ES2211559T3 - Derivados de indolilpiperidina como agentes anhistaminicos y antialergicos. - Google Patents

Derivados de indolilpiperidina como agentes anhistaminicos y antialergicos.

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ES2211559T3 ES00940296T ES00940296T ES2211559T3 ES 2211559 T3 ES2211559 T3 ES 2211559T3 ES 00940296 T ES00940296 T ES 00940296T ES 00940296 T ES00940296 T ES 00940296T ES 2211559 T3 ES2211559 T3 ES 2211559T3
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Carles Puig Duran
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que A1 representa un grupo alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alquilenamino, alcanoilo o hidroxialquileno que tiene hasta 7 átomos de carbono; A2 representa un enlace sencillo, un grupo alquileno o alquenileno que tiene hasta 7 átomos de carbono; W representa un enlace sencillo, o un grupo fenileno o furanileno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o grupos alcoxi que tienen hasta 7 átomos de carbono o alquilo que tienen hasta 7 átomos de carbono; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de C1-7, un grupo alcoxialquilo de C2-5, un grupo alquenoxialquilo de C3-7, un grupo alquinoxi-alquilo de C3-7, un grupo alcoxi- alcoxialquilo de C3-7, un grupo bencilo o feniletilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C1-4, grupos metoxi o benciloxi o un grupo cicloalquilalquilo en el que el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o decalinilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C1-4, o grupos metoxi y la parte de alquilo del grupo cicloalquilalquilo es metileno, etileno, propileno o butileno; R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo o alcoxi que tiene hasta 7 átomos de carbono; y R3 representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazolilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistamínicos y antialérgicos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de indolilpiperidina y sus sales farmacológicamente aceptables que tienen actividad antihistamínica y antialérgica y son útiles como medicamentos para el tratamiento del asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatosis, urticaria y enfermedades semejantes.
La presente invención también se refiere a un método para preparar los compuestos de indolilpiperidina y sus composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas y asma bronquial, que contienen una cantidad eficaz del compuesto de indolilpiperidina.
Son conocidos varios agentes antihistamínicos y antialérgicos que tienen estructuras de indolilpiperidina. Ejemplos de compuestos de indolilpiperidina representados por la siguiente fórmula:
1
(donde R = H, OH, OR' y n = 2-6)
están descritos en Arch. Pharm. (1996), 329(1), 3-10.
Además, como compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas, EP 224919 describe por ejemplo los compuestos representados por la siguiente fórmula:
2
(en la que R_{1} = amino opcionalmente sustituido; R_{2} = H, alquilo inferior o arilo; R_{3} = H, NO_{2}, amino opcionalmente sustituido, OH o alcoxi inferior; A = alquileno inferior; Q = H o halógeno).
La mayoría de estos compuestos están caracterizados como agentes antialérgicos útiles para el tratamiento de asma alérgica, rinitis, conjuntivitis y urticaria.
Desde el punto de vista de su seguridad, los antihistamínicos actuales no pueden ser considerados totalmente satisfactorios y existen problemas con respecto a sus reacciones adversas tales como somnolencia, sedación, hidrodipsia, midriasis, palpitaciones y arritmias debido a su indeseable penetración en el sistema nervioso central, actividad antiacetilcolinérgica, actividad sobre el sistema cardiovascular o sistemas relacionados. Por consiguiente, continua existiendo la necesidad clínica de disponer de agentes antihistamínicos y antialérgicos que eviten en gran medida los efectos secundarios de sedación y cardiovasculares.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de indolilpiperidina con actividad mejorada antihistamínica y antialérgica.
La presente invención también se refiere a nuevos compuestos de indolilpiperidina que debido a su falta de propiedades lipófilas son casi totalmente incapaces de penetrar en el cerebro y por tanto carecen de efectos secundarios sedantes. Se puede también considerar que los compuestos de la presente invención tienen efectos secundarios cardiovasculares reducidos.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar los mencionados compuestos.
Otro objetivo es proporcionar una composición farmacéutica que contenga una cantidad eficaz de los citados compuestos.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de indolilpiperidina representados por la fórmula (I):
3
en la que:
A^{1} representa un grupo alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alcanoilo o hidroxialquileno que tiene hasta 7 átomos de carbono;
A^{2} representa un enlace sencillo, un grupo alquileno o alquenilo que tiene hasta 7 átomos de carbono;
W representa un enlace sencillo, un grupo fenileno o furanileno que no está sustituido o está sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen hasta 7 átomos de carbono y/o grupos alquilo que tienen hasta 7 átomos de carbono;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de C_{1-7}, un grupo alcoxialquilo de C_{2-5}, un grupo alquenoxialquilo de C_{3-7}, un grupo alquinoxi-alquilo de C_{3-7}, un grupo alcoxi-alcoxialquilo de C_{3-7}, un grupo bencilo o feniletilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C_{1-4}, grupos metoxi o benciloxi o un grupo cicloalquilalquilo en el que el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o decalinilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C_{1-4}, o grupos metoxi y la parte de alquilo del grupo cicloalquilalquilo es metileno, etileno, propileno o butileno;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo o alcoxi que tiene hasta 7 átomos de carbono; y
R^{3} representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazolilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la fórmula (I) anterior los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquilenoxi, alquilentio, alcanoilo, hidroxi-alquileno y alcoxi mencionados con relación a los grupos A^{1}, A^{2}, R^{1} y R^{2} en los compuestos de la invención, pueden ser ramificados o lineales y son restos alquilos alquenilo o alquinilo "inferiores", que contienen hasta 7 y especialmente hasta 5 átomos de carbono.
