WO1999045932A1 - Composition pharmaceutique a base de progesterone naturelle de synthese et d'oestradiol et son procede de preparation - Google Patents

Composition pharmaceutique a base de progesterone naturelle de synthese et d'oestradiol et son procede de preparation Download PDF

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Definitions

  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition based on synthetic natural progesterone and estradiol in the form of a tablet, as well as a process for its preparation.
  • synthetic natural progesterone means a synthesized progesterone whose chemical formula corresponds to “natural” progesterone, as found in the female organism.
  • synthetic progestins are fully synthetic molecules such as trimegestone, norethisterone and others, whose structure does not match that of natural progesterone.
  • the state of menopause in women can lead to, or even worsen, certain pathologies such as osteoporosis or cardiovascular accidents.
  • Estrogens in particular estradiol, are then prescribed in order to reduce these harmful consequences of menopause. But the administration of estrogens can in itself cause other undesirable effects. It is therefore usual to combine it with a progesterone treatment in order to avoid in particular the risks of endometrial hyperplasia.
  • excipients in the tablets play various roles. They serve to increase the stability of the active ingredients, to allow a particular release profile to be obtained according to their nature, but they above all serve to facilitate the compression of the various ingredients in order to obtain a tablet having good hardness characteristics, of disintegration, and of dissolution.
  • the disintegration time of the tablets is measured in a "D" test.
  • a tablet according to the invention is placed in a one-liter beaker containing 700 ml of distilled water brought to a temperature of 37 ° C, and undergoes a vertical reciprocating movement. The time required for a total loss of cohesion is measured.
  • the invention therefore relates to a pharmaceutical composition based on natural progesterone and estradiol in the form of a tablet, characterized in that it has a disintegration time of less than 15 minutes, preferably less than 10 minutes, and more preferably still less than 5 minutes.
  • the weight ratio between estradiol and progesterone is between 5/100 and 1/100, this ratio being expressed as a function of the total weight of progesterone in the tablet.
  • the homogeneity of the mixture and the oestrus-diol / progesterone ratio were obtained by a wet granulation process.
  • the estradiol is incorporated into a binding solution before being subjected to a wetting-granulation step, thus guaranteeing a good homogeneity of the mixture as well as a good dosage of this steroid.
  • the tablets developed by the Applicant Company although containing significantly lower amounts of excipients than those of the tablets of the prior art, nevertheless exhibit excellent characteristics of stability, hardness, disintegration and • dissolution.
  • the pharmaceutical composition in tablet form according to the invention is characterized in that its content of excipients is at most 20%, preferably at most 17%, and even more preferably at most 15%, the percentages being expressed by weight relative to the total dry matter of the tablet.
  • excipients which may be used in the pharmaceutical composition according to the invention, there may be mentioned diluents, disintegrating agents, lubricating agents, binding agents and film-coating agents.
  • diluents include starches, polyols and celluloses.
  • the tablet according to the invention contains in particular sodium carboxymethylcellulose.
  • disintegrating agents mention may be made of carboxymethylcelluloses, alginic acid and its sodium salt, and starches.
  • the tablet according to the invention contains crosslinked sodium carboxymethylcellulose not only as a diluent but also thanks to its qualities of disintegrating agent, as well as for its high absorbency.
  • the preferred lubricant in the context of the present invention is magnesium stearate.
  • binding agents preferred in the context of the present invention, mention may be made of polyvinylpyrollidones, but also sodium carboxymethylcellulose. This product not only allows a stable suspension of estradiol to be obtained, but also an almost immediate release of the active principle. In addition it is very easy to implement.
  • the preferred film-coating agents in the context of the present invention are methyl hydroxypropyl cellulose and polyethylene glycol 600. It is indeed necessary be sure to film to avoid pure contamination.
  • An advantage of the tablet according to the present invention is that it has a dissolution profile such that the content of progesterone released is at least 75% and that the content of estradiol released is at least 75% in 15 minutes. , preferably in 10 minutes, and more preferably still in 5 minutes.
  • the tablet according to the invention has a hardness between 10 and 80N, preferably between 20 and 70 N, and more preferably still between 30 and 60 N.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition based on progesterone and estradiol in the form of a tablet. This process is characterized by the fact that:
  • a lubricant is added to the third mixture in order to obtain a fourth mixture
  • the tablets are film-coated.
