WO1999064392A1 - Benzamidine derivative - Google Patents

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WO1999064392A1
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carbonyl
piperidine
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Tadakiyo Nakagawa
Kazuyuki Sagi
Kaoru Yoshida
Yumiko Fukuda
Masataka Shoji
Shunji Takehana
Takashi Kayahara
Akira Takahara
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Ajinomoto Co Inc
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    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention provides a novel orally administrable benzamidine derivative which reversibly inhibits activated blood coagulation factor X and exhibits a potent anticoagulant effect, and is caused by a blood coagulation inhibitor or a thrombus or embolus containing them as an active ingredient. It is related to the prevention and treatment of diseases.
  • Examples of the disease to be applied include diseases in cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral thrombosis, cerebral embolism, transient ischemic attack ( ⁇ ⁇ ⁇ ), subarachnoid hemorrhage (vascular spasm), acute and chronic myocardial infarction , Unstable angina, diseases in ischemic heart disease such as coronary artery thrombosis, diseases in pulmonary vascular disorders such as pulmonary infarction, pulmonary embolism, peripheral arterial occlusion, deep vein thrombosis, disseminated intravascular coagulation, and artificial Thrombus formation after angioplasty and valve replacement, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or percutaneous transluminal coronary revascularization (PTCR) Reocclusion and restenosis after revascularization, and thrombus formation during extracorporeal circulation.
  • diseases in cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral thro
  • thromboembolic diseases such as myocardial infarction, cerebral thrombosis, and peripheral arterial thrombosis tend to increase year by year, and the importance of their treatment is increasing.
  • Anticoagulant therapy together with fibrinolytic therapy and antiplatelet therapy, plays a part in medical treatment in the treatment and prevention of thrombosis.
  • antithrombin drugs have been developed as thrombus formation inhibitors.Thrombin not only controls the activation of fibrinogen to fipurin, which is the final stage of the coagulation reaction, but also activates thrombocytes and platelets.
  • Activated blood coagulation factor X is located at the confluence of extrinsic and intrinsic coagulation cascade reactions and is located upstream of thrombin, so inhibition of this factor is more efficient and specific than thrombin inhibition [Tidwell, R .; Webster, WP; Shaver, SR; Geratz, JD THROMBOSIS RESEARCH] Vol. 19, Vol. 0 years]. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound having an excellent activated blood coagulation factor X inhibitory action.
  • Another object of the present invention is to provide a compound having an inhibitory action specific to activated blood coagulation factor X which can be orally administered.
  • Another object of the present invention is to provide an anticoagulant or a prophylactic / therapeutic agent for thrombus or embolus containing the above compound.
  • the present invention provides a benzamidine derivative represented by the following general formula (1-1), (1-2), (1-3) or (1-4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and It is an anticoagulant used as a component.
  • L represents any organic group of the formula from (2) (5) c
  • W represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms or an aralkyl group having 5 to 12 carbon atoms
  • one of D and D ' represents a bond to ⁇ in the general formula (1), the other represents a hydrogen atom,
  • X represents a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent or a substituent.
  • a benzyl group which may have a substituent, such as a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a piperidyloxy group, or a carbon atom having 6 carbon atoms.
  • X and W may combine to form a ring, and in this case, —W—X— represents an ethylene group, a trimethylene group, or a tetramethylene group.
  • base may have a substituent Nzoiru, benzenesulfonyl, 2-naphthoquinone evening Rensuruhoniru, piperidines Rajin Carbonyl, cinnamoyl, piperidinecarbonyl, 4-methyl-thiazol-5-carbonyl group, phenylacetyl, phenylthiocarbonyl or benzimidoyl group or a carbon number of 1 to 6 which may have a substituent Represents an alkanesulfonyl group of When L is an organic group represented by the formula (5), V, represents an aryl group having 4 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
  • the substituent may be a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, Rubamoyl group, mono- or dialkyl group having 2 to 7 carbon atoms Lubamoyl group, amidino group, mono- or dialkylamidino group having 2 to 7 carbon atoms, acyl group having 1 to 8 carbon atoms, halogeno group, amino group, 1 to carbon atoms 6 mono or dialkylamino group, 4 to 6 carbon atom arylamino group, 2 to 7 carbon atom alkoxycarbonylamino group, 1 to 3 carbon atom aminoalkyl group, 2 to 7 carbon atom mono or dialkylaminoalkyl Group, an N-alkyl-N-alkoxycarbonylaminoamino group having 4 to 10 carbon atoms, a piperidyloxy group, an iminoalkylpiperidyl
  • alkoxycarbonylpyrrolidinyloxy groups charcoal Hydroxycarbonylalkyl group having 2 to 7 carbon atoms, alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, hydroxycarbonylalkenyl group having 3 to 7 carbon atoms, alkoxycarbonylalkenyl group having 4 to 8 carbon atoms, 4 to 10 carbon atoms
  • Aryl alkenyl having 6 to 12 carbons, alkoxy having 1 to 10 carbons, nitro, trifluoromethyl, alkyl having 3 to 8 carbons, and 4 to 10 carbons
  • ⁇ represents a halogeno group
  • B represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, or an amino group.
  • Y represents any of the following formulas (10) to (16). -(CH2) n — O- one S- CH2CH2 —— CH2 CH- m
  • n represents an integer of 0 to 2
  • R 1 is a hydrogen atom, a hydroxycarbonylalkyl group having 2 to 7 carbon atoms, and 3 to 8 carbon atoms. Represents an alkoxycarbonylalkyl group and a hydroxycarbonylalkenyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • R 2 represents a hydroxyl group, Represents an alkoxyl group, a trifluoromethyl group, an amino group, or a mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms of Formulas 1 to 5.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a carbon atom of 1 to 6 carbon atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 5 represents a hydrogen atom And an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 15 represents a halogeno group.
  • Z propositionally represents a carboxyl group, an ethoxycarbonylethyl group, a hydroxymethyl group or a hydroxypropyl group, and E represents an oil-soluble organic group.
  • L represents an organic group of any of the formulas (2) to (5) in the general formula (1)
  • W has the same meaning as in the above general formula (1)
  • X has the same meaning as in the above general formula (1). Meaningful,
  • V 2 is benzoyl having a substituent, benzenesulfonyl, 2-naphthene lensulfonyl, cinnamoyl, piperidinecarbonyl, phenylacetyl Represents a phenylthiocarbonyl or benzimidoyl group.
  • V 2 represents an aryl group having 4 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
  • the substituent of V 2 may be a trialkylamidino group having 4 to 7 carbon atoms or a dialkoxybenzoyl group having 9 to 13 carbon atoms. And an alkylpyridino group having 6 to 9 carbon atoms.
  • Y represents any one of the formulas (10) to (16) in the general formula (1-1), wherein n is an integer of 1 or 2, and R 1 is the same as described above.
  • Z 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, or the following formula (13-2).
  • R 22 is a carboxyl group and has 2 carbon atoms.
  • V Factory L 2 -Y 2 [In the general formula (1), L 2 represents any one of the organic groups of the formulas (2) to (4) in the above general formula (1), and in formulas (2) and (3), W and In the formula (2), X has the same meaning as in the above general formula U-1),
  • L 2 is an organic group represented by any of the formulas (2) to (4), V, has the same meaning as in the above general formula (1), and when V t has a substituent, Examples of the substituent include the same ones as in the above general formula (1-1).
  • Y 2 represents any one of the formulas (10) and (11) in the general formula (1), and R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acetyl group.
  • the alkyl may include a branch or a ring.
  • the alkyl group includes a cyclohexylmethyl group and the like.
  • Aryl represents not only an aromatic hydrocarbon ring group but also a heteroaromatic ring group having 1 to 3 heteroatoms selected from 0, ⁇ and S.
  • Specific examples of aryl groups include phenyl, pyridyl, imidazolyl, and pyrrolyl groups.
  • aryl alkenyl groups include 2- (4-pyridyl) vinyl groups and the like.
  • the dialkylamidino group refers to ⁇ , ⁇ -alkylamidino group and ⁇ , ⁇ , monodialkylamidino group.
  • dialkylamino group Two alkyl groups in the dialkylamino group, dialkylamidino group, dialkylamino group, dialkylaminoalkyl group, dialkylaminosulfonyl group, and dialkylguanidino group may be bonded to form a ring.
  • one of CH 2 may be substituted with ⁇ , NH, or S.
  • a 1-pyrrolidinecarbonyl group or the like may be specifically mentioned as a dialkylamino group, or a 2-imidazoline-12-yl group or (pyrrolidine-11-yl) (imino) methyl may be mentioned as a dialkylamidino group.
  • the dialkylguanidino group includes an imidazoline-12-amino group and the like.
  • acyl is not only alkylcarbonyl, but also arylcarbonyl. Also contains Bonil.
  • the acyl group having 1 to 8 carbon atoms includes a benzoyl group and the like.
  • the alkoxy group includes a cyclohexyloxy group, a phenoxy group and the like, and the alkoxycarbonyl group includes a benzyloxycarbonyl group and the like.
  • a 1-alkylpyridinio group having 6 to 9 carbon atoms do you have 6 or 9 carbon atoms? Any one of to 9 is suitable.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon, and the compound of the present invention may be a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, and optical isomers, or an isolated one. included.
  • the amidino group in the compound of the present invention may be substituted by an appropriate substitution that is exchanged for an amidino group in a living body.
  • a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom having a double bond of an amidino group bonded to a benzene ring may be a hydroxyl group or an ethoxy group.
  • 1 or 2 hydrogens such as alkoxyl groups, amino groups, carboxyl groups, alkenyl groups such as ethoxycarbonyl groups, alkylsulfonyl groups such as ethylsulfonyl groups, rubamoyl groups, and diethoxycarbamoyl groups.
  • alkyl group such as an acyl group such as a rubamoyl group, a formyl group, and an acetyl group, and an alkylcarboxyl group such as an acetyl group.
  • L is preferably the formulas (2) to (4), more preferably the formula (2) or (4), and particularly preferably the formula (2).
  • W is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • X is preferably a hydrogen atom, a carboxyalkyl group having 2 to 3 carbon atoms, or an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and particularly preferably a hydrogen atom, a carboxymethyl group or an ethoxycarbonylmethyl group.
  • X is preferably a hydrogen atom, a carboxyl group, an optionally substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an optionally substituted benzyl group, particularly preferably a hydrogen atom, An alkyl group having 1 carbon atom having a group is preferred.
  • substituents include benzyloxycarbonyl, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, ethanesulfonyloxy, butanesulfonyloxy, 4-piperidyloxy, -Acetimidoyl—4-piperidyloxy group, (1—acetoimidoyl—4-piperidyl) methyl group, 1—acetimidyl-1-3-pyrrolidinyloxy group, isopropyl group, 3-indolyl group, iodine atom, etc. Can be Of these, a carboxyl group is particularly preferred.
  • V is preferably a benzoyl group which may have a substituent, a piperidinecarbonyl group which may have a substituent, or a pyridinecarbonyl group which may have a substituent, More preferred are a substituted benzoyl group and a substituted piperidinecarbonyl group.
  • V has a substituent
  • substituents include 4-piperidyloxy, 1-acetimidyl-4-piperidyloxy, 4-pyridyl, tetrafluoropyridyl, 3,5-dichloropyridyl, —Cyclid pyridazyl group, pyridazyl group, 2-Cyclic pyrimidyl group, pyrimidyl group, 4-pyridine-4-ylmethyl group, and 4-pyridylcarbonyl group, and more preferably 1-acetimidyl-4-piperidyloxy group And 4-pyridyl groups.
  • V is particularly preferably any one of a 1-acetimidyl-1-4-piperidyloxybenzoyl group and a 1- (4-pyridyl) -1piperidine-14-carbonyl group.
  • Y is preferably an organic group represented by the formula (10), and in the formula (10), n is more preferably an integer of 1.
  • Z is preferably represented by formulas (17), (19), (21) and (23), more preferably a carboxyl group, an ethoxycarbonylethyl group, a sulfoethyl group. , Phosphonoethyl, diethoxyphosphorylethyl, monoethoxyhydroxyphosphorylethyl, hydroxymethyl, hydroxypropyl, etc.
  • a carboxyl group, an ethoxycarbonylethyl group, a hydroxymethyl group, and a hydroxypropyl group are particularly preferable.
  • L represents an organic group of the formula (2)
  • W represents a hydrogen atom
  • X represents a hydrogen atom, a carboxymethyl group, or an ethoxycarbonylmethyl group.
  • a derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • a benzamidine derivative in which Y represents an organic group represented by the formula (10) and n represents an integer of 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • V is 1-acetimidoyl-4-piperidyloxybenzoyl group, 1- (4-pyridyl) -piperidine-14-carbonyl group, 1- (2,3,5,6- Tetrafluoropyridine-4-yl) -piperidine-4-carbonyl group, 1- (3,5-dichloropyridine-4-yl) -piperidine-4-carbonyl group, 1_ (6-cyclopyridazine- 3-yl) -piperidine-4-carbonyl group, 1- (pyridazine-3-yl) -piperidine-4-carbonyl group, 1- (2-cyclopyrimidine-4-yl) -piperidine-4- Carbonyl group, 1- (pyrimidine-4-yl) -piperidine-4-force carbonyl group, 1- (4-pyridine-4-ylmethyl) -piperidine-4-carbonyl group,
  • Benzamidine derivatives which are any of the 2-pyridyl-4-yl-thiazol-5-carbonyl groups or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred.
  • a benzamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • L represents an organic group represented by the formula (2)
  • Y represents an organic group represented by the formula (10)
  • 1-acetimidoyl-4-piperidyloxybenzoyl represents a carboxyl group, an ethoxycarbonylethyl group, a sulfoethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxymethyl group, or a 1- (4-pyridyl) -piperidine-1-4-carbonyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • L represents an organic group of the formulas (2) to (4)
  • Y represents an organic group of the formulas (10) to (13) or a pharmaceutically acceptable benzamidine derivative thereof. Preferred salts are preferred.
  • V is a hydrogen atom, benzoyl optionally having substituent (s), benzenesulfonyl, 2-naphthyllensulfonyl, cinnamoyl, ⁇ represents a lysinecarbonyl, phenylacetyl, phenylthiocarbonyl, or benzimidoyl group or an optionally substituted alkanesulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and L represents an organic group represented by the formula (5).
  • V represents an aryl group having 4 to 10 carbon atoms which may have a substituent
  • the substituent may be a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, or a carbamoyl group.
  • alkoxycarbonylpyrrolidinyloxy group C2-C7 hydroxycarbonylalkyl group, C3-C8 alkoxycarbonylalkyl group, C3-C7 hydroxycarbonylalkenyl group, carbon
  • Y represents any one of the formulas (10) to (16), and in the formulas (10) and (11), n represents an integer of 1 or 2.
  • Z represents one of the formulas (17) and (18), wherein m represents an integer of 1 to 3, R 2 represents a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms, an amino group, A benzamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which represents a mono- or di-alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, is preferred.
  • L represents an organic group of the formula (2)
  • W represents a hydrogen atom
  • X represents any one of a hydrogen atom, a carboxymethyl group and an ethoxycarbonylmethyl group.
  • Y represents an organic group represented by the formula (10) and n represents an integer of 1.
  • n represents an integer of 1.
  • Y represents an organic group represented by the formula (10) and n represents an integer of 1.
  • n represents an integer of 1.
  • Z is any one of a carboxyethyl group, an ethoxycarbonylethyl group, a carboxyvinyl group, an ethoxycarbonylvinyl group, a carbamoylethyl group, and a carbamoylvinyl group.
  • L represents the organic group of the formula (2)
  • Y represents the organic group of the formula (10)
  • V! But 1 _ Asetoimi Doyle one 4-piperidyl O carboxymethyl benzo I le group or one primary, (4 - pyridyl) indicates either one piperidine one 4-carbonyl group, Z t is Cal Bokishechiru group, ethoxycarbonyl E Chill Or a carbamoylethyl group.
  • the benzamidine derivative represented by the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an inhibitory effect on activated blood coagulation factor X.
  • E is an oil-soluble organic group, which, together with other groups in the general formula (II), forms a compound represented by the general formula (II). It imparts an inhibitory effect on activated blood coagulation factor X.
  • the inhibitory effect on activated blood coagulation factor X can be determined based on the method described in Examples in the specification.
  • E is a group containing a bonding group bonded to a benzene ring and a terminal aromatic group and / or a heterocyclic group, and includes the entire group, wherein the bonding group is an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • Aliphatic groups such as an alkylene group and an oxyalkylene group which may contain a substituent; and a terminal aromatic group and / or a heterocyclic group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • L represents an organic group represented by the formula (2)
  • Y represents the group represented by the formula (10).
  • Represents an organic group It is preferable to show either a 1-acetimidoyl-4-piperidyloxybenzoyl group or a 1- (4-pyridyl) -piperidine-14-carbonyl group.
  • L is V 2 and the substituents in the case of any of the organic groups of Formula (2) to (5) are as described above.
  • Particularly preferred V 2 is a Benzoiru group having location substituent, the examples of the substituent tutorials Kiruamijino group of 4-7 carbon atoms, a dialkoxy benzo I le group having 9-13 carbon atoms, 1 to 6 to 9 carbon atoms A monoalkylpyridino group is exemplified.
  • V 2 is a 4- (3,4-dimethoxybenzoyl) benzoyl group, a 1- (1-methylpyridinium-14-yl) piperidine-14-carbonyl group, a 4- (1-methyl-2 —Imidazoline— 2-yl) It is preferably one of the benzoyl groups.
  • Y represents any one of the formulas (10) to (16) in the general formula (1-1), and Z 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group or a formula (13-2) Show.
  • Preferred examples of Y are the same as those in the general formula (1).
  • Preferred for Z 2 is formula (13-2), wherein R 22 is a carboxyl group.
  • L represents an organic group represented by the formula (2)
  • W represents a hydrogen atom
  • V 2 represents a 4- (3,4-dimethoxybenzoyl) benzoyl group, 1- (1-methylpyridinium-14-yl) piperidine-14-carbonyl group, 4- (1-methyl-12-imidazo'phosphine-12-yl) benzoyl group
  • Z 2 is preferably a hydrogen atom or a 2-carboxy-2-oxoethyl group.
  • L represents an organic group represented by the formula (2)
  • W represents a hydrogen atom
  • X represents a hydrogen atom
  • V 2 represents 4- (1-methyl-2-imidazoline).
  • 2-yl) represents a benzoyl group
  • Z 2 is preferably any one of a 2-carboxy_2-oxoethyl group.
  • Y 2 is preferably represented by the formula (10), and R 3 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an acetyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • L 2 represents an organic group of the formula (2)
  • W represents a hydrogen atom
  • X represents any one of a hydrogen atom, a carboxymethyl group and an ethoxycarbonylmethyl group.
  • Y 2 represents an organic group represented by the formula (10), and ⁇ represents an integer of 1 or 2. In particular, ⁇ preferably represents an integer of 1.
  • V represents 1-acetimidoyl-4-piperidyloxybenzoyl group, 1-1 (4-pyridyl) -1-piperidine-1-4-carbonyl group, 1- (2,3,5, 6-tetrafluoropyridine-4-yl) -piperidine-4-carbonyl group, 1- (3,5-dichloropyridine-4-yl) -piperidine-4-carbonyl group, 1- (6-chloro Mouth pyridazine-3-yl) -piperidine-4-carbonyl group, 1- (pyridazine-3-yl) -piperidine-4-carbonyl group, 1- (2-cyclopyrimidine-4-yl) -piperidine -4-carbonyl group, 1- (pyrimidine-4-yl) -piperidine-4 -force propyl group, 1- (4-pyridine-4-ylmethyl) -piperidine-4-carbonyl group, 1- (4 -Pyridine-4-carbon
  • L 2 represents an organic group represented by the formula (2)
  • Y represents an organic group represented by the formula (10).
  • V represents either 1-acetimidoyl-1-4-piperidyloxybenzoyl group or 1_ (4-pyridyl) -1-piperidine-14-carbonyl group
  • R 3 represents hydrogen It is preferably an atom.
  • dimethylformamide or the like is used as a solvent on a nitrogen-protected aminoalkyl halide (25) protected with a benzyloxycarbonyl group or a t-butoxycarbonyl group in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • (27) can be obtained by acting hydroxy-4-benzobenzonitrile (26).
  • the obtained (27) is converted to an acrylic acid derivative (28) by using, for example, dimethylformamide or the like as a solvent and condensing it with, for example, ethyl acrylate by a Heck reaction or the like.
  • the amine (29) can be obtained by deprotecting the obtained protecting group on nitrogen in (28) in an acidic solution such as a dioxane solution of 4N hydrogen chloride.
  • Prot has 7f protecting groups such as Boc group and Z group.
  • Hal represents a halogen atom.
  • the amide (29) is condensed with carboxylic acid by using a condensing agent in the presence of a base such as triethylamine, for example, using dimethylformamide or the like as a solvent. Can be obtained.
  • the amide (30) is reacted with an alcohol such as ethanol containing hydrogen halide such as hydrogen chloride, and then reacted with an ammonium salt such as ammonium carbonate to convert the cyano group to an amidino group.
  • an alcohol such as ethanol containing hydrogen halide such as hydrogen chloride
  • an ammonium salt such as ammonium carbonate
  • L is the formula (2)
  • Y is the formula (10)
  • Z can produce a benzamidine derivative (31) represented by the formula (18)
  • V-H 2 The benzamidine derivative (31) is reacted under an atmosphere of hydrogen, for example, using an alcohol such as methanol as a solvent in the presence of a catalyst such as palladium ion, and then hydrolyzed with an acidic aqueous solution such as concentrated hydrochloric acid.
  • a benzamidine derivative (32) in which L is represented by the formula (2), Y is represented by the formula (10), and Z is represented by the formula (17) can be produced.
  • V- The compound of the present invention or a salt thereof thus produced can be isolated by a known separation and purification means, for example, extraction, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, various chromatographies, etc. It can be purified.
  • the salt of the benzamidine derivative of the present invention may be any pharmaceutically acceptable salt, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, and the like.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, and the like.
  • Salicylic acid, mandelic acid, citric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, tannic acid, malic acid, tosylic acid, methanesulfonic acid, benzene 'Acid addition salts with organic acids such as acids can be mentioned.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be administered as it is or as various pharmaceutical compositions.
  • Such pharmaceutical compositions may be in the form of tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragées, or depots, for example, using ordinary formulation auxiliaries. And can be manufactured in accordance with ordinary methods.
  • tablets may contain the active ingredient of the invention, the benzamidine derivative, as a known auxiliary substance, for example, an inert diluent such as lactose, calcium carbonate or calcium phosphate, a binder such as acacia, corn starch or gelatin.
  • the administration route may be oral or parenteral, and the dosage varies depending on the age, weight, condition, and administration method of the patient.
  • the daily dose to an adult is usually 0.01 to 100 mg, preferably 0.1 to 50 mg for oral administration, and 0.1 to 50 mg for parenteral administration. It is 1 ⁇ 10 mg, preferably 0.01-1 mg.
  • 1-t-butoxycarbonyl obtained by subjecting 1.7 g (10.2 mmol) of 4-hydroxyethyl benzoate to t-butoxycarbonylation of 4-hydroxypiperidine using di-t-butyldicarbonate in a conventional manner.
  • the crude product was obtained by treatment with ethyl acetate as an extraction solvent according to a conventional method. Subsequently, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
  • N-t-butoxycarboxyl-D-aspartic acid mono-/?-Benzyl ester (15.0 g, 46.4 mmol) and triethylamine 6.47 ml (46.4 mmol) were dissolved in 230 ml of tetrahydrofuran. Under ice cooling, 4.4 ml (46.4 mmol) of ethyl chloroformate was added, and the mixture was stirred for 15 minutes. The resulting precipitate was removed by suction filtration, and 5 g of ice and 1.8 g (46.4 mmol) of sodium borohydride were added to the filtrate under ice cooling, and the mixture was stirred for 1.5 hours.
  • ⁇ ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 (IO UIUI 'z) S ⁇ - ⁇ ( ⁇ ⁇ ⁇ (- ⁇ ⁇ ⁇ -C N' t N ' ⁇ C N ( ⁇ O UIUI ⁇ -z) S ⁇ ' ⁇ I ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ : ⁇ , (T oram '' ⁇ ) s 9 '0 I (( ⁇ -, ⁇ .>
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was purified in the same manner as in Step 9 of Example 1 to obtain a purified product.
  • 1.86 g (3.37 mmol) of the obtained purified product was dissolved in 30 ml of ethanol, and 1.27 g (10.29 mmol) of ethyl acetimide hydrochloride and 2.4 ml (17.15 mmol) of triethylamine were added, followed by stirring with stirring.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was subjected to the same operation as in Step 1 of Example 1 to obtain the title compound.
  • the mixture was treated according to a conventional method to obtain a crude product. Subsequently, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
  • N- [2- (5-cyano 2-benzyloxyphenoxy) ethyl] —4— (1-t-butoxycarbonyl-1-piperidyloxy) benzamide 51 Omg (0.89mmo 1) 5 ml of a hydrogen chloride dioxane solution and 1 ml of ethanol were dissolved and stirred for 3 days.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 10 ml of ethanol, 50 Omg of ammonium carbonate was added, and the mixture was stirred overnight.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in 1 Oml of ethanol, 5 Omg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred overnight in the presence of hydrogen.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in 4 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution and 4 ml of ethanol, and the mixture was stirred for 3 days.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in ethanol (20 ml), ammonium carbonate (100 Omg) was added, and the mixture was stirred overnight.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 10 ml of 6N hydrochloric acid aqueous solution, and The mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours.
  • the title compound was obtained from the crude product obtained by evaporating the solvent by the same operation as in Step 9 of Example 1.
  • Pencil fluoropyridine 1.lg (6.5 mmol), piperidine-1-4-ethyl carboxylate 1.lg (6.5 mmol), diisopropylethylamine 2.27 ml (13.7 mmol)
  • the mixture was stirred at room temperature in 5 ml of ethanol for 24 hours.
  • the crude product was obtained by treating according to a conventional method using ethyl acetate as an extraction solvent. Subsequently, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 5 ml of 4N hydrogen chloride dioxane solution and 1 ml of ethanol, and the mixture was stirred for 3 days.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 20 ml of ethanol, 50 Omg of ammonium carbonate was added, and the mixture was stirred overnight.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 10 ml of a 6 N aqueous hydrochloric acid solution and stirred at 50 ° C for 2 hours.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was subjected to the same operation as in step 1 of Example 1 to obtain a title compound.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in DMF 1 Om 1 and 3- [2- (2-aminoethoxy) -14-cyanophenyl] ethyl ethyl propionate hydrochloride 70 Omg (2.5 mmol) To the mixture were added 634 mg (3.75 mmo1) of 2-chloro-1,3-dimethylimidazonium chloride and 1.74 ml of triethylamine (7.5 mmo1), and the mixture was stirred overnight.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in 5 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution and 1 ml of ethanol, and the mixture was stirred for 3 days.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 2 Oml of ethanol, 50 Omg of ammonium carbonate was added, and the mixture was stirred overnight.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 10 ml of a 6N aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was stirred at 50 for 2 hours.
  • the title compound was obtained from the crude product obtained by evaporating the solvent by the same operation as in Step 9 of Example 1.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in 10 ml of a 6N aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was subjected to the same operation as in Step 1 of Example 1 to obtain the title compound.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in 1 Oml of a 6 N aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was subjected to the same operation as in Step 1 of Example 1 to obtain the title compound.
  • the crude product obtained by treatment with ethyl acetate as an extraction solvent according to a conventional method was dissolved in 10 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution and 2 ml of ethanol, and the mixture was stirred for 3 days.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in 2 Oml of ethanol, 50 Omg of ammonium carbonate was added, and the mixture was stirred overnight.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 1 Oml of 6N hydrochloric acid aqueous solution, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was used in Example 1 By the same operation as in Step 9, the title compound was obtained.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in ethanol (20 ml), ammonium carbonate (20 Omg) was added, and the mixture was stirred overnight.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 10 ml of a 6N aqueous hydrochloric acid solution and stirred at 50 ° C for 2 hours.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was subjected to the same operation as in Step 9 of Example 1 to obtain the title compound.
  • 1,3-Dimethylimidazonium chloride 98 Omg (5.82 mm 01) and 1.6 ml of triethylamine (11.6 mmo 1) were added, and the mixture was stirred for 16 hours.
  • ethyl acetate as an extraction solvent, the mixture was treated according to a conventional method to obtain a crude product. Dissolve the obtained crude product in 20 ml of 4N hydrogen chloride dioxane solution and 5 ml of ethanol And stirred for 3 days. The crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in 1 Oml of ethanol, 50 Omg of ammonium carbonate was added, and the mixture was stirred overnight.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in ethanol (10 ml), 10% palladium-carbon (10 Omg) was added, and the mixture was stirred overnight in the presence of hydrogen.
  • the reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off, and a crude product obtained was dissolved in 28 ml of a 6N aqueous hydrochloric acid solution and stirred at 60 ° C for 2 hours.
  • the title compound was obtained from the crude product obtained by evaporating the solvent by the same operation as in Step 9 of Example 1.
  • the crude product was obtained by treating according to a conventional method using black-mouthed form as an extraction solvent.
  • the obtained crude product was dissolved in 4 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution and 0.2 ml of ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • the residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in 50 ml of ethanol, 0.14 g (2.45 mmo 1) of ammonium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the title compound was obtained from the crude product obtained by evaporating the solvent by the same operation as in Step 9 of Example 1.
  • the solvent was distilled off, and the residue was treated according to a conventional method using ethyl acetate as an extraction solvent to obtain a crude product. Subsequently, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
  • the obtained crude product is dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide (dehydrated), and 1- (4-pyridyl) -piperidine-14-butane rubonic acid hydrochloride 1.25 g (5 lmmol) Then, 0.95 g (5.6 mmo 1) of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride and 4 ml (27.8 mmo 1) of triethylamine were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Using a dichloromethane as an extraction solvent, the mixture was treated according to a conventional method to obtain a crude product.
  • the obtained crude product was dissolved in 20 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution and 2 ml of ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in 50 ml of ethanol, 1.3 g (23.15 mmol) of ammonium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the title compound was obtained from the crude product obtained by evaporating the solvent by the same operation as in Step 9 of Example 1.