El grupo cicloalquilo mencionado con relación a R^{1} puede ser mono- o bi-cíclico, preferiblemente monocíclico. El grupo cicloalquilo contiene preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, ésta proporciona un método para preparar el compuesto representado por la fórmula (I).
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, ésta proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula (I) junto con un excipiente o revestimiento farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, ésta proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas incluyendo asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatosis y urticarias.
Otras características y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto en la siguiente descripción de sus aspectos preferentes de acuerdo con los ejemplos y ejemplos de referencia adjuntos.
En los compuestos preferidos de la invención A^{1} representa un grupo alquileno, alquilenoxi, hidroxialquileno o alquilentio.
En los compuestos preferidos de la invención A^{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1-4} o alquenileno C_{2-5},
En los compuestos preferidos de la invención W representa un grupo furanileno o un grupo fenileno que está no sustituido o sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo o grupos metoxi. Se entenderá que, en los compuestos de la invención en los que W sea distinto de un enlace sencillo, el grupo fenileno o furanileno puede estar sustituido con A^{1} y A^{2} o, en el caso de que A^{2} sea un enlace sencillo, R^{3} en cualquier combinación de posiciones sustituibles del anillo unas con respecto a otras, por ejemplo 1,2; 1,3; ó 1,4. En los compuestos de la invención en los que el anillo de fenileno o furanileno esté además sustituido por ejemplo con átomos de halógeno, grupos alquilo y/o grupos alcoxi, entonces los sustituyentes adicionales pueden estar unidos en cualquiera de las posiciones disponibles restantes en el anillo.
En los compuestos preferidos de la invención R^{1} representa un grupo alquilo C_{1-7}, alquenilo o alquinilo, un grupo alcoxialquilo C_{2-5}, un grupo alquenoxi C_{3-7}-alquilo, un grupo alquinoxi C_{3-7}-alquilo, un grupo alcoxi C_{3-7}-alcoxialquilo, un grupo bencilo o feniletilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, grupos metoxi o benciloxi o un grupo cicloalquilalquilo en el que el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o decalinilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4} o metoxi y la parte alquilo del grupo cicloalquilalquilo es metileno, etileno, propileno o butileno.
En los compuestos preferidos de la invención R^{2} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo metilo o metoxi. Se entenderá que el sustituyente R^{2} puede estar unido en la posición 4, 5, 6 ó 7 del núcleo de indolilo.
Compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos en los que A^{1} representa un grupo metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, etilenoxi, propilenoxi, hidroxibutileno, etilsulfanilo o butilsulfanilo; A^{2} representa un enlace sencillo o un grupo metileno, etileno, propileno, metiletileno, butileno o etenileno; W representa un grupo furanileno no sustituido, fenileno no sustituido, fluorofenileno, dibromofenileno, metilfenileno o metoxifenileno; R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, alilo, propenilo, propinilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, prop-2-iniloxietilo, prop-2-eniloxietilo, metoxietoxietilo, 4-fluorobencilo, 4-metoxibencilo, 4-(terc-butil)-bencilo, 4-benciloxibencilo, 4-metoxifeniletilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo o ciclopropilpropilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo metilo o metoxi; y R^{3} es un grupo carboxilo o tetrazolilo.
Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden ser sales de adición de ácido o sales de adición de base. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácidos minerales como por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, y p-toluenosulfonato.
Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo sales sódicas, potásicas, cálcicas y amónicas y sales de bases orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de su asimetría o diastereoisómeros. Los isómeros individuales o las mezclas de isómeros son también objeto de la presente invención.
Aunque los compuestos de indolilpiperidina preferidos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos, la presente invención no se limitará solamente a estos ejemplos:
1.- ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
2.- ácido 2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
3.- ácido 4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico.
4.- ácido 3-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
5.- ácido 4-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
6.- ácido 2-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
7.- ácido 3-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
8.- ácido 3-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
9.- ácido 3-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
10.- ácido 3-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico.
11.- ácido 4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
12.- ácido 4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
13.- ácido 2-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
14.- ácido 2-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
15.- ácido 2-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
16.- ácido 2-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
17.- ácido 3-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
18.- ácido 3-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
19.- ácido 3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
20.- ácido 4-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
21.- ácido 4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
22.- ácido 3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propiónico.
23.- ácido 3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propiónico.
24.- ácido 4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-butírico.
25.- ácido 4-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico.
26.- ácido 4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butírico.
27.- ácido 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-propiónico.
28.- ácido 3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propiónico.
29.- ácido 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-propiónico.