  • the granulation is followed by a stripping, drying, then calibration.
  • Figures 1 and 2 show the results of a pharmacokinetic study of six postmenopausal Caucasian women under the age of 70 who compared the tablets of the present invention to UTROGESTAN capsules administered in combination with an estradiol tablet.
  • compositions of tablets based on natural progesterone and estradiol according to the invention containing 101 mg of active principles are given in Table I below.
  • Carboxymethyl cellulose Disintegrating thinner 10.75 crosslinked sodium
  • a batch of tablets containing 100 mg of natural progesterone and 1 mg of estradiol per tablet was prepared as described below.
  • estradiol wetting solution is poured over the powder mixture contained in the BONNET mixer, the Lyre type axis being programmed on speed 1 for 5 minutes.
  • the mixture is homogenized for 30 minutes after the end of wetting in order to obtain a granular powder.
  • Drying is carried out in an oven at 40 ° C for 6 hours.
  • the granular powder is calibrated using an oscillating FRE ITT granulator equipped with a stainless steel grid with a mesh diameter of 1250 ⁇ m. 10
  • the compression of the final mixture is carried out on a rotary compressing machine of the FROGERAIS MR 200 type, equipped with punches.
  • the machine is adjusted so as to obtain, for tablets with a unit mass of 116 mg and a disintegration time of less than approximately 5 minutes and a hardness of approximately 40 N.
  • the tablets obtained are packaged in blister packs, thermoformed, consisting of a PVC sheet with a thickness of 250 ⁇ m, sealed with an aluminum sheet with a thickness of 20 ⁇ m.
  • a tablet manufactured according to the method described in Example 2 was placed in a beaker containing 700 ml of distilled water, brought to a temperature of 37 ° C.
  • the disintegration time corresponding to a total loss of cohesion was 4 minutes.
  • a tablet was placed in a dissolution medium containing 1000 ml of an aqueous solution containing 1% (m / v) of sodium lauryl sulfate. The solution was then stirred in each tank using a PHARMATEST PTWS III type rotary vane dissolver. The blades were submerged in the middle of ⁇ dissolution at a distance of 25 mm ⁇ 2 mm between the blade and the bottom of the tank. The blades were stirred at 75 rpm. 12

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Abstract

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique à base de progestérone naturelle de synthèse et d'oestradiol se présentant sous forme de comprimé, caractérisée par le fait qu'elle présente un temps de désagrégation inférieur à 15 minutes, de préférence inférieur à 10 minutes, et plus préférentiellement encore inférieur à 5 minutes.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A BASE DE PROGESTERONE NATURELLE DE SYNTHESE ET DOESTRADIOL ET SON PROCEDE DE
PREPARATION
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique à base de progestérone naturelle de synthèse et d'oestradiol se présentant sous la forme d'un comprimé, ainsi qu'un procédé pour sa préparation.
Dans le contexte de la présente invention, on en- tend par "progestérone naturelle de synthèse" une progestérone synthétisée dont la formule chimique correspond à la progestérone "naturelle", telle qu'on la trouve dans l'organisme féminin. En revanche, les "progestatifs de synthèse" sont des molécules entièrement synthétiques tel- les la trimegestone, la noréthisterone et autres, dont la structure ne correspond pas à celle de la progestérone naturelle .
L'état de la ménopause chez la femme peut entraîner, voire aggraver, certaines pathologies telles que 1 ' ostéoporose ou les accidents cardio-vasculaires .
Les oestrogènes, en particulier 1 ' oestradiol, sont alors prescrits afin de réduire ces conséquences néfastes de la ménopause. Mais l'administration des oestrogènes peut en elle-même provoquer d'autres effets indésirables. II est donc habituel d'y associer un traitement de progestérone afin d'éviter notamment les risques d'hy- perplasie de l'endomètre.
Il est évidemment avantageux de pouvoir proposer à la femme ces deux principes actifs associés dans le même médicament afin de permettre l'absorption par une prise unique.