  • the solvent was distilled off, and the resulting crude product was dissolved in 10 ml of dioxane and 10 ml of 4N hydrogen chloride dioxane, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After evaporating the solvent, dissolve in 12 ml of ethanol, add 0.87 g (7.05 mmol) of ethylacetimidate hydrochloride and 1.64 ml (1.75 mmol) of triethylamine, and stir at room temperature overnight did. The solvent was distilled off, and dissolved in 20 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution and 3 ml of ethanol, followed by stirring at room temperature for 3 days.
  • the solvent was distilled off and the crude product was dissolved in 10 ml of ethanol, and 0.67 g (ll. 75 mmo 1) of ammonium carbonate was added, followed by stirring overnight.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was subjected to the same operation as in step 1 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 39 4 _Amidino-1 2- [2- (4- [l- (1-acetimidyl)-4 —Piperidyloxy] benzoylamino) ethoxy j Synthesis of ethyl benzoate ditrifluoroacetate The title compound was obtained as a by-product of Step 2 of Example 38.
  • Example 37 3- (2- (t-butoxycarbonylamino) ethoxy) 1-4-hydroxymethylbenzonitrile obtained by the same operation as in Step 1 0.3 g (1.
  • Example 4 2- (4-amidino-2- [2-[(1- (1-pyridine-1-4-yl) piperidine_4_carbonyl) amino] ethoxy] phenyl obtained from step 3 7) 72.2 mg (0.103 mmo 1) of vinylsulfonic acid ditrifluoroacetate is dissolved in 20 ml of ethanol, and 30 mg of 10% palladium-carbon (50% water-containing) is added in the presence of argon and at room temperature in the presence of hydrogen. Stirred overnight. The crude product obtained by celite filtration was subjected to the same operation as in step 1 of Example 1 to obtain the title compound.
  • the product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide (dehydrated), and 1- (4-pyridyl) -piperidine-4-carboxylic acid hydrochloride 440 mg (1.8 Ommo) 1), 2-chloro-1,3-dimethylimidazolidum 33 Omg (1.97 mmo 1), triethylamine 1.4 ml (9.84 mmo 1) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was treated according to a conventional method using dichloromethane as an extraction solvent to obtain a crude product.
  • the obtained crude product was dissolved in 4N hydrogen chloride dioxane solution (1 Oml) and ethanol (1ml) and stirred at room temperature for 3 days.
  • the residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in 1 Oml of ethanol, 0.46 g (8.2 mmo 1) of ammonium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the crude product obtained by removing the solvent was subjected to the same operation as in step 1 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 44 2 (4-Amidino 2 — [2 — [(1— (1-pyridine-14-yl) piperidine-14-carbonyl) amino] ethoxy] phenyl) vinyl phosphoric acid ethyl ester ditrifluoroacetate
  • Step 1 2 [(2— ( Synthesis of 2-t-butoxycarbonylamino) ethoxy) —4-cyanophenyl] vinyl phosphate getyl ester
  • Example 45 [2- (4-Amidino-1-2- [2-[(1- (1-pyridine-14-yl) piperidine-1-4-carbonyl) amino] [Ethoxy] phenyl) vinyl] phosphate monoethyl ester ditrifluoroacetate It is a by-product obtained in Step 2 of Example 44.
  • the solvent was distilled off, and the residue was washed with ethyl acetate.
  • the obtained crude product was dissolved in 20 ml of ethanol, 1.52 g (20.6 mmol) of N-methylethylenediamine was added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. After distilling off the solvent, use dichloromethane as extraction solvent The resulting crude product was dissolved in 1 Oml of concentrated hydrochloric acid and stirred at 50 ° C overnight. After evaporating the solvent, a crude product of the title compound was obtained.
  • reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid and 5 g of ice, and treated with chloromethane as an extraction solvent according to a conventional method.
  • the residue obtained by evaporating the solvent was washed with ethyl acetate and dichloromethane to obtain the title compound.
  • Tris-HCl buffer adjusted to 118.4, and then human activated blood coagulation factor X (Enzyme Research) was added to pH 8.4 Tris-HCl Apply 10 1 solution prepared to 0.5 units / m 1 with buffer! ], And incubated at room temperature for 10 minutes. Then, N-benzoyl-L-iso-isyl-L-glucamyl-glycyl-L-arginyl-l-p-to-n-anilide hydrochloride (manufactured by Peptide Research Laboratories) was dissolved in Tris-HCl buffer (pH 8.4).
  • Tris-hydrochloric acid buffer adjusted to 118.4 was added to 10 ⁇ 1 of the aqueous solution of the evaluation compound, and then thrombin (produced by SIGMA) was added to the cells at pH 8.4 using Tris-HCl buffer (2 units). Then, 10 ⁇ 1 of the solution adjusted to / ml was added, and the mixture was incubated at room temperature for 10 minutes. Next, D-phenylalanil L-pipecolyl-L-arginyl-P-nitronitrolide hydrochloride (Daiichi Pure Chemicals, S-2238) was adjusted to 0.4 mM with Tris-HCl buffer (pH 8.4).
  • Table 1 below shows the inhibitory activity of tomon binbin on typical compounds.
  • Example 56 Measurement of anticoagulant activity
  • Anticoagulant activity was determined using the prothrombin time (PT) assay.
  • PT measurement was performed as shown below. That is, blood was collected from a healthy person, and 1/10 volume of a 3.8% aqueous solution of trisodium citrate was added thereto, and plasma was separated by centrifugation. 5/1 DMS 0 solution containing the compound to be evaluated was added to plasma 451, and the mixture was incubated at room temperature for 2 minutes. After placing the test tube containing the plasma solution on a Sysinex CA-3000 fully automatic blood coagulation analyzer (Toa Medical Electronics), incubate at 37 ° C for 3 minutes, and Sysmex PT II (Toa Medical Electronics, Egret brain tissue thromboplastin).
  • Sysinex CA-3000 fully automatic blood coagulation analyzer
  • Sysmex PT II Toa Medical Electronics, Egret brain tissue thromboplastin.
  • the anticoagulant containing the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is excellent in activated blood coagulation.
  • the compound of the present invention is useful for diseases in cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral thrombosis, cerebral embolism, transient cerebral ischemic attack (TIA), subarachnoid hemorrhage (vascular spasm), acute and chronic myocardial infarction, unstable narrowing Heart disease, diseases in ischemic heart diseases such as coronary artery thrombosis, diseases in pulmonary vasculopathy such as pulmonary infarction, pulmonary embolism, peripheral arterial occlusion, deep vein thrombosis, disseminated intravascular coagulation, and artificial angioplasty and artificial heart Thrombus formation after valve replacement, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or percutaneous transluminal coronary artery revascularization (PTCR) It can be used as a therapeutic agent for preventing and treating restenosis and restenosis and

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Description

明細 ベンズアミジン誘導体 発明の背景
本発明は活性化血液凝固第 X因子を可逆的に阻害して強力な抗凝固作用を示す 経口投与可能な新規べンズアミジン誘導体及びそれらを有効成分として含有する 血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防 ·治療 剤に関するものである。適応する前記疾病として例えば脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、 一過性脳虚血発作 （Τ Ι Α )、 くも膜下出血 （血管れん縮） 等の脳血管障害にお ける疾病、 急性及び慢性心筋梗塞、 不安定狭心症、 冠動脈血栓等の虚血性心疾患 における疾病、 肺梗塞、 肺塞栓等の肺血管障害における疾病、 末梢動脈閉塞症、 深部静脈血栓症、 播種性血管内凝固症候群、 さらに人工血管術及び人工弁置換後 の血栓形成、 冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、 経皮的経管式冠動 脈形成術 （P T C A) または経皮的経管式冠動脈再開通療法 （P T C R ) 等の血 行再建後の再閉塞及び再狭窄、 体外循環時の血栓形成などが挙げられる。
生活習慣の欧米化、 人口の高齢化などに伴い、 心筋梗塞、 脳血栓症、 末梢動脈 血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加する傾向にあり、 その治療の社 会的重要性はますます高まっている。 抗血液凝固療法は、 線溶療法及び抗血小板 療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担つている。 従来、 血栓形成抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、 トロン ビンは凝固反応の最終段階であるフィブリノ一ゲンのフィプリンへの活性化を司 るばかりでなく、 血小板の活性化及び凝集にも深く関与していることから、 その 阻害は出血傾向をきたす危険のあることが知られていた。 また、 経口投与での bioavailability が低く、 現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上巿 されていない。
活性化血液凝固第 X因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位 置し、 トロンビンよりも上流に位置するため、 本因子の阻害はトロンビン阻害よ りも効率的にかつ、 特異的に凝固系を阻害できる可能性がある [Tidwell, R. ; Webster, W. P.； Shaver, S. R.； Geratz, J. D. トロンボシスリサーチ (THROMBOSIS RESEARCH) 1 9卷、 3 3 9— 3 4 9ページ、 1 9 8 0年]。 発明の開示
本発明は優れた活性化血液凝固第 X因子阻害作用を有する化合物を提供するこ とを目的とする。
本発明は、 又、 経口投与可能な活性化血液凝固第 X因子に特異的な阻害作用を 有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 上記化合物を含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の 予防、 治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、 前記実状を鑑み、 種々研究を行った結果、 ある特定の新規ベン ズァミジン誘導体が優れた活性化血液凝固第 X因子阻害作用を有することを示し、 血栓 ·塞栓に基づく種々の疾病の予防並びに治療薬として有用であることを見い だし、 本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明は、 下記一般式 (1-1)、 (1-2), (1-3) 又は (1-4) で示される ベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩、 並びにそれらを有効成分 とする抗血液凝固剤である。
Figure imgf000005_0001
[一般式 （卜 1) 中、 Lは下式 （2) から （5) のいずれかの有機基を示す c
Figure imgf000005_0002
(2) (3) (4) (5)
(式 （2)、 （3)、 （5) 中、 Wは、 水素原子、 炭素数 1~ 6のアルキル基、 炭素 数 4〜10のァリール基もしくは炭素数 5 ~ 12のァラルキル基を示し、式（3) 中、 D又は D' のいずれか一方が一般式 （卜 1) 中の Υとの結合を示し、 もう一 方が水素原子を示し、
式 （2) 中、 Xは、 水素原子、 カルボキシル基、 炭素数 1〜3のアルコキシ力 ルポニル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3のアルキル基もしくは 置換基を有していてもよいベンジル基を示し、 置換基を有する場合の置換基とし てはカルボキシル基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜6の アルキルスルホニルォキシ基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜10のイミノア ルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜14のアルコキシカルボ二ルビペリジル ォキシ基、 炭素数 6〜 8のピペリジルアルキル基、 炭素数 7〜1 1のィミノアル キルピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜15のアルコキシカルボ二ルビペリジル アルキル基、 ピロリジニルォキシ基、 炭素数 5〜 9のィミノアルキルピロリジニ ルォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジニルォキシ基、 ァ ミジノ基、炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 ヒドロキシル基、 ハロゲノ基、 インドリル基もしくは炭素数 1〜3のアルキル基があげられる。 ま た式 （2 ) 中、 Xと Wは結合して環を構成してもよく、 この場合— W— X—はェ チレン基、 トリメチレン基、 もしくはテトラメチレン基を示す。）
Lが式 （2 ) 〜 （4 ) のいずれかの有機基の場合、 Vtは、 水素原子、 置換基 を有してもよいべンゾィル、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニル、 ピぺラジンカルボニル、 シンナモィル、 ピぺリジンカルボニル、 4-メチル -チア ゾ一ル -5-カルボニル基、 フエ二ルァセチル、 フエ二ルチオカルボニルもしくは ベンズイミ ドイル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6のアルカンス ルホニル基を示す。 Lが式 （5 ) の有機基の場合、 V ,は置換基を有していても よい炭素数 4から 1 0のァリール基を示す。
Lが式 （2 ) 〜 （ 5 ) のいずれかの有機基の場合において、 V ,が置換基を有 する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル 基、 アミジノ基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 1 〜8のァシル基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキ ルァミノ基、 炭素数 4〜6のァリールアミノ基、 炭素数 2 ~ 7のアルコキシカル ボニルァミノ基、 炭素数 1〜3のァミノアルキル基、 炭素数 2 ~ 7のモノもしく はジアルキルアミノアルキル基、 炭素数 4〜 1 0の N—アルキル— N—アルコキ シカルボニルァミノアルキル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6 ~ 1 0のィミノ アルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 8〜 1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジ ルォキシ基、 ピロリジニルォキシ基、 炭素数 5〜 9のィミノアルキルピロリジニ ルォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジニルォキシ基、 炭 素数 2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜8のアルコキシカル ボニルアルキル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 1 0のァリール基、 炭 素数 6〜 1 2のァリールアルケニル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基、 ニトロ 基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 3〜 8のアルキル基、 炭素数 4〜 1 0のァリ 一ルスルホニル基、 炭素数 5〜 1 2のァリールアルキル基、 ピぺラジンカルボ二 ル基、 炭素数？〜 1 0のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、 ピぺラジンス ルホニル基、 炭素数 6〜 9のィミノアルキルピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6 〜 9のピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜 1 2のィミノアルキルピペリジルアル キル基、 炭素数 6〜 9のピベリジリデンアルキル基、 炭素数 8〜 1 2のイミノア ルキルピベリジリデンアルキル基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜 5のジアルキルグ ァニジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1 〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、 炭素数 4〜 7のトリアルキルァ ミジノ基、 炭素数 9〜 1 3のジアルコキシベンゾィル基、 炭素数 6〜9の 1ーァ ルキルピリジニォ基が挙げられ、 又は下式のいずれかを示す。
Figure imgf000007_0001
(6) (7) (8) (9)
(式 （6 )、 ( 7 ) 中、 Αはハロゲノ基を示し、 式 （8)、 (9) 中、 B は水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲノ基、 アミノ基を示す。）
Yは下式 （ 1 0 ) 〜 （ 1 6 ) のいずれかを示す。 -(CH2)n— O- 一 S- CH2CH2 —— CH二 CH- m
(10) (11) (12) (13) oosnn
o
R
4
R'
H H
-C-N- - C一 N— CH2- -CH2— N-
(14) (15) (16)
(式 （10) 及び （11) 中、 nは 0〜2の整数を示し、 式 （16) 中、 R1 は水素原 子、 炭素数 2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜8のアルコキ シカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒドロキシカルボニルァルケ二ル基を 示す。）
Z！は下式 （ 17) 〜 （24) のいずれかを示す。
0 o 0
- (CH2)m—C - R2 - CH二 CH-C— R2 (CH2)m+ OR3 -CH二 CH-S— OR4
o
(17) (18) (19) (20)
O R60
— CH二 CH-p— OR4 - (CH2)m— P-OR' -CH2C-C-R2
OR5 R6
(21) (22) (23) (24) (式（ 17)、 （ 19)、 (21)、 (23) 中、 mは 0〜3の整数を示し、 式（ 17 )ヽ ( 18) 及び （ 24) 中、 R2 はヒドロキシル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシル 基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 炭素数 1~ 6のモノもしくはジアルキル アミノ基を示す。 式 （19) 中、 R3は、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ァセチル基を示す。 式 （20) ~ (23) 中、 R 4は水素原子、 炭素数 1〜6の アルキル基を示す。 式 （22)、 （23) 中、 R 5は水素原子、 炭素数 1〜6のァ ルキル基を示す。 式 （24) 中、 R15はハロゲノ基を示す。）]
Figure imgf000009_0001
{式中、 Z„はカルボキシェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 ヒドロキシ メチル基又はヒドロキシプロピル基であり、 Eは油溶性有機基を示す。 }
Figure imgf000009_0002
[一般式 （卜 3) 中、 Lは上記一般式 （卜 1) における式 （2) から （5) のい ずれかの有機基を示し、 式 （2)、 （3)、 （5) 中、 Wは上記一般式 （卜 1) にお けると同じ意味を有し、 式 （2) 中、 Xは、 上記一般式 （卜 1) におけると同じ 意味を有し、
Lが式 （2) 〜 （4) のいずれかの有機基の場合、 V2は、 置換基を有するベ ンゾィル、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニル、 シンナモイル、 ピ ペリジンカルボニル、 フエ二ルァセチル、 フヱニルチオカルボニルもしくはベン ズイミ ドイル基を示す。 Lが式 （5) の有機基の場合、 V2は置換基を有しても 良い炭素数 4から 10のァリール基を示す。
Lが式 （2) 〜 （5) のいずれかの有機基の場合において、 V2の置換基とし ては、 炭素数 4〜7のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 9〜 13のジアルコキシ ベンゾィル基、 炭素数 6〜9の 1一アルキルピリジニォ基が挙げられる。
Yは上記一般式 （1-1) における式 （10) 〜 （16) のいずれかを示し、 式中、 nは 1又は 2の整数であり、 R1は上記と同様である。
Z2は水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ハロゲノ基または下式 （13-2) を示す。
Figure imgf000010_0001
(13-2)
(式 （13-2) 中、 R22 はカルボキシル基、 炭素数 2
ル基を示す。）]
V厂 L2- Y2 [一般式 （卜 4) 中、 L2は上記一般式 （卜 1) における式 （2) から （4) のい ずれかの有機基を示し、 式 （2)、 （3) 中、 W及び式 （2) 中、 Xは、 それぞれ 上記一般式 U-1) におけると同じ意味を有し、
L2が式 （2)〜（4) のいずれかの有機基の場合、 V,は、 上記一般式 （卜 1) におけると同じ意味を有し、 又、 Vtが置換基を有する場合の置換基としては、 上記一般式 （1-1) におけると同じものがあげられ、
Y2は上記一般式 （卜 1) における式 （ 10) 又は （ 1 1) のいずれかを示し、 R3は、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ァセチル基を示す。）] 発明を実施するための最良の形態
本発明においてアルキルは分岐、 環を含んでいてもよい。 例えばアルキル基に はシクロへキシルメチル基等が含まれる。 ァリールとは芳香族炭化水素環基のみ ならず、 0、 Ν及び Sから選ばれる 1〜3個の複素原子を有する複素芳香環基を も示している。 ァリ一ル基を具体的に挙げると、 フエニル、 ピリジル、 イミダゾ 一リル、 ピロ一リル基等があり、 冽えばァリールアルケニル基には、 2— (4— ピリジル） ビニル基等が含まれる。 またジアルキルアミジノ基とは Ν， Ν—ジァ ルキルアミジノ基および Ν， Ν， 一ジアルキルアミジノ基を示している。 ジアル キル力ルバモイル基、 ジアルキルアミジノ基、 ジアルキルアミノ基、 ジアルキル アミノアルキル基、 ジアルキルアミノスルホニル基、 ジアルキルグァニジノ基に おいて二つのアルキル基は結合して環を構成しても良い。 またこのとき CH2 の 1つが〇、 NH、 Sで置換されていてもよい。 たとえばジアルキル力ルバモイル 基を具体的に挙げると 1—ピロリジンカルボニル基等が、 ジアルキルアミジノ基 を具体的に挙げると 2—ィミダゾリン一 2—ィル基、 （ピロリジン一 1一ィル） (ィミノ） メチル基等が、 ジアルキルグァニジノ基にはイミダゾリン一 2—アミ ノ基等が含まれる。 またァシルとはアルキルカルボニルのみならずァリ一ルカル ボニルをも含んでいる。 例えば炭素数 1〜 8のァシル基にはべンゾィル基等が含 まれる。 またアルコキシ基にはシクロへキシルォキシ基、 フエノキシ基等が含ま れ、 アルコキシカルボニル基にはべンジルォキシカルボニル基等が含まれる。 炭 素数 6 ~ 9の 1—アルキルピリジニォ基としては、 炭素数 6又は炭素数？〜 9の いずれもが好適である。
また、 本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、 本発明化合物には幾何異 性体、 互変異性体、 光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたも のが含まれる。 本発明化合物におけるアミジノ基は、 生体内でアミジノ基に交換 される適当な置換により置換されていてもよい。 例えば、 一般式 （卜 1 ) 〜 （1- 4) において、 ベンゼン環に結合しているアミジノ基の二重結合を有する窒素原 子に結合している水素原子が、 ヒドロキシル基、 エトキシ基のようなアルコキシ ル基、 アミノ基、 カルボキシル基、 エトキシカルボニル基のようなアルコキシ力 ルボニル基、 ェチルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基、 力ルバモイル 基、 ジエトキシカルバモイル基のような 1又は 2の水素がアルキル基で置換して いる力ルバモイル基、 ホルミル基、 ァセチル基のようなァシル基、 ァセトキシ基 のようなアルキルカルボキシル基で置換されているものがあげられる。
一般式 （卜 1 ) 中、 Lとしては、 式 （2 ) 〜 （4 ) が好ましく、 より好ましく は式 （2 ) 又は （4 ) であり、 特に式 （2 ) であるのが好ましい。
ここで、 Wとしては、 水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基が好ましく、 特 に水素原子が好ましい。 Xとしては、 水素原子、 炭素数 2〜 3のカルボキシアル キル基、 又は炭素数 3 ~ 1 0のアルコキシカルボニルアルキル基が好ましく、 特 に、水素原子、カルボキシメチル基又はエトキシカルボニルメチル基が好ましい。 又、 Xとしては、 水素原子、 カルボキシル基、 置換基を有してもよい炭素数 1 ~ 3のアルキル基、 置換基を有していてもよいべンジル基が好ましく特に、 水素原 子、 置換基を有する炭素数 1のアルキル基が好ましい。 Xが置換基を有する場合の置換基としては例えば、 ベンジルォキシカルボニル 基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 エタンス ルホニルォキシ基、 ブタンスルホニルォキシ基、 4ーピペリジルォキシ基、 1 - ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジルォキシ基、 （ 1 —ァセトイミ ドイル— 4—ピ ペリジル） メチル基、 1 —ァセトイミ ドイル一 3 _ピロリジニルォキシ基、 イソ プロピル基、 3—インドリル基、 ヨウ素原子などが挙げられる。 これらのうち、 特に、 カルボキシル基が好ましい。
又、 V,としては、 置換基を有していてもよいベンゾィル基、 置換基を有して いてもよいピぺリジンカルボニル基、 置換基を有していてもよいピリジンカルボ ニル基が好ましく、 より好ましくは置換基を有するベンゾィル基と置換基を有す るピペリジンカルボニル基である。
V,が置換基を有する場合の置換基としては、 4—ピペリジルォキシ基、 1— ァセ卜イミ ドイル- 4—ピペリジルォキシ基、 4—ピリジル基、 テトラフルォロ ピリジル基、 3， 5—ジクロロピリジル基、 6—クロ口ピリダジル基、 ピリダジ ル基、 2—クロ口ピリミジル基、 ピリミジル基、 4—ピリジン一 4ーィルメチル 基、 4—ピリジルカルボニル基が好ましく、 より好ましくは 1 —ァセトイミ ドィ ル- 4—ピペリジルォキシ基と 4—ピリジル基である。 V,として、 特に、 1—ァ セトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシベンゾィル基、 1— ( 4—ピリジル） 一 ピペリジン一 4 _カルボニル基のいずれかであるのが好ましい。
又、 Yとしては、 式 （10) の有機基であるのが好ましく、 式 （10) 中、 nが 1 の整数であるのがより好ましい。
又、 Z , としては、 式 （17)、 （19)、 (21) 及び （23) で表わされるのが好まし く、 より好ましくは、 カルボキシェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 スル ホェチル基、 ホスホノエチル基、 ジエトキシホスホリルェチル基、 モノエトキシ ヒドロキシホスホリルェチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシプロピル基な どが挙げられ、 特にカルボキシェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 ヒドロ キシメチル基、 ヒドロキシプロピル基であるのが好ましい。
さらに、 一般式 （1-1) 中、 Lが式 （2) の有機基を示し、 Wが水素原子を示 し、 Xが水素原子、 カルボキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基のいずれ かを示すベンズァミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。 又、 一般式 （1-1) 中、 Yが式 （ 10) の有機基を示し、 nが 1又は 2の整数 を示すベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
又、 一般式 （卜 1) 中、 V,が、 1—ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジルォキシ ベンゾィル基、 1— (4—ピリジル） ーピペリジン一 4一カルボニル基、 1- (2、 3、 5、 6-テトラフルォロピリジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1 -（3、 5-ジクロロピリジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1_ (6 -クロ口ピリダジン- 3-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (ピリダジン - 3-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- ( 2-クロ口ピリミジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (ピリミジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-力 ルボニル基、 1- (4-ピリジン- 4-ィルメチル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、
1 - （4-ピリジン- 4-カルボニル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 4 -メチル-
2 -ピリジル- 4 -ィル-チアゾ一ル- 5 -カルボニル基のいずれかであるべンズァミ ジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
また、 一般式 （1-1) 中、 が、 カルボキシェチル基、 エトキシカルボニルェ チル基、 カルボキシビニル基、 エトキシカルボ二ルビニル基、 力ルバモイルェチ ル基、 力ルバモイルビニル基、 カルボキシル基、 エトキシカルボニル基、 メトキ シカルボニル基、 スルホェチル基、 スルホビニル基、 ホスホノビ二ル基、 ジエト キシホスホリルビニル基、 モノエトキシヒドロキシホスホリルビニル基、 ホスホ ノエチル基、 ジエトキシホスホリルェチル基、 モノエトキシヒドロキシホスホリ ルェチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシプロピル基， ァセトキシメチル基 のいずれかであるべンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ま しい。
又、 一般式 （1-1) 中、 Lが式 （2) の有機基を示し、 Yが式 （ 10) の有機 基を示し、 が、 1—ァセトイミ ドイル— 4ーピペリジルォキシベンゾィル基、 もしくは 1— (4一ピリジル） ーピペリジン一 4—カルボニル基のいずれかを示 し、 が、 カルボキシェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 スルホェチル 基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシプロビル基のいずれかであるべンズアミジ ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
又、 一般式 （1-1) 中、 Lが式 （2) 〜 （4) の有機基を示し、 Yが式 （ 10) 〜 （ 13) の有機基を示すベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる 塩が好ましい。