30.- ácido 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-acrílico.
31.- ácido 3-(4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-acrílico.
32.- ácido 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-acrílico.
33.- ácido 2-{4-[1-hidroxi-4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)butil]-fenil}-2-metil-
propiónico.
34.- ácido 2-(4-{1-hidroxi-4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]butil}-fenil)-2-metil-propiónico.
35.- ácido 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-1-hidroxibutil)-fenil]-2-metil-propiónico.
36.- ácido [2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-acético.
37.- ácido (2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
38.- ácido {2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-acético.
39.- ácido (2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
40.- ácido 5-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil)furan-2-carboxílico.
41.- ácido 5-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]furan-2-carboxílico.
42.- ácido 5-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}furan-2-carboxílico.
43.- ácido 5-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-furan-2-carboxílico.
44.- ácido 2-[4-(4-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-pro-
piónico.
45.- ácido 2-{2-[4-(1-heptil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
46.- ácido 2-(2-{4-[1-(4-terc-butil-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
47.- ácido 2-(2-{4-[1-(4-metoxi-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
48.- ácido 2-(2-{4-(1-(4-benciloxi-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
49.- ácido 2-{2-[4-(1-iso-butil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
50.- ácido 2-[2-(4-{1-(2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il]-etoxi]-benzoico.
51.- ácido 2-(4-{2-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-2-metil-propiónico.
52.- ácido 2-(4-{4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il)-butiril}-fenil)-2-metil-propiónico.
53.- ácido 2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
54.- ácido 3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
55.- ácido 4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil)-benzoico.
56.- ácido (3-{2-(4-(1H-indol-3-i1)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
57.- ácido (3-{3-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
58.- ácido (4-{2-(4-(1H-indol-3-i1)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
59.- ácido (4-{3-(4-(1H-indo1-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
60.- 3-(1-{3-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
61.- ácido 2-metil-2-[4-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-propiónico.
62.- ácido -2-[4-(2-{4-{1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-2-metil-propiónico.
63.- ácido 2-metil-2-[4-(4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-propiónico.
64.- ácido 2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
65.- ácido 2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
66.- ácido 3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
67.- ácido 4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
68.- ácido [3-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
69.- ácido[3-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
70.- ácido [3-(3-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil]-acético.
71.- ácido [3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil)-acético.
72.- ácido [4-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
73.- ácido [4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
74.- ácido [4-(3-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil]-acético.
75.- ácido [4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil)-acético.
76.- ácido 2-{2-[4-(1-prop-2-inil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
77.- ácido 2-metil-2-[4-(4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-propiónico.
78.- 1-(2-etoxi-etil)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
79.- ácido 1-(3-metil-butil)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
80.- 1-(3-metil-butil)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
81.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
82.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
83.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
84.- ácido 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
85.- ácido 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi}-6-fluoro-benzoico.
86.- ácido 2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
87.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
88.- ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
89.- ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
90.- ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
91.- ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
92.- ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
93.- ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
94.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
95.- ácido 2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
96.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
97.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
98.- ácido 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
99.- ácido 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
100.- ácido 2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
101.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
102.- ácido 2-(2-{4-[1-{2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
103.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
104.- ácido 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
105.- ácido 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
106.- ácido 2-(2-{4-[5-cloro-1-{2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
107.- ácido 2-{2-[4-(1-propil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
108.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-iso-propoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
109.- ácido 2-(2-{4-[1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
110.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
111.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
112.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
113.- ácido 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
114.- ácido 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
115.- ácido 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
116.- ácido 5-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-pentanoico.
117.- ácido 6-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-hexanoico.
118.- ácido 7-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-heptanoico.
119.- ácido 3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-propiónico.
120.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
121.- ácido 2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
122.- ácido 2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
123.- ácido (2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etilsulfanil)-acético.
124.- ácido (4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butilsulfanil)-acético.
125.- ácido (3-{3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
126.- ácido (4-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
127.- ácido (3-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
128.- ácido 3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
129.- ácido 5-[4-(6-fluoro-1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-furan-2-carboxílico
130.- ácido 3-[4-(6-fluoro-1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
131.- ácido 2-(4-{4-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-fenil)-2-metil-propiónico.
132.- ácido 3-{3-[4-{1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
133.- ácido 2-{2-[4-(1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]etoxi}-benzoico.
134.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-aliloxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
135.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-prop-2-iniloxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
136.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-propoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
137.- ácido 4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
138.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
139.- ácido 2-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
140.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
141.- ácido 2-{2-[4-(1-alil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
142.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
143.- ácido 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
144.- ácido 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
145.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
146.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
147.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
148.- ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
149.- ácido 2-{2-[4-(1-hexil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
150.- ácido 2-{2-(4-(1-ciclopropilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
151.- ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
153.- ácido 3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propiónico.
154.- ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
155.- ácido 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico.