On rencontre déjà sur le marché des médicaments à base de progestérone et d'oestradiol qui se présentent 2
sous la forme de comprimés. Cependant, tous les comprimés connus à cette date utilisent des progestatifs de synthèse qui n'ont pas tous les effets thérapeutiques de la progestérone naturelle de synthèse et peuvent même avoir des ef- fets indésirables. L'utilisation de la progestérone naturelle de synthèse permet d'éviter les effets notamment hé- patotoxiques des progestatifs de synthèse.
En ce qui concerne la progestérone naturelle, la Société Demanderesse a déjà mis au point un médicament qui connaît un très grand succès sur le plan thérapeutique. Ce médicament se présente sous la forme d'une capsule contenant la progestérone naturelle de synthèse micronisée dans une suspension d'huile. Ce médicament est vendu sous la marque UTROGESTA . Au vu des très bons résultats que ce médicament procure quand il est associé avec un comprimé conventionnel d'oestradiol dans le traitement des désagréments associés à la ménopause, il serait très intéressant de pouvoir disposer d'un comprimé à base de progestérone naturelle et d'oestradiol, ayant une bioéquivalence par rapport aux capsules d'UTROGESTAN administrées en association avec un comprimé d'oestradiol.
Mais il se trouve que la mise au point d'un tel comprimé entraîne un certain nombre de problèmes. Ces problèmes proviennent essentiellement du fait que la progestérone naturelle, pour être efficace, doit être employée à des doses beaucoup plus fortes que les progestatifs de synthèse, à savoir 50 ou 60 fois plus de principe actif par rapport au comprimé contenant des pro- gestatifs de synthèse. Ceci a pour conséquence que le rapport entre progestérone naturelle et oestradiol est de l'ordre de 100/1, provoquant des problèmes au niveau de l'homogénéité du mélange des principes actifs, aussi bien dans les comprimés que pendant leur fabrication.
Une autre conséquence se situe au niveau du pourcentage d'excipients pouvant être inclus dans les compri- mes. En effet, du fait de la quantité importante en progestérone naturelle, il est nécessaire de diminuer considérablement la teneur en excipients afin de respecter les contraintes de taille et de poids propres à des comprimés destinés a une administration par voie orale et/ou vagi- nale.
Les excipients dans les comprimés, on le sait, jouent des rôles divers. Ils servent a augmenter la stabilité des principes actifs, a permettre l'obtention d'un profil de libération particulier selon leur nature, mais ils servent surtout à faciliter la compression des différents ingrédients afin d'obtenir un comprimé possédant de bonnes caractéristiques de dureté, de désagrégation, et de dissolution.
Or, après de longs et nombreux travaux et recher- ches, la société Demanderesse est parvenue à mettre au point un nouveau comprimé à base de progestérone naturelle et d'oestradiol, répondant aux exigences d'homogénéité du mélange et ne contenant que de faibles quantités d'excipients permettant ainsi l'obtention de comprimés d'une taille et d'un poids tout à fait acceptables pour une administration par voie orale et/ou vaginale.
De plus, la Société Demanderesse a pu constater que lorsque ces comprimés présentaient un profil de désagrégation particulier, ils présentaient également une bioéquivalence par rapport aux capsules d'UTROGESTAN en association avec un comprimé d'oestradiol, ce qui a pu être démontré par une étude pharmacocinétique comparant les deux traitements. Ce profil est caractérisé par un temps de désagrégation inférieur à 15 minutes, de préférence inférieur à 10 minutes, et plus préférentiellement encore inférieur à 5 minutes.
Le temps de désagrégation des comprimés est mesuré dans un test "D" . Selon ce test "D", un comprimé selon l'invention est placé dans un bêcher d'un litre contenant 700 ml d'eau distillée portés à une température de 37°C, et subit un mouvement alternatif vertical. Le temps nécessaire pour une perte de cohésion totale est mesuré. L'invention concerne donc une composition pharmaceutique à base de progestérone naturelle et d'oestradiol se présentant sous forme de comprimé, caractérisée par le fait qu'elle présente un temps de désagrégation inférieur à 15 minutes, de préférence inférieur à 10 minutes, et plus préférentiellement encore inférieur à 5 minutes.