又、 一般式 (1-1) 中、
Lが式 （2) 〜 （4) のいずれかの有機基の場合、 V,は、 水素原子、 置換基 を有してもよいべンゾィル、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニル、 シンナモイル、 ピぺリジンカルボニル、 フエ二ルァセチル、 フエ二ルチオカルボ ニルもしくはベンズィミ ドイル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜6 のアルカンスルホ二ル基を示し、 Lが式 （5) の有機基の場合、 V,は置換基を 有していてもよい炭素数 4から 10のァリール基を示し、
Lが式 （2) 〜 （5) のいずれかの有機基の場合において、 が置換基を有 する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル 基、 炭素数 4〜7のトリアルキルアミジノ基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノ もしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 ハロゲノ基、 ァミノ 基、 炭素数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 4〜 6のァリール アミノ基、 炭素数 2~7のアルコキシカルボニルァミノ基、 炭素数 1〜3のアミ ノアルキル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 炭素 数 4〜 1 0の N—アルキル一 N—アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 ピぺ リジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のイミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 8〜 1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピロリジニルォキシ基、 炭素数 5〜 9のィミノアルキルピロリジニルォキシ基、 炭素数？〜 1 3のアルコ キシカルボニルピロリジニルォキシ基、 炭素数 2 ~ 7のヒドロキシカルボニルァ ルキル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒ ドロキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルァルケ ニル基、炭素数 4〜 1 0のァリ—ル基、炭素数 6〜 1 2のァリールアルケニル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 3〜 8のアルキル基、 炭素数 4〜 1 0のァリ—ルスルホニル基、 炭素数 5〜 1 2のァ リールアルキル基、 ピぺラジンカルボニル基、 炭素数 7〜 1 0のイミノアルキル ピぺラジンカルボニル基、 ピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜 9のィミノアル キルピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜 9のピペリジルアルキル基、 炭素数 8 〜 1 2のィミノアルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 6〜 9のピペリジリデン アルキル基、 炭素数 8〜 1 2のイミノアルキルピベリジリデンアルキル基、 グァ ニジノ基、 炭素数 3 ~ 5のジアルキルグァニジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜9 のジアルコキシホスホリル基、 または炭素数 1〜4のモノアルコキシヒドロキシ ホスホリル基が挙げられ、
Yは式 （ 1 0 ) ~ ( 1 6 ) のいずれかを示し、 式 （10) 及び （11) 中、 nは 1 又は 2の整数を示し
Z ,は式 （ 1 7 ) 又は （ 1 8 ) のいずれかを示し、 式中、 mは 1〜3の整数を 示し、 R2 はヒドロキシル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシル基、 アミノ基、 炭素 数 1〜 6のモノもしくはジアルキルアミノ基を示す、 ベンズアミジン誘導体また はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。 ここで、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 Wが水素原子を示し、 Xが水素原子、 カルボキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基のいずれかを示すのが好まし い。
又、 Yが式 （ 1 0 ) の有機基を示し、 nが 1の整数を示すのが好ましい。 又、 が、 1一ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジルォキシベンゾィル基、 1 一 （4一ピリジル） —ピペリジン— 4—カルボニル基のいずれかであるのが好ま しい。
又、 Z ,が、 カルボキシェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 カルボキシ ビニル基、 エトキシカルボ二ルビニル基、 力ルバモイルェチル基、 力ルバモイル ビニル基のいずれかであるのが好ましい。
又、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 Yが式 （ 1 0 ) の有機基を示し、 V！が、 1 _ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシベンゾィル基、 もしくは 1一 （4 —ピリジル） 一ピペリジン一 4—カルボニル基のいずれかを示し、 Z tが、 カル ボキシェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 力ルバモイルェチル基のいずれ かであるのが好ましい。
一般式 （卜 2 ) で表されるベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる 塩は、 活性化血液凝固第 X因子に対する阻害効果を有する。 式中、 Z„は上記し たとおりであり、 Eは油溶性有機基であって、 一般式 （卜 2 ) 中の他の基とあい まって一般式 （卜 2 ) で表される化合物に活性化血液凝固第 X因子に対する阻害 効果を付与するものである。 活性化血液凝固第 X因子に対する阻害効果は、 明細 書の実施例に記載の方法に基づいて求めることができる。ここで、基 Eとしては、 ベンゼン環に結合する結合基と末端芳香族基及び/又は複素環基とを含む基であ つて、 基全体としてがあげられる。 ここで、 結合基としては、 酸素原子や窒素原 子を含んでいてもよいアルキレン基やォキシアルキレン基などの脂肪族の有機基 があげられ、 末端芳香族基及び/又は複素環基としては、 フエニル基、 ナフチル 基、 ピぺリジン基やピリジン基などがあげられる。 油溶性有機基としては、 一般 式 （ト 1) 中の- Y- L- V, 基と同義のものが好ましく、 かつ Lが式 （2) の有機 基を示し、 Yが式 （ 10) の有機基を示し、
Figure imgf000018_0001
せ、 1—ァセトイミ ドイル— 4 —ピペリジルォキシベンゾィル基、 もしくは 1— (4一ピリジル） ーピペリジン 一 4—カルボニル基のいずれかを示すのが好ましい。
一般式 （卜 3) 中、 Lの好ましいもの及びより好ましいものなどは、 上記一般 式 （1-1) におけると同様である。 尚、 Lが式 （2) 〜 （5) のいずれかの有機 基の場合の V2及びその置換基は、 上述した通りである。 特に好ましい V2は置 換基を有するベンゾィル基であり、 その置換基としては炭素数 4〜7のトリアル キルアミジノ基、 炭素数 9 ~ 13のジアルコキシベンゾィル基、 炭素数 6〜9の 1一アルキルピリジニォ基が挙げられる。
V2としては、 4— (3， 4—ジメ トキシベンゾィル） ベンゾィル基、 1— (1 —メチルピリジニゥム一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル基、 4— (1— メチルー 2—イミダゾリン— 2—ィル） ベンゾィル基のいずれかであるのが好ま しい。
Yは上記一般式 （1-1) における式 （10) 〜 （16) のいずれかを示し、 Z2は 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基または式 （13-2) を示す。 Y における好ましいものは、 一般式 （卜 1) におけると同様である。 Z2における 好ましいものは、 式 （13—2) で、 R22がカルボキシル基である。
一般式 U- 3) 中、 Lが式 （2) の有機基を示し、 Wが水素原子を示し、 が 水素原子を示し、 V2が、 4— (3、 4—ジメ トキシベンゾィル） ベンゾィル基、 1一 （ 1—メチルピリジニゥム一 4—ィル） ピぺリジン一 4 _カルボニル基、 4 - ( 1ーメチル一 2—イミダゾ'リン一 2—ィル）ベンゾィル基のいずれかを示し、 Z2が、 水素原子、 2 _カルボキシ— 2—ォキソェチル基のいずれかであるのが 好ましい。 又、 一般式 （卜 3) 中、 Lが式 （2) の有機基を示し、 Wが水素原子を示し、 Xが水素原子を示し、 V2が、 4— ( 1—メチルー 2—イミダゾリン— 2—ィル） ベンゾィル基を示し、 Z2が、 2—カルボキシ _ 2—ォキソェチル基のいずれか であるのが好ましい。
一般式 （卜 4) 中、 W、 X及び Vtとして好ましいもの及びより好ましいものは、 上記一般式 （卜 1) におけると同じであり、 L2は式 （2) 又は式 （4) が好ま しく、 より好ましくは式 （2) である。
Y2は式 （ 10) で表されるものが好ましく、 R3は水素原子、 炭素数 1〜3の アルキル基、 ァセチル基が好ましく、 より好ましくは水素原子である。
一般式 （卜 4) 中、 L2が式 （2) の有機基を示し、 Wが水素原子を示し、 Xが 水素原子、 カルボキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基のいずれかを示す のが好ましい。
又、 一般式 （卜 4) 中、 Y2が式 （10) の有機基を示し、 ηが 1又は 2の整数 を示すのが好ましい。 特に、 ηが 1の整数を示すのが好ましい。
又、 一般式 （1-4) 中、 V,が、 1—ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジルォキシ ベンゾィル基、 1一 （4一ピリジル）一ピペリジン一 4—カルボニル基、 1- (2、 3、 5、 6-テトラフルォロピリジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (3、 5-ジクロロピリジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (6 -クロ口ピリダジン- 3-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (ピリダジン - 3-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (2-クロ口ピリミジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (ピリミジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4 -力 ルポ二ル基、 1- (4-ピリジン- 4-ィルメチル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (4-ピリジン- 4-カルボ二ル） -ピぺリジン- 4-カルボニル基、 4-メチル- 2 -ピリジル- 4 -ィル-チアゾ一ル - 5 -力ルボニル基のいずれかであるのが好ましい。 又、 一般式 （1-4) 中、 L2が式 （2) の有機基を示し、 Yが式 （ 10) の有機 基を示し、 V ,が、 1一ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジルォキシベンゾィル基、 もしくは 1 _ ( 4—ピリジル） 一ピペリジン一 4—カルボニル基のいずれかを示 し、 R3が、 水素原子であるのが好ましい。
以下に、 本発明の化合物の代表的な製造法を説明する。
窒素上を例えばべンジルォキシカルボニル基或いは t—ブトキシカルポニル基 で保護したアミノアルキルハラィ ド （25) に、 溶媒として例えばジメチルホルム アミ ド等を用い、 例えば炭酸カリウム等の塩基存在下 3—ヒドロキシ— 4ーョー ドベンゾ二トリル （26) を作用させることにより （27) を得ることができる。 そ して得られた （27) を、 溶媒として例えばジメチルホルムアミ ド等を用い、 例え ばァクリル酸ェチルとを例えばへック反応等により縮合させることによりァクリ ル酸誘導体 (28) へ導くことができる。 得られた （28) の窒素上の保護基は、 例 えば 4規定塩化水素のジォキサン溶液等酸性溶液中で脱保護することによりアミ ン （29) を得ることができる。
H IcH2-0 、ック反応
Figure imgf000021_0001
(16)
Figure imgf000021_0002
Protは Boc基、 Z基などの保護基を 7f、す。 Halはハロゲン原子を示す。 続いて、 溶媒として例えばジメチルホルムアミ ド等を用い、 ァミン （29) に、 例えばトリェチルァミン等の塩基存在下、 縮合剤を作用させることにより、 カル ボン酸との縮合を行い、 アミ ド （30) を得ることができる。
Figure imgf000021_0003
前記のアミ ド （30) に対し、 例えば塩化水素等のハロゲン化水素を含有する、 例えばエタノール等のアルコールを作用させ、 続いて炭酸アンモニゥム等のアン モニゥム塩を反応させることによりシァノ基をアミジノ基へと変換することがで きる。 この様な工程により、 一般式 （1-1) において Lが式 （2 )、 Yが式 （10)、 Zが式 （18) で表されるベンズアミジン誘導体 （31 ) を製造することができる,
V - H2
Figure imgf000022_0001
ベンズアミジン誘導体 （31) を、 溶媒として例えばメタノール等のアルコール を用い、 例えばパラジウム力一ボン等の触媒存在下、 水素雰囲気下で反応させ、 続いて、 例えば濃塩酸等の酸性水溶液により加水分解することにより、 一般式 ( 1-1 ) において Lが式 （2 )、 Yが式 （10)、 Zが式 （17) で表されるベンズァ ミジン誘導体 （32) を製造することができる。
V -
Figure imgf000022_0002
このようにして製造される本発明の化合物又はその塩は、公知の分離精製手段、 例えば抽出、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶析、 再結晶、 転溶、 各種クロマトグ ラフィ一などにより単離精製することができる。
本発明のベンズアミジン誘導体の塩は医薬的に許容しうるものであれば良く、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフル ォロ酢酸、 乳酸、 サリチル酸、 マンデル酸、 クェン酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 タンニン酸、 リンゴ酸、 トシル酸、 メタンスルホン酸、 ベン '酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
本発明の化合物またはその塩は、 そのままあるいは各種の医薬組成物として投 与される。 このような医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 散剤、 丸剤、 頼 粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 またはデポー剤にしてよく、 普通の 製剤助剤を用いて常法に従って製造する事ができる。 例えば錠剤は、 本発明の有 効成分であるべンズアミジン誘導体を既知の補助物質、 例えば乳糖、 炭酸カルシ ゥムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、 アラビアゴム、 コーンスターチま たはゼラチン等の結合剤、 アルギン酸、 コーンスターチまたは前ゼラチン化デン プン等の膨化剤、 ショ糖、 乳糖またはサッカリン等の甘味剤、 ペパーミント、 ァ 力モノ油またはチェリー等の香味剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクまたは カルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合することによって得られる。 本発明のベンズアミジン誘導体又はその塩を抗凝固剤として使用する場合の投 与経路は、 経口、 非経口のいずれであってもよく、 投与量は患者の年齢、 体重、 状態、 および投与法によって異なるが、 成人への一日当りの投与量としては、 通 常、 経口投与の場合で 0 . 0 1〜 1 0 0 O m g、 好ましくは 0 . l〜5 0 m gで あり、 非経口投与の場合で 1〃g〜 1 0 O m g、 好ましくは 0 . 0 1〜 1 O m g である。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施 態様でありこれら実施例に限定されるものではない。
実施例 1 3— [4—アミジノ— 2— ( 2 - (4— ( 1— ( 1—ァセトイミ ド ィル） 一4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] ァク リル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 4— ( 1—t—ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリジルォキシ） 安息香酸 ェチルの合成
4—ヒドロキシ安息香酸ェチル 1. 7 g ( 10. 2mmo l) 、 4ーヒドロキシ ピぺリジンをジ一 t一プチルジカルボネートを用いて常法により t—ブトキシカ ルポニル化して得た 1 _t—ブトキシカルボニル一 4—ヒドロキシピペリジン 1. 76 g ( 9. 3 mmo 1 ) 、 ト リフェニルホスフィン 2. 44 g (9. 3mmo 1) をテトラヒドロフラン 4 Omlに溶解し、 ァゾジカルボン酸ジェチル 1. 6 2 g (9. 3 mmo 1 ) を室温で加え一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし 常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し表題化合物を得た。
収量 1 · 57 g (4. 5mmo 1) 収率 44%
H-NMR (CDC13) d δ 1.38 (3Η, t), 1.50 (9Η， s)1.70-1.80 (2Η, m), 1.90-2.00 (2H, m), 3.30-3.41 (2H， ra), 3.63-3.75 (2H， m), 4.35 (2H， q), 4.55 (1H, m), 6.90 (2H, d)， 8.00 (2H， d) 工程 2 4— ( 1—t—ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリ
の合成
4- ( 1— t—ブトキシカルボニル—4—ピペリジルォキシ） 安息香酸ェチル 8 47mg (2. 43mmo 1) をエタノール 50 m 1に溶解し、 1規定水酸化ナ トリウム溶液を 5 mlを加え 3日間室温で撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチ ルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。 収量 697mg (2. 2mmo 1) 収率 92%
H-NMR (CDC13) d δ 1.50 (9H， s)， 1.70-2.00 (4H， m)， 3.30-3.40 (2H， m), 3.65-3.75 (2H， m), 4.60 (1H， s)， 6.95 (2H, d), 8.05 (2H, d) 工程 3 3—ヒドロキシ— 4一ョ一ド安息香酸の合成
3—ヒドロキシ安息香酸 30. 0g (217 mm o l) を酢酸 200mlに溶解 し、 一塩化ヨウ素 53. 0 g ( 326mmo 1) を室温で加えた。 45°Cで 15 時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を 1 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 50 0mlで 2回、 水 500 mlで 2回洗浄し、 80 °Cで減圧乾固させることで、 表 題化合物を得た。
収量 17. 2 g ( 65. 2 mm 01 ) 収率 30 %
MS (FAB, m/z) 265 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 7.13 (1H， dd), 7.43 (1H， d)， 7.80 (1H, d) 工程 4 3—ヒドロキシ— 4—ョードベンゾニトリルの合成
3—ヒドロキシー 4_ョ一ド安息香酸 22. 3 g (89. 7mmo l) をテトラ ヒドロフラン 300mlに溶解したものにクロロギ酸ェチル 19. 7ml (20 6mmo 1) 、 トリエチルァミン 28. 7ml ( 206 mmo 1) を 0°Cで加え た。 15分撹拌後、 生成したトリェチルァミン塩酸塩を濾別し、 アンモニアをバ ブリングして得られたテトラヒドロフラン溶液 300 m 1に、 濾液を 0 °Cで加え た。 室温で 10時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をジォキサン 4 50mlに溶解し無水卜リフルォロ酢酸 17. 4 ml ( 1 17 mmo 1 ) 、 ピリ ジン 21. 8 ml (269mmo 1) を 0°Cで加えた。 室温で 18時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をクロ口ホルムを抽出溶媒とし常法に従って 処理し油状残渣を得た。得られた残留物をテトラヒドロフラン：メタノール（ 1 ： 1) 18 Omlに溶解したものに 1規定水酸化ナトリウム水溶液 9 Oml (90.
Ommo l) を室温で加えた。 そのまま 4時間撹拌後、 溶媒を減圧留去し、 得ら れた残留物をジクロロメタンで洗浄した。 続いて、 1規定塩化水素で酸性とし酢 酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル力 ラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 9. 29 g (37. 9mmo 1) 収率 42%
MS (FAB, ra/z) 246 (MH + )
H-NMR (CDC13) δ 5.63 (IH, br), 6.96 (IH, dd), 7.23 (IH, d), 7.79 (lH，d) 工程 5 t—ブチル （2—プロモェチル） 力ルバマートの合成
2—プロモェチルァミン 臭化水素酸塩 9. 22 g (45mmo 1) をジクロ ロメタン 10 Omlに溶解し、 ジ一 t一プチルジカルボネート 7. 64 g (35 mmo 1 ) 、 トリエチルァミン 10. O g ( 99 mmo 1 ) , 4— (ジメチルァ ミノ） ピリジン l O Omg (0. 82 mmo 1) を加え -晚撹拌した。 ジクロロ メタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 5. 99 g (26. 7mmo l) 収率 76%
H-NMR (CDC13 ) δ 1.45 (9Η, s), 3.46 (2H, dt), 3.51 (2H, t), 4.95 (IH, br) 工程 6 3- [2- (t一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—ョード ベンゾニトリルの合成
t—ブチル （2—プロモェチル） 力ルバマート 18. 5 g (82. 6 mmo 1 ) を DMF 20 Omlに溶解させ、 3—ヒドロキシ一 4—ョ一ドベンゾニトリリレ 1 0. 1 g (41. 3 mm o l) 、 炭酸カリウム 5. 7 g (41. 3mmo l) を 加え 75 °Cで 3時間撹袢した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表 題化合物を得た。 収量 1 1. 0 g (28. 4mmo l) 収率 69%
H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.46 (9H, s), 3.62 (2H， dt), 4.12 (2H, t), 7.02 (2H, d)， 7.88 (2H, d). 工程 7 3- [2- (2- (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4— シァノフエニル] アクリル酸ェチルの合成
3- [2- (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一ョ一ドベンゾニ トリリレ 1 1. 0 g (28. 4mmo l) を DMF 200mlに溶解させ、 ァクリ ル酸ェチル 15. 4ml ( 142mmo l) 、 トリェチルアミン 20 m 1 ( 14 2mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム 127mg (0. 567 mm o l) を加え 10
0°Cで一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得 た。 続いてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。 収量 9. 6 g ( 26. 7 mm 01 ) 収率 94 %
H-NMR (CDC13) δ 1.38 (3H， t)， 1.46 (9Η, s), 3.62 (2H， dt), 4.16 (2H， t),4.28 (2H， q), 6.56 (1H， d), 7.16 (1H, d)， 7.27 (1H, d), 7.60 (IH, d), 7.96 (1H， d) 工程 8 3 - [4—シァノー 2_ ( 2 - (4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] アクリル酸ェ チルの合成
3- [2— (2 - ( t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—シァノフ ェニル] アクリル酸ェチル 2. 72 g (7. 56mmo 1) をジォキサン 10m 1、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 20mlに溶解させ、 室温で 4時間撹拌し た。
溶媒を減圧留去して得られた粗製物をジクロロメタン 50 m 1に溶解し、 4一（ 1 —t一ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリジルォキシ） 安息香酸 2. 67 g (8. 32mmo 1) 、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェ ミ ド塩酸塩 1· 59 g (8. 32mmo l) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一 ル 1. 12 g ( 8. 32 mm 01 ) 、 トリェチルァミン 3. 16ml (22. 7 mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従 つて処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し 表題化合物を得た。
収量 3. 0 g ( 5. 33 mm 01 ) 収率 71 %
H-NMR (CDC13) δ 1.33 (3Η, t), 1.47 (9H， s), 1.64-1.79 (2H， m)， 1.86-1.98 (2H, m)， 3.24-3.42 (2H, m), 3.60-3.73 (2H， m)， 3.92 (2H, dt), 4.24 (2H, q)， 4.28 (2H, t), 4.45-4.53 (IH, m), 6.57 (IH, d), 6.77 (IH, t)， 6.88 (2H， d)， 7.18 (IH, d), 7.23 (IH, d)， 7.58 (IH, d)， 7.77 (2H, d)， 7.97 (IH, d) 工程 9 3 - [4—アミジノ _ 2— (2- (4— ( 1 - ( 1—ァセトイミ ドイル） —4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] アクリル酸 ェチル 二トリフルォ口舴酸塩の合成
3 - [4—シァノ一2— （2— (4— （l _ t—ブトキシカルボ二ルー 4—ピぺ リジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] アクリル酸ェチル 3. 0 g (5. 33 mmo 1 ) をエタノール 4m 1、 4規定塩化水素のジォキサン溶 液 20mlに溶解し、 室温で 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を エタノール 20 mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 906 mgを加え室温でー晚撹 拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をエタノール 20mlに溶解し、 ェチル ァセトイミダート 3. 28 g (26. 7 mmo 1) s トリェチルァミン 7. 42 ml (53. 3 mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた 粗製物をォク夕 ドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充填剤とする逆相高速液体ク ロマ卜グラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （v/v) 、 水 とァセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することに より、 表題ィ匕合物を得た。
収量 2. 3 g (3. 0 7mmo 1) 収率 3 7%
MS (ESI, m/z) 522 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (3H, t)， 1.67-1.87 (2H， m), 2.00-2.25 (2H, m), 2.29 (3H, s)， 3.45-3.60 (2H, m), 3.66-3.77 (4H， m), 4.17 (2H, q), 4.34 (2H,t), 4.73-4.76 (1H， m)， 6.79 (IH, d)， 7.05 (2H, t), 7.43 (1H， d), 7.56 (IH, d)， 7.84 (2H, d), 7.92 (1H， br), 7.97 (IH, d), 8.64 (2H， br), 9.19 (IH, br), 9.37 (4H, br) 実施例 2 3 - [4—アミジノー 2— ( 2— (4— ( 1— ( 1—ァセ トイミ ド ィル） 一 4ーピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] ァク リル酸 二トリフルォ口舴酸塩の合成
3 - [4一アミジノ一 2— ( 2— （4— ( 1— ( 1—ァセ トイミ ドイル） 一4— ピペリジルォキシ）ベンゾィルァミノ）エトキシ）フエニル]ァクリル酸ェチル 二 トリフルォロ酢酸塩 5 5 Omg (0. 734mmo 1) を濃塩酸 1 0mlに溶解 し、 5 CTCで 6時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程
9と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 440mg (0. 6 1 0mo l) 収率 83%
MS (ESI, m/z) 494 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.67-1.87 (2H， m), 2.00-2.17 (2H, ra), 2.29 (3H， s)， 3.45-3.59 (2H, m), 3.64-3.76 (4H, m), 4.33 (2H, t), 4.73-4.87 (1H， m), 6.70 (1H， d), 7.06 (2H, d)， 7.43 (IH, d)， 7.54 (IH, br), 7.85 (2H， d), 7.90 (IH, br), 7.95 (1H， d)， 8.62 (1H， br), 8.70 (IH, t), 9.17 (IH, br), 9.28 (2H， br), 9.36 (2H, br) 実施例 3 3 - [4—アミジノー 2— ( 2— (4— ( 1— ( 1—ァセ トイミ ド ィル） 一4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] プロ ピオン酸ェチル 二トリフルォロ舴酸塩の合成
3 - [4一アミジノ一 2_ (2— (4- ( 1一 （ 1ーァセトイミ ドイル） 一4— ピペリジルォキシ）ベンゾィルァミノ）エトキシ）フエニル]ァクリル酸ェチル 二 トリフルォロ酢酸塩 1. 2g ( l. 6 Ommo 1) をメタノール 5 Omlに溶解 し、 パラジウム一炭素 1 O Omgを加え、 水素存在下一晩撹拌した。 溶媒を留去 して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。 収量 1. 1 g ( 1. 46 mm 01 ) 収率 9 1 %
MS (ESI, m/z) 524 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t), 1.67-1.76 (2H， m), 2.00-2.25 (2H， m)， 2.29 (3H, s)， 2.58 (2H, t), 2.90 (2H, t)， 3.46-3.58 (2H, m)， 3.63-3.84 (4H， m), 3.98 (2H， q), 4.23 (2H， t), 4.74-4.87 (1H， m), 7.08 (IH, d)， 7.36 (IH, br), 7.38 (2H， d)， 7.84 (2H， d)， 8.61 (2H， br), 9.11 (2H, br), 9.16 (IH, br), 9.24 (2H, br) 実施例 4 3— [4—アミジノ— 2— ( 2 - (4— ( 1— ( 1—ァセトイミ ド ィル） 一4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] プロ ピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [4—アミジノ一 2— (2 - (4 - ( 1 - ( 1一ァセ卜イミ ドイル） 一 4— ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸ェチ ル 二トリフルォロ酢酸塩 60 Omg ( 0. 799 mmo 1) を濃塩酸 1 Oml に溶解し、 50°Cで 4時間撹袢した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1 工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 480mg (0. 663mmo 1) 収率 77% MS (ESI, mix) 496 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.66-1.87 (2H， m), 2.02-2.17 (2H， m)， 2.29 (3H, s)， 2.52 (2H， t)， 2.78 (2H， t)， 3.44-3.62 (2H, m), 3.64-3.75 (4H, m), 4.42 (2H, t), 4.74-4.86 (1H， m), 7.06 (2H， d), 7.37 (1H, br)， 7.39 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.64 (2H， br), 9.19 (1H, d), 9.23 (2H, br)， 9.25 (2H， br) 実施例 5 3- [4—アミジノ一 2— (2— ( ( 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸ェチ ル 二トリフルォ口酢酸塩の合成 工程 1 1— (4一ピリジル） 一 4—ピぺリジンカルボン酸ェチルの合成
4—クロ口ピリジン塩酸塩 4. 0 g (26. 6mmo 1) 、 ピペリジン一 4—力 ルボン酸ェチル 4. 2 g (26. 6mmo l) 、 トリエチルァミン 7. 4ml (5
3. 2 mm o 1 ) をキシレン 100 m 1中 1 3◦ Cで 24時間撹拌した。 ジクロ ロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 2. 95 g ( 12. 6mmo l) 収率 47%
H-NMR (CDC13) δ 1.25 (3Η, t), 1.71-1.85 (2H, m)， 2.00 (2H, d)， 2.50-2.60 (1H, m), 2.90 (2H, t), 3.81 (2H， d)， 4.20 (2H, q)， 6.66 (2H， d), 8.26 (2H， d) 工程 2 1— (4—ピリジル） 一 4ーピペリジンカルボン酸 塩酸塩の合成 1 - (4—ピリジル） _ 4ーピペリジンカルボン酸ェチル 2. 95 g ( 12. 6 mmo 1)をジォキサン 10 Oml中撹拌し、 1規定塩酸 5 Omlを加え、 95°C で 20時間撹袢した。 溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
収量 3. 21 g ( 1 1. 5 mm 01 ) 収率 91 % H-NMR (DMSO-d6) δ 1.54 (2H， t), 1.90 (2H, t)， 2.60-2.70 (1H， m), 3.30 (2H， t)， 4.10 (2H， d), 7.19 (2H, d), 8.20 (2H, d) 工程 3 3— [4—シァノ一2— (2— ( ( 1— (ピリジン一 4—ィル） ピペリ ジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] アクリル酸ェチルの合成 3— [2— (2— （ t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4ーシァノフ ェニル] アクリル酸ェチル 3. 0 g (8. 33mmo 1) を 4規定塩化水素のジ ォキサン溶液 20ml、 ジォキサン 10mlに溶解し、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を DMF 50mlに溶解し、 1 _ (4—ピリジル） 一 4—ピぺリジンカルボン酸 塩酸塩 2. 22 g ( 9. 17mmo l) 、 プロモ トリピロリジノホスホニゥム へキサフルォロホスフアート 4. 27 g (9. 1 7mmo 1) 、 トリエチルアミン 3. 48ml (25. 0 mmo 1 ) を加え、 室 温で 3日間撹拌した。 溶媒を留去後、 粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 3 g ( 5. 13mmo 1) 収率 62%
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (3Η, t), 1.50-1.68 (2Η， m), 1.68-1.73 (2Η, m), 2.62-2.68 (IH, m), 2.94-3.06 (2H， m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.95-4.25 (6H， m),6.76 (1H， dd), 6.94 (2H， d)， 7.44 (1H， dd), 7.62 (IH, br), 7.83 (IH, dd), 7.90 (1H， d)， 9.01 (IH, t), 8.15 (2H, d) 工程 4 3 - [4—アミジノ一 2— (2— ( ( 1— (ピリジン一 4-ィル） ピ ペリジン一 4一カルボニル）ァミノ）エトキシ）フエニル]プロピオン酸ェチル 二 卜リフルォロ酢酸塩の合成
3— [4—シァノ一2— (2 - ( ( 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4 —カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] アクリル酸ェチル 2. 3 g ( 5. 13mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 20 m 1、 エタノール 4 ml に溶解し、 室温で 4日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をエタノール 3 Omlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 872mgを加え室温で一晩撹拌した。 溶 媒を留去して得られた残留物をメタノール 30mlに溶解し、 パラジウム一炭素