156.- ácido 1-(2-etoxi-etil)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
157.- ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
158.- ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
159.- ácido (4-{3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
Los nuevos compuestos de indolilpiperidina de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden ser preparados según el esquema 1 a partir de los correspondientes derivados de piperidina de fórmula (II):
4
en la que R^{2} es como se ha definido anteriormente, con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general (III):
(III)X -A^{1} -W -A^{2} -R^{4}
en donde A^{1}, A^{2} y W son como se han definido anteriormente, R^{4} es un grupo nitrilo o un grupo -COOR^{5} donde R^{5} es un grupo alquilo C_{1-4} y X es un grupo eliminable tal como un átomo de cloro o bromo, o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico inerte, tal como tolueno, dioxano o isobutil-metil-cetona, a una temperatura entre 80ºC y 140ºC y en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato o bicarbonato de un metal alcalino. En la reacción, se forma el correspondiente producto de alquilación de fórmula (IV):
5
El compuesto IV se alquila en el nitrógeno indólico con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general V:
(V)R^{1} -X
en la que X es un grupo eliminable tal como un átomo de cloro o bromo, o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato y R^{1} es como se ha definido anteriormente.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro sódico o amiduro sódico. En la reacción, se forma el correspondiente producto de alquilación de fórmula (VI) (véase el Esquema 1).
6
Alternativamente, la secuencia de alquilación que proporciona el compuesto intermedio (VI) se puede invertir a partir del compuesto de fórmula general (VII)
7
en la que R^{2} es como se ha definido anteriormente.
El compuesto VII se alquila en el nitrógeno indólico mediante un compuesto intermedio reactivo de fórmula general (V):
(V)R^{1} -X
en la que X es un grupo eliminable, tal como un átomo de cloro o bromo, o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato y R^{1} es como se ha definido anteriormente. En esta reacción se obtiene el compuesto (VIII) (véase el Esquema 1), en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente.
8
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro sódico o amiduro sódico.
La subsiguiente desprotección del compuesto VIII (véase el Esquema 1), se lleva a cabo en primer lugar calentándolo hasta ebullición en presencia de un exceso de hidróxido sódico o hidróxido potásico en un disolvente alcohólico, tal como etanol, isopropanol o n-butanol a una temperatura entre 80ºC y 180ºC y posteriormente acidificándolo con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, dando un compuesto de estructura general (IX) (véase el Esquema 1), en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente.
9
La posterior alquilación del compuesto (IX) se lleva a cabo con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general (III)
(III)X -A^{1} -W -A^{2} -R^{4}
en la que A^{1}, A^{2} y W son como se han definido anteriormente, R^{4} es un grupo nitrilo o un grupo -COOR^{5} donde R^{5} es un grupo alquilo C_{1-4} y X es un grupo eliminable, tal como un átomo de cloro o bromo, o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico inerte, tal como tolueno, dioxano o isobutil-metil-cetona, a una temperatura entre 80ºC y 140ºC en presencia de una base inorgánica, tal como un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino. En dicha reacción, se forma el correspondiente producto de alquilación de fórmula general (VI) (véase el Esquema 1).
Los compuestos de fórmula general (VI) donde R^{4} representa un éster alquílico se tratan en primer lugar con hidróxido sódico o hidróxido potásico y posteriormente con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico dando el correspondiente derivado indólico de fórmula (I) en la que R^{3} es un ácido carboxílico. La reacción se realiza preferentemente en un disolvente, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o en una mezcla acuosa de uno de los disolventes mencionados anteriormente en su punto de ebullición.
Cuando R^{4} es un grupo nitrilo, la reacción para dar el tetrazol se realiza preferentemente en presencia de azida de sodio en un disolvente orgánico, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona, a una temperatura entre 60ºC y 180ºC durante 10 a 20 horas, en presencia de un ácido inorgánico como ácido clorhídrico. Se forman los correspondientes compuestos de fórmula general (X):
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en la que A^{1}, A^{2}, R^{1}, R^{2} y W son como se han definido anteriormente.
Por otro lado, los compuestos de la fórmula general IV se alquilan en el nitrógeno indólico con 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano para dar compuestos de la estructura general XI, en los que A^{1}, A^{2}, R^{2} y R^{4} son como se han definido anteriormente (véase el esquema 2). Esta reacción se realiza preferiblemente en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base inorgánica tal como hidruro sódico o amiduro sódico. La subsiguiente desprotección del compuesto XI haciéndolo hervir en presencia de cloruro de hidrógeno en un disolvente alcohólico, tal como etanol, metanol o isopropanol, conduce a un compuesto de la estructura general XII en la cual A^{1}, A^{2}, R^{2}, R^{4} y W son como se han definido anteriormente. La posterior alquilación del compuesto XII con un compuesto intermedio de la fórmula general R^{6}-X (XIII) en la que R^{6} es un grupo alquilo C_{1-3}, alquenilo o alquinilo y X es un grupo eliminable tal como cloruro o un átomo de bromo o un metanosulfonato, p-toluenosulfonato o benceno-sulfonato, conduce a un compuesto de la estructura general XIV, en la que A^{1}, A^{2}, R^{2}, R^{4}, R^{6} y W son como se han definido anteriormente.
11
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base inorgánica tal como hidruro sódico o amiduro sódico.