Le rapport en poids entre l' oestradiol et la progestérone est compris entre 5/100 et 1/100, ce rapport étant exprimé en fonction du poids total de la progestérone dans le comprimé. L'homogénéité du mélange et le ratio oestra- diol/progestérone ont pu être obtenus grâce à un procédé de granulation humide. L' oestradiol est incorporé dans une solution liante avant d'être soumis à une étape de mouillage-granulation, garantissant ainsi une bonne homo- genéité du mélange ainsi qu'un bon dosage de ce steroïde. Les comprimés mis au point par la Société Demanderesse, bien que contenant des quantités d'excipients si- gnificativement inférieures à celles des comprimés de l'art antérieur, présentent néanmoins d'excellentes carac- teristiques de stabilité, de dureté, de désagrégation et de • dissolution.
Selon un mode préférentiel de réalisation, la composition pharmaceutique sous forme de comprimé selon l'invention est caractérisée par le fait que sa teneur en excipients est d'au plus 20%, de préférence d'au plus 17%, et plus préférentiellement encore d'au plus 15 %, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport à la ma- tière sèche totale du comprimé.
Comme excipients susceptibles d'être utilisés dans la composition pharmaceutique selon l'invention, on peut citer les agents diluants, les agents désintégrants, les agents lubrifiants, les agents liants et les agents de pelliculage.
Comme exemples d'agents diluants, on peut citer les amidons, les polyols et les celluloses. De préférence, le comprimé selon l'invention contient notamment de la carboxyméthylcellulose sodique. Comme exemples d'agents désintégrants on peut citer les carboxyméthylcelluloses, l'acide alginique ainsi que son sel de sodium, et les amidons. De préférence, le comprimé conforme à l'invention contient de la carboxyméthylcellulose sodique réticulée non seulement à titre de diluant mais également grâce à ses qualités d'agent désintégrant, ainsi que pour son fort pouvoir absorbant.
L'agent lubrifiant préféré dans le cadre de la présente invention est le stéarate de magnésium.
Parmi les agents liants préférés dans le cadre de la présente invention, on peut citer les polyvinylpyrolli- dones, mais également la carboxyméthylcellulose sodique. Ce produit permet non seulement l'obtention d'une suspension stable d'oestradiol, mais également une libération quasi-immédiate du principe actif. De plus il est d'une mise en œuvre très aisée.
Les agents de pelliculage préférés dans le cadre de la présente invention sont la méthylhydroxypropylcellu- lose et le polyethylèneglycol 600. Il est en effet néces- saire de procéder au pelliculage afin d'éviter une contamination pure.
Un avantage du comprimé selon la présente invention est qu'il présente un profil de dissolution tel que la teneur en progestérone libérée este d'au moins de 75 % et que la teneur en oestradiol libéré est d'au moins de 75% en 15 minutes, de préférence en 10 minutes, et plus préférentiellement encore en 5 minutes.
Le comprimé selon l'invention présente une dureté comprise entre 10 et 80N, de préférence comprise entre 20 et 70 N, et plus préférentiellement encore comprise entre 30 et 60 N.
L'invention concerne également un procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique à base de progestérone et d'oestradiol se présentant sous forme d'un comprimé. Ce procédé est caractérisé par le fait que :
- on prépare une suspension de mouillage que l'on mélange avec une suspension d'oestradiol,
- on prépare un premier mélange de progestérone et de di- luant,
- on prépare un deuxième mélange du premier mélange et de la suspension d'oestradiol mouillée,
- on procède à un deuxième mouillage du produit de ce deuxième mélange, - on procède à une granulation du produit du mouillage, afin d'obtenir un produit granulaire,
- on ajoute des agents désintégrants et diluants au produit granulaire afin d'obtenir un troisième mélange,
- on ajoute un lubrifiant au troisième mélange afin d'ob- tenir un quatrième mélange,
- on effectue une compression de ce quatrième mélange afin d'obtenir des comprimés, 7
- on procède au pelliculage des comprimés.
Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, la granulation est suivie par un demottage, un séchage, puis un calibrage. Les Figures 1 et 2 montrent les résultats d'une étude pharmacocinétique effectuée sur six femmes caucasiennes ménopausées, âgées de moins de 70 ans, qui compare les comprimés de la présente invention aux capsules d'UTROGESTAN administrées en association avec un comprimé d'oestradiol.