200mgを加え、 水素存在下一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を 実施例 1ェ禾呈 9と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
収量 1. 5 g (2. 16mmo l) 収率 42%
MS (ESI, m/z) 468 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) 6 1.15 (3H， t), 1.50-1.67 (2H, m)， 1.76-1.81 (2H， m), 2.52-2.60 ( H, m), 2.62 (2H, dd), 2.89 (2H, dd), 3.15-3.28 (2H. m)， 3.49 (2H， dt)， 4.03 (2H, q), 4.12 (2H， t)， 4.20 (2H, d)， 7.19 (2H, d), 7.37 (3H, br), 8.18 (IH, d)， 8.21 (2H, d)， 9.23 (2H, br), 9.25 (2H, br) 実施例 6 3 - [4—アミジノ一 2— (2— ( ( 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸 二 トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [4一アミジノ一2— (2— ( ( 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸ェチル 二トリフ ルォロ酢酸塩 25 Omg (0. 359mm o 1) を濃塩酸 1 Omlに溶解し、 5 0°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
収量 480mg (0. 33 Ommo 1) 収率 92%
MS (ESI, m/z) 440 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) (51.50-1.67 (2H, m), 1.76-1.92 (2H， m)， 2.54 (2H， dd), 2.55-2.67 (IH, m), 2.88 (2H, dd), 3.12-3.29 (2H， m)， 3.49 (2H， dt)， 4.12 (2H, t)， 4.20 (2H， d)， 7.18 (2H, d), 7.36 (2H， br)， 7.37 (1H, d), 8.18 (1H， d), 8.20 (2H， d), 9.14 (2H, br)， 9.24 (2H， br) 実施例 7 (3R) —3— [4—アミジノ一 2— ( 3—エトキシカルボニル— 2— (4 - ( 1一 （ 1—ァセトイミ ドイル） 一4ーピペリジルォキシ） ベンゾィ ルァミノ） プロボキシ） フエニル] アクリル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の 合成 工程 1 (3R) — 3— t—ブトキシカルボニルアミノー 4ーヒドロキシブタン 酸ベンジルの合成
N— t—ブトキシカルボ二ルー D—ァスパラギン酸一/?—ベンジルエステル 15. 0 g (46. 4 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 6. 47ml (46. 4 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 230mlに溶解し、 氷冷下クロロギ酸ェチル 4. 4ml (46. 4mmo 1) を加え 15分間撹拌した。 生じた析出物を吸引濾過により 除去し、 濾液に氷 5 g、 水素化ホウ素ナトリウム 1. 8 g (46. 4mmo 1) を氷冷下加え 1. 5時間撹拌した。 続いてここに 1規定塩化水素水溶液を 200 m 1を加え室温で更に 1時間攛拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って 処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題 化合物を得た。
収量 10. 2 g (32. 8mmo l) 収率 71%
H-NMR (CDC13) d 1.42 (9H, s)， 2.66 (2H, d), 3.65 (2H， dd), 4.00 (1H, ddt), 5.14 (2H， s)， 7.35-7.40 (5H， m) 工程 2 ( 3R) —3— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4— (5—シァノ一2 —ョードフエノキシ） ブタン酸ベンジルの合成
(3 R) - 3 - t—ブトキシカルボニルアミノ一 4ーヒドロキシブタン酸べンジ £ C
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SS0e0/66<If/J.3d Z6£ /66 O 工程 4 (3R) —3— [2— (2—アミノー 3—べンジルォキシカルボ二ルー プロボキシ） —4一シァノフエニル] アクリル酸ェチル 一塩酸塩の合成
(3 R) —3— [2 - ( 3—ベンジルォキシカルボニル一 2— t—ブトキシカル ボニルァミノ一プロボキシ） 一 4一シァノフエニル]ァクリル酸ェチル 13 g (2 5. 6mmo 1) をジォキサン 2 Oml、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 20 mlに溶解させ、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去して粗製物を得た。
収量 7. 8 g ( 17. 6mmo 1) 収率 69% 工程 5 (3R) - 3- [2- (3—ベンジルォキシカルボ二ルー 2— （4一 （ 1 一 t—ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） プロボ キシ） 一 4 _シァノフエニル] アクリル酸ェチルの合成
( 3 R) —3— [2— （ 2—アミノー 3—ベンジルォキシカルボ二ループロポキ シ） 一 4一シァノフエニル] アクリル酸ェチル 一塩酸塩 3. 5 g ( 7. 87m mo 1) を DMF 5 Omlに溶解し、 4— ( 1— t—ブトキシカルボニル一 4一 ピペリジルォキシ） 安息香酸 2. 8 g (8. 65mmo l) 、 1— (3—ジメチ ルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 1. 65 g (8. 65m mo l) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1. 17 g (8. 65mmo l) 、 トリェチルァミン 3. 28ml (23. 6 mmo 1 ) を加え室温で一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量 3. 2 g (4. 50mmo l) 収率 57%
H-NMR (CDC13) δ 1.32 (3Η, t), 1.47 (9H， s), 1.66-1.83 (3H, m), 1.88-2.02 (2H， m)， 2.83-3.07 (2H, ra), 3.30-3.42 (2H， m), 3.63-3.78 (2H, m), 4.04-4.25 (2H， m), 4.27 (2H, q)， 4.50-4.60 (2H, m)， 4.84-4.97 (IH, m), 5.30 (2H, s)， 6.52 (IH, d), 6.91 (IH, d)， 7.11 (IH, br), 7.29 (7H， br), 7.57 (1H， d)， 7.73 (2H， d), 7.92 (1H， d) 工程 6 (3R) — 3— [4—アミジノ一 2— (3—エトキシカルボニル一 2— (4一 ( 1 - ( 1—ァセトイミ ドイル） 一 4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァ ミノ） プロポキシ） フヱニル] アクリル酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成 (3 R) - 3 - [2— ( 3 _ベンジルォキシカルボ二ルー 2— (4- ( 1 - t - ブトキシカルボニル一 4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） プロボキシ） —4一シァノフエニル] アクリル酸ェチル 3. 2 g (4. 50mmo l) を 4規 定塩化水素のジォキサン溶液 25ml、 エタノール 5mlに溶解し、 室温で 4日 間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をエタノール 2 Omlに溶解し、 炭 酸アンモニゥム 76 Omgを加え室温で一晚撐袢した。 溶媒を留去して得られた 残留物をエタノール 5 Omlに溶解し、 ェチルァセ卜イミダート 3. 0 g (26. 7mmo l) 、 トリェチルァミン 5 m 1 ( 35. 6 mm o 1 ) を加え室温で一晩 撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作に より表題化合物を得た。
収量 550mg (0. 659mmo l) 収率 17%
MS (ESI, m/z) 608 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t)， 1.22 (3H, t), 1.68-1.76 (2H, m), 2.00-2.16 (2H, m)， 2.29 (3H， s)， 2.80 (2H, d)， 3.47-3.60 (2H， ra), 3.70-3.85 (2H, m)， 4.05 (2H， q), 4.14 (2H， q),4.23-4.35 (2H, m), 4.70-4.88 (2H, m)， 6.77 (1H， d), 7.06 (2H, d), 7.43 (IH, d), 7.56 (IH, br), 7.82 (2H, d), 7.87 (1H， d)， 7.97 (IH, d), 8.50 (IH, d)， 8.60 (1H， br), 9.15 (IH, br), 9.23 (2H, br), 9.35 (2H, br) 実施例 8 (3R) 一 3— [4—アミジノ— 2— (3—エトキシカルボニル— 2- (4— ( 1— ( 1一ァセトイミ ドィノレ） 一4—ピペリジルォキシ） ベンゾィ ifcvIDd in
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侍 残留物をエタノール 5 Omlに溶解し、 ェチルァセトイミダート 2. 77 g ( 2 6. 7mmo l) 、 トリェチルァミン 5ml (35. 6mmo l) を加え室温で 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物をトリフルォロ酢酸を 0. 1%含 有する （v/v) 水 5 Omlni溶解し、 ォク夕ドデシル基化学結合型シリカゲ ル充填剤 （L i Chr 0 p r e p RP- 18 37 * 440 mm) とする逆相 中圧分取クロマトグラフィーに付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （V /v) 水とァセトニトリルの混合溶媒で溶出し、 精製した。 得られた精製物をメ 夕ノール 5 Omlに溶解し、 パラジウム一炭素 60 Omgを加え、 水素存在下一 晚撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作 により表題化合物を得た。
収量 920 m g ( 1. 10 mm o 1 ) 収率 24 %
MS (ESI, m/z) 608 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.13 (3H， t), 1.15 (3H, t)， 1.67-1.86 (2H, m)， 2.00-2.16 (2H, m), 2.29 (3H， s), 2.56 (2H， dd), 2.82 (2H, dd), 2.83-2.98 (2H, m)， 3.47-3.62 (2H, m)， 3.64-3.92 (2H， m)， 3.98 (2H, q), 4.06 (2H, q)， 4.18 (2H， d), 4.67-4.88 (2H, m)， 7.06 (2H， d)， 7.37 (IH, br), 7.38 (2H， d), 7.82 (2H， d)， 8.45 (IH, d), 8.62 (1H， br), 9.11 (2H， br), 9.16 (IH, br), 9.23 (2H, br) 実施例 10 (3R) — 4— [5_アミジノ— 2_ (2—カルボキシェチル） フエノキシ] —3— [4— （ 1— ( 1一ァセトイミ ドイル） 一 4—ピペリジルォ キシ） ベンゾィルァミノ] ブタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) - 4 - [5—アミジノ一 2— ( 2—エトキシカルボニルェチル） フエノ キシ] 一 3— [4- ( 1— ( 1ーァセトイミ ドイル） 一4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ] ブタン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩 50 Omg (0. 6 O Ommo l) を濃塩酸 5 mlに溶解し、 50 °Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去 して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。 収量 340mg (0. 435mmo l) 収率 73%
MS (ESI, m/z) 554 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) ό" 1.68-1.86 (2H, m)， 2.00-2.17 (2H, m)， 2.29 (3H， s)， 2.52 (2H, d), 2.76 (2H, dd), 2.83-2.96 (2H， m), 3.48-3.52 (2H， m)， 3.69-3.76 (2H, m)， 4.12-4.24 (2H， m), 4.63-4.73 (1H， m)， 4.75-4.86 (IH, m), 7.06 (2H, d), 7.37 (1H， br)， 7.39 (2H, d)， 7.83 (2H， d)， 8.44 (IH, d), 8.61 (IH, br), 9.09 (2H， br), 9.15 (IH, br), 9.22 (2H, br) 実施例 1 1 3— [4—アミジノー 2— (2— (4— ( 1—ァセトイミ ドイル— 4ーピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] アクリル酸ァ ミ ド 二トリフルォ口酢酸塩の合成 工程 1 3_ [4—シァノ— 2— （2— (4— ( 1— t—ブトキシカルボニル一 4ーピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] アクリル酸ァ ミ ドの合成
3 - [4—シァノ一2— (2— （4— ( 1一 t一ブトキシカルボニル一 4—ピぺ リジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] アクリル酸ェチル 3.0 0 g (5.33mmo 1) をエタノール 100 m 1に溶解し、 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 15mlを加え、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた 粗製物に 1規定塩酸氷水を加え、 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し 粗製物を得た。 得られた粗製物に N、 N—ジメチルホルムアミ ド 3 Oml加え、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （含水） 0.75 g (5.55mmo 1) 、 ァ ンモニゥムカルバマート 1.40 g (25.2mmo l) 、 トリエチルァミン 2m 1 (0.015mmo 1) 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチルカ ルポジィミ ド塩酸塩 2.12g ( 1 1.09mmo 1) 加え、 一晩撹拌させた。 溶媒 を留去した後、 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、 溶媒を留去して 得られた残渣物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。 収量 1.89 g (3.54mmo l) 収率 66%
H-NMR (CDC13) δ 1.45 (9H， s)， 1.60-2.00 (4H， m), 3.28-3.73 (4H， m), 4.02-4.23 (4H， m), 4.51 (IH, br), 5.60 (IH, br), 6.89 (2H， d), 7.00-7.68 (5H， m), 7.75 (2H， d) 工程 2 3— [4—アミジノ一 2— （2— (4— ( 1—ァセトイミ ドイル一ベン ゾィルァミノ） 一4ービペリジルォキシ） エトキシ） フエニル] アクリル酸アミ ド ニ卜リフルォロ舴酸塩の合成
3— [4—シァノ一2— （2— (4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルー 4—ピぺ リジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] アクリル酸アミ ド 1.8 9 g (3.54mmo 1) を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 40 m 1、 エタノール 4mlに溶解し、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去したのち、 エタノール 6 0mlに溶解し、 アンモニゥムカルバマ一ト 0.97 g ( 17.15 mm o l) カロ え、 一晩室温で撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9 と同様の操作により、 精製物を得た。 得られた精製物 1.86 g (3.37mmo 1) をエタノール 30mlに溶解し、 ェチルァセトイミ ド塩酸塩 1.27 g (10. 29mmo 1) 、 トリエチルアミン 2.4ml ( 17.15 mm o l) 加え、 ー晚 撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作に より表題化合物を得た。
収量 1.10 g ( 1.53 mm o 1 ) 収率 43 %
MS (ESI,m/z) 493 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.68-2.18 (4H， m), 2.29 (3H， s), 3.45-3.90 (6H， m)， 4.30 (2H， t), 4.80 (IH, br), 6.92 (IH, d)， 7.10 (2H, d), 7.23 (IH, br), 7.45 (1H， d), 7.52 (1H， s)， 7.62 (1H， d), 7.64 (1H， br), 7.74 (IH, d), 7.85 (2H, d), 8.62 (IH, br), 8.74 (IH, t)， 9.16 (IH, br), 9.22- 9.42 (4H, m) 実施例 1 2 3 - [4一アミジノ一 2― ( 2 - (4一 ( 1—ァセトイミ ドイル） —4ーピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン 酸アミ ド ニトリフルォ口酢酸塩の合成
3— [4—アミジノ一 2— ( 2— (4- ( 1一ァセトイミ ドイル） ベンゾィルァ ミノ） エトキシ） フエニル] ァクリル酸アミ ド 二卜リフルォロ酢酸塩 1.1 0 g ( 1.5 3mmo 1) をエタノール 1 00 m 1に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 ( 5 0%含水） 2 2 Omgを加え、 水素存在下一晚撹袢した。 反応液をセライ ト 濾過し、 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作によ り表題化合物を得た。
収量 0.82 g ( 1.1 3mmo l) 収率 74%
MS (ESI,m/z) 495 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.68-2.17 (4H， m)， 2.28 (3H, s), 2.35 (2H, t), 2.85 (2H, t)， 3.47-3.85 (6H， m), 4.20 (2H， t), 4.80 (1H， br), 6.80 (IH, br), 7.06 (2H, d)， 7.30 (1H， br), 7.33-7.42 (3H， m), 7.85 (2H, d), 8.56-8.70 (2H, m), 9.07-9.28 (5H, m) 実施例 1 3 (3R) 一 4— [5—アミジノー 2— ( 2—カルボキシェチル） フエノキシ] — 3— [ ( 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボ二 ル） ァミノ] ブタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 (3R) —3— [2— (3—ベンジルォキシカルボ二ルー 2— ( ( 1 - (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ） プロボキシ） ― 4一シァノフエニル] アクリル酸ェチル (3 R) 一 3— [2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一3—ベンジルォキシ カルボニル—プロポキシ） 一 4一シァノフエニル] アクリル酸ェチル 7. 50 g ( 14. 7mmo 1) をジォキサン 14. 7ml、 4規定塩化水素ジォキサン 溶液 22. 1mlに溶解させ、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた 粗製物 7. 08 gのうち 6. 73 gを DMF 70mlに溶解し、 1— (4—ピリ ジル） —4—ピぺリジンカルボン酸 塩酸塩 3. 74 g ( 15. 4mmo l) 、 2—クロロー 1、 3—ジメチルイミダゾニゥムクロライ ド 3. 08 g ( 18. 2 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 8. 6 ml (61. 6 mm o l) を 10 °Cで加え、
16時間撹拌した。
酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
MS (HRFABH+) 597.27 (MH+)
収量 7. 83 g ( 13. lmmo 1) 収率 94%
H-NMR (DMSO) δ 1.23 (3Η, t), 1.50-1.64 (2Η, m), 1.69-1.83 (2H, m), 2.42-2.51 (1H， m), 2.62-2.77 (2H, m), 3.03-3.41 (2H， m), 4.06-4.38 (6H, m)， 4.49-4.61(lH, m).5.10 (2H, s)， 6.74 (IH, d)， 7.08 (2H, d)， 7.36 (5H, br), 7.45 (1H， d), 7.62 (IH, br), 7.83 (IH, d ), 7.92 (1H， d), 8.18 (3H，brd), 工程 2 (3R) —4— [5_アミジノ一 2— （2—カルボキシェチル） フエノ キシ] 一 3_ [ ( 1— (ピリジン一4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァ ミノ ] ブ夕ン酸 二トリフルォ口酢酸塩の合成
(3 R) —3— [2— ( 3—べンジルォキシカルボ二ルー 2— ( ( 1— （ピリジ ン一 4—ィル） ピペリジン一 4—カルボニル） ァミノ） プロボキシ） 一4ーシァ ノフエニル] アクリル酸ェチル 5. 37 g (9. Ommo l) を 4規定塩化水素 ジォキサン溶液 45ml、 エタノール 9mlに溶解し、 室温で一晩撹拌した。 溶 媒を減圧留去したのち、 エタノール 36mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 1. 5 6 g (16. 2mmo l) 加え、 一晩室温で撹拌した。 溶媒を留去して得られた 粗製物 6. 09 gのうち 5. 48 gをメタノール 54mlに溶解し、 10%パラ ジゥム—炭素 548mgを加え、 水素存在下一晩撹拌した。 反応液をセライ 卜濾 過し、 溶媒を留去して得られた粗製物 4. 44 gのうち 3. l l gを 6規定塩酸 水溶液 28mlに溶解し、 60°Cで 2時間撹拌した溶媒を留去して得られた粗製 物の 6割を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z) 498 (MH+)
MS (HRFABH+) 498.24(MH+)
収量 1. 34 g ( 1. 85 mm ο 1 ) 収率 33 %
H-NMR (DMSO) δ 1.52-1.64 (2H, m)， 1.78-1.88 (2H， m)， 2.50-2.639 (5H, m), 2.81- 2.96 (2H, m), 3.17-3.24 (2H， m), 4.07-4.23 (4H, m)， 4.40-4.51 (1H， m).7.19 (2H, d)， 7.38 (3H, br)， 8.17 (1H, d), 8.23 (2H， d)， 9.26 (2H, br), 9.43 (2H， br) 実施例 14 N— [2— （5_アミジノ一 2—ヒドロキシフエノキシ） ェチル] - 4 - ( 1ーァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） ベンズアミ ド 二トリ フルォロ酢酸塩の合成 工程 1 4—ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシベンゾニトリル
3, 4ジヒドロキシベンゾニトリル 1.0 g ( 7. 41 mmo 1 ) を N、 N—ジメ チルホルムアミ ド 10mlに溶解し、炭酸カリウム 1.12 g (8. 15mmo l)、 ベンジルブロマイ ド 0. 88ml (7. 41 mmo 1) を加え、 50°Cで 2時間 撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、 溶媒を留去して得ら れた残渣物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1.06 g ( 4. 7 1 mm 01 ) 収率 64 % H-NMR (CDC13) δ 5.17 (2H， s)， 6.95 (1H， d), 7.18 (1H, d), 7.20 (1H， d), 7.41 (5H， br) 工程 2 4 ^ンジルォキシ一 3— [2 - (t一ブトキシカルボニルァミノ） ェ トキシ） ] ベンゾニトリルの合成
t_ブチル （2—ブロモェチル） 力ルバマート 8. 0 g (35. 7mmo 1) を DMF 20mlに溶解させ、 4—ベンジルォキシー 3—ヒドロキシベンゾニトリ ル 4. 0 g ( 1 7. 7mmo l) 、 炭酸カリウム 7. 4 g (4 1. 3mmo 1 ) を加え 1 00°Cで 3時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理 し、 溶媒を留去して得られた残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し表 題化合物を得た。
収量 3. 4 g (9. 2mmo l) 収率 52%
H-NMR (CDC13) δ 1.46 (9Η, s), 3.74 (2H， dt), 4.11 (2H, t), 5.15 (2H， d)， 7.18 (1H， d)， 7.20 (1H, d)， 7.41 (5H, br) 工程 3 3 - (2—アミノエ卜キシ） 一 4—ベンジルォキシベンゾニトリルの合 成
4一ベンジルォキシ一 3— [2 - (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） ] ベンゾニトリル 3. 4 g (9. 2mmo 1) を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 4 0mlに溶解し、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して表題化合物の粗製物の塩酸塩を 得た。
収量 3. 0 g 工程 4 N- [2- ( 5—シァノ一 2—ベンジルォキシフエノキシ） ェチル] 一 4— ( 1— t—ブトキシカルボニル一 4—ピペリジルォキシ） ベンズアミ ドの 合成 3 - (2—アミノエ卜キシ） 一 4—ベンジルォキシベンゾニトリル 塩酸塩 1. 06 g (3. 5 Ommo 1) を DMF 15mlに溶解し、 4— ( 1一 tーブトキ シカルボニル— 4—ピペリジルォキシ） 安息香酸 1. 23 g (3. 84mmo l)、 2—クロ口一 1、 3—ジメチルイミダゾニゥムクロライ ド 71 Omg (4. 2 m m o 1 ) 、 トリェチルァミン 1. 45ml ( 5. 19 mm o 1 ) を加え、 ー晚撹 拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、 溶媒を留去して得 られた残渣物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し表題ィ匕合物を得た。
収量 510mg (0. 89mmo l) 収率 26%
H-NMR (CDC13 ) δ 1.47 (9H， s), 1.66-1.80 (2H， m), 1.83-1.97 (2H, m)， 3.25-3.41 (2H, m), 3.61-3.73 (2H， m), 3.84 (2H, dt), 4.20 (2H, t), 4.44-4.53 (IH, m), 5.16 (2H, d)， 6.62 (1H， t), 6.84 (2H, d), 6.95 (1H， d)， 7.15 (1H， d), 7.24 (IH, d), 7.28-7.42 (5H， m), 7.65 (2H, d) 工程 5 N- [ 2 - (5—アミジノー 2—ヒドロキシフエノキシ） ェチル] —4 一 （4—ピペリジルォキシ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成
N- [2 - ( 5—シァノー 2—ベンジルォキシフエノキシ） ェチル] —4— ( 1 ― t—ブトキシカルボニル一 4ーピペリジルォキシ） ベンズアミ ド 51 Omg (0. 89mmo 1) を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 5 ml、 エタノール lm 1に溶解し、 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール 10 mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 50 Omgを加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去 して得られた粗製物をエタノール 1 Omlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 5 Omgを加え、 水素存在下一晩撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 溶媒を留去 して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。 収量 300mg (0. 479mmo l) 収率 54% MS (ESI,m/z) 399 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ .68-1.87 (2H, m)， 2.03-2.17 (2H， m), 3.02-3.16 (2H, m), 3.19-3.30 (2H， m), 3.65 (2H, dt), 4.14 (2H, t), 4.46-4.78 (1H， m), 6.95 (1H， d), 7.05 (2H, d), 7.36 (IH, d), 7.42 (IH, br), 7.82 (2H， d), 8.57 (IH, br), 8.84 (2H, br), 9.02 (2H， br) 工程 6 N— [2— （5—アミジノ一 2—ヒドロキシフエノキシ） ェチル] —4 ― ( 1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） ベンズアミ ド 二トリフル ォロ酢酸塩の合成
N- [2— （5—アミジノ一 2—ヒドロキシフエノキシ） ェチル] —4— (4— ピペリジルォキシ） ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩 30 Omg (0. 47 9mmo 1) をエタノール 1 Omlに溶角牟し、 ェチルァセトイミダート 50 Om g ( 5. 3 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 0. 5ml (3. 5 mm o l) を加え 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同 様の操作により表題化合物を得た。
収量 220mg (0. 33mmo l) 収率 69%
MS (ESI,m/z) 440 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.63-1.84 (2H, m)， 1.99-2.10 (2H, m)， 2.27 (1H， s), 3.40-3.56 (4H， m), 3.65 (2H, dt), 3.66-3.81 (2H， m)， 4.14 (2H, t), 4.66-4.87 (IH, m)， 6.96 (IH, d)， 7.06 (2H， d), 7.37 (1H， d), 7.42 (1H， br), 7.82 (2H， d), 8.58 (1H， t), 8.62 (IH, br), 8.94 (2H, br), 9.03 (2H， br), 9.16(1H, br) 実施例 15 N- [2— (5—アミジノ一 2—ヒドロキシフエノキシ） ェチル] - 1 - (4—ピリジル） 一 4—ピぺリジン一 4一カルボキサミ ド 二トリフルォ 口酢酸塩の合成 3 - (2—アミノエトキシ） 一4—ベンジルォキシベンゾニトリル 塩酸塩 1. 00 g (3. 3 Ommo 1) を DMF 15mlに溶解し、 1— (4—ピリジル） —4—ピぺリジンカルボン酸 塩酸塩 876 mg (3. 62mmo l) 、 2—ク ロロー 1、 3—ジメチルイミダゾニゥムクロライ ド 837mg (4. 95mmo 1) 、 トリェチルァミン 1. 4ml (9, 9mmo 1) を加え、 一晩撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し、 溶媒を留去して得られた残 渣物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 1 Oml、 エタノール 2mlに溶解し、 3 日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール 1 Omlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 50 Omgを加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗 製物をエタノール 1 Omlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 5 Omgを加え、 水素存在下一晚撹袢した。 反応液をセライ ト濾過し、 溶媒を留去して得られた粗 製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 50mg (0. 082mmo l) 収率 3%
MS (ESI,m/z) 383 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.46-1.64 (2H， m)， 1.75-1.91 (2H, m), 2.48-2.55 (2H, m)， 3.04-3.26 (2H, m), 3.46 (2H, dt), 4.04 (2H, t), 4.17-4.29 (IH, m)， 6.96 (1H， d), 7.12 (IH, d), 7.18 (2H, d), 7.27 (1H， br), 8.19 (IH, t), 8.20 (2H, d), 8.95 (IH, br), 8.98 (1H， br), 9.03 (IH, br) , 9.05 (IH, br) 実施例 16 3— [4—アミジノ一 2— (3 - ( ( 1 - (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） プロポキシ） フエニル] プロピオン酸 二 トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 t—ブチル （3—ブロモプロピル） 力ルバマートの合成
3—ブロモプロピルアミン 臭化水素酸塩 18. 4 g (84. 2mmo l) 、 ジー t—プチルジカルボネート 13. l g (60mmo l) 、 実施例 1工程 5と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
収量 1 1. 8 g ( 50. 0 mm 01 ) 収率 83 %
H-NMR (CDCl 3) δ 1.42 (9Η， s)， 2.05 (2Η， tt)， 3.25 (2Η, dt), 3.45 (2Η, t)， 4.70 (1H, br) 工程 2 3— [3— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） プロボキシ） —4—ョー 卞ベンゾニトリルの合成
t一ブチル (3—ブロモプロピル） 力ルバマート 10. 0 g (42mmo 1) を DMF 100mlに溶解させ、 3—ヒドロキシー 4—ョ一ドベンゾニトリル 5. 1 g (21 mmo 1) 、 炭酸力リウム 8. 7 g (41. 3mmo 1) を加え 10 0°Cで 2時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を 得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。 収量 8. 2 g ( 20. 4 mm o 1 ) 収率 98 %
H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.46 (9Η, s), 2.04 (2Η, tt)， 3.39 (2H, t), 4.12 (2H， t), 6.98 (2H, br), 7.88 (1H, d). 工程 3 3 - [2 - (3 - (t一ブトキシカルボニルァミノ） プロボキシ） —4 一シァノフエニル] アクリル酸ェチルの合成
3— [3— (t—ブトキシカルボニルァミノ） プロポキシ） 一 4一ョ一ドベンゾ 二トリル 4. 5 g ( 1 1. 2 mmo 1) を DMF 2 Omlに溶解させ、 ァクリル 酸ェチル 6. Oml (56mmo l) 、 トリェチルァミン 6. 2ml (56mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム 56 mg (0. 22mmo 1) を加え 100°Cで一晩 撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いて シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 3. 8 g (10. 2 mmo 1) 収率 91 % H-NMR (CDC13) δ 1.33 (3H， t), 1.43 (9H， s)， 2.08 (2H, tt), 3.37 (2H， dt), 4.11 (2H, t)， 4.26 (2H， q), 6.54 (1H, d)， 7.14 (1H, br)， 7.24 (1H, d)， 7.56 (1H， d), 7.91 (1H, d) 工程 4 3- [2- (3—ァミノプロボキシ） 一 4一シァノフエニル] プロピオ ン酸ェチルの合成
3— [2— （3— (t—プトキシカルボニルァミノ） プロボキシ） 一4—シァノ フエニル] アクリル酸ェチル 3. 8 g ( 10. 2mmo 1) を酢酸ェチル 100 mlに溶解し、 10%パラジウム—炭素 （ 50%含水） 700mgを加え、 水素 存在下 3時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 溶媒を留去して得られた粗製 物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 50mlに溶解し、 一晩撹拌した。 溶媒を留 去して表題化合物の粗製物の塩酸塩を得た。