Los compuestos de la fórmula general XIV en la que R^{4} representa un éster alquílico se tratan con hidróxido de sodio o de potasio y un posterior tratamiento con un ácido inorgánico proporciona el derivado indólico correspondiente de fórmula XV, en la que A^{1}, A^{2}, W, R^{2} y R^{6} son como se han definido anteriormente y R^{3} es un ácido carboxílico
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Esta reacción se realiza preferiblemente en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla acuosa de los disolventes antes mencionados a su punto de ebullición.
Los productos se purifican por cromatografía o por cristalización. Normalmente se obtienen elevados rendimientos entre 70% y 90%.
En caso de ser necesario, para asegurar la finalización de la reacción, se utiliza un exceso de reactivo que es captado posteriormente por un polímero, tal como un isocianato de metil-poliestireno o/y 3-(3-mercapto-fenil)-propan-amido-metil-poliestireno. El aislamiento de los productos de las reacciones cuando se ha utilizado un reactivo unido a un polímero se simplifica grandemente, requiriendo sólo filtración a presión reducida. El producto de estas reacciones puede ser purificado por extracción en fase sólida utilizando un sorbente adecuado, tal como Varian SCX o Varian C18.
Los derivados de piperidina de fórmula (II) pueden prepararse a partir de 4-piperidona tal como se describe en la bibliografía (J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822). El compuesto intermedio reactivo de fórmula general (III) puede ser preparado tal como se describe en la bibliografía.
Esquema 1
13 
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Esquema 2
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Son también objeto de la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de indolilpiperidina de fórmula general (I), o una de sus sales farmacológicamente aceptables, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Son preferidas aquellas composiciones para ser administradas por vía oral o parenteral.
Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos, o sus sales, para formar la composición de esta invención son bien conocidos "per se" y los excipientes utilizados dependen entre otros del método de administración de la composición elegido.
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente la administración oral. En este caso, la composición para administración oral puede estar en forma de comprimidos, cápsulas o gránulos efervescentes o preparaciones líquidas, tales como elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas ellas uno o más compuestos de la invención; dichas preparaciones pueden fabricarse por métodos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden ser utilizados en las preparaciones de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos o sólidos compatibles con el ingrediente activo, junto con colorantes o agentes saporíferos, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 0,2 y 500 mg, preferentemente de 1 a 100 mg, de ingrediente activo o la cantidad equivalente de sus sales farmacológicamente aceptables. Los compuestos pueden estar incorporados en pelets revestidos con un polímero apropiado natural o sintético conocido en la técnica para producir características de liberación prolongada o incorporados a polímeros en forma de comprimidos para producir las mismas características.
Las composiciones líquidas adaptadas para uso oral pueden estar en forma de solución o suspensión. Las soluciones pueden ser acuosas de una sal de adición de ácido de los derivados de indolilpiperidina en asociación con, por ejemplo, sacarosa o sorbitol para formar un jarabe. La suspensión puede comprender una forma insoluble o microencapsulada de un compuesto activo de la invención en asociación con agua u otro medio líquido farmacéuticamente aceptable juntamente con un agente de puesta en suspensión o saporífero.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles de los derivados de indolilpiperidina, que pueden estar o no liofilizados y que pueden disolverse en agua o en un fluido apropiado para preparaciones inyectables parenterales.
En terapia humana, las dosis de los compuestos de fórmula general (I) dependen del efecto y de la duración del tratamiento deseados; las dosis para adultos están comprendidas generalmente entre 0,2 mg y 500 mg al día y preferentemente entre 1 mg y 100 mg al día. En general, la dosificación será prescrita por el médico teniendo en cuenta la edad y peso del paciente que debe ser tratado.
Acción farmacológica
Los siguientes ejemplos demuestran las excelentes actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención. Los resultados de: (1) el ensayo de fijación a los receptores H_{1} de la histamina, (2) la permeabilidad vascular cutánea inducida por histamina en ratas con monitorización de la actividad antialérgica, (3) los estudios de la fijación "ex vivo" a los receptores H_{1} de ratones con monitorización del grado de penetración en el cerebro, y (4) la medición de la tensión arterial y de la frecuencia cardíaca en ratas conscientes e hipertensas no sometidas a restricción con monitorización de los efectos cardiovasculares, se obtuvieron como se describe a continuación.
(1) Ensayo de fijación a los receptores H_{1} de la histamina
La fijación a los receptores H_{1} de la histamina se llevó a cabo en membranas del cerebelo de cobaya, como había sido descrito previamente (Chang et al., 1979). En resumen, se incubaron suspensiones de membrana (160 \mug/ml)a 30ºC con [^{3}H]-mepiramina 0,7 nM y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 250 \mul. Las reacciones de fijación se detuvieron por filtración después de 30 minutos de incubación y se determinó la radiactividad fijada. La fijación específica se midió en presencia de 10 \muM de prometazina. La afinidad por el receptor de cada compuesto de ensayo se determinó por duplicado utilizando como mínimo seis diferentes concentraciones. Los valores de CI_{50} se obtuvieron por regresión no lineal utilizando un programa SAS en un ordenador DEC AXP.