Ces Figures confirment la bonne corrélation entre un comprimé associant de la progestérone et de l'estra- diol, versus une capsule d'utrogestan et un comprimé d'es- tradiol .
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs décrits ci-dessous.
EXEMPLE 1 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE SELON L'INVENTION
Les compositions de comprimés à base de progestérone naturelle et d'oestradiol selon l'invention contenant 101 mg de principes actifs sont données au Tableau I ci- dessous .
TABLEAU 1
NOM DU COMPOSANT FONCTION OUANTITE mg/comprimé
Progestérone micronisée Progestatif 100
Oestradiol micronisé Oestrogène 1
Carboxyméthyl cellulose Liant 3,20 sodique
Carboxyméthyl cellulose Diluant désintégrant 10,75 sodique réticulée
Stéarate de magnésium Lubrifiant 1,16
Méthylhydroxypropyl Agent de pelliculage 1,80 cellulose
Figure imgf000010_0001
Polyéthylène glycol 600 Agent de pelliculage 0,20
EXEMPLE 2 : PREPARATION DE COMPRIMES SELON L'INVENTION
Un lot de comprimés contenant 100 mg de progestérone naturelle et 1 mg d'oestradiol par comprimé a été préparé comme décrit ci-dessous.
a) Préparation du mélange de progestérone
On mélange 10 kg de progestérone micronisée (obtenues auprès de la Société DIOSYNTH, à Oss, Pays-Bas) et 500 g de carboxyméthylcellulose sodique réticulée dans la ( cuve d'un mélangeur granulateur planétaire du type BONNET équipé d'un axe d'agitation du type Lyre, pendant 10 minutes, afin d'obtenir un mélange homogène. b) Préparation de la suspension de mouillage d'oestradiol
On introduit 6 litres d'eau purifiée dans un récipient en acier inoxydable. On agite à l'aide d'un mélan- geur-malaxeur TURBOTEST RAYNERI équipé d'un axe d'agitation de type défloculeuse .
On y verse progressivement 320 g de carboxyméthyle cellulose sodique (commercialisée sous la marque BLANOSE 7LF par la Société HERCULES) , et puis on homogénéise jus- qu'à la dissolution complète de la BLANOSE. A cette solution de BLANOSE, on ajoute 102 g d'estradiol. On ajoute pendant 45 minutes jusqu'à dispersion complète de l'estra- diol.
c) Mouillage
On verse la solution de mouillage d'estradiol en filet sur le mélange de poudre contenu dans le mélangeur BONNET, l'axe de type Lyre étant programmé sur la vitesse 1 pendant 5 minutes.
d) Granulation
On homogénéise le mélange pendant 30 minutes après la fin du mouillage afin d'obtenir une poudre granulaire.
e) Séchage
Le séchage est pratiqué dans une étuve à 40 °C pendant 6 heures .
f) Calibrage Le calibrage de la poudre granulaire est réalisé à l'aide d'un granulateur oscillant FRE ITT équipé d'une grille d'inox de diamètre de maille de 1250 μm. 10
g) Ajout des agents désintégrants et diluants au produit granulaire
A 10 kg du produit granulaire, on ajoute 550 g de carboxyméthyl cellulose sodique réticulée dans la cuve d'un mélangeur ROUE RÔHN et on mélange pendant deux fois cinq minutes .
Au mélange ainsi obtenu, on ajoute 112 g de stéarate de magnésium et on mélange pendant trois minutes afin d'obtenir le mélange final.
h) Compression du mélange final
La compression du mélange final est effectuée sur une machine à comprimer rotative de type FROGERAIS MR 200, équipée de poinçons. Le réglage de la machine est effectué de manière à obtenir pour des comprimés de masse unitaire de 116 mg et un temps de désagrégation inférieur à environ 5 minutes et une dureté d'environ 40 N.
i) Pelliculage On prépare la solution de pelliculage en ajoutant
270 g de méthylhydroxypropylcellulose (commercialisé sous le nom de PHARMACOAT 606 par la Société SEPPIC) et 30 g de polyéthylène glycol 600 à 3,2 litres d'eau purifiée. On mélange pendant 1 heure puis on pulvérise les comprimés avec un pistolet AirLess type STELLERLUPT et d'une buse de diamètre 0, 5 mm.