収量 2. 4 g ( 7. 5 mm o 1 ) 収率 74 % 工程 5 3 - [4一シァノ一2— (3— ( ( 1— (ピリジン一 4—ィル） ピペリ ジン _ 4一カルボニル） ァミノ） プロポキシ） フエニル] プロピオン酸 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
3— [2— （3—ァミノプロポキシ） 一4—シァノフエニル] プロピオン酸ェチ ル塩酸塩 1. 06 g (3. 33mmo 1) を DM F 10 m 1に溶解し、 1— (4 —ピリジル） 一4—ピぺリジンカルボン酸 塩酸塩 887mg (3. 6mmo l)、 2—クロロー 1、 3—ジメチルイミダゾニゥムクロライ ド 844mg ( 5. 0 m mo 1) 、 トリェチルァミン 1. 4ml (9. 9mmo 1) を加え、 一晩撹拌し た。 溶媒を留去して得られた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 20ml、 エタノール 4mlに溶解し、 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を エタノール 20mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 100 Omgを加え、 一晩撹拌 した。 溶媒を留去して得られた粗製物を 6規定塩酸水溶液 10mlに溶解し、 5 0°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と 同様の操作により表題化合物を得た。
収量 660mg (0. 97mmo l) 収率 29%
MS (ESI,m/z) 454 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.46-1.66 (2H， m)， 1.46-1.98 (4H， m), 2.48 (2H, br), 2.52 (2H, t), 2.85 (2H， t), 3.18-3.27 (4H, m), 4.08 (2H, t), 4.20 (1H, br), 7.17 (1H, d), 7.32 (2H， d), 7.36 (1H, d)， 8.00 (1H， t), 8.19 (2H, d), 9.20 (2H, br), 9.24 (2H, br) 実施例 17 3 - [4—アミジノ— 2— ( 2 - ( ( 1— (2, 3， 5, 6—テ トラフルォロピリジン一 4—ィル） ピペリジン一 4一カルボニル） ァミノ） エト キシ） フエニル] プロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 1— (2, 3， 5, 6—テトラフルォロピリジル一4—ィル） 一4—ピ ペリジンカルボン酸ェチルの合成
ペン夕フルォロピリジン 1. l g (6. 5mmo l) 、 ピぺリジン一 4—カルボ ン酸ェチル 1. l g (6. 5mmo l) 、 ジイソプロピルェチルァミン 2 · 27 ml (13. 7 mmo 1) をエタノール 5 ml中室温で 24時間撹拌した。 酢酸 ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 0g (6. 5mmo l) 収率 100%
H-NMR (CDC13) δ 1.25 (3H， t)， 1.78-1.93 (2H, m)， 1.98-2.09 (2H, m), 2.46-2.60 (1H， m) 3.25 (2H， t)， 3.69 (2H, d), 4.17 (2H, q) 工程 2 1 - ( 2 , 3， 5, 6—テトラフルォロピリジル一 4 _ィル） —4—ピ ペリジンカルボン酸 塩酸塩の合成 1— (2， 3， 5, 6—テトラフルォロピリジル _4—ィル） 一4—ピぺリジン カルボン酸ェチル 2. 0 g ( 6. 5 mmo 1 ) をジォキサン 5 m 1中撹拌し、 2 規定塩酸 5mlを加え、 95°Cで 2時間撹拌し、 溶媒を留去して表題化合物の粗 製物を得た。
収量 1. 5 g (4. 7 mmo 1) 収率 73% 工程 3 3 - [4—アミジノ一 2— (2- ( ( 1— (2, 3, 5, 6—テトラフ ルォロピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4 _カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [2 - (2—アミノエトキシ） 一 4一シァノフエニル] プロピオン酸ェチル 塩酸塩 600 mg (2. 15mmo 1 ) を DMF 10mlに溶解し、 1 _ (2， 3 , 5， 6—テ トラフルォロピリジル _ 4—ィル） 一 4—ピぺリジンカルボン酸 塩酸塩 8 12 mg (2. 6mmo l) 、 2—クロ口— 1、 3—ジメチルイミダゾ ニゥムクロライ ド 560mg (3. 3mmo l) 、 トリヱチルァミン 0. 9ml (6. 5 mmo 1) を加え、 晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 5m 1、 エタノール lmlに溶解し、 3日間撹拌 した。 溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール 20mlに溶解し、 炭酸アン モニゥム 50 Omgを加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を 6 規定塩酸水溶液 10mlに溶解し、 50°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得 られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
収量 100mg (0. 14mmo 1) 収率 5%
MS (ESI,m/z) 512 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.58-1.81 (4H, m), 2.33-2.41 (IH, m), 2.54 (2H， t), 2.86 (2H, t)， 3.12-3.23 (2H, m)， 3.47 (2H， t)， 3.66 (2H， d), 4.11 (2H， t), 7.31-7.38 (3H， d)， 8.13 (IH, t), 9.00 (2H, br), 9.22 (2H， br) 実施例 18 3— [4—アミジノ一 2— (2 - ( ( 1 - (ピリジン一 4—ィル メチル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ） エトキシ） フヱニル] プロピオ ン酸 二トリフルォ口酢酸塩の合成 工程 1 1— (ピリジル— 4—ィルメチル） —4—ピペリジンカルボン酸ェチル の合成
ピコリルクロライ ド塩酸塩 1. 15 g (7. Ommo 1) 、 ピペリジン一 4—力 ルボン酸ェチル 1. O g (6. 4mmo 1) 、 トリェチルァミン 1. 3ml (9. 6mmo 1) を DMF 10 m 1中室温で 4時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒 とし常法に従つて処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 0 g ( 3. 51 mm 01 ) 収率 55 %
H-NMR (CDC13) δ 1.25 (3H， t)， 1.64-1.96 (4Η, m)， 2.02-2.17 (2H， m), 2.22-2.40 (1H， m) 2.80 (2H, d)， 3.49 (2H， s)， 4.13 (2H， q) 工程 2 3— [4—アミジノ一 2 _ (2— ( ( 1— (ピリジン一 4- ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸 二 トリフルォロ酢酸塩の合成
1一 （ピリジルー 4—ィルメチル） _ 4—ピペリジンカルボン酸ェチル 1. O g (3. 5 lmmo 1) をジォキサン 1 Oml中撹拌し、 2規定塩酸 10mlを加 え、 95°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を DMF 1 Oml に溶解し、 3— [2— (2—アミノエトキシ） 一4—シァノフエニル] プロピオ ン酸ェチル塩酸塩 812 mg (2. 9mmo l) 、 2_クロ口一 1、 3—ジメチ ルイミダゾニゥムクロライ ド 735 mg (4. 35mmo l) 、 トリェチルアミ ン 1. 2ml (8. 7mmo 1) を加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得ら れた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 5ml、 エタノール lmlに溶解し、 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール 2 Omlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 50 Omgを加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗 製物を 6規定塩酸水溶液 10 mlに溶解し、 50°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留 去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題ィヒ合物を得 た。
収量 70mg (0. l Ommo l) 収率 3%
MS (ESI,m/z) 454(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.65-1.96 (4H, m)， 2.27-2.58 (3H, m), 2.73-3.10 (4H， m)， 3.29- 3.56 (4H, m)， 4.09 (2H, t), 4.35 (2H， br), 7.35 (3H, br), 7.56 (2H, d)， 8.25 (1H， t)， 8.70 (2H, d), 9.16 (2H, br), 9.22 (2H, br) 実施例 19 3 - [4一アミジノ一 2— (2— ( ( 1一 （ピリジン一4—カル ボニル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオ ン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 1— (ピリジル—4 _カルボニル） 一 4—ピぺリジンカルボン酸ェチル の合成
イソニコチノイルク口ライ ド塩酸塩 1. 25 g (7. Ommo 1) 、 ピぺリジン _ 4一力ルボン酸ェチル 1. 0 g (6. 4mmo l) 、 ト リェチルァミン 1. 3 ml (9. 6mmo 1) を DMF 1 Oml中室温で 4時間撹拌した。 酢酸ェチル を抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 850mg (2. 84mmo l) 収率 44% H-NMR (CDC13) δ 1.27 (3H, t), 1.60-2.09 (4H， m)， 2.02-2.17 (2H, m), 2.50-2.68 (IH, m) 3.06 (2H, d), 3.60 (IH, d)， 4.18 (2H, q), 4.50 (2H， d)， 工程 2 3 - [4—アミジノ _ 2— (2- ( ( 1 - (ピリジン一 4一カルボニル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸 二 トリフルォロ酢酸塩の合成
1— (ピリジル— 4一カルボニル） 一 4—ピぺリジンカルボン酸ェチル 850m g (2. 84 mmo 1) をジォキサン 1 Oml中撹拌し、 2規定塩酸 10mlを 加え、 95°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を DMF 1 Om 1に溶解し、 3— [2— (2—アミノエトキシ） 一 4—シァノフエニル] プロピ オン酸ェチル塩酸塩 70 Omg (2. 5mmo l) 、 2—クロ口— 1、 3—ジメ チルイミダゾニゥムクロライ ド 634mg ( 3. 75 mmo 1) 、 トリェチルァ ミン 1. 74ml (7. 5mmo 1) を加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して 得られた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 5 m 1、 エタノール 1 m 1に溶 解し、 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール 2 Omlに 溶解し、 炭酸アンモニゥム 50 Omgを加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得 られた粗製物を 6規定塩酸水溶液 10mlに溶解し、 50 で 2時間撹袢した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化 合物を得た。
収量 100mg (0. 15mmo 1) 収率 5%
MS (ESI,m/z) 454(MH+)
H-NMR (D S0-d6) δ 1.37-1.84 (4H， m)， 2.27-2.56 (3H， m)， 2.73-3.13 (4H, m)， 3.29- 3.56 (3H， m), 4.09 (2H, t), 4.42 (1H， d), 7.21-7.33 (5H, m)， 8.10 (IH, t)， 8.67 (2H， d), 8.94 (2H, br)， 9.21 (2H， br) 実施例 20 3— [4—アミジノ一 2— (2— ( ( 1— (3, 5—ジクロロピ リジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 1— (3, 5—ジクロ口ピリジン _4ーィル） ー4ーピペリジンカルボ ン酸ェチルの合成
3， 4, 5—トリクロ口ピリジン 2. 0 g ( 1 1 mmo 1) 、 ピぺリジン一 4— カルボン酸ェチル 1. 7 g ( l lmmo l) 、 トリエチルァミン 4. 6ml (3 3mmo 1) をキシレン 20 m 1中 10時間加熱還流した。 醉酸ェチルを抽出溶 媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマ卜グラ フィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 800mg (2. 6mmo l) 収率 24%
H-NMR (CDC13) δ 1.28 (3Η, t), 1.80-2.03 (4H， m)， 2.44-2.58 (1H, m)， 3.23-3.44 (4H, m),4.17(2H, q), 8.32 (2H， s) 工程 2 3— [4—シァノー 2— （2— ( ( 1一 （3, 5—ジクロロピ
4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロビ オン酸ェチルの合成
1 - (3， 5—ジクロロピリジン一 4—ィル） 一 4—ピぺリジンカルボン酸ェチ ル 2. 0 g (6. 5mmo 1) をジォキサン 5 m 1中撹拌し、 2規定塩酸 5ml を加え、 95°Cで 4時間撹拌し、 溶媒を留去して得られた粗製物を DMF 1 Om 1に溶解し、 3— [2 - (2—アミノエ卜キシ） 一4一シァノフエニル] プロピ オン酸ェチル塩酸塩 6 12mg (2. 27mmo l) 、 2—クロ口— 1、 3—ジ メチルイミダゾニゥムクロライ ド 575mg ( 3. 40mmo l) 、 トリェチル ァミン◦ · 9ml (6. 8mmo 1) を加え、 一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽 出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. O g ( 1. 9mmo 1) 収率 73%
H-NMR (CDC13) δ 1.21 (3H， t), 1.83-2.06 (4Η, m), 2.31-2.43 (2H, m)， 2.46-2.60 (1H, m) , 2.62 (2H， t)， 3.00 (2H， t), 3.22-3.41 (4H， m)， 3.73 (2H， dt), 4.03-4.11 (4H， m)， 7.04 (1H， br), 7.22 (2H, d)， 8.32 (2H， s) 工程 3 3 - [4—アミジノ一 2— (2- ( ( 1— (3, 5—ジクロ口 —4一ィル） ピぺリジン _4_カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロ ピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3— [4—シァノー 2— (2— ( ( 1— (3 , 5—ジクロ口ピリジンー4一ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸ェチ ル 1. 0 g ( 1. 9mmo 1 ) を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 1 0 m 1、 エタ ノール 2mlに溶解し、 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物をエタ ノール 20mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 50 Omgを加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を 6規定塩酸水溶液 10mlに溶解し、 50°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の 操作により表題化合物を得た。
収量 280mg (0. 38mmo l) 収率 20%
MS (ESI,m/z) 508 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.62-1.78 (4H, m)， 2.16-2.22 (1H， m), 2.52 (2H, t), 2.87 (2H, t), 3.18-3.27 (4H， m), 3.46 (2H， t)， 4.12 (2H， t), 7.30-7.41 (3H, m)， 8.12 (1H， t), 8.41 (2H， s), 8.98 (2H， br), 9.22 (2H， br) 実施例 2 1 3— [ 4一アミジノ一 2— (2 - ( ( 4—メチル一 2—ピリジル —4一ィル一チアゾール一 5 _カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロ ピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 4—メチル—2— (4—ピリジル） チアゾール— 5—カルボン酸ェチル の合成
チォイソニコチンアミ ド 2. 76 g (20mmo l) 、 ェチル 2 _クロロアセト アセテート 3. 6 g ( 22mmo 1 ) をエタノール 30 m 1中 20時間加熱還流 した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 0 g (8. lmmo l) 収率 40%
H-NMR (CDC13) δ 1.40 (3H， t)， 2.81 (3H， s), 4.38 (2H, q), 7.81 (2H, d) , 8.73 (2H， d) 工程 2 3— [4—シァノ一2— (2— ( (4—メチル一 2—ピリジル一 4—ィ ルーチアゾール一 5 _カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸 ェチルの合成
4—メチルー 2— (4—ピリジル） チア —ル— 5 _カルボン酸ェチル 1. 58 g (6. 37mmo 1) をエタノール 5 m 1中撹拌し、 1規定水酸化ナトリウム 5mlを加え、 室温で 4時間撹拌した。 1規定塩酸 5mlを加え、 得られた結晶 のうち、 70 Omgを DMF 10mlに溶解し、 3— [ 2— ( 2—アミノエトキ シ） —4—シァノフエニル] プロピオン酸ェチル塩酸塩 59 Omg (2. 12m mo l) 、 2—クロ口一 1、 3—ジメチルイミダゾニゥムクロライ ド 539 mg (3. 19mmo 1) 、 トリエチルァミン 1. 3ml (9. 57mmo 1) を加 え、 一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得 た。 続いてシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。 収量 600mg ( 1. 29mmo 1)
H-NMR (CDC13) δ 1.15 (3H， t)， 2.61 (2H， t), 3.01 (2H, t), 3.92 (2H， dt), 4.03 (2H， q), 4.20 (2H， t), 7.07 (1H, br), 7.25 (2H， d)， 7.80 (2H， d)， 8.73 (2H, d) 工程 3 3 - [4—アミジノ一 2— ( 2 - ( (4—メチルー 2—ピリジル一 4— ィル一チアゾ一ル一 5—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン 酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [4—シァノ一2— (2— ( (4—メチル一2—ピリジル一 4—ィル一チア ゾ一ルー 5—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸ェチル 6 0 Omg ( 1. 29mmo 1) を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 10 m 1、 ェ夕 ノール 2mlに溶解し、 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物をエタ ノール 2 Omlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 50 Omgを加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を 6規定塩酸水溶液 1 Omlに溶解し、 50°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の 操作により表題化合物を得た。
収量 300mg (0. 44mmo l) 収率 34%
MS (ESI,m/z) 454(MH+)
H-NMR (DMS0-d6) ό" 2.53 (2H, t), 2.63 (3H, s), 2.88 (2H, t), 3.68 (2H， dt), 4.23 (2H， t)， 7.32-7.41 (3H， m), 7.88 (2H， d)， 8.66 (1H, t), 8.73 (2H， d), 9.05 (2H， br), 9.23 (2H, br) 実施例 22 3— [4—アミジノ一 2— (2 - ( ( 1 - (6—クロ口ピリダジ ン一3—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プ ロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 1— (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） 一 4—ピぺリジンカルボン酸 ェチルの合成
3 , 6—ジクロロピリダジン 2. 0 g ( 13. 4 mm o 1 ) 、 ピぺリジン一 4— カルボン酸ェチル 2. 3 g ( 14. 8mmo l) 、 トリェチルァミン 4. 6ml (33mmo 1) を DMF2 Oml中 4時間、 50°Cで撹拌した。 酢酸ェチルを 抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 58 g (5. 86mmo l) 収率 44%
H-NMR (CDC13) δ 1.26 (3Η, t), 1.71-1.88 (2H, m)， 1.97-2.06 (2H, m)， 2.50-2.64 (1H, m)， 3.03-3.17 (2H， m)， 4.16 (2H, q), 4.23 (2H， dt), 6.91 (1H， d)， 7.18 (1H， d) 工程 2 3— [4—アミジノー 2_ (2— ( ( 1一 （6—クロ口ピリダジン一 3 —ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオ ン酸 二卜リフルォロ酢酸塩の合成
1一 （6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） 一4—ピぺリジンカルボン酸ェチル 6 0 Omg (2. 22mmo 1) をジォキサン 5 m 1中撹拌し、 2規定塩酸 5 ml を加え、 95°Cで 4時間撹拌し、 溶媒を留去して得られた粗製物を DMF 1 Om 1に溶解し、 3— [2— （2—アミノエトキシ） 一4一シァノフエニル] プロピ オン酸ェチル塩酸塩 5 14mg ( 1. 85mmo l) 、 2—クロ口— 1、 3—ジ メチルイミダゾニゥムクロライ ド 47 Omg (2. 78mmo l) 、 卜リエチル ァミン 0. 77ml (5. 58mmo 1) を加え、 一晩撹拌した。 酢酸ェチル を抽出溶媒とし常法に従って処理し得られた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン 溶液 10ml、 エタノール 2mlに溶解し、 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得 られた粗製物をエタノール 2 Omlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 50 Omgを加 え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を 6規定塩酸水溶液 1 Oml に溶解し、 50°Cで 2時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1 工程 9と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
収量 28 Omg (0. 4 Ommo 1) 収率 18%
MS (ESI,m/z) 475 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.43-1.62 (2H， m), 1.70-1.82 (2H, m), 2.37-2.60 (3H, m)， 2.77- 3.01 (4H， m)， 3.47 (2H, dt), 4.27 (2H, t), 4.32 (2H, d), 7.23-7.42 (4H, ra), 7.49 (IH, d)， 8.14 (1H， t), 8.99 (2H， br), 9.24 (2H, br) 実施例 23 3— [4—アミジノ一 2— ( 2 - ( ( 1 - (ピリダジン一 3—ィ ル） ピぺリジン一 4—カルボニル）ァミノ）エトキシ）フエニル]プロピオン酸 二 トリフルォロ酢酸塩の合成
3— [4—アミジノー 2— (2— ( ( 1— ( 6—クロ口ピリダジン一3—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸 二 トリフルォロ酢酸塩 15 Omg (0. 21 mmo 1) をエタノール 1 Oralに溶 解し、 Pd— C l Omgを加え、 水素存在下、 室温で 4時間撹拌した。 セライ ト 濾過して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を 得た。
収量 50mg (0. 075mmo l) 収率 36%
MS (ESI,m/z) 441 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.50-1.63 (2H, m)， 1.77-1.91 (2H, m), 2.51 (2H， t), 2.84 (2H, t), 3.00-3.19 (2H, m)， 3.39-3.58 (IH, m)， 3.46 (2H， dt), 4.08 (2H, t), 4.27 (2H, d), 7.32 (1H， d), 7.34 (1H， d)， 7.75 (IH, br), 8.15 (1H， t), 8.61 (IH, d), 9.05 (2H, br), 9.22 (2H， br) 実施例 24 3 - [4—アミジノ一 2— (2- ( ( 1— (2—クロ口ピリミジ ンー 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プ ロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 1 _ ( 2—クロ口ピリミジン一 4—ィル） 一4—ピペリジンカルボン酸 ェチルの合成
2, 4—ジクロロピリミジン 2. 0 g (13. 4mmo 1) 、 ピぺリジン一 4— カルボン酸ェチル 2. 32 g ( 14. 7mmo l) 、 トリェチルァミン 4. 6 m 1 (33mmo 1) を DMF 2 Oml中 4時間、 50°Cで撹拌した。 酢酸ェチル を抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 700mg (2. 60mmo l) 収率 19%
H-NMR (CDC13) δ 1.26 (3Η, t), 1.63-1.80 (2H， m), 1.92-2.09 (2H， m)， 2.52-2.66 (IH, m) , 3.03-3.19 (2H, m)， 4.11-4.37 (4H, m), 6.39 (1H， d)， 8.02 (1H， d) 工程 2 3 - [4一シァノ一2— （2— ( ( 1— (2—クロ口ピリミジン一 4— ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フヱニル] プロピオン 酸ェチルの合成
1 - (2—クロ口ピリミジン一 4—ィル） 一4—ピぺリジンカルボン酸ェチル 7 0 Orag (2. 6 Ommo 1) をジォキサン 5 m 1中撹拌し、 2規定塩酸 5 ml を加え、 95°Cで 4時間撹拌し、 溶媒を留去して得られた粗製物を DMF 1 Om 1に溶解し、 3— [2 - (2—アミノエトキシ） 一4—シァノフエニル] プロピ オン酸ェチル塩酸塩 60 Omg (2. 16mmo l) 、 2—クロ口— 1、 3—ジ メチルイミダゾニゥムクロライ ド 548mg (3. 24mmo l) 、 トリェチル ァミン 0. 9ml (6. 48mmo 1) を加え、 一晩撹拌した。 酢酸ェチルを 抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し表題化合物を得た。 収量 320mg (0. 66mmo 1) 収率 31%
H-NMR (CDC13) δ 1.25 (3H, t), 1.63-2.05 (4H， m), 2.60 (2H, t), 2.99 (2H, t)， 3.00-3.21 (3H, m), 3.68 (2H, dt), 4.07 (2H, t), 4.15 (2H， q), 4.18-4.41 (2H， m)， 6.38 (1H, d), 7.02 (1H， bs), 7.23 (1H, bs)， 8.00 (2H, br) 工程 3 3— [4—アミジノ一 2— (2— ( (1— (2—クロ口ピリミジン一 4 —ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオ ン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3— [4—シァノ一2— (2- ( ( 1一 （2—クロ口ピリ ミジン一 4_ィル） ピ ペリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸ェチル 32 Omg (0. 66mmo 1) を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 1 Oml、 ェ 夕ノール 2mlに溶解し、 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物をェ 夕ノール 2 Omlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 50 Omgを加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を 6規定塩酸水溶液 1 Omlに溶解し、 50°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の 操作により表題化合物を得た。
収量 50mg (0. 071mmo l) 収率 1 1%
MS (ESI,m/z) 475 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.37-1.58 (2H, m)， 1.63-2.01 (2H, m)， 2.54 (2H， t), 2.86 (2H, t), 2.94-3.24 (3H， m), 3.46 (2H， dt), 4.08 (2H, t)， 4.20 (2H, br), 6.81 (1H， d)， 7.32 (1H， d), 7.34 (2H， d)， 8.03 (1H， d)， 8.13 (1H， t)， 8.98 (2H, br), 9.21 (2H, br) 実施例 25 3 - [4—アミジノ一 2— (2 - ( ( 1 - (ピリミジン一 4—ィ ル）ピペリジン一 4—カルボニル）ァミノ）エトキシ）フエニル]プロピオン酸 二 トリフルォロ酢酸塩の合成 3— [4—アミジノ一 2— (2- ( ( 1— (2—クロ口ピリミジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン睡 i トリフルォロ酢酸塩 5 Omg (0. 071 mmo 1) をエタノール 5mlに溶解 し、 10%パラジウム—炭素 1 Omgを加え、 水素存在下室温で 4時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9 と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
収量 18mg (0. 027mmo 1) 収率 38%
MS (ESI，m/z) 441 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.42-1.61 (2H, m)， 1.70-1.91 (2H, m)， 2.54 (2H， t)， 2.85 (2H， t)， 3.03-3.24 (3H, m), 3.46 (2H， dt), 4.08 (2H, t), 4.46 (2H， br), 7.17 (1H, dd), 7.34 (2H, d)， 7.38 (1H， dd), 8.18 (3H, br), 9.18 (2H， br), 9.22 (2H, br) 実施例 26 3— [4—アミジノ一 （2R) - 2- ( ( 1 - (ピリジン一4— ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ピロリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル] プロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 1— t—ブトキシカルボニル一 （2R)— 2_ (P—トリルメタンスル ホニルォキシメチル） ピロリジンの合成
D—プロリノール l g (9. 9 mmo 1 ) を 24 m 1のジォキサンに溶解し、 氷 冷下ジ一 t一プチルカルバネート 2. 4 g ( 10. 5 mmo 1) 2M水酸化ナト リウム水溶液 5. 3 mlを加え、 15分攪拌した後、 室温で 2時間攪拌した。 溶 媒を留去し、 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 得ら れた粗製物をジクロロメタン 15mlに溶解し、 トシルク口ライ ド 2. 23 g ( 1 0. 8 mm 01 ) 、 トリェチルァミン 1. 5ml ( 10. 5mmo 1) を加え、 室温で一晩攪拌した。 常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラ ムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 55 g (7. 17mmo 1) 収率 72%
H-NMR (CDC13) δ 1.38 (9H,br), 1.70-2.00 (4H，m)， 2.45 (3H,s), 3.30 (2H，br)， 3.90 (IH, br), 4.10 (2H，br)， 7.32 (2H，d)， 7.78(2H,d). 工程 2 4—ョード—3— [ (2R) - ( 1 _t一ブトキシカルボ二ルーピロリ ジン一 2—ィルメ トキシ） ] ベンゾニトリル
3—ヒドロキシ一 4一ョードベンゾニトリル 2. 0 g ( 8. 1 6mmo l) を D MF 2 0mlに溶解し、 1一 t—ブトキシカルボニル一 （2R) — 2— （p—ト リルメタンスルホニルォキシメチル） ピロリジン 5. 8 g ( 16. 3mmo l) 、 炭酸カリウム 3. 37 g (24. 4mmo l) を加え、 50 °Cで 1 6時間撹拌後、 1— t—ブトキシカルボニル一 （2R) — 2— (p—トリルメタンスルホニルォ キシメチル） ピロリジン 1. 5 g (4. 2mmo 1) を加え、 50°Cで 4時間撹 拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシ リカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 3. 7 g ( 8. 6 mm O 1 ) 収率 quantitative yield
H-NMR (CDC13) δ 1.47 (9H, s), 1.78-2.19 (4H， m), 3.22-3.34 (2H, m)， 3.83-4.04 (IH, m), 4.06-4.23 (2H, m)， 3.03-3.41 (2H, m), 6.96 (1H， br), 7.08 (1H， br), 7.88 (1H， br) 工程 3 3— [4—シァノー （2R) — 2— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルーピ 口リジン— 2—ィルメ トキシ） フエニル] アクリル酸ェチルの合成
4—ョ一ド一 3— [ ( 2 R) 一 （ 1一 t—ブトキシカルボニル一ピロリジン一 2 —ィルメ トキシ） ] ベン V二トリル 3. 7 g (8. 6mmo 1) を DMF40m 1に溶解させ、 アクリル酸ェチル 4. 68ml (43mmo l) 、 トリェチルァ ミン 6. 1ml (43mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム 194mg (◦. 85 mm o 1) を加え 100°Cで一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って 処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題 化合物を得た。
収量 3. 0g (7. 5mmo l) 収率 87%
H-NMR (CDC13) ό" 1.34 (3H， t), 1.46 (9H, s), 1.90-2.17 (4H, m), 3.31-3.55 (2H， m)， 4.02-4.39 (3H， m)， 4.27 (2H, q), 6.53 (1H， d), 7.13-7.28 (2H, m), 7.46-7.62 (1H, m), 7.93 (1H， d) 工程 4 3— [4—シァノ一 （ 2R) - 2 - (ピロリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル] プロピオン酸ェチルの合成
3 - [4—シァノ一 （2R) —2— ( 1— t—ブトキシカルボニル一ピロリジン ー2—ィルメ トキシ） フエニル] アクリル酸ェチル 3. 0 g ( 7. 5mmo 1 ) をェ夕ノ一ル 20mlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 （50%含水） 600 mgを加え、 水素存在下一晩撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 溶媒を留去し て得られた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 10mlに溶解し、 室温で 3 時間撹拌した。 溶媒を留去して表題化合物の粗製物の塩酸塩を得た。
収量 1. 8g (6. 0mmo l) 収率 79% 工程 5 3— [4—シァノー （2R) —2— ( (1— (ピリジン一 4—ィル） ピ ペリジン一 4一カルボニル） ピロリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル] プロピ オン酸ェチルの合成