TABLA 1
15
Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención tienen afinidades por los receptores H_{1} muy semejantes a las de los compuestos de referencia.
(2) Permeabilidad vascular cutánea inducida por histamina en ratas
Ratas Wistar machos (180-210 g) se trataron oralmente con los compuestos de ensayo o con el vehículo. Posteriormente, las ratas fueron ligeramente anestesiadas con éter a las 1, 4, 8 y 24 horas. La reacción cutánea fue inducida mediante dos inyecciones intradérmicas en el lomo de 50 \mul de histamina (100 \mug/ml), seguidas de una inyección intravenosa de 3 ml/kg de Azul de Evan (5 mg/ml), todas ellas disueltas en suero salino. Dieciséis minutos mas tarde, las ratas fueron sacrificadas por dislocación cervical y se disecó la piel del lomo. Se midió el diámetro (en milímetros) de la roncha en dos direcciones y se calculó su área. Los resultados se dan en % de inhibición por dosis administrada en comparación en cada grupo tratado con el vehículo.
Los compuestos descritos en los ejemplos 2, 41, 108, 138, 140, 141, 142, 148, 149, 150, 157 y 158 muestran una inhibición > 50% de la roncha inducida por la histamina a la dosis de 3 mg/kg, 4 horas después de la administración (en las mismas condiciones experimentales la cetirizina y la fexofenadina mostraron respectivamente una inhibición del 36% y del 21%).
(3) Estudios de la fijación "ex vivo" a los receptores H_{1} de ratones
El ensayo se realizó esencialmente tal como ha sido descrito por Leysen et al., con las siguientes modificaciones. Ratones Swiss albinos machos (21.2 g), tras una noche de ayuno, se trataron por vía oral con diferentes dosis de los compuestos de ensayo (10 ml/kg, p.o.) y se sacrificaron 90 minutos más tarde. La totalidad del cerebro es disecó y homogeneizó con 10 ml de tampón fosfato Na^{+}/K^{+} 0,05 M (pH 7,4) enfriado con hielo. Se incubó por triplicado 1 parte alícuota de 1 ml del homogeneizado, con 0,1 ml de [^{3}H]-mepiramina (concentración final 2 nM, 27 Ci/mmol, Amersham) durante 40 minutos a 30ºC. La fijación de [^{3}H]-mepiramina a las membranas es determinó tras inmediata filtración al vacío del homogeneizado por filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) seguido de tres lavados rápidos con 5 ml de tampón frío que contenía mepiramina 10 \muM fría.
La radiactividad fijada en el filtro se determinó por espectrometría de centelleo líquida. La fijación no específica se determinó tras el tratamiento de los animales con 30 mg/kg p.o. de maleato de D-clorofeniramina. Los ratones tratados con vehículo (metilcelulosa al 0,5% y Tween al 0,1%) se utilizaron para determinar la fijación total. Los resultados se expresan como % de la fijación específica a la dosis administrada del compuesto de ensayo.
Los compuestos de la presente invención muestran baja o nula penetración a través de la barrera hematoencefálica.
(4) Medición de la tensión arterial y de la frecuencia cardíaca en ratas conscientes e hipertensas no sometidas a restricción
Ratas machos adultos espontáneamente hipertensos (SHR) fueron operados previamente para implantarles un sensor de la tensión arterial en la aorta abdominal sobre la bifurcación ilíaca. Después de la recuperación de la anestesia, las ratas fueron alojadas individualmente en jaulas con receptores de radiofrecuencia. Se les administró amoxicilina (15 mg/kg, i.m., tras la operación) para prevenir infecciones. A las ratas se les dejó que se recuperaran al menos 2 semanas tras la implantación del transmisor. La tensión arterial y la frecuencia cardíaca se registraron y analizaron mediante un sistema Dataquest V (Data Science, St. Paul, MN). Los animales se mantuvieron en ciclos de 12:12 horas de luz:oscuridad durante el período de registro. Después de 18 horas de ayuno con agua "ad libitum", los animales recibieron los fármacos por vía oral y a continuación se les proporcionó alimentos. Las constantes hemodinámicas se registraron cada 15 minutos, comenzando 4 horas antes de la administración del fármaco y continuando hasta 24 horas después. Cada registro duró 10 segundos, y se calcularon los valores medios de todos los valores hemodinámicos de todos los ciclos durante este período. Todos los animales recibieron todos los tratamientos, tras un período de recuperación de siete días entre administraciones para cada rata, y tras asegurar una completa recuperación de los valores basales. Los efectos de los tratamientos sobre la tensión arterial y la frecuencia cardíaca medias se determinaron con un análisis de la varianza "one way" (ANOVA). Se consideró estadísticamente significativo un valor de P < 0,05,
Los compuestos de la presente invención tienen pequeño o ningún efecto sobre la tensión arterial y la frecuencia cardíaca a dosis de 3 a 30 mg/kg.
