOEt (99:1 - 0:100) como eluyente. La identificación se realizó mediante técnicas espectroscópicas de resonancia magnética nuclear y se confirmaron por espectrometría de masas.
El compuesto SG-0010 se obtuvo como un cristal traslucido; HRESIMSm/z191.1072 [M-H]- (calc. C12H15O2, 191.1072) 1H NMR (600 MHz, CDCh) 50.87 (3H, m, H-11), 1.20 (3H, s, H-8), 1.20 (3H, s, H-12), 1.70 (2H, dd, J= 5.0, 3.6 Hz, 10 H-10), 2.01 (3H, d, J= 1.6 Hz, H-7), 6.52 (1H, s, H-6); 13C NMR 5 15.2 (C-7), 27.8 (C-8), 27.8 (C-12), 30.2 (C-11), 35.7 (C-10), 38.5 (C-9), 133.3 (C-6), 135.5 (C-3), 144.3 (C-2), 155.2 (C-5), 187.9 (C-4), 188.8 (C-1).
Ejemplo 3. Evaluación de actividad leishmanicida
La actividad leishmanicida fue testada para los compuestos de fórmula I del primer y segundo aspecto o los compuestos obtenidos a partir del tercer o cuanto aspecto, tal y como se ve en la tabla I. Para los estudios de dicha actividad, los compuestos sintetizados por el método del ejemplo 1 fueron incubados durante 72 horas en presencia de promastigotes deLeishmania amazonensisy su efecto fue evaluado respecto a la fluorescencia emitida por el alamarBlue, de tal manera que cuanta menos cantidad de compuesto se requiera para eliminar al parásito, menor es el valor de CI50, es decir, la concentración de compuesto que inhibe al 50% de los parásitos.
Tabla I. Efecto de los compuestos sintéticos sobre macrófagos murinos y promastigotes deLeishmania amazonensis.
1 Reference Drug, NS: no selectivo.
Los compuestos de formula (I) de la invención presentan CI<50>entre 0.06 y 0.89 ^g/mL, presentando todos ellos mayor actividad leishmanicida que el fármaco de referencia miltefosina.
Para valorar la toxicidad, todos los compuestos fueron evaluados frente a células de ratón durante 24 horas mediante el ensayo de alamarBlue. Los compuestos presentaron concentración citotóxica media (CC<50>) entre 0.52 y 12.27 ^g/mL. A mayor valor de CC<50>, mayor es la cantidad de compuesto que se requiere para dañar a las células de ratón, por tanto, menor será la toxicidad del compuesto.
La relación entre la CC<50>y la CI<50>es el índice de selectividad (IS). Refleja la selectividad del compuesto sobre los parásitos, de tal manera que podemos establecer un índice que muestra la relación entre la dosis requerida para dañar la célula de ratón y la requerida para inhibir al parásito. Los compuestos de fórmula I presentan buenos valores de IS siendo en su mayoría mejores que el valor de IS de la Miltefosina.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula (I), sus formas isoméricas y sales de los mismos,
    donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, cicloheptilo, y 3-metil-pentilo; o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
  2. 2. Compuesto de acuerdo a la reivindicación I, donde el compuesto se selecciona de la lista de estructuras que consiste en:
    de nombres SG-003:2-cyclopentyl-6-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione; SG- 005: 2-cyclopentyl-5-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione; SG-011 : 2-methyl-5-(3-methylpentan-3-yl)cyclohexa-2,5-diene-1 ,4-dione o SG-013:2-cycloheptyl-5-methylcyclohexa-2,5-diene-1 ,4-dione o SG-007:2-cyclohexyl-6-methylcyclohexa- 2,5diene-1 ,4-dione o SG-014:2-cycloheptyl-6-methylcyclohexa-2,5-diene-1 ,4- dione, respectivamente
  3. 3. Compuesto de fórmula (I), sus formas isoméricas y sales de los mismos, para su uso como medicamento,
    donde R1 y R3 son hidrógeno y R2 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 3-metil-pentilo, isopentanilo o adamantano; o donde R1 y R2 es hidrogeno, y R3 es seleccionado de la lista que consiste, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
  4. 4. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 3, donde el compuesto se selecciona de la lista de estructuras que consiste en:
    de nombres SG-003: 2-cydopentyl-6-m ethylcydohexa-2,5-diene-1,4-dione; SG- 005: 2-cydopentyl-5-m ethylcydohexa-2,5-diene-1,4-dione; SG-008: 2-cyclohexyl-5-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione; SG-010: 2-methyl-5-(tert- pentyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione; SG-011: 2-methyl-5-(3-methylpentan-3- yl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione; SG-012: 2-((3r,5r, 7r)-adamantan-1-yl)-5- methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione o SG-013: 2-cydoheptyl-5-m ethylcydohexa-2,5-diene-1,4-dione o SG-007: 2-cyclohexyl-6-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione o SG-014: 2-cycloheptyl-6-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione respectivamente.