3- [4—シァノー （2R) -2- (ピロリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル] プロビオン酸ェチル 塩酸塩 570mg (1. 89mmo 1) を DMF l Oml に溶解し、 1— (4—ピリジル） 一4ーピペリジンカルボン酸 塩酸塩 504m g (2. lmmo l) 、 2—クロロー 1、 3—ジメチルイミダゾニゥムクロライ ド 479mg (2. 8mmo 1) 、 トリエチルァミン 0. 78ml (5. 7mm o 1) を加え、 一晩撹拌した。
収量 60 Omg ( 1. 22mmo 1) 収率 65%
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3Η, t), 1.48-1.75 (2Η, m), 1.78-1.94 (2H， m)， 1.95-2.20 (4H, m)， 2.52-2.64 (3H, m), 2.80-3.03 (3H, m)， 3.50-3.66 (2H， m), 3.82-4.00 (2H， m), 4.03-4.22 (4H, m)， 4.40-4.52 (2H, m), 6.66 (2H， d), 7.11 (1H， br), 7.18-7.25 (2H, m), 8.24 (2H, d) 工程 6 3— [4_アミジノ一 （2R) - 2 - ( ( 1— (ピリジンー4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ピロリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル] プロ ピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3— [4—シァノー （2R) — 2— ( (1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン —4—カルボニル） ピロリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル] プロピオン酸ェ チル 600mg ( 1. 22mmo 1) を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 5 m 1、 エタノール lmlに溶解し、 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を エタノール 20 mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 5◦ Omgを加え、 一晩撹拌し た。溶媒を留去して得られた粗製物を 6規定塩酸水溶液 1 Omlに溶解し、 50°C で 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様 の操作により表題化合物を得た。
収量 19 Omg (0. 27mmo 1) 収率 22%
MS (ESI,m/z) 480 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.28-1.60 (2H， ra), 1.77-2.16 (6H， m), 2.50 (2H， t), 2.77-3.00 (3H， m), 3.16-3.30 (2H, m)， 3.52-3.78 (2H, m), 4.06-4.29 (5H， m), 7.17 (2H, d), 7.34 (2H， d)， 7.36 (1H, d)， 8.19 (2H, t)， 9.18 (2H， br), 9.21 (2H， br) 実施例 27 3— [4—アミジノ一 （2R) -2- ( (1— (2—ナフ夕レンス ルホニル） ピロリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル] プロピオン酸 一トリフ ルォロ酢酸塩の合成
3 - [4ーシァノ一 （2R) -2- (ピロリジン一 2—ィルメ トキシ） フエニル] プロピオン酸ェチル 塩酸塩 240mg (0. 79mmo 1) を DMF 1 Oml に溶解し、 2—ナフ夕レンスルホニルクロライ ド 27 lmg (1. 2mmol) 、 トリェチルァミン 0. 22ml (1. 58 mmo 1) を加え、 一晩撹拌した。 溶 媒を留去して得られた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 5 m 1、 エタノー ル lmlに溶解し、 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物をエタノー ル 20mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 20 Omgを加え、 一晩撹拌した。 溶媒 を留去して得られた粗製物を 6規定塩酸水溶液 10mlに溶解し、 50°Cで 2時 間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作 により表題化合物を得た。
収量 8mg (0· 013mmo 1) 収率 2%
MS (ESI,m/z) 482 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.41-1.77 (2H, m)， 1.81-1.94 (2H， m), 2.50 (2H, t), 2.80 (2H, t)， 3.17-3.44 (3H， m), 4.03-4.36 (2H， m)， 7.34 (IH, s)， 7.36 (2H, d), 7.69 (2H, dd)， 7.88 (IH, d), 8.12 (2H， dd), 8.52 (1H， s), 8.96 (2H, br)， 9.26 (2H， br) 実施例 28 (3R) -4 - (5—アミジノ一 2—ヒ ドロキシフエノキシ） 一3— [4一 （ 1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ] ブ タン酸 二トリフルォ口酢酸塩の合成 工程 1 (3R) — 3— t—ブトキシカルボニルアミノー 4— (5—シァノー 2 —ベンジルォキシフエノキシ） ブタン酸ベンジルの合成
(3 R) — 3— t—ブトキシカルボニルアミノー 4—ヒドロキシブタン酸べンジ ル 4. 8 g (15. 5 mm o l) をテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、 4 —ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシベンゾ二トリル 2. 9 g ( 12. 9mmo l)、 トリフエニルホスフィン 4. 1 (15. 5mmo l) 、 ジェチルァゾジカルボ キシレート 6. 7 g (15. 5mmo 1) を氷冷下加え、 室温で一晩撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 3. 7g (7. 2mmo 1) 収率 56%
H-NMR (CDC13) δ 1.43 (9Η, s), 2.64-2.83 (2H, m), 3.98-4.42 (3H， m), 5.12 (2H， d), 5.14 (2H, s), 6.97 (1H， d), 7.18 (1H， s)， 7.28-7.40 (6H, m) 工程 2 (3R)— 4— (5—アミジノ一 2—ヒドロキシフエノキシ） 一3— [4 - ( 1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ] ブタン 酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(3 R) — 3— t—ブトキシカルボニルアミノー 4— (5—シァノ一2—ベンジ ルォキシフエノキシ） ブタン酸べンジル 2. 0 g (3. 88mmo 1) を 4規 定塩化水素ジォキサン溶液 20mlに溶解させ、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を 留去して得られた粗製物を DMF 20mlに溶解し、 4一 （1— t—ブトキシカ ルポ二ルー 4—ピペリジルォキシ） 安息香酸 1. 36 g (4. 26mmol) 、 2—クロ口一 1、 3—ジメチルイミダゾニゥムクロライ ド 98 Omg (5. 82 mm 01 ) 、 トリェチルァミン 1. 6ml (11. 6 mm o 1 ) を加え、 16時 間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 得ら れた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 20 m 1、 エタノール 5 m 1に溶解 し、 3日間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール 1 Omlに溶 解し、 炭酸アンモニゥム 50 Omgを加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去して得ら れた残留物をエタノール 20mlに溶解し、 ェチルァセトイミダート 2. 0 g、 卜リェチルアミン 2 m 1を加え室温で一晚撹袢した。 溶媒を留去して得られた粗 製物をエタノール 10mlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 5 Omgを加え、 水素存在下一晩撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 溶媒を留去して得られた粗 製物を 6規定塩酸水溶液 10mlに溶解し、 60°Cで 2時間撹拌した溶媒を留去 して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。 収量 7. 6mg (0. O lmmo l) 収率 0. 3%
MS (ESI，m/z) 498 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.62-1.85 (2H, m), 1.99-2.16 (2H， m), 2.27 (3H， s)， 2.62-2.88 (2H, m), 3.40-3.58 (2H, m), 3.63-3.81 (2H, m), 3.94-4.05 (IH, m), 4.60-4.82 (2H, m)， 6.96 (IH, d)， 7.06 (2H， d), 7.17-7.24 (1H， m), 7.28-7.42 (1H， m)， 7.79 (2H， d)， 8.33 (IH, d)， 8.60 (IH, br)， 8.86 (2H, br), 9.01 (2H， br)， 9.14 (IH, br) 実施例 29 (3R) — 4— (5—アミジノ一 2—ヒドロキシフエノキシ） 一 3— [ ( 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ] ブ タン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 (3R) — 4— (5—シァノ一2—ベンジルォキシフエノキシ） 一3— [ ( 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ] ブタン 酸ベンジルの合成
(3 R) _ 3— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4— (5—シァノ一2—ベンジ ルォキシフエノキシ） ブタン酸べンジル 2. 1 (4. 07mmo 1) を 4規 定塩化水素ジォキサン溶液 2 Omlに溶解させ、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を 留去して得られた粗製物を DMF2 Omlに溶解し、 1— (4—ピリジル） —4 —ピペリジンカルボン酸 塩酸塩 1. 08 g ( l. 03mmo l) 、 2—クロ口 - 1、 3—ジメチルイミダゾニゥムクロライ ド 1. 03 g (6. 1 lmmo 1) 、 トリェチルァミン 1. 7ml (61. 6mmo l) を加え、 16時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。 得られた、 2. O gのうち 1. Og (l. 66mmo 1) を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 20 m 1、 エタノール 4mlに 溶解し、 室温で 3日間撹拌した。 溶媒を減圧留去したのち、 エタノール 20ml に溶解し、 炭酸アンモニゥム 1. O g加え、 一晩室温で撹拌した。 溶媒を留去し て得られた粗製物をエタノール 10 mlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 10 Omgを加え、 水素存在下一晩撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 溶媒を留去 して得られた粗製物を 6規定塩酸水溶液 28mlに溶解し、 60°Cで 2時間撹拌 した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により 表題化合物を得た。
収量 350mg (0. 52mmo l) 収率 26%
MS (ESI, m/z) 442 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.42-1.64 (2H, m), 1.76-1.84 (2H， m)， 2.44-2.81 (3H， m)， 3.17-3.28 (2H, m), 3.82-3.98 (IH, m), 4.02-4.22 (3H, m)， 4.37-4.59 (IH, m), 6.98 (IH, d)， 7.19 (2H, d), 7.38 (2H， d), 8.07 (1H， d )， 8.22 (2H， d), 8.87 (2H, br)， 9.03 (2H, br) 実施例 30 3— [4— N—ヒ ドロキシアミジノ一 2— (2 - ( ( 1— (ピリ ジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸ェチル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [4一シァノ _2— （2— ( ( 1— (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4 一カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸ェチル 225mg (0. 5 Ommo 1) をエタノール 2. 5mlに溶解し、 トリェチルァミン 0. 10m 1 (0. 75mmo l) 、 ヒドロキシルアミン塩酸塩 52mg (0. 52mmo 1) を加え、 80°Cで 5時間撹袢後、 室温に戻して 16時間撹拌した。 溶媒を留 去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得 た。
収量 170mg (0. 24mmo 1) 収率 50%
MS (ESI, m/z) 484(MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.13 (2H, m)， 1.44-1.66 (2H, m), 1.72-1.91 (2H， m)， 2.48-2.56 (1H, m), 2.57 (2H, t)， 2.85 (2H， t), 3.06-3.30 (2H， m)， 3.45 (2H, dt), 4.01 (2H， q)， 4.05 (2H， t)， 4.11-4.25 (2H， m), 7.16 (2H, d), 7.18 (2H， br), 7.32 (1H， d), 8.18 (1H， d )， 8.19 (2H, d) 実施例 31 (2 S) — 3— [4—アミジノー 2— [4—エトキシカルボニル一 2 - [ ( 1— ( 1 _ピリジン一 4_ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ]ブ トキシ]フエニル]ァクリル酸ェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 (4S) — 4— t—ブトキシカルボニルァミノ一 5—ヒドロキシペン夕 ン酸ベンジルの合成
N— t—ブトキシカルボニル— D—グル夕ミン酸一ァ—ベンジルエステル 1 5 g (44. 5 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 6. 2ml (44. 5mmo 1) をテ トラヒドロフラン 200 mlに溶解し、氷冷下クロロギ酸ェチル 4. 26 ml (4 4. 5mmo 1) 加え 20分攪拌した。 生じた析出物を吸引濾過により除去し、 濾液に氷 5 g、 水素化ホウ素ナトリウム 1. 69 g (44. 5mmo l) を氷冷 下加え 2時間撹拌した。 続いてここに 1規定塩酸水溶液 100mlを加え室温で さらに 1時間攪拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を 得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。 収量 9. 2g (28. 5mmo 1) 収率 64%
H-NMR (CDC13) δ 1.44 (9H,s), 1.70-2.00 (2H,m), 2.28-2.58 (2H，m)， 3.50-3.72 (2H，m)， 4.80 (1H, br), 5.13 (2H，s)， 7.35 (5H,s). 工程 2 (4 S) — 4— t—ブトキシカルボニルァミノ一 5— (5—シァノ一2 —ョ一ドフエノキシ） ペンタン酸ベンジルの合成
(4 S) — 4— t—ブトキシカルボニルアミノー 5—ヒドロキシペンタン酸ベン ジル 7. 5 g (23. 2mmo 1)、 ヨードンァノフエノ一ル 8. 53 g (34. 8mmo 1 ) 、 トリフエニルホスフィン 9. 13 g (34. 8 mmo 1 ) をトル ェン 120mlに溶解し、 氷冷下ジアミ ドジァゼジンカルボン酸ビス一 （N，N, — ジメチルアミ ド） 5. 99 g (34. 8mmo 1) を加え室温で攪拌した。 溶媒 を留去した後、 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理をし粗製物を得た。 続いてシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 3. 44g (6. 25mmo l) 収率 27%
H-NMR (CDC13) δ 1.44 (9H,s)， 2.00-2.20 (2H,m), 2.58 (2H,t), 4.05 (2H,br), 4.85 (1H, br), 5.13 (2H,s), 6.90-7.10 (2H，m)， 7.36 (5H,s), 7.87 (lH,d). 工程 3 3 - [ ( 2 S) - 2 - (2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4—ベン ゾキシカルボ二ループトキシ） _ 4一シァノ一フエニル]ァクリル酸ェチルエステ ルの合成
(4 S) — 4 _ t一ブトキシカルボニルアミノー 5— （5—シァノー 2—ョ一ド フエノキシ） ペンタン酸べンジル 1. 64g (2. 98mmo 1) を N、 N—ジ メチルホルムアミ ド （脱水） 30mlに溶解させ、 アクリル酸ェチル 0. 65m 1 (5. 96mmol) 、 トリェチルアミン 2. lml (14. 9mmo 1) を 酢酸パラジウム 14mg (0. 06mmo l) 加え、 100°Cで一晩攪拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒として常法に従って処理をし粗製物を得た。 続いてシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 1. 42 g (2. 71mmo l) 収率 91%
H-NMR (CDC13) δ 1.31(3H，t)， 1.43 (9H,s), 2.04 (2H,br), 2.54 (2H,t), 4.07 (2H, br), 4.26 (2H，q)， 5.13 (2H,s), 6.50 (lH，d)， 7.18 (lH,s), 7.27(lH,br), 7.35(5H，s), 7.57(lH，d)， 7.97(lH，d). 工程 4 (2 S)— 3— [4—アミジノ一 2— [4ーェ卜キシカルボニル一 2— [ ( 1 ― ( 1一ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ]ブトキシ] フエニル]ァクリル酸ェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3 - [ ( 2 S) — 2— （ 2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 4一ベンゾキシ力 ルボニルーブトキシ） — 4—シァノ—フエニル]アクリル酸ェチルエステル 1. 4 2 g (2. 71 mmo 1 ) をジォキサン 15 ml、 4規定塩化水素のジォキサン 溶液 15mlに溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し得られた粗製 物を N、 N—ジメチルホルアミ ド 10mlに溶解し、 1 _ (4—ピリジル） 一ピ ペリジン— 4—カルボン酸 塩酸塩 0. 72 g (2. 98mmo l) 、 塩化 2— クロ口 _ 1， 3—ジメチルイミダゾリニゥム 0. 55 g (3. 25 mm o l) カロ え、 氷冷下トリエチルァミン 2. 3 ml ( 1 6. 3 mmo 1) 加え室温でー晚攪 拌した。 溶媒を留去し 4規定塩化水素のジォキサン溶液 35ml、 エタノール 3. 5mlに溶解し、 室温で 3日間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をェ夕 ノール 50mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 1. 6 g (28. 7mmo l) を加 え、 室温で一晚攪袢した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9 と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 387. 6mg (0. 488mmo 1) 収率 36% MS (ESI, m/z) 566 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.17 (3H,t), 1.23 (3H,t), 1.50-2.00 (4H，m), 2.30-2.65 (4H，m)， 3.22 (2H,br), 4.00-4.30 (8H， m), 6.78 (lH,d), 7.18 (2H,d), 7.44 (1H， d)， 7,52 (1H， s), 7.86 (1H， d)， 7.98 (1H， d)， 8.22 (2H, d), 9.13 (lH，br)， 9.32 (lH,br), 9.35(lH,br). 実施例 32 (2 S) —3— [4—アミジノー 2_ [4—カルボニル一 2— [ ( 1 一 （ 1一ピリジン一4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ]ブトキシ] フエニル]ァクリル酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(2 S)一 3— [4—アミジノ一 2— [4ーェトキシカルボニル一 2 _ [ ( 1— ( 1 一ピリジン一 4 _ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ]ブトキシ]フエ二 ル]アクリル酸ェチルエステル ：トリフルォロ酢酸塩の粗精製物 2. 5 gを 6規 定塩酸水溶液 25mlに溶解し、 80 で 3時間撹拌した。 溶媒を留去して得ら れた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 131. 54mg (0. 18mm o l) 収率 14%
MS (ESI, m/z) 510(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.52-1.96 (4H,m), 2.30 (2H，br), 2.60(2H，br)， 3.22(2H,br)， 4.00- 4.28(4H,m), 6.68(lH,d), 7.18(2H,d), 7.44(lH,d), 7.52(lH，s), 7.81(lH,d), 7.94(lH,d), 8.02(lH,d), 8.22(2H,d), 9.22(1 H,br), 9.28(lH,br), 9.34(lH，br). 実施例 33 (4 S) — 5— [5—アミジノ一2_ (2—カルボキシーェチル） フエノキシ ]—4— [ ( 1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボ ニル） ァミノ]ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(2 S) 一 3— [4—アミジノ _2— [4一カルボ二ルー 2— [ ( 1— (1—ピリ ジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ]ブトキシ]フエニル]ァク リル酸 二トリフルォロ酢酸塩 365mg ( 0. 46mmo 1 ) をエタノール 1 0ml、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド 0. 1mlに溶解し、 10%のパラジゥ ム—炭素 （50%含水） 15mgを加え、 水素存在下一晩撹拌した。 溶媒を留去 し、 セライ ト濾過したのち得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作に より表題化合物を得た。
収量 34. 2mg (0. 046mmo 1) 収率 10%
MS (ESI, m/z) 512 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50-2.00(4H，m), 2.30(2H，br), 2.50-2.70(2H,m), 2.85(2H，br)， 3.20(2H,br), 3.95-4.30(6H, m), 7.20(2H,d), 7.38(3H，m)， 8.00(lH,d)， 8.30(2H，d)， 9.14(2H,m), 9.23(lH,br). 実施例 34 4—アミジノ一 2— [2 - [ ( 1 - ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピ ペリジン一 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ j安息香酸メチルエステル 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
工程 1 2— （2— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—シァ ノー安息香酸メチルエステルの合成
3— （2— （t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一ョードベンゾニ 卜リル 5 g ( 1 2. 88mmo 1 ) を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 6 0mlに溶解し、 トリエチルァミン 3. 6 ml (25. 8mmo 1) 、 メタノ一 ル 1 0ml (25. 8mmo l) 、 酢酸パラジウム 145mg (0. 644 mm o 1) を加え、 一酸化炭素存在下 90°Cで 6時間攪拌した。 溶媒を留去し酢酸ェ チルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 4. 1 1 g (12. 82mmo 1) 収率 99. 5%
H-NMR (CDC13) 6 1.44(9H，s)， 3.61(2H，q)， 3.94(3H,s), 4.12(2H，m)， 5.38(lH,br), 7.21(1H， s)， 7.38(lH，m), 7.87(lH,d). 工程 2 4—アミジノ一 2— [2— [ ( 1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピペリ ジン— 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ]安息香酸メチルエステル 二トリフル ォロ酢酸塩の合成
2— （2— （t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一シァノ一安息香 酸メチルエステル 1. 5 g (4. 6 8mmo 1) をジォキサン 1 5ml、 4規定 塩化水素ジォキサン溶液 1 5mlに溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 得られた粗 精物を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 6mlに溶解し、 1一 （4一ピリ ジル） ーピペリジン一 4—カルボン酸 塩酸塩 0. 32 g ( l . 2 9mmo l) 、 塩化 2—クロロー 1， 3—ジメチルイミダゾリニゥム 0 · 24 g ( l . 40 mm o 1 ) を加え、 氷冷下卜リエチルァミン l m l ( 7. 0 2 mmo 1 ) を加え室温 で一晩攪拌した。
クロ口ホルムを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 得られた粗製物 を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 2 m 1、 エタノール 0. 2mlに溶解し、 室温 で 3日間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をエタノール 5 0mlに溶解 し、 炭酸アンモニゥム 0. 1 4 g ( 2. 4 5 mmo 1) を加え、 室温で一晩攪拌 した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により 表題化合物を得た。
収量 9 2mg (0. 1 4mmo 1) 収率 1 2%
MS (ESI, m/z) 426(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50-1.90(4H,m), 2.60(2H,m), 3.23(2H,m), 3.45(2H,q), 3.85(3H,s), 4.18(3H，m), 7.20(2H，d), 7.44(lH,d), 7.53(lH，s), 7.80(lH，d)， 8.09(lH,t), 8.22(2H，d), 9.40(2H，m)， 9.43(lH,br). 9 L
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SS0£0/66dT/ Dd 9/66 O H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50-1.67 (2H,m), 1.79-2.02 (2H,m), 2.53-2.74 (2H,m), 3.16- 3.37 (2H,m), 3.47 (2H,q), 4.06-4,26 (3H,m), 7.20 (2H,d), 7.44 (lH,d), 7.53 (lH，br), 7.77 (lH,d), 8.09 (lH，t), 8.22 (2H，d)， 9.42 (lH,br), 9.53 (2H,br). 実施例 37 N— [2— (5—アミジノ一 2—ヒドロキシメチルフエノキシ） ェ チル] — 1— ( 1— (1—ピリジン— 4一ィル）ピぺリジン）カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 3— (2— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） _ 4ーヒドロ キシメチルベンゾニトリルの合成
実施例 34の工程 1と同様の操作により得られた 2— (2- (t—ブトキシ カルボニルァミノ） エトキシ） — 4—シァノー安息香酸メチルエステル 4. 15 g ( 12. 95mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （脱水） 6 Omlに溶解し、 氷 冷下 2Mリチウムホウ素ナトリウム 3. 2ml ( 129. 5mmo 1 ) 加え、 室 温で一晩攪拌した。
溶媒を留去し酢酸ェチルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物を得た。 続 いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 38 g (8. 12mmo l) 収率 63%
H-NMR (CDC13) δ 1.41 (9H，s)， 3.00 (lH，br)， 3.60 (2H,br), 4.10 (2H,t), 4.70 (2H，d)， 4.95 (lH,br), 7.07 (lH，s)， 7.30 (lH,d), 7.41 (lH,d). 工程 2 N— [2 _( 5—アミジノー 2—ヒドロキシメチルフエノキシ）ェチル] ― 1— ( 1 - ( 1—ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン） カルボキサミ ド 二トリ フルォロ酢酸塩の合成
3— (2 - (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—ヒドロキシメチ ルペンゾニトリル 2. 38 g (8. 12mmo 1 ) をジォキサン 2 Oml、 4規 定塩化水素ジォキサン溶液 2 Omlに溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 得られた 粗精物を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 10mlに溶解し、 1— (4— ピリジル） 一ピペリジン一 4一力ルボン酸 塩酸塩 1. 25 g ( 5. lmmo l)、 塩化 2—クロロー 1, 3—ジメチルイミダゾリニゥム 0. 95 g (5. 6mmo 1) 、 トリェチルァミン 4ml (27. 8 mmo 1) を加え室温で一晩攪拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 得られた粗製 物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 20ml、 エタノール 2mlに溶解し、 室温 で 3日間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をエタノール 50mlに溶解 し、 炭酸アンモニゥム 1. 3 g (23. 15mmo 1) を加え、 室温で一晩攪拌 した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により 表題化合物を得た。
収量 275 m g (◦ . 44 mm 01 ) 収率 1 1 %
MS (ESI, m/z) 398(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50 (2H,br), 1.80 (2H,br), 2.60 (2H,br), 3.20 (2H,br), 3.47 (2H，m)， 4.18-4.24 (3H,m)， 4.58 (2H,s), 7.19 (2H，d)， 7.35 (lH,s), 7.45(lH,d), 7.60(lH，d)， 8.21(2H,d), 9.25(3H,m). 実施例 38 4—アミジノ _ 2— [2— (4— [1— ( 1—ァセ卜イミ ドイル） ― 4ーピペリジルォキシ jベンゾィルァミノ）ェトキシ]安息香酸メチルエステル 二 トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 4—アミジノー 2— [2— （4一 [1— ( 1一ァセ卜イミ ドイル） 一 4ーピペリジルォキシ]ベンゾィルァミノ）エトキシ]安息香酸メチルエステル 二 トリフルォロ酢酸塩の合成 2— (2—アミノーエトキシ） — 4—シァノー安息香酸メチルエステル 塩酸塩 0. 586 g ( 2. 35mmo 1) を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 1 0mlに溶解し、 4一 （ 1—t一ブトキシカルボニル一 4—ピペリジルォキシ） 安息香酸 0. 82 g (2. 56mmo 1) 、 塩ィ匕 2—クロ口一 1， 3—ジメチル イミダゾリウム 0. 48 g (2. 82 mmo 1) を加え、 氷冷下トリェチルアミ ン 2ml ( 14. lmmo l) 加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去し得られ た粗製物をジォキサン 10ml、 4規定塩化水素ジォキサン 10mlに溶解し、 室温で 4時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 エタノール 12mlに溶解し、 ェチ ルァセトイミダート塩酸塩 0. 87 g (7. 05mmo l) 、 トリェチルァミン 1. 64ml ( 1 1. 75mmo l) 加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去し 4規定塩化水素のジォキサン溶液 20 m 1、 エタノール 3 m 1に溶解し、 室温で 3日間攪拌した。 溶媒を留去し^られた粗製物をエタノール 10mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 0. 67 g ( l l . 75 mmo 1) を加え一晩攪拌した。 溶媒 を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物 を得た。
収量 484. 5mg (◦. 68mmo 1) 収率 29%
MS (ESI, rn/z) 480(MH— )
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.77(2H,br), 2.08(2H,br), 2.50(3H,s), 3.48-3.70(6H,m), 3.79(3H，s), 4.28(2H,br), 4.80(lH，br), 7.07(2H，d)， 7.44(lH,d)， 7.58(lH,s), 7.75-7.89(3H,m), 8.52(lH,br), 8.62(lH,br), 9.17(lH,br)， 9.37 (lH，br)， 9.42 (lH,br). 実施例 39 4 _アミジノ一 2 -[2 - (4-[l - ( 1ーァセトイミ ドイル） ― 4—ピペリジルォキシ]ベンゾィルァミノ）ェトキシ j安息香酸ェチルエステル 二 トリフルォロ酢酸塩の合成 実施例 38の工程 2の副生成物として表題化合物を得た。
収量 1 6 5. 6mg (0. 23mmo 1) 収率 1 0 %
MS (ESI, m/z) 494(MH-)
H-NMR (DMSO-d6) ό" 1.25 (3H,t), 1.77(2H，br)， 2.08(2H,br), 2.29(3H,s), 3.48- 3.85(6H,m), 4.20-4.35 (4H,m), 4.80 (lH，br)， 7.07(2H,d)， 7.44(lH,d), 7.58(lH,br), 7.77(lH，br), 7.84 (2H，d)， 8.52(lH，br)， 8.63(lH,br), 9.17(lH,br), 9.37 (lH'br), 9.42 (lH,br). 実施例 40 4—アミジノ— 2— [2— (4— [1— ( 1—ァセトイミ ドイル） 一
4ーピペリジルォキシ jベンゾィルァミノ） エトキシ]安息香酸 二トリフルォロ 酢酸塩の合成 実施例 39の 4一アミジノー 2— [2— (4— [ 1— （ 1一ァセ トイミ ドイル） 一
4—ピペリジルォキシ jベンゾィルァミノ）ェ卜キシ]安息香酸ェチルエステル 二 トリフルォロ酢酸塩 0. 3 g (0. 423mmo 1) を濃塩酸 1 0 mlに溶解し、
80°Cで 3時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9 と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 23 1. 6mg ( 0. 333mmo 1) 収率 7 9%
MS (ESI, ra/z) 468 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.77(2H,br), 2.08(2H,br), 2.29(3H,s), 3.48-3.85(6H，m)， 4.28(2H,t), 4.80(lH，br), 7.07(2H,d), 7.42(1 H,d), 7.58(lH,br), 7.78(lH，d), 7.84(2H,d), 8.50(lH，t), 8.63(lH,br), 9.17 (lH，br)， 9.38(2H,br). 実施例 4 1 2— [4—アミジノ一 2— [2— [ ( 1— ( 1—ピリジン一 4一ィル） ピペリジン一 4—カルボニル） アミノ]ェトキシ]フエニル]ビニルスルホン酸 二トリフルォロ酢酸塩合成 工程 1 3— （2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4—ホルミ ルベンゾニ卜リルの合成
実施例 37工程 1と同様の操作により得られた 3— （2— (t—ブトキシカ ルボニルァミノ）エトキシ） 一4—ヒドロキシメチルベンゾニトリル 0. 3 g ( 1.