A partir de los resultados descritos anteriormente una persona experta en la materia puede fácilmente deducir que los compuestos de la presente invención tienen excelentes actividades antihistamínicas y antialérgicas. Los compuestos de la presente invención tienen reducidos efectos secundarios cardiovasculares y sobre el sistema nervioso central y por tanto son útiles en el tratamiento de varias enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y urticaria.
La presente invención será además ilustrada por los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos tienen la finalidad de ilustrar la invención y no constituyen motivo de limitación.
Ejemplo 1 Preparación del ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico A. Preparación de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol
Se disolvieron indol (30 g, 0,26 moles) en una solución de hidróxido de potasio (77,6 g, 1,38 moles) en metanol (692 ml). Se añadió de una sola vez hidrocloruro del monohidrato de 4-piperidona (102,3 g, 0,66 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. El cloruro de potasio precipitado al enfriar a temperatura ambiente y la sal se filtraron. La fase líquida se concentró hasta que solamente un tercio del líquido permanecía en el matraz de fondo redondo. El sólido formado durante la concentración de la fase líquida se filtró y lavó a fondo con etanol y, finalmente, con éter etílico. Se obtuvieron 31,9 g (rendimiento 63%) del producto final.
Punto de fusión = 183-185ºC.
B. Preparación de 3-piperidin-4-il-1H-indol
19,03 g (0,096 moles) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol se hidrogenaron en un aparato de Parr durante 18 horas a 2,80 kg/cm^{2} con 2,2 g de Pd al 10%/C en 600 ml de metanol. Después del tratamiento usual, se obtuvieron 16,76 g (rendimiento 87% del producto deseado). Punto de fusión = 210-212ºC.
C. Preparación de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico
A 25 g (0,16 moles) de salicilato de metilo en 250 ml de metil-etil-cetona se añadieron 34 g (0,25 moles) de carbonato de potasio. Esta mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora y se le añadieron 27,3 ml (0,35 moles) de 1-bromo-2-cloro-etano y se llevó a reflujo de nuevo. Cuatro horas más tarde, se añadieron 34 g (0,25 moles) más de carbonato de potasio y 16,3 ml (0,2 moles) más de 1-bromo-2-cloro-etano. Esta operación se repitió hasta que se completó la reacción. A continuación las sales inorgánicas se separaron por filtración y la fase líquida se diluyó con el mismo volumen de hexano. Esta fase orgánica se lavó dos veces con agua y se trató de la forma usual. El rendimiento en este caso fue cuantitativo y el producto fue lo suficientemente puro para la siguiente etapa de síntesis.
D. Preparación del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico
A una mezcla de 0,1 g (0,5 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol, 0,08 g (0,6 mmol) de carbonato potásico y 0,04 g (0,2 mmol) de yoduro potásico en 1,5 ml de isobutil-metil-cetona se añadieron 0,22 g (0,5 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)benzoico bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriamiento hasta la temperatura ambiente, se añadieron 1,5 ml de diclorometano y 0,08 g (0,1 mmol) de metil-isocianato de poliestireno y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Después de filtración la solución se introdujo directamente en una columna de intercambio iónico (Varian SCX, 500 mg). La columna se lavó con 5 ml de metanol y el producto se eluyó con 5 ml de metanol/amoníaco 20:1, obteniéndose, después de eliminar el disolvente a presión reducida, 0,113 g (rendimiento 60%) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico en forma de un aceite amarillo.
E. Preparación del ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-il}etoxi)-benzoico
A una solución de 0,06 g (0,15 mmol) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico preparado en la etapa D, en 1 ml de DMF anhidra, se añadieron bajo atmósfera de nitrógeno 0,02 g (0,42 mmol) de una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral. Después de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadieron 0,026 ml (0,21 mmol) de bromuro de 4-fluoro-bencilo y se continuó la agitación durante 18 horas más. Después de añadir 0,09 g (0,12 mmol) de 3-(3-mercaptofenil)propanamido-metil-poliestireno en 1 ml de DMF, la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron 0,1 ml de HCl 2N y se filtró el producto en bruto. Se separó el disolvente a presión reducida y la mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna (Varian C18, 500 mg), obteniéndose 0,059 g (rendimiento 84%) del ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-il}etoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 473 [(M+1)^{+}, C_{26} H_{32} F N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,04-2,06 (m, 4H), 2,45-2,46 (m, 2H), 2,90-2,91 (m, 3H), 3,18-3,22 (d, 2H), 4,20-5,00 (brm, 1H), 5,23 (s, 2H), 6,94-7,23 (m, 10H), 7,42-7,47 (t, 1H), 7,59-7,61 (d, 2H), 7,89-7,92 (d, 2H).
Ejemplo 2 Preparación del ácido 2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]etoxi}-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, utilizando 0,1 g (0,5 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,22 g (0,5 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)benzoico. A continuación se alquilaron 0,06 g (0,15 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,21 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,052 g (rendimiento 83%) del ácido 2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico.
Punto de fusión = 113ºC.