Les comprimés obtenus sont conditionnés en plaquettes alvéolées, thermoformées, constituées d'une feuille de PVC d'une épaisseur de 250 μm, scellée à une feuille d'aluminium d'une épaisseur de 20 μm.
Une étude de stabilité a été réalisée sur les comprimés ainsi préparés. 11
Aucune modification des paramètres galéniques et analytiques n'a été observée à la fin de cette période, démontrant ainsi la bonne stabilité des comprimés selon 1 ' invention.
EXEMPLE 3 : TEMPS DE DESAGREGATION DES COMPRIMES SELON L'INVENTION
Un comprimé fabriqué selon la méthode décrite dans l'exemple 2 a été placé dans un bêcher contenant 700 ml d'eau distillée, portés à une température de 37°C. Le temps de désagrégation correspondant à une perte de cohésion totale était de 4 minutes.
EXEMPLE 4 TEMPS DE DISSOLUTION DES COMPRIMES SELON L'IN-
VENTION
On pris 6 cuves de dissolution de capacité
1000ml
Pour la progestérone
Dans chacune des cuves, on a placé un comprimé dans un milieu de dissolution contenant 1000 ml d'une solution aqueuse contenant 1% (m/v) de sodium laurylsulfate . On a ensuite agité la solution dans chaque cuve à l'aide d'un appareil de dissolution à pales tournantes PHARMATEST type PTWS III. Les pales ont été immergées dans le milieu de ^ dissolution à une distance de 25 mm ± 2 mm entre la pale et le fond de la cuve. Les pales ont été mises sous une agitation de 75 tours par minute. 12
1 ml du milieu de dissolution a été prélevé toutes les 5 minutes dans chacune des cuves.
Chaque échantillon a été dosé par HPLC (= 280 ηm) après injection de 20 μl de solution à analyser. La courbe donnée dans la Figure 3 montre le profil de dissolution obtenu. Au moins 75% de la progestérone est libérée à 15 minutes de dissolution.
Pour l'estradiol Dans chacune des cuves on a placé 2 comprimés dans un milieu de dissolution contenant 500 ml d'une solution aqueuse contenant 0,5% (m/v) de sodium laurylsulfate . On a ensuite agité la solution dans chaque cuve à l'aide d'un appareil de dissolution à pales tournantes PHARMATEST type PTWS III. Les pales ont été immergées dans le milieu de dissolution à une distance de 25 mm ± 2 mm entre la pale et le fond de la cuve. Les pales ont été mises sous une agitation de 75 tours par minute.
1 ml du milieu de dissolution a été prélevé toutes les 5 minutes dans chacune des cuves.
Chaque échantillon a été dosé par HPLC (= 280 ηm) après injection de 20 μl de solution à analyser.
La courbe donnée dans la Figure 4 démontre le profil de dissolution obtenu. Au moins 75% de l'estradiol est libérée à 15 minutes de dissolution.

Claims

13REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique à base de progestérone naturelle de synthèse et d'oestradiol se présentant sous forme de comprimé, caractérisée par le fait qu' elle présente un temps de désagrégation inférieur à 15 minutes, de préférence inférieur à 10 minutes, et plus préférentiellement encore inférieur à 5 minutes.
2. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, caractérisée par le fait que le rapport en poids entre l' oestradiol et la progestérone naturelle de synthèse est compris entre 5/100 et 1/100, ce rapport étant exprimé en fonction du poids total de la progestérone dans le comprimé.
3. Composition pharmaceutique selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que sa teneur en excipients est d'au plus 20%, de préférence d'au plus 17%, et plus préférentiellement encore d'au plus 15 %, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport à la matière sèche totale du comprimé.
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'elle présente un profil de dissolution tel que la teneur en progestérone libérée est d'au moins 75 % et que la teneur en oestradiol libéré est d'au moins 75% en 15 minutes, de préférence en 10 minutes, et plus préférentiellement encore en 5 minutes .
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait qu'elle présente une dureté comprise entre 10 et 80N, de préférence comprise entre 20 et 70N, et plus préférentiellement encore comprise entre 30 et 60N. 14
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait qu'elle contient des agents diluants, des agents désintégrants, des agents lubrifiants, des agents liants, et des agents de pelliculage.
7. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que :
- on prépare une suspension de mouillage que l'on mélange avec une suspension d'oestradiol,
- on prépare un premier mélange de progestérone et de diluant,
- on prépare un deuxième mélange de ce premier mélange et de la suspension d'oestradiol mouillée, - on procède à un deuxième mouillage du produit de ce mélange,
- on procède à une granulation du produit du mouillage, afin d'obtenir un produit granulaire,
- on ajoute des agents désintégrants et diluants au pro- duit granulaire afin d'obtenir un troisième mélange,
- on ajoute un lubrifiant au troisième mélange afin d'obtenir un quatrième mélange,
- on effectue une compression de ce quatrième mélange afin d'obtenir des comprimés, - on procède au pelliculage des comprimés.
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KR1020007010010A KR20010034573A (ko) 1998-03-09 1999-03-08 합성 천연 프로게스테론과 에스트라디올을 기초로 하는약학적 조성물과 그의 제조 방법
BR9908622-0A BR9908622A (pt) 1998-03-09 1999-03-08 Composição farmacêutica à base de progesterona natural de sìntese e de estradiol, e seu processo de preparo
EP99939161A EP1061929B1 (fr) 1998-03-09 1999-03-08 Composition pharmaceutique a base de progesterone naturelle de synthese et d'oestradiol et son procede de preparation
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6544553B1 (en) 1999-12-28 2003-04-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2821555B1 (fr) 2001-03-01 2003-05-16 Besins Int Lab Progestatif co-micronise avec un tensioactif, composition pharmaceutique le comprenant, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations
US9375437B2 (en) 2010-06-18 2016-06-28 Lipocine Inc. Progesterone containing oral dosage forms and kits
US20110312927A1 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Satish Kumar Nachaegari Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
RU2016141135A (ru) 2014-07-29 2018-08-28 Терапьютиксмд, Инк. Трансдермальный крем
CN107847506A (zh) 2015-06-22 2018-03-27 来普卡公司 含17‑羟基孕酮酯的口服组合物和相关方法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2399243A2 (fr) * 1974-04-23 1979-03-02 Aries Robert Perfectionnements aux procedes, dispositifs et produits pour l'implantation d'hormones destinees a favoriser la croissance des animaux d'embouche
US4755386A (en) * 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
EP0371466A1 (fr) * 1988-11-30 1990-06-06 Schering Corporation Comprimé buccal
WO1995005807A1 (fr) * 1993-08-20 1995-03-02 Novo Nordisk A/S Nouveau produit pharmaceutique destine a etre administre par voie orale et comprenant de la progesterone, un polyethylene glycol ainsi qu'un excipient
US5633242A (en) * 1994-08-12 1997-05-27 Oettel; Michael Pharmaceuticals for contraception/hormone substitution containing a biogenous estrogen component
WO1998048782A1 (fr) * 1997-04-29 1998-11-05 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Procede pour produire des formes galeniques solides pouvant etre administrees par voie orale, a liberation de principe actif controlee

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2399243A2 (fr) * 1974-04-23 1979-03-02 Aries Robert Perfectionnements aux procedes, dispositifs et produits pour l'implantation d'hormones destinees a favoriser la croissance des animaux d'embouche
US4755386A (en) * 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
EP0371466A1 (fr) * 1988-11-30 1990-06-06 Schering Corporation Comprimé buccal
WO1995005807A1 (fr) * 1993-08-20 1995-03-02 Novo Nordisk A/S Nouveau produit pharmaceutique destine a etre administre par voie orale et comprenant de la progesterone, un polyethylene glycol ainsi qu'un excipient
US5633242A (en) * 1994-08-12 1997-05-27 Oettel; Michael Pharmaceuticals for contraception/hormone substitution containing a biogenous estrogen component
WO1998048782A1 (fr) * 1997-04-29 1998-11-05 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Procede pour produire des formes galeniques solides pouvant etre administrees par voie orale, a liberation de principe actif controlee

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6544553B1 (en) 1999-12-28 2003-04-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone
US6866865B2 (en) 1999-12-28 2005-03-15 Watson Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone

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