03mmo 1) をジクロロメタン （脱水） 3 mlに溶解し、 活性化二酸化マンガ ン 0. 36 g (4. 1 mmo 1 ) をアルゴン存在下加え室温でー晚攪拌した。 反 応液をセライ ト濾過し、 表題化合物を得た。
収量 279 m g ( 0. 962 mm 01 ) 収率 93 %
MS (ESI, m/z) 291 (MH-)
H-NMR (CDC13) δ 1.53 (9H,s), 3.62 (2H,q), 4.20 (2H,t), 4.95 (1H, br)， 7.35(2H,m), 7.93 (lH,d), 10.50 (lH，s). 工程 2 3— [2_ (2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—シ ァノ—フエ二ル;)エチレンスルホン酸ェチルエステルの合成
ジェチルホスホリルメタンスルホネート 28 Omg ( 1. 15 mmo 1) をト リ ェチルァミン （脱水） 5 mlに溶解し、 — 78°Cにてアルゴン存在下 1. 54M n—ブチルリチウムへキサン溶液 0. 75ml ( 1. 15 mmo 1) を加え 20 分攪拌したのち、 3— (2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4 一ホルミルベンゾニ卜リル 279 mg (0. 962mmo 1) を加え一 78 で 45分攪拌し室温にあげ 3時間攪拌した。 溶媒を留去しジクロロメタンを抽出溶 媒として常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 197mg (0. 498mmo l) 収率 52% MS (ESI, ra/z) 367 (MH-)
H-NMR (CDC13) δ 1.35-1.50 (12H，m), 3.58 (2H,br), 4.10-4.30 (4H,m)， 5.00 (lH，br)， 7.00 (lH,d), 7.20 (lH,s)， 7.28 (lH,d), 7.63 (lH,d), 7.63 (lH，d)， 7.78(lH,d). 工程 3 2—[4—アミジノー 2—[2—[ ( 1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピぺ リジン一 4—カルボニル） ァミノ jエトキシ]フエニル】ビニルスルホン酸 二 トリフルォロ酢酸塩合成
3 -[2 - ( 2 - (t一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—シァノ一フ ェニル]エチレンスルホン酸ェチルエステル 197mg (0. 498mmo 1) を ジォキサン 2ml、 4規定塩化水素のジォキサン溶液 2 mlに溶解し、 室温で 3 時間攪拌した。溶媒を留去し得られた粗製物を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱 水） 3mlに溶解し、 1一 （4一ピリジル） ーピペリジン一 4—カルボン酸 塩 酸塩 134mg ( 0. 548 mmo l) 、 塩化 2—クロロー 1 , 3—ジメチルイ ミダゾリゥム 101 m g ( 0. 598 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 0. 4ml
(3mmo 1) 加え、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を留去し得られた粗製物をェ 夕ノール 2 ml、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 20mlに溶解し、 室温で 3日 間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をエタノール 20mlに溶解し、 炭 酸アンモニゥム 0. 14 g (2. 5mmo 1 ) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶 媒を留去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合 物を得た。
収量 120. 8mg (0. 172mmo 1) 収率 35%
MS (ESI, m/z) 476(MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.48-1.70 (2H,m)， 1.80-2.00 (2H，m)， 2.55-3.05 (3H,ra), 3.22 (2H,t), 3.50 (2H，br)， 4.22 (2H,br), 7.03-7.08 (lH,d), 7.18-7.50 (5H,m)， 7.80 (lH，d), 8.19 (2H,d),9.05 (2H，s)， 9.30 (2H,s). 実施例 42 2— [4—アミジノ一 2— [2— [ ( 1— ( 1—ピリジン一4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ]ェトキシ]フエニル]エタンスルホン酸 二トリフルォロ酢酸塩合成
実施例 4 1工程 3より得られた 2— (4—アミジノ— 2— [2— [ (1— (1 一ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン _ 4 _カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエ二 ル） ビニルスルホン酸 二トリフルォロ酢酸塩 72. 2mg (0. 103mmo 1) をェ夕ノ一ル 20mlに溶解しアルゴン存在下 10%パラジウム一炭素 （ 5 0%含水） 30mg加え、 水素存在下室温で一-晩攪拌した。 セライ ト濾過し得ら れた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 10. 5 m g ( 0. ◦ 15 mm o 1 ) 収率 15 %
MS (ESI, m/z) 474 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.48-1.65(2H,m), 1.80-1.95 (2H,m), 2.60-3.05(5H,m), 3.20 (2H,br), 3.53 (2H，br), 4.08 (2H,br), 4.20 (2H,d), 7.14-7.25 (3H，m), 7.34 (lH,s)， 7.41 (lH,d), 8.20 (2H，d), 8.48 (lH,br)， 8.98 (2H,br), 9.22 (2H，br). 実施例 43 N- [2 - ( 5—アミジノー 2—ヒ ドロキシプロピルフエノキシ） ェチル] 一 1— ( 1— ( 1—ピリジン一 4 _ィル） ピぺリジン） カルボキサミ ド 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 3—（2— （ t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4一 （3—ヒ ドロキシ—プロピル） ベンゾニトリルの合成
3— [2— (2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—シァノーフ ェニル]プロピオン酸ェチルエステル 1. l g (3. 04mmo 1 ) をテトラヒド 口フラン （fl兑水） 15mlに溶解し、 氷冷下 2Mリチウムホウ素ナトリウム 1. 5ml (2. 3mmo l) 加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去し酢酸ェチル を抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 524mg (1. 64mmo l) 収率 54%
H-NMR (CDC13) δ 1.45 (9H,s), 1.80 (2H，br)， 2.80 (2H，t), 3.54-3.69 (4H,m), 4.02 (2H,t), 5.30 (lH'br), 7.03 (lH,s)， 7.23-7.26 (2H,m). 工程 2 N— [2— (5—アミジノ一 2—ヒ ドロキシプロピルフエノキシ） ェチ ル] — 1 _ ( 1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン） カルボキサミ ド 二 トリフルォロ酢酸塩の合成
3 -(2 - (t一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4_ (3—ヒドロキ シープロピル） ベンゾニトリル 524mg ( 1. 64mmo 1) をジォキサン 4 ml, 4規定塩化水素ジォキサン溶液 4mlに溶解し、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた 製物を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 5mlに 溶解し、 1一 （4一ピリジル） —ピペリジン— 4—カルボン酸 塩酸塩 440m g ( 1. 8 Ommo 1) 、 塩化 2—クロ口一 1 , 3—ジメチルイミダゾリゥム 3 3 Omg ( 1. 97mmo 1 ) 、 卜リエチルアミン 1. 4 ml ( 9. 84mmo 1) 加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去し得られた粗製物をジクロロメタン を抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物を得た。 得られた粗製物を 4規定塩 化水素ジォキサン溶液 1 Oml、 エタノール lmlに溶解し、 室温で 3日間攪拌 した。 溶媒を留去して得られた残留物をエタノール 1 Omlに溶解し、 炭酸アン モニゥム 0. 46 g (8. 2mmo 1) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留 去して得られた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得 た。
収量 178. 5mg ( 0. 273mmo 1) 収率 17 % MS (ESI, m/z) 426 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.49-1.95 (6H，m)， 2.55-2.75 (4H,m), 3.25 (2H,t), 3.50 (4H,br)， 4.09 (2H，t), 4.20 (lH，br), 7.18 (lH，s)， 7.35 (lH,d), 8.22(lH,d),9.19 (2H，br)， 9.23 (2H,br). 実施例 44 2— （4—アミジノー 2—[2— [ ( 1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ビニルリン酸ジェチ ルエステル 二トリフルォロ酢酸塩合成 工程 1 2—[ (2— （ 2— t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） —4ーシ ァノーフエニル]ビニルリン酸ジェチルエステルの合成
テトラエチルメチレンジホスホネート 0. 54ml (2. 18mmo 1) をテト ラヒ ドロフラン （脱水） 10mlに溶解し、 一 78°Cにてアルゴン存在下 1. 5 4Mn—ブチルリチウムへキサン溶液 1. 5ml (2. 3 1mmo l) を加え 2 0分攪拌したのち、実施例 41 I' 1と同様の操作で得られた 3—（ 2—（ t 一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一ホルミルべンゾニトリル 527 mg (1. 82mmo 1) を加え一 78 Cで 45分攪拌し室温にあげ 3時間攪拌 した。 溶媒を留去しジクロ口メタンを抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物 を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。 収量 0. 45 g (1. 06mmo l) 収率 58%
H-NMR (CDC13) δ 1.17-1.42 (6H，m), 1.47 (9H，s)， 3.60 (2H,br), 3.96-4.23 (6H,m), 5.00 (lH，br)， 6.40 (2H,m), 7.15 (lH，s)， 7.27 (lH，d), 7.58 (lH,d). 工程 2 [2- (4—アミジノ _ 2— [2— [ (1— ( 1一ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸ジェチ ルエステル 二トリフルォロ酢酸塩合成 „
PCT/JP99/0305S
[2 -[ ( 2 - (2— t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4一シァノ —フエニル]ビエル]リン酸ジェチルエステル化合物 0. 45g (l. 06mmo 1) をジォキサン 5ml、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 5mlに溶解させ、 室 温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を N、 N—ジメチルホルム アミ ド （脱水） 10mlに溶解し、 1ー （4—ピリジル） 一 4—ピぺリジンカル ボン酸 塩酸塩 0. 29g (l. 2mmo l) 、 2—クロロー 1、 3—ジメチル イミダゾニゥムクロライ ド 0. 5g (2. 8mmo l) 、 トリェチルァミン 1. 8ml (12. 8mmo 1) を加え、 一晩撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒 とし常法に従って処理し粗製物を得た。 得られた粗製物を 4規定塩化水素ジォキ サン溶液 5 m 1、 エタノール 0. 5 mlに溶解し、 室温で 3日間攪拌した。 溶媒 を留去して得られた残留物をエタノール 5 m 1に溶解し、 炭酸アンモニゥム 0. 19 g (3. 35mmo 1) を加え、 室温で -晚攪袢した。 溶媒を留去して得ら れた粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 155 m g ( 0. 204 mm o 1 ) 収率 31 %
MS (ESI, ra/z) 530 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (6H,t), 1.50-1.92 (4H，m), 2.58 (2H，br), 3.22 (2H,t), 3.50 (2H,br)， 4.03 (4H，m), 4.20 (3H,br), 6.77 (2H,m), 7.19 (2H,d)， 7.40-7.74 (3H，m)，7.96 (lH,d), 8.21 (2H,d),9.33(2H,br), 9.36(2H,br). 実施例 45 [2— (4—アミジノ一 2— [2—[ (1一 （1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸モノエ チルエステル 二トリフルォロ酢酸塩合成 実施例 44の工程 2で得られた副生成物である。
収量 63. 4mg (0. 087mmo 1) 収率 13 % MS (ESI, m/z) 502 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (3H，t)， 1.50-1.95 (4H，m)， 2.58 (2H,br), 3.22 (2H,t), 3.50 (2H,br)， 3.95 (2H，m)， 4.22 (3H，br)， 6.71 (2H,m), 7.18 (2H，d)， 7.38-7.66 (3H,ra),7.92 (lH，d)， 8.20 (2H，d)，9.21(2H，br), 9.34(2H,br). 実施例 46 [2 - (4—アミジノ一 2— [2— [ ( 1 - ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸モノエ チルエステル 二トリフルォロ酢酸塩合成 工程 1 [2— (4—アミジノー 2— [2— [ ( 1— ( 1—ピリジン一4—ィル） ピ ペリジン一 4一カルボニル） ァミノ jエトキシ]フエニル） ェチル]リン酸モノェチ ルエステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
[2 - ( 4—アミジノ一 2— [ 2— [ ( 1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピベリジ ン一 4—カルボニル） ァミノ】エトキシ]フエニル） ビニル jリン酸モノェチルエス テル 二ト リフルォロ酢酸塩 6 3. 4mg ( 0. 0 8 7mmo 1) gをエタノー ル 2 mlに溶解し、 アルゴンド 1 0 %パラジウム—炭素 （50%含水） 1 0mg 加え水素存在下室温で一晩攪拌した。 水 2 m l加え、 溶媒を留去して得られた粗 製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 43. l mg (0. 059mmo 1) 収率 68%
MS (ESI, m/z) 504 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (3H,t), 1.58 (2H，br)， 1.80-1.96 (4H,m), 2.62 (2H,br), 2.80 (2H，br)， 3.21 (2H,t), 3.49 (2H,q), 3.88-3.98 (2H,m)， 4.12 (2H,t), 4.20 (lH，br), 7.18 (2H，d)， 7.37-7.42 (3H,m), 8.21 (2H,d), 8.28 (lH,br),9.18(2H,br), 9.25(2H,br). 実施例 47 [2 - (4—アミジノ一 2— [2— [ ( 1— （ 1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸ジェチ ルエステル 二トリフルォロ酢酸塩 工程 1 [ 2— ( 4—アミジノ一 2— [ 2— [ ( 1— （ 1—ピリジン一 4—ィル） ピ ペリジン一 4 _カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸ジェチル エステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
[2— (4—アミジノ一 2— [2— [ ( 1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピベリジ ン一 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸ジェチルエステ ル 二トリフルォロ酢酸塩 155mg ( 0. 204mmo 1) をエタノール 2m 1に溶解し、 アルゴン下 10%パラジウム一炭素 （50%含水） 20mg加え水 素存在下室温で一晩攪拌した。 水 2ml加え、 溶媒を留去して得られた粗製物を 実施例 1工程 9と ^様の操作により表題化合物を得た。
収量 26. 75mg (0. 0352mmo l) 収率 17%
MS (ESI, m/z) 532 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (6H,t), 1.59 (2H,br), 1.80(2H,br), 2.01 (2H,br), 2.58 (2H，br)， 2.82 (2H，br)， 3.19 (2H,t), 3.47 (2H,br)， 3.91-4.00 (4H,m), 4.09-4.21(3H,m), 7.17 (2H,d)， 7.36-7.41 (3H,m),8.19 (3H，br)， 9.25(2H,br), 9.27(2H,br). 実施例 48 3- [4一 N—エトキシカルボニルアミジノー 2— (2 - ( (1 一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フ ヱニル] プロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3- [4一アミジノ一 2— (2 - ( (1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸 二トリフルォロ 酢酸塩 200mg (0. 299mmo 1) を DMF 5mlに溶解し、 トリェチル ァミン 0. 124ml (0. 897 mmo 1 ) , クロ口蟻酸ェチル 0. 028m 1 (0. 299 mmo 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られ た粗製物を実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 36mg (0. 049mmo l) 収率 16%
MS (ESI, mix) 512 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.24 (3H， t), 1.44-1.62 (2H， m), 1.76-1.91 (2H， m)， 2.32 (2H, t), 2.48-2.53 (IH, m)， 2.81 (2H， t), 3.10-3.23 (2H, m), 3.46 (2H， dt)， 4.08 (2H， t), 4.18 (2H， q), 4.19-4.23 (2H, m)， 6.77 (IH, br), 7.17 (2H, d)， 7.25 (IH, br), 7.42 (2H, d ), 8.15 (1H， d), 8.20 (2H， d) 実施例 49 3— [4— N—ヒ ドロキシアミジノー 2— ( 2— ( ( 1— (ピリ ジン一 4—ィル） ピペリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
3- [4— N—ヒドロキシアミジノ一 2— （ 2— ( ( 1 - (ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン— 4一カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸ェチ ル 二トリフルォロ酢酸塩 5 Omg (0. 07 Ommo 1) を 6規定塩酸水溶液 10mlに溶解し、 60°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を 実施例 1工程 9と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 24mg (0. 035mmo 1) 収率 50%
MS (ESI, m/z) 455 (MH+)
H-NMR (DMSO) δ 1.44-1.65 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.48-2.56 (1H， m)， 2.53 (2H， t)， 2.84 (2H, t)， 3.11-3.24 (2H, m), 3.45 (2H， dt), 4.08 (2H， t), 4.11-4.23 (2H, m), 7.16 (2H, d), 7.24 (2H， br), 7.34 (IH, d), 8.17 (IH, d )， 8.18 (2H， d)， 8.92 (2H， br) 実施例 50 3 - [4一 N—ァセトキシアミジノ一 2— (2— ( ( 1— (ピリ ジン一 4—ィル） ビぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸 二卜リフルォロ酢酸塩の合成
3— [4— N—ヒドロキシアミジノ一 2— ( 2 - ( ( 1一 （ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] プロピオン酸 二 卜リフルォロ酢酸塩 24mg (0. 035mmo 1 ) 酢酸 5ml、 無水酢酸 0. 08mlに溶解し、 室温で 3時間撹袢した。 溶媒を留去して得られた粗製物を実 施例 1工程 9と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
収量 2. 6mg (0. 0035mmo l) 収率 10%
MS (ESI, m/z) 498 (MH+)
H-NMR (DMSO) 6 1.44-1.63 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.11 (3H， s)， 2.48-2.56 (1H, m), 2.53 (2H， t), 2.80 (2H, t), 3.08-3.23 (2H, m)， 3.45 (2H, dt), 4.04 (2H, t), 4.13-4.25 (2H， m), 6.74 (2H， br)， 7.16-7.23 (5H, m), 8.11 (1H, t), 8.18 (2H, d) 実施例 51 3— [4—アミジノ— 2— （2— (4— ( 1—メチル— 2—イミダ ゾリンー 2—ィル） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] — 2—ォキソプロ ピオン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 4— ( 1—メチル—2—イミダゾリン一 2_ィル） 安息香酸 一塩酸塩 4—シァノ安息香酸ェチル 1. 8 g (10. 3mmo 1) を 4規定塩化水素の ジォキサン溶液 20ml、 エタノール 5mlに溶解し、 室温で 3日間撹拌した。 溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェチルで洗浄した。 得られた粗製物をエタノール 2 0mlに溶解し、 N—メチルエチレンジァミン 1. 52 g (20. 6mmo 1) を加え 6時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法 に従って処理し得られた粗製物を濃塩酸 1 Omlに溶解し、 50°Cで一晩撹拌し た。 溶媒を留去後、 表題化合物の粗製物を得た。
収量 1. 37 g (5. 71mmo l) 収率 55% 工程 2 3—ヒドロキシ— 4一ョ一ド安息香酸の合成
3—ヒドロキシ安息香酸 30. 0 g (217mmo 1) を酢酸 200mlに溶 解し、 一塩化ヨウ素 53. 0 g (326mmo 1 ) を室温で加えた。 45°Cで 1 5時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を 1 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 5 00mlで 2回、 水 5◦ 0mlで 2回洗浄し、 80 °Cで減圧乾固させることで、 表題化合物を得た。
収量 17. 2 g ( 65. 2 mm o 1 ) 収率 30 %
MS (FAB, m/z) 265 (MH+)
H -腿 (DMS0-d6) δ: 7.13 (1H, dd)， 7.43 (1H, d)， 7.80 (1H, d) 工程 3 3—ヒドロキシ— 4ーョードベンゾニトリルの合成
3—ヒドロキシー 4—ョ一ド安息香酸 22. 3 g (89. 7mmo l) をテト ラヒドロフラン 300mlに溶解したものにクロロギ酸ェチル 19. 7ml (2 06mmo l)、 トリェチルァミン 28. 7ml ( 206mmo 1) を 0°Cで加 えた。 15分撹拌後、 生成した卜リエチルァミン塩酸塩を濾別し、 アンモニアを バブリングして得られたテトラヒドロフラン溶液 300mlに、 濾液を 0°Cで加 えた。 室温で 10時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をジォキサン 450mlに溶解し無水トリフルォロ酢酸 1 7. 4ml ( 1 17mmo l)、 ピ リジン 21. 8ml (269 mm o l)を 0 °Cで加えた。 室温で 18時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をクロ口ホルムを抽出溶媒とし常法に従って 処理し油状残渣を得た。得られた残留物をテトラヒドロフラン：メタノール（ 1 ： 1 ) 1 8 Omlに溶解したものに 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 9 0 m 1 ( 9 0. Ommo l) を室温で加えた。 そのまま 4時間撹拌後、 溶媒を減圧留去し、 得ら れた残留物をジクロロメタンで洗浄した。 続いて、 1規定塩化水素で酸性とし酢 酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲル力 ラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 9. 29 g (3 7. 9mmo l) 収率 42%
MS (FAB, m/z) 246 (MH+)
H-NMR (CDC13) 5:5.63 (1H， br), 6.96 (IH, dd), 7.23 (1H， d), 7.79 (1H， d) 工程 4 t一ブチル （2—プロモェチル） 力ルバマートの合成
2—プロモェチルァミ ン 臭化水素酸塩 9. 22 g (4 5mmo 1) をジクロ ロメタン 1 0 Omlに溶解し、 ジー t _プチルジカルボネート 7. 64 g (3 5 mmo l)、 トリェチルァミン 1 0. O g (9 9mmo l)、 4一 （ジメチルアミ ノ） ピリジン l O Omg (0. 8 2mmo 1 ) を加えー晚撹拌した。 ジクロロメ タンを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 5. 9 9 g ( 2 6. 7mmo 1) 収率 7 6%
H-NMR (CDC13) δ :1A5 (9H, s)， 3.46 (2H, dt)， 3.51 (2H, t), 4.95 (IH, br) 工程 5 3 - [2 - (t一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—ョード ベンゾニトリルの合成
t一ブチル （ 2—プロモェチル） 力ルバマート 1 8. 5 g (82. 6mmo 1) を DMF 20 Omlに溶解させ、 3—ヒドロキシ一 4—ョ一ドベンゾニトリル 1 0. 1 (4 1. 3mmo 1)、 炭酸カリゥム 5. 7 g (4 1. 3mmo 1) を 加え 75 °Cで 3時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表 題化合物を得た。 収量 1 1. 0 g ( 28. 4 mm o 1 ) 収率 69 %
H-NMR (CDC13) δ:ΙΛβ (9H, s), 3.62 (2H, dt), 4.12 (2H, t), 7.02 (2H， d),7.88 (2H, d). 工程 6 2—ァセチルアミノー 3— [2- ( 2 - (t一ブトキシカルボニルアミ ノ） エトキシ） _ 4一シァノフエニル] アクリル酸メチルの合成
3- [2- (t一ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4一ョードベンゾ ニトリル 18. 0 g (46. 4mmo 1) を DMF 20 Omlに溶解させ、 2— ァセトアミ ドアクリル酸メチル 13. 3 g (92. 8 mm o 1 )、 トリス （ 2— メチルフエニル） ホスフィン 2. 82 g ( 9. 28mmo l)、 酢酸パラジウム 1. 04 g (4. 64mmo l)、 トリェチルァミン 12. 9ml (92. 8m mo 1) を加え 1 15°Cで 4時間撹袢した。 溶媒を留去後、 粗製物を得た。 続い てシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 12. 2 g ( 30. 3 mm◦ 1 ) 収率 65 %
H-NMR (CDC13) 5:1.45 (9H， s)， 2.03 (3H, s), 3.58 (2H, dt), 3.89 (3H, s)， 4.18 (2H， t)， 7.17 (1H, br)， 7.23 (1H, d), 7.35-7.42 (2H, m) 工程 7 2—ァセチルァミノ一 3— [4—シァノー 2— (2— (4 - ( 1—メチ ル一 2—イミダゾリン一 2—ィル） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] ァ クリル酸メチル 一トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセチルアミノー 3— [2— (2- (t一ブトキシカルボニルァミノ） ェ 卜キシ） 一4—シァノフエニル] アクリル酸メチル 2. 09 g ( 5. 19mmo 1)を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 10ml、 ジォキサン 1 Omlに溶解し、 室温で 4時間撹拌した。 溶媒を留去後、 得られた残留物を DMF 1 Omlに溶解 させ、 4— ( 1—メチルー 2—イミダゾリン一 2—ィル）安息香酸 一塩酸塩 1.' 37 g (5. 7 1mmo l)、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチ ルカルポジイミ ド塩酸塩 1. 10 g (5. 7 1mmo l)、 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾール 777mg (5. 7 1mmo l)、 トリェチルァミン 2. 17 m 1 ( 15. 6mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗 製物をォク夕ドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充填剤とする逆相高速液体ク口 マトグラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1%含有する （v/v)、 水と ァセトニ卜リルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することによ り、 表題化合物を得た。
収量 2. 0 g ( 3. 32 mm 01 ) 収率 64 %
H-NMR (D S0-d6) δ :1.95 (3Η， s)， 3.06 (3Η, s)， 3.65 (3Η, s)， 3.70 (2H， dt), 3.76-4.13 (4H, m), 4.29 (2H， t), 7.20 (1H, s)， 7.44 (1H， d), 7.63 (1H, d)， 7.69 (1H， d), 7.79 (2H， d), 8.06 (2H， d), 8.94 (1H, t)， 9.69 (1H， br) 工程 8 3— [4—アミジノー 2— （2— （4一 （ 1—メチル一 2 _イミダ Vリ ン一 2—ィル） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] 一 2—ォキソプロピオ ン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセチルァミノ一 3— [4—シァノ一 2— (2— （4一 （ 1一メチル一2 —ィミダゾリン一 2—ィル） ベンゾィルァミノ） エトキシ） フエニル] アクリル 酸メチル 一トリフルォロ酢酸塩 2. 0 g (3. 32mmo 1) を 4規定塩化水 素のジォキサン溶液 25ml、 エタノール 5mlに溶解し、 室温で 4日間撹拌し た。 溶媒を留去して得られた残留物をエタノール 2 Omlに溶解し、 炭酸アンモ ニゥム 564 mgを加え室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を 6規定塩酸 1 Omlに溶解し、 80°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去後、 実施例 51工程 7と同様の操作に従って表題ィ匕合物を得た。
収量 430mg (0. 633mmo l) 収率 19% MS (ESI, m/z) 452 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) 6: 3.05 (3H, s)， 3.60-3.80 (2H， m)， 3.78-4.40 (6H， m)， 4.31 (2H, t)， 6.81 (1H， s), 7.37-7.49 (3H, m), 7.73-7.85 (3H, m), 8.03-8.12 (3H， m)， 9.05 (1H, t)， 9.19-9.37 (5H, m) 実施例 52 3— [4—アミジノ一 2— (2— (( 1 - ( 1—メチルピリジニゥム 一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエニル] —2
—ォキソプロピオン酸 二卜リフルォロ酢酸塩の合成 工程 1 1一 （ 1一メチルピリジニゥム一 4一ィル） ピぺリジンカルボン酸の合 成
1一 （4一ピリジル） 一 4ーピペリジンカルボン酸ェチル 2. 0 g (8. 51 mmo 1) をヨウ化メチル 10 m 1に溶解し、 40 で 4時間撹拌した。 溶媒を 留去し、得られた粗製物を濃塩酸 1 Omlに溶解し、 70°Cで一晩撹拌した。 溶 媒を留去後、 表題化合物の粗製物を得た。
収量 1. 2 g (5. 48 mmo 1) 工程 2 2—ァセチルアミノー 3— [4—シァノ一2— (2— (( 1 - ( 1—メ チルピリジニゥムー 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル）ァミノ）ェトキシ） フエニル] アクリル酸メチルの合成
2—ァセチルアミノー 3— [2— (2 - (t一ブトキシカルボニルァミノ） ェ トキシ） 一 4—シァノフエニル] アクリル酸メチル 1. 16 g (2. 88 mmo 1) を 4規定塩化水素のジォキサン溶液 5 m 1、 ジォキサン 5mlに溶解し、 室 温で 4時間撹拌した。 溶媒を留去後、 得られた残留物を DMF 1 Omlに溶解さ せ、 1— ( 1—メチルピリジニゥム一4—ィル） ピぺリジンカルボン酸 70 Om g (3. 1 7mmo 1)、 プロモトリピロリジノホスホニゥム へキサフルォロ ホスフアート 1. 47 g (3. 17mmo l)、 トリェチルァミン 1. 20ml (8. 64mmo 1) を加え室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去後、 実施例 51 ェ 程 7と同様の操作に従って表題化合物を得た。
収量 7 10mg ( 1. 41mmo l) 収率 49%
H-NMR (DMS0-d6) δ :1.47-1.68 (2Η, m), 1.76-1.89 (2H， m), 1.96 (3H, s), 2.53-2.64 (IH, m), 3.13-3.30 (2H, m), 3.44 (2H, dt), 3.70 (3H, s)， 3.88 (3H, s)， 4.09-4.24 (4H, m), 7.18 (1H， br)， 7.22 (2H, d)， 7.43 (1H， d)， 7.58 (1H， br), 7.69 (1H， d)， 8.10 (IH, t), 8.21 (2H, d), 9.69 (1H， br) 工程 3 3 - [4—アミジノー 2— （2— (( 1 - ( 1—メチルピリジニゥムー 4一ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ） エトキシ） フヱニル] —2— ォキソプロピオン酸 --卜リフルォロ酢酸塩の合成
2—ァセチルァミノ一 3— [4一シァノ一 2— (2 - (( 1— ( 1—メチルビ リジニゥム一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） エトキシ） フエ ニル] アクリル酸メチル 7 1 Omg ( 1. 4 lmmo 1) を 4規定塩化水素のジ ォキサン溶液 1 0ml、 エタノール 2mlに溶解し、 室温で 4日間撹拌した。 溶 媒を留去して得られた残留物をエタノール 1 Omlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 239mgを加え室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を 6規定 塩酸 10mlに溶解し、 80°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去後、 実施例 51 ェ 程 7と同様の操作に従って表題ィヒ合物を得た。
収量 30mg (0. 043mmo 1) 収率 3%
H-NMR (DMS0-d6) 5:1.48-1.65 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m)， 2.54-2.65 (IH, m), 3.13-3.28 (2H, m)， 3.33-3.52 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-4.27 (3H， m), 6.78 (IH, s), 7.20 (2H, d)， 7.34-7.48 (2H, m), 8.13-8.26 (3H, m)， 8.32 (IH, d), 9.15 (2H, br)， 9.27 (2H， br) 実施例 53 N— [2— （3—アミジノフエノキシ） 一ェチル] —4— (3、 4 —ジメトキシーベンゾィル） 一べンズアミ ド 工程 1 4— (3、 4ージメ トキシベンゾィル） 安息香酸メチルの合成氷冷下、 ジクロロメタン 1 Omlに塩化アルミニウム 2.1 g ( 15.72mmo l)、 ジ クロロメタン 2 mlに溶解したテレフタル酸モノメチルエステルクロライ ド 2. 39 g (12.02mmo l)、 ジクロロメタン 2 m 1に溶解した 1.2—ジメ 卜 キシベンゼン 1.2ml (9.25mmo 1) を加え、 ー晚撹拌した。 反応液を 1 規定塩酸、 氷 5 g中に流し込み、 クロロメタンを抽出溶媒とし、 常法に従って処 理した。溶媒を留去して得られた残渣物を酢酸ェチル、 ジクロロメ夕ンで洗浄し、 表題化合物を得た。
収量 1.3 g ( 4.33 mm o 1 ) 収率 47 %
H-NMR (DMSO) δ： 3.82 (3Η, s), 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.08-7.14 (lH，d), 7.28-7.34 (IH, d), 7.38-7.42 (IH, d)， 7.78-7.84 (2H, d)， 8.08-8.14 (2H， d). 工程 2 4- (3、 4ージメ トキシベンゾィル） 安息香酸の合成
4- (3、 4—ジメ トキシベンゾィル） 安息香酸メチル 1, 3 g (4.33mm o 1) をエタノール 5 Omlに溶解し、 1規定水酸化ナトリウム 7 ml加え一晩 撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで洗浄濾取し、 表題化合物を得た。
収量 0.9 g (3.14mmo l) 収率 73%
H-NMR (DMS0) δ :3.82 (3Η, s), 3.87 (3H, s), 7.08-7.14 (IH, d), 7.30- 7.34(1H， d)， 7.39-7.41 (1H， d), 7.76-7.82 (2H， d).8.06-8.12 (2H， d). 工程 3 3- [2- (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ] ベンゾニトリ ルの合成
t—ブチル （2—プロモェチル） 力ルバマート 5. 85 g (29mmo 1) を ジメチルホルムアミ ド 10 Omlに溶角军し、 3—ヒドロキシベンゾニトリル 2. 38 g (26. 4mmo l)ヽ 炭酸カリウム 3. 04 g (53mm o 1)、 ヨウ化 ナトリウム 4. 3 1 (53mmo 1) を加え 50 °Cで 6時間攛拌した。 酢酸ェ チルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラム クロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 3. 33 g ( 13. 3 mm 01 ) 収率 5 1 %
H-N R (CDC13) 5 :1.44 (IH, s), 3.55 (2H, dt), 4.05 (2H， t), 4.95 (IH, brs), 7.12 (IH, d)， 7.14 (IH, s)， 7.26 (IH, d), 7.38 (IH, t) 工程 4 3 _ ( 2—アミノエトキシ） ベンゾニトリル 一塩酸塩の合成
3— [2— （ t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ] ベンゾ二トリル 1. 41 gを 4規定塩化水素のジォキサン溶液 20 mlに溶解し室温で 2時間撹拌し た。 溶媒を留去し、 残渣をジクロロメタンに懸濁し、 濾取することにより表題化 合物の塩酸塩を得た。
収量 0. 89 g ( 4. 48 mm 01 ) 収率 83 % 工程 5 N- [2- (3—シァノフエノキシ） ェチル] —4一 （3、 4ージメ ト キシベンゾィル） —ベンズアミ ドの合成
3- (2—アミノエ卜キシ） ベンゾニトリル 一塩酸塩 0.68 g ( 3.45 mmo l) を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 20mlに溶解し、 4ー （3、 4—ジメ トキシベンゾィル） 安息香酸 0.9g (3.14mmo 1)、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル （含水） 0.47 g (3.45mmo l)、 卜リエチルアミ ン 0.48ml (3.45mmo l)、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロビル） 一 3 —ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 0.66g(3.45mmo 1)加え一晩撹拌した。 溶媒を留去し酢酸ェチルを抽出溶媒とし、常法に従って処理し表題化合物を得た。 収量 1.4 g (3.25mmo 1) 収率 94%
H-NMR (CDC13) δ 3.89-3.94 (2Η, m), 3.94 (3H, s), 3.97 (3H， s), 4.18-4.24 (2H, t)， 6.67 (1H, br)， 6.87-6.92 (1H， d).7.14-7.19 (2H, m), 7.20-7.44 (3H, m), 7.48-7.50 (1H, d), 7.79-7.83 (2H, d)， 7.86-7.92 (2H, d). 工程 6 N— [2 - (3_アミジノフエノキシ） ェチル] —4— (3、 4—ジメ トキシベンゾィル） —ベンズアミ ドの合成