  5. 5. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a las reivindicaciones 3 o 4, para su uso como medicamento humano o veterinario.
  6. 6. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de la leishmaniasis.
  7. 7. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 6, donde leishmaniasis es causada porLeishmania spp.
  8. 8. Composición farmacéutica que comprende compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y al menos un excipiente farmacéutico aceptable.
  9. 9. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación anterior, que comprende el compuesto de fórmula (I) en un rango en peso en la composición entre 0,1-5% w/w.
  10. 10. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 8, que comprende: • 0,1-5% en peso del compuesto de fórmula (I), • 35-45 % en peso de polyacrylamida, • 15- 25 % en peso de C13-14 Isoparafina, and • 3-8 % surfactante, preferiblemente el surfatante es Laureth-7
  11. 11. Composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 8-10 para uso tópico, en forma líquida, de crema o en forma de gel.
  12. 12. Composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 8-11, donde la composición es una composición para uso oral es en forma de comprimido, capsula, gránulos, píldoras o liofilizado.
  13. 13. Método de obtención de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende al menos las siguientes etapas: i. Proporcionar una mezcla de 2,5-dimetoxitolueno en presencia de tricloruro de aluminio y cloruro de alquilo en un disolvente nitrogenado, preferiblemente nitrometano; ii. Agitar la mezcla de la etapa anterior durante por lo menos 30min a un rango de temperatura entre -10°C hasta 10°C, preferiblemente 0°C, en condiciones anhidras y atmósfera inerte; iii. Adición de agua al producto de la reacción anterior para detener la reacción seguido de extracción de los productos obtenidos en la etapa anterior con un disolvente orgánico; iv. Adición de óxido de plata y ácido nítrico de manera secuencial a los productos obtenidos en la etapa anterior; v. Opcionalmente adición de agua al producto de la reacción anterior seguido de extracción con un disolvente orgánico; vi. Opcionalmente etapa de purificación.
  14. 14. Método de obtención de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación anterior donde, el disolvente orgánico de la etapa iii) se selecciona de una lista que consiste en; hexano, pentano, acetato de etilo o diclorometano.
  15. 15. Método de obtención de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 13-14, donde el disolvente orgánico de la etapa v) se selecciona de la lista que consiste en, diclorometano, hexano, dietil eter, acetona, metanol, etanol, isopropanol tetrahidrofurano y dietil amina.
  16. 16. Método de obtención de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende al menos las siguientes etapas: i. Proporcionar una mezcla de 2,5-dimetoxitolueno disolvente orgánico a una temperatura en un rango entre -5°C hasta 10°C, preferiblemente a 0°C; ii. Añadir a la mezcla anterior una disolución de n-butillitio en disolvente orgánico a una temperatura en un rango entre - 5°C hasta 10°C durante por lo menos 10 minutos; preferiblemente 0°C durante 10 minutos; iii. Aum entar la temperatura de la mezcla anterior a un rango de entre 20°C hasta 30°C; iv. Enfriar producto de etapa anterior a una temperatura en un rango entre -10°C hasta 5°C, seguido de adición de cloruro de alquilo gota a gota; v. Añadir cloruro amónico al producto de la etapa anterior, seguido de extracción con un disolvente orgánico; vi. Adición de óxido de plata y ácido nítrico de manera secuencial a los productos obtenidos en la etapa anterior; vii. Opcionalmente adición de agua al producto de la reacción anterior seguido de extracción con un disolvente orgánico; viii. Opcionalmente etapa de purificación.
  17. 17. Método de acuerdo a la reivindicación anterior donde, el alquilo de la etapa iv) alquilo lineal o ramificado, C1-C10.
  18. 18. Método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 16-17 donde, el disolvente orgánico de las etapas i) y vii) se selección de la lista que consiste en, diclorometano, hexano, dietil eter, acetona, metanol, etanol, isopropanol tetrahidrofurano y dietil amina.
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