IEP/EM m/e = 435 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (CDCl_{3}) d = 0,86-0,90 (t, 3H), 1,25-1,36 (m, 6H), 1,74-1,84 (m, 2H), 2,05-2,14 (m, 4H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,94-3,12 (m, 5H), 3,24-3,28 (d, 2H), 3,99-4,06 (t, 2H), 4,44-4,50 (m, 2H), 4,70-5,20 (bs, 1H), 6,89-7,31 (m, 5H), 7,38-7,43 (t, 1H), 7,55-7,58 (d, 1H), 7,84-7,86 (d, 1H).
Ejemplo 3 Preparación del ácido 4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,1 g (0,5 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,22 g (0,5 mmol) del éster etílico del ácido 4-clorobutírico. A continuación se alquilaron 0,07 g (0,22 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,31 mmol) de bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,061 g (rendimiento 77%) del ácido 4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-il}-butírico.
IEP/EM m/e = 359 [(M+1)^{+}, C_{21} H_{30} N_{2} O_{4}]
RMN (CDCl_{3}) d = 1,13-1,18 (t, 3H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,84-2,86 (d, 2H), 2,95-3,00 (m, 1H), 3,38-3,48 (m, 4H), 3,70-3,74 (t, 2H), 4,22-4,26 (t, 2H), 5,00 (bs, 1H), 6,97-7,24 (m, 3H), 7,34-7,37 (d, 1H), 7,57-7,59 (d, 1H).
Ejemplo 4 Preparación de ácido 3-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico
Se realizó el método descrito en el Ejemplo 1 usando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,25 g (1,1 mmoles) de éster metílico del ácido 3-(2-cloropropoxi)benzoico. 0,08 g (0,20 mmol) del producto bruto, obtenido como en la etapa D se alquilaron luego con 0,036 ml (0,30 mmol) de bromuro de 4-fluorobencilo proporcionando 0,051 g (rendimiento 53%) del ácido 3-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 487 [(M+1)^{+}, C_{30} H_{31} F N_{2} O_{3}]
RMN (CDCl_{3}) d = RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,19-2,22 (m, 6H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,02-3,07 (m, 3H), 3,40-3,60 (m, 2H), 4,11-4,15 (t, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,93-7,25 (m, 8H), 7,51-7,65 (m, 5H).
Ejemplo 5 Preparación de ácido 4-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico
Se realizó el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empleando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,25 g (1,1 mmoles) de éster metílico del ácido 4-(2-cloropropoxi)-benzoico. 0,08 g (0,20 mmol) del producto en bruto, obtenido como en la etapa D se alquilaron luego con 0,04 ml (0,30 mmol) de yoduro de pentilo obteniéndose 0,023 g (rendimiento 26%) de ácido 4-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
IEP/EM m/e = 449 [(M+1)^{+}, C_{28} H_{36} N_{2} O_{3}]
RMN (CDCl_{3}) d = 0,85-0,95 (m, 3H), 1,26-1,39 (m, 4H), 1,64-1,83 (m, 2H), 1,99-2,16 (m, 5H), 2,16-2,48 (t, 2H), 2,48-3,40 (m, 6H), 4,03-4,08 (t, 2H), 4,11-4,15 (t, 2H), 6,82-7,32 (m, 6H), 7,61-7,63 (d, 1H), 7,84-7,89 (d, 2H).
Ejemplo 6 Preparación del ácido 2-[2-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,17 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,07 g (0,21 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,31 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano, obteniéndose 0,064 g (rendimiento 65%) del ácido 2-[2-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}piperidin-1-il)etoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 467 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,00-2,46 (m, 4H), 2,50-2,89 (m, 2H), 2,92-3,20 (m, 3H), 3,24-3,35 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,48-3,51 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,78-3,82 (t, 2H), 4,24-4,29 (t, 2H), 4,44-4,48 (t, 2H), 4,60-5,20 (bs, 1H), 6,98-7,59 (m, 8H), 7,90-7,93 (dd, 1H).
Ejemplo 7 Preparación del ácido 3-[2-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,17 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 3-(2-cloroetoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,31 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano, obteniéndose 0,053 g (rendimiento 60%) del ácido 3-[2-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}piperidin-1-il)etoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 467 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,21-2,39 (m, 4H), 2,84-3,07 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,35-3,53 (m, 5H), 3,75-3,79 (m, 4H), 4,23-4,27 (t, 2H), 4,50-4,53 (m, 2H), 6,99-7,35 (m, 5H), 7,59-7,68 (m, 4H).
Ejemplo 8 Preparación del ácido 3-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,17 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 3-(2-cloroetoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,28 mmol) de bromuro de 4-fluoro-bencilo, obteniéndose 0,047 g (rendimiento 52%) del ácido 3-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}etoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 473 [(M+1)^{+}, C_{29} H_{29} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,10-2,45 (m, 4H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 3H), 3,53-3,57 (m, 2H), 4,38-4,41 (t, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,94-7,38 (m, 9H), 7,61-7,69 (m, 4H).
Ejemplo 9 Preparación del ácido 3-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,17 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 3-(2-cloroetoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,035 ml (0,28 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,037 g (rendimiento 45%) del ácido 3-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico.
IEP/EM m/e = 435 