N- [2 - (3—シァノフエノキシ） ェチル] —4— (3、 4—ジメ トキシべ ンゾィル） 一べンズァミ ド 0.5 g ( 1.16 mmo 1 ) を N、 N—ジメチルホル ムアミ ド （脱水） 10mlに溶解し、 氷冷下硫化水素ナトリウム 2水和物 0 · 2
1 g (2.32 mmo 1)、 塩化マグネシウム 6水和物◦.24 g ( 1.16 mmo
1) を加え、 室温で 2.5時間撹拌した。 酢酸ェチルを抽出溶媒とし、 常法に従 つて処理した。 溶媒を留去して得られた粗精製物をアセトン 20mlに溶解し、 ヨウ化メチル 0.56ml (9.0mmo l) 加え、 3時間環流し、 溶媒を留去し た。 得られた粗精製物を酢酸ェチルで洗浄ろ取した。 得られた結晶をメタノール
10mlに溶解し、 酢酸アンモニゥム 155 mg (2. Ommo 1) を加え 3時 間撹拌した。 溶媒を留去後、 実施例 51 工程 7と同様の操作に従って表題ィヒ合物 を得た。
収量 160mg (0.285mmo 1) 収率 25%
MS (ESI,m/z) 448 (MH+)
H-NMR (D S0) δ： 3.68-3.75 (2H,q), 3.82 (3H, s)， 3.87 (3H， s)， 4.21-4.29 (2H, t), 7.09-7.13 (1H, d), 7.29-7.43 (5H， m), 7.50-7.58 (1H, t), 7.75-7.80 (2H, d), 7.98-8.04 (2H， d), 8.95-9.00 (1H, t)， 9.10 (2H, s), 9.30 (2H， s). 実施例 54 活性化血液凝固第 X因子阻害活性の測定
評価化合物の水溶液 10〃1に 118. 4に調製した 100 mM卜リス—塩酸 緩衝液 130〃 1を加え、 次いでヒト活性化血液凝固第 X因子（Enzyme Research 社製） を pH8. 4トリス—塩酸緩衝液で 0. 5ユニット /m 1に調製した溶液 10 1を力！]え、 室温で 10分間インキュベートした。 次いで、 N—ベンゾィル —L—イソ口イシルー L—グル夕ミルーグリシルー L—アルギニル一 P—二ト口 ァニリ ド塩酸塩 （（（株） ペプチド研究所 製） を pH8. 4 トリス—塩酸緩衝液 で 0. 8 mMに調製した溶液 50〃 1を加え、 吸光度を測定し、 反応初速度を求 めた。 評価化合物の溶液の代わりに p H 8. 4に調製したトリスー塩酸緩衝液 1 0 JLL 1を加えたものをコントロールとした。 吸光度の測定は MICROPLATE READER Model 3550-UV (BIO RAD) を用い、 405 nmの波長で 15秒間隔で 16分間測 定した。 価化合物無添加の時の活性化血液凝固第 X因子の活性 （初速度） を 5 0%阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め （p I C50と略す)、 活性化血液凝固第 X因子阻害活性の指標とした。
代表的な化合物の活性化血液凝固第 X因子阻害活性を下記表一 1に示す。 実施例 55 トロンビン阻害活性の測定
評価化合物の水溶液 10〃 1に 118. 4に調製した 100 mMトリス一塩酸 緩衝液 130〃1を加え、 次いでヒ卜のトロンビン （SIGMA社製） を pH8. 4 トリス—塩酸緩衝液で 2ュニッ卜/ mlに調製した溶液 10〃1を加え、 室温で 10分間インキュベートした。 次いで、 D—フエ二ルァラ二ルー L—ピペコリル —L—アルギニル一 P—二トロアニリ ドニ塩酸塩（第一化学薬品、 S— 2238) を pH8. 4 トリス—塩酸緩衝液で 0. 4mMに調製した溶液 50〃1を加え、 吸光度を測定し、 反応初速度を求めた。 評価化合物の溶液の代わりに pH 8. 4 に調製した卜リス一塩酸緩衝液 10 1を加えたものをコントロールとした。 吸 光度の測定は MICROPLATE READER Model 3550-UV (BIO RAD) を用い、 405 η mの波長で 15秒間隔で 16分間測定した。 評価化合物無添加の時のトロビンの 活性（初速度）を 50 %阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め（ P I C50と略す)、 トロンビン阻害活性の指標とした。
代表的な化合物のト口ンビン阻害活性を下記表— 1に示す。 実施例 56 抗血液凝固活性の測定
抗血液凝固活性はプロトロンビン時間 （PT) 測定法を用いて決定した。 PT 測定は以下に示す通りに行った。 すなわち、 健常人より採血を行い、 3. 8%ク ェン酸三ナトリゥム水溶液を 10分の 1容量加え、 遠心操作により血漿を分離し た。 血漿 45 1に評価化合物を含む D M S 0溶液 5 / 1を加え、 室温で 2分間 インキュベートした。 その血漿溶液を含む試験管を Sysinex CA-3000全自動血液 凝固測定装置 （東亜医用電子社） に設置後、 37°Cで 3分間インキュベートし、 Sysmex PT II (東亜医用電子社、 ゥサギ脳組織トロンボプラスチン、 13. 2 m M塩化カルシウム） 100 / 1を加えた。 PTは同装置により自動測定した。 評 価化合物の溶液の代わりに DMSO 5〃 1を加えたものをコントロールとし、 コ ントロールの P Tを 2倍に延長する評価化合物濃度の負の対数値を求め （P T 2 と略す)、 抗血液凝固活性の指標とした。 表一 1
Figure imgf000104_0001
この結果より本発明のベンズアミジン誘導体は、 活性化血液凝固第 X因子に特 異的な高い阻害活性を示し、 これに基づく高い抗凝固活性を示すことがわかる。 以下、 実施例で述べた本発明化合物の構造式を示す。
Figure imgf000105_0001
実施伊] 1の化合物
Figure imgf000105_0002
実施例 2の化合物
Figure imgf000105_0003
実施例 3の化合物
Figure imgf000106_0001
0 レ
2CF3C02H
Figure imgf000106_0002
2CF3C0つ Η 実施例 5の化合物
Figure imgf000106_0003
2CF3C02H 実施例 6の化合物
Figure imgf000107_0001
実施例 7の化合物
Figure imgf000107_0002
実施例 8の化合物
Figure imgf000107_0003
実施例 9の化合物
Figure imgf000108_0001
実施例 1 0の化合物
Figure imgf000108_0002
実施例 1 1の化合物
Figure imgf000108_0003
実施例 1 2の化合物
Figure imgf000109_0001
実施例 1 3の化合物
Figure imgf000109_0002
実施例 1 4の化合物
Figure imgf000109_0003
実施例 1 5の化合物
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
実施例 1 8の化合物
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
2CF 02H 実施例 2 1の化合物
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000112_0003
実施例 2 4の化合物
2CF3C02H
Figure imgf000113_0001
実施例 26の化合物
Figure imgf000113_0002
CF3C02H
実施例 2 7の化合物
Figure imgf000114_0001
実施例 2 8の化合物
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0003
実施例 3 0の化合物
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
実施例 3 2の化合物
Figure imgf000115_0003
Figure imgf000116_0001
, 実施例 34の化合物
Figure imgf000116_0002
実施例 35の化合物
,
N、
Figure imgf000116_0003
実施例 36の化合物
Figure imgf000117_0001
実施例 3 7の化合物
Figure imgf000117_0002
実施例 3 8の化合物
Figure imgf000117_0003
実施例 3 9の化合物
Figure imgf000118_0001
実施例 4 0の化合物
Figure imgf000118_0002
実施例 4 1の化合物
H
Figure imgf000118_0003
実施例 4 2の化合物
Figure imgf000119_0001
実施例 4 3の化合物
Figure imgf000119_0002
実施例 4 4の化合物
Figure imgf000119_0003
実施例 4 5の化合物
Figure imgf000120_0001
実施例 4 6の化合物
Figure imgf000120_0002
実施例 4 7の化合物
Figure imgf000121_0001
2C 02H
Figure imgf000121_0002
実施例 5 0の化合物
Figure imgf000122_0001
2CF3C02H
Figure imgf000122_0002
2CF3C02H 実施例 52の化合物
Figure imgf000122_0003
実施例 53の化合物 発明の効果
本発明化合物又はその塩を有効成分とする抗凝固剤は優れた活性化血液凝固第
X因子阻害作用に基づく抗血液凝固作用を示す。従って、本発明化合物は脳梗塞、 脳血栓、 脳塞栓、 一過性脳虚血発作 （T I A)、 くも膜下出血 （血管れん縮） 等 の脳血管障害における疾病、 急性及び慢性心筋梗塞、 不安定狭心症、 冠動脈血栓 等の虚血性心疾患における疾病、 肺梗塞、 肺塞栓等の肺血管障害における疾病、 末梢動脈閉塞症、 深部静脈血栓症、 播種性血管内凝固症候群、 さらに人工血管術 及び人工弁置換後の血栓形成、 冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、 経皮的経管式冠動脈形成術（ P T C A )または絰皮的経管式冠動脈再開通療法（ P T C R )等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などの予防 - 治療剤として利用できる。

Claims

請求の範囲
1. 次の一般式 - 1) で表されるベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容 しうる塩。
Figure imgf000124_0001
[一般式 （卜 1) 中、 Lは下式 （2) から （5) のいずれかの有機基を示す。
Figure imgf000124_0002
(2) (3) (4) (5)
(式 （2)、 （3)、 (5) 中、 Wは、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素 数 4〜10のァリール基もしくは炭素数 5〜 12のァラルキル基を示し、式（3) 中、 D又は D， のいずれか一方が一般式 （卜 1) 中の Yとの結合を示し、 もう一 方が水素原子を示し、
式 （2) 中、 Xは、 水素原子、 カルボキシル基、 炭素数 1〜3のアルコキシ力 ルポニル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3のアルキル基もしくは 置換基を有していてもよいベンジル基を示し、 置換基を有する場合の置換基とし てはカルボキシル基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜6の アルキルスルホニルォキシ基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のイミノア ルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜 1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジル ォキシ基、 炭素数 6〜 8のピペリジルアルキル基、 炭素数 7 ~ 1 1のィミノアル キルピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜 1 5のアルコキシカルボ二ルビペリジル アルキル基、 ピロリジニルォキシ基、 炭素数 5〜9のィミノアルキルピロリジニ ルォキシ基、 炭素数 7〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジニルォキシ基、 ァ ミジノ基、炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 ヒドロキシル基、 ハロゲノ基、 インドリル基もしくは炭素数 1 ~ 3のアルキル基があげられる。 ま た式 （2 ) 中、 Xと Wは結合して環を構成してもよく、 この場合一 W— X—はェ チレン基、 トリメチレン基、 もしくはテ卜ラメチレン基を示す。）
Lが式 （2 ) 〜 （4 ) のいずれかの有機基の場合、 V ,は、 水素原子、 置換基 を有してもよいべンゾィル、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニル、 ピぺラジンカルボニル、 シンナモイル、 ピぺリジンカルボニル、 4-メチル -チア ゾール -5-カルボニル基、 フエ二ルァセチル、 フエ二ルチオカルボニルもしくは ベンズィミ ドイル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6のアルカンス ルホニル基を示す。 Lが式 （5 ) の有機基の場合、 V ,は置換基を有していても よい炭素数 4から 1 0のァリール基を示す。
Lが式 （2 ) 〜 （5 ) のいずれかの有機基の場合において、 が置換基を有 する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2 ~ 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル 基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 1 〜8のァシル基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキ ルァミノ基、 炭素数 4〜6のァリールアミノ基、 炭素数 2 ~ 7のアルコキシカル ボニルァミノ基、 炭素数 1〜 3のァミノアルキル基、 炭素数 2〜7のモノもしく はジアルキルアミノアルキル基、 炭素数 4 ~ 1 0の N—アルキル— N—アルコキ シカルボニルァミノアルキル基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のィミノ アルキルピベリジルォキシ基、 炭素数 8〜 1 4のアルコキシカルボ二ルビベリジ ルォキシ基、 ピロリジニルォキシ基、 炭素数 5〜9のィミノアルキルピロリジニ ルォキシ基、 炭素数 7〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジニルォキシ基、 炭 素数 2〜 7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカル ボニルアルキル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 1 0のァリール基、 炭 素数 6〜 1 2のァリールアルケニル基、 炭素数 1 ~ 1 0のアルコキシ基、 ニトロ 基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 3〜 8のアルキル基、 炭素数 4〜 1 0のァリ —ルスルホニル基、 炭素数 5〜 1 2のァリールアルキル基、 ピぺラジンカルボ二 ル基、 炭素数 7 ~ 1 0のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、 ピぺラジンス ルホニル基、 炭素数 6〜9のィミノアルキルピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6 〜 9のピペリジルアルキル基、 炭素数 8 ~ 1 2のィミノアルキルピペリジルアル キル基、 炭素数 6〜9のピベリジリデンアルキル基、 炭素数 8〜 1 2のイミノア ルキルピベリジリデンアルキル基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜5のジアルキルグ ァニジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1 〜 4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、 炭素数 4〜 7のトリアルキルァ ミジノ基、 炭素数 9〜 1 3のジアルコキシベンゾィル基、 炭素数 6〜9の 1—ァ ルキルピリジニォ基が挙げられ、 又は下式のいずれかを示す。
Figure imgf000126_0001
(6) (7) (8) (9) (式 （6)、 (7) 中、 Aはハロゲノ基を示し、 式 （8)、 (9) 中、 B は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基、 アミノ基を示す。）
Yは下式 （ 10 ) 〜 （ 16 ) のいずれかを示す。 一 (CH2)n— 0 - —し H -GH— —— CH二 CH——
(10) (11) (12) (13)
Figure imgf000127_0001
(14) (15) (16)
(式 （10) 及び （Π) 屮、 nは 0〜2の整数を示し、 式 （16) 中、 R' は水素原 子、 炭素数 2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3~8のアルコキ シカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒドロキシカルボニルァルケ二ル基を 示す。）
Z ,は下式 （ 17) 〜 （24) のいずれかを示す。
— OR4
Figure imgf000128_0001
、 c
(17) (18) (19) (20)
oosnn
oen
Figure imgf000128_0002
(21) (22) (23) (24)
(式 （ 17)、 （ 19)、 （21)、 （23) 中、 mは 0〜3の整数を示し、 式（ 17 )ヽ ( 18) 及び （ 24) 中、 R2 はヒドロキシル基、 炭素数 1〜 5のアルコキシル 基、 トリフルォロメチル基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキル アミノ基を示す。 式 （ 19) 中、 R3は、 水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ァセチル基を示す。 式 （20) 〜 （23) 中、 R 4は水素原子、 炭素数 1〜6の アルキル基を示す。 式 （22)、 (23) 中、 R 5は水素原子、 炭素数 1〜6のァ ルキル基を示す。 式 （24) 中、 R 6はハロゲノ基を示す。）]
2. 一般式 （ 1) 中、 Lが式 （2) の有機基を示し、 Wが水素原子を示し、 X が水素原子、 カルボキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基のいずれかを示 す、 請求項 1記載のベンズァミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
3. 一般式 （ 1) 中、 Yが式 （ 10) の有機基を示し、 nが 1又は 2の整数を 示す請求項 1記載のベンズァミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
4. 一般式 （卜 1) 中、 V,が、 1—ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジルォキシべ ンゾィル基、 1— (4—ピリジル） 一ピペリジン一 4—カルボニル基、 1- (2、 3、 5、 6-テトラフルォロピリジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、
1 -（3、 5-ジクロロピリジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (6 -クロ口ピリダジン- 3-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (ピリダジン- 3 -ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (2-クロ口ピリミジン- 4-ィル） -ビペリジン- 4-カルボニル基、 1- (ピリミジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-力 ルポ二ル基、 1- (4-ピリジン- 4-ィルメチル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1一 （4-ピリジン- 4-カルボニル） -ビペリジン- 4-カルボニル基、 4-メチル- 2 -ピリジル- 4 -ィル-チアゾール- 5 -カルボニル基のし、ずれかである請求項 1記 載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
5. —般式 （卜 1) 中、 が、 カルボキシェチル基、 エトキシカルボニルェチル 基、 カルボキシビニル基、 エトキシカルボ二ルビニル基、 力ルバモイルェチル基、 力ルバモイルビニル基、 カルボキシル基、 エトキシカルボニル基、 メ トキシカル ボニル基、 スルホェチル基、 スルホビニル基、 ホスホノビ二ル基、 ジエトキシホ スホリルビニル基、 モノエトキシヒドロキシホスホリルビニル基、 スルホノエチ ル基、 ジエトキシホスホリルェチル基、 モノエトキシヒドロキシホスホリルェチ ル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシプロピル基， ァセ卜キシメチル基のいず れかである請求項 1記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる tm。
6. 一般式 （卜 1) 中、 Lが式 （2) の有機基を示し、 Yが式 （ 10) の有機基 を示し、 が、 1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシベンゾィル基、 もしくは 1— (4—ピリジル） ーピペリジン— 4一カルボニル基のいずれかを示 し、 が、 カルボキシェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 スルホェチル 基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシプロピル基のいずれかである請求項 1記載 のべンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
7. 一般式 （卜 1) 中、 Lが式 （2) 〜 （4) の有機基を示し、 Yが式 （10) 〜 （ 13) の有機基を示す請求項 1記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩。
8. —般式 （卜 1) 中、 Lが式 （2 ) 〜 （4 ) のいずれかの有機基の場合、 V,は、 水素原子、 置換基 を有してもよいべンゾィル、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニル、 シンナモイル、 ピぺリジンカルボニル、 フエ二ルァセチル、 フエ二ルチオカルボ ニルもしくはベンズィミ ドイル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜6 のアルカンスルホ二ル基を示す。 Lが式 （5 ) の有機基の場合、 は置換基を 有していてもよい炭素数 4から 1 0のァリール基を示す。
Lが式 （2 ) 〜 （5 ) のいずれかの有機基の場合において、 Vtが置換基を有 する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル 基、 炭素数 4 ~ 7の卜リアルキルアミジノ基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノ もしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 1〜8のァシル基、 ハロゲノ基、 ァミノ 基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基、 炭素数 4〜6のァリール アミノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニルァミノ基、 炭素数 1〜3のアミ ノアルキル基、 炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、 炭素 数 4〜 1 0の N—アルキル—N—アルコキシカルボニルァミノアルキル基、 ピぺ リジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のイミノアルキルピベリジルォキシ基、 炭素数 8〜 1 4のアルコキシカルボ二ルビペリジルォキシ基、 ピロリジニルォキシ基、 炭素数 5〜 9のィミノアルキルピロリジニルォキシ基、 炭素数 7〜 1 3のアルコ キシカルボニルピロリジニルォキシ基、 炭素数 2〜7のヒドロキシカルボニルァ ルキル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒ ドロキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 8のアルコキシカルボニルァルケ ニル基、炭素数 4〜 1 0のァリール基、炭素数 6〜1 2のァリールアルケニル基、 炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 3〜 8のアルキル基、 炭素数 4〜 1 0のァリ—ルスルホニル基、 炭素数 5〜 1 2のァ リールアルキル基、 ピぺラジンカルボニル基、 炭素数？〜 1 0のイミノアルキル ピぺラジンカルボニル基、 ピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜9のィミノアル キルピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6〜9のピペリジルアルキル基、 炭素数 8 〜 1 2のィミノアルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 6〜 9のピペリジリデン アルキル基、 炭素数 8〜 1 2のイミノアルキルビベリジリデンアルキル基、 グァ ニジノ基、 炭素数 3〜 5のジアルキルグァニジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9 のジアルコキシホスホリル基、 または炭素数 1〜4のモノアルコキシヒドロキシ ホスホリル基が挙げられる。
Yは式 （ 1 0 ) 〜 （ 1 6 ) のいずれかを示し、 式 （10) 及び （11) 中、 nは 1 又は 2の整数を示し
は式 （ 1 7 ) 又は （ 1 8 ) のいずれかを示し、 式中、 mは 1〜3の整数を 示し、 R2 はヒドロキシル基、 炭素数 1〜5のアルコキシル基、 アミノ基、 炭素 数 1〜6のモノもしくはジアルキルアミノ基を示す、 請求項 1記載のベンズアミ ジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
9 . 一般式 （卜 1) 中、 Lが式 （ 2 ) の有機基を示し、 Wが水素原子を示し、 X が水素原子、 カルボキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基のいずれかを示 す、 請求項 8記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
10. 一般式 （ 1) 中、 Yが式 （ 1 0 ) の有機基を示し、 nが 1の整数を示す請 求項 8記載のベンズァミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
11. 一般式 （卜 1) 中、 が、 1—ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジルォキシべ ンゾィル基、 1— ( 4—ピリジル） —ピペリジンー4一カルボニル基のいずれか である請求項 8記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
12. 一般式 （卜 1) 中、 が、 カルボキシェチル基、 エトキシカルボニルェチル 基、 カルボキシビニル基、 エトキシカルボ二ルビニル基、 力ルバモイルェチル基、 力ルバモイルビニル基のいずれかである請求項 8記載のベンズアミジン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩。
13. 一般式 （卜 1) 中、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 Yが式 （ 1 0 ) の有機基 を示し、 V,が、 1—ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジルォキシベンゾィル基、 もしくは 1一 （4—ピリジル） —ピペリジン一 4一カルボニル基のいずれかを示 し、 が、 カルボキシェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 力ルバモイル ェチル基のレ、ずれかである請求項 8記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩。
14. 一般式 （1- 2 ) で表され、 かつ活性化血液凝固第 X因子に対する阻害効果を 有するベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000132_0001
{式中、 Z„はカルボキシェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 ヒドロキシ メチル基又はヒドロキシプロピル基であり、 Eは油溶性有機基を示す。 }
15. 油溶性有機基 Eが一般式 （卜 1) 中の- Y- L - V, 基と同義であり、 かつしが 式 （2 ) の有機基を示し、 Yが式 （ 1 0 ) の有機基を示し、 Vtが、 1一ァセト イミ ドイル一 4—ピペリジルォキシベンゾィル基、 もしくは 1一（4一ピリジル） —ピペリジン— 4一カルボニル基のいずれかを示す請求項 14記載のベンズアミ ジン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
16. 次の一般式 （卜 3) で表されるベンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容 しうる塩。
Figure imgf000133_0001
(1-3)
[一般式 U- 3) 中、 Lは下式 （2) から （5) のいずれかの有機基を示す c
Figure imgf000133_0002
(2) (3) (4) (5)
(式 （2)、 （3)、 (5) 中、 Wは、 水素原子、 炭素数 1 6のアルキル基、 炭素 数 4 10のァリ一ル基もしくは炭素数 5 12のァラルキル基を示し、式（3) 中、 D又は D' のいずれか一方が一般式 （ 1) 中の Υとの結合を示し、 もう一方 が水素原子を示し、 式 （2) 中、 Xは、 水素原子、 カルボキシル基、 炭素数 1 3のアルコキシカルボニル基または置換基を有していてもよい炭素数 1~ 3のァ ルキル基もしくは置換基を有していてもよいベンジル基を示し、 置換基を有する 場合の置換基としてはカルボキシル基、炭素数 2 8のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1 6のアルキルスルホニルォキシ基、 ピペリジルォキシ基、 炭素数 6 10のィミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 7 14のアルコキシカルボ 二ルビペリジルォキシ基、 炭素数 6 8のピペリジルアルキル基、 炭素数 7 1 1のィミノアルキルピペリジルアルキル基、 炭素数 8 15のアルコキシカルボ 二ルビペリジルアルキル基、 ピロリジニルォキシ基、 炭素数 5 9のィミノアル キルピロリジニルォキシ基、 炭素数 7〜 1 3のアルコキシカルボ二ルビ口リジニ ルォキシ基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 ヒドロキシル基、 ハロゲノ基、 インドリル基もしくは炭素数 1〜3のアルキル基 があげられる。 また式 （2 ) 中、 Xと Wは結合して環を構成してもよく、 この場 合一 W— X—はエチレン基、 トリメチレン基、 もしくはテトラメチレン基を示 す。）
Lが式 （2 ) 〜 （4 ) のいずれかの有機基の場合、 V 2は、 置換基を有するベ ンゾィル、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニル、 シンナモイル、 ピ ペリジンカルボニル、 フヱニルァセチル、 フヱニルチオカルボニルもしくはベン ズイミ ドイル基を示す。 Lが式 （5 ) の有機基の場合、 V 2は置換基を有しても 良い炭素数 4から 1 0のァリール基を示す。
Lが式 （2 ) 〜 （5 ) のいずれかの有機基の場合において、 V 2の置換基とし ては、 炭素数 4〜 7のトリアルキルアミジノ基、 炭素数 9〜 1 3のジアルコキシ ベンゾィル基、 炭素数 6〜9の 1—アルキルピリジニォ基が挙げられる。
Yは下式 （10) 〜 （16) のいずれかを示す。
-(CH^n— 0- 一 (CH2)n— S— — CH2-CH2- -CH二 CH-
(10) (1 1) (12) (13) -C-
Figure imgf000134_0001
(14) (15) (16) (式 （10)、 ( 11) 中、 nは 1または 2の整数を示し、 式 （16) 中、 R 1 は水素原 子、 炭素数 2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜8のアルコキ シカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 7のヒドロキシカルボニルァルケ二ル基を 示す。）
Z 2は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基または下式 （13-2) を示す。
0
一 CH2— C— R22
(13-2)
(式 （13-2) 中、 R 22 はカルボキシル基、 炭素数 2〜 5のアルコキシカルボ二 ル基を示す。）]
17. 一般式 （卜 3) 中、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 Wが水素原子を示し、 X が水素原子を示し、 V 2が、 4一 （3、 4—ジメ トキシベンゾィル） ベンゾィル 基、 1— ( 1—メチルピリジニゥム一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル基、 4一 （ 1 _メチル—2—イミグゾリン— 2—ィル） ベンゾィル基のいずれかを示 し、 Z 2が、 水素原子、 2—カルボキシ— 2—ォキソェチル基のいずれかである 請求項 16記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
18. 一般式 （卜 3) 中、 Lが式 （2 ) の有機基を示し、 Wが水素原子を示し、 X が水素原子を示し、 V 2が、 4一 （ 1—メチル—2—イミダゾリン—2—ィル） ベンゾィル基を示し、 Z 2が、 2—カルボキシ— 2—ォキソェチル基のいずれか である請求項 16記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
19. 次の一般式 （1-4) で表されるペンズアミジン誘導体又はその医薬的に許容 しうる塩。
Figure imgf000136_0001
[一般式 （ 4) 中、 L2は下式 （2) から （4) のいずれかの有機基を示す c
-N- W
Figure imgf000136_0002
(2) (3) (4) (5)
(式 （2)、 (3) 中、 Wは、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 4~
10のァリール基もしくは炭素数 5〜 12のァラルキル基を示し、 式 （3) 中、 D又は D' のいずれか一方が一般式 （1-4) 中の Υ2との結合を示し、 もう一方が 水素原子を示し、
式 （2) 中、 Xは、 水素原子、 カルボキシル基、 炭素数 1〜3のアルコキシ力 ルポニル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3のアルキル基もしくは 置換基を有していてもよいベンジル基を示し、 置換基を有する場合の置換基とし てはカルボキシル基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1〜6の アルキルスルホニルォキシ基、 ピぺリジルォキシ基、 炭素数 6〜 10のイミノア ルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 7〜14のアルコキシカルボ二ルビペリジル ォキシ基、 炭素数 6〜 8のピペリジルアルキル基、 炭素数 7〜1 1のィミノアル キルピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜15のアルコキシカルボ二ルビペリジル アルキル基、 ピロリジニルォキシ基、 炭素数 5〜9のィミノアルキルピロリジニ ールォキシ基、 炭素数 7〜 1 3のアルコキシカルボニルピロリジニルォキシ基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 ヒドロキシル 基、ハロゲノ基、インドリル基もしくは炭素数 1〜 3のアルキル基があげられる。 また式 （2 ) 中、 Xと Wは結合して環を構成してもよく、 この場合一 W— X—は エチレン基、 トリメチレン基、 もしくはテトラメチレン基を示す。）
L2が式 （2 ) 〜 （4 ) のいずれかの有機基の場合、 V,は、 水素原子、 置換基 を有してもよいべンゾィル、 ベンゼンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニル、 ピぺラジンカルボニル、 シンナモイル、 ピぺリジンカルボニル、 4-メチル -チア ゾ'一ル- 5-カルボニル基、 フエ二ルァセチル、 フエ二ルチオカルボニルもしくは ベンズィミ ドイル基または置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルカンス ルホニル基を示す。
L2が式 （2 ) ~ ( 4 ) のいずれかの有機基の場合において、 V,が置換基を有 する場合の置換基としては、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 7のアルコキシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキル力ルバモイル 基、 アミジノ基、 炭素数 2〜7のモノもしくはジアルキルアミジノ基、 炭素数 1 〜 8のァシル基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のモノもしくはジアルキ ルァミノ基、 炭素数 4 ~ 6のァリ—ルァミノ基、 炭素数 2〜7のアルコキシカル ボニルァミノ基、 炭素数 1 ~ 3のァミノアルキル基、 炭素数 2〜 7のモノもしく はジアルキルアミノアルキル基、 炭素数 4〜 1 0の N—アルキル— N—アルコキ シカルボニルァミノアルキル基、 ピぺリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のィミノ アルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 8〜 1 4のアルコキシカルボ二ルビベリジ ルォキシ基、 ビロリジニルォキシ基、 炭素数 5〜 9のィミノアルキルピロリジニ ルォキシ基、 炭素数 7 ~ 1 3のアルコキシカルボニルピロリジニルォキシ基、 炭 素数 2〜7のヒドロキシカルボニルアルキル基、 炭素数 3〜 8のアルコキシカル ボニルアルキル基、 炭素数 3〜7のヒドロキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜8のアルコキシカルボニルアルケニル基、 炭素数 4〜 1 0のァリール基、 炭 素数 6〜 1 2のァリールアルケニル基、 炭素数 1 ~ 1 0のアルコキシ基、 ニトロ 基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 3〜 8のアルキル基、 炭素数 4 ~ 1 0のァリ 一ルスルホニル基、 炭素数 5〜 1 2のァリールアルキル基、 ピぺラジンカルボ二 ル基、 炭素数 7〜 1 0のイミノアルキルビペラジンカルボニル基、 ピぺラジンス ルホニル基、 炭素数 6〜9のィミノアルキルピぺラジンスルホニル基、 炭素数 6 〜 9のピペリジルアルキル基、 炭素数 8〜 1 2のィミノアルキルピペリジルアル キル基、 炭素数 6〜 9のピベリジリデンアルキル基、 炭素数 8〜 1 2のイミノア ルキルピベリジリデンアルキル基、 グァニジノ基、 炭素数 3〜 5のジアルキルグ ァニジノ基、 ホスホノ基、 炭素数 2〜 9のジアルコキシホスホリル基、 炭素数 1 〜4のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、 炭素数 4〜7のトリアルキルァ ミジノ基、 炭素数 9〜 1 3のジアルコキシベンゾィル基、 炭素数 6〜9の 1ーァ ルキルピリジニォ基が挙げられ、 又は下式のいずれかを示す。
Figure imgf000138_0001
(6) (7) (8) (9)
(式 （6 )、 （7 ) 中、 Aはハロゲノ基を示し、 式 （8)、 (9) 中、 B は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基、 アミノ基を示す。）
Y2は下式 （ 1 0 ) 又は （1 1 ) のいずれかを示す。
— (CH2)n— 0- -(CH2)n-S-
(10) (11) (式 （10) 及び （11) 中、 nは 0~2の整数を示す。）
R3は、 水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ァセチル基を示す。）]
20. 一般式 （卜 4) 中、 L2が式 （2) の有機基を示し、 Wが水素原子を示し、 X が水素原子、 カルボキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基のいずれかを示 す、 請求項 19記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
21. 一般式 （卜 4) 中、 Y2が式 （10) の有機基を示し、 ηが 1又は 2の整数を 示す請求項 19記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
22. 一般式 （卜 4) 中、 V,が、 1—ァセトイミ ドイル—4—ピペリジルォキシべ ンゾィル基、 1— (4一ピリジル） 一ピペリジン一 4—カルボニル基、 1- (2、 3、 5、 6-テトラフルォロピリジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、
1- (3、 5-ジクロロピリジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (6 -クロ口ピリダジン- 3-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (ピリダジン -
3-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- ( 2-クロ口ピリミジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 1- (ピリミジン- 4-ィル） -ピペリジン- 4-力 ルボニル基、 1- (4-ピリジン- 4-ィルメチル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、
1 - （4-ピリジン- 4-カルボニル） -ピペリジン- 4-カルボニル基、 4-メチル-
2 -ピリジル - 4 -ィノレ-チア V—ル- 5 -カルボニル基のいずれかである請求項 19 記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
23. 一般式 （卜 4) 中、 が、 水素原子である請求項 19項記載のベンズアミジ ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
24. 一般式 （卜 4) 中、 L2が式 （2) の有機基を示し、 Yが式 （10) の有機基 を示し、 が、 1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシベンゾィル基、 もしくは 1— (4—ピリジル） ーピペリジン一 4—カルボニル基のいずれかを示 し、 R3が、 水素原子である請求項 19記載のベンズアミジン誘導体またはその医 薬的に許容しうる塩。
25. 請求項 1乃至 7、 請求項 14乃至 1 5、 請求項 1 9乃至 2 4のいずれか 1項 記載のベンズァミジン誘導体またはその塩を有効成分として含有する抗血液凝固 剤または血栓もしくは塞栓の予防 ·治療剤。
26. 請求項 8乃至 1 3のいずれか 1項記載のベンズアミジン誘導体またはその塩 を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防'治療剤。
27. 請求項 1 6乃至 1 8のいずれか 1項記載のベンズアミジン誘導体またはその 塩を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防 ·治療 剤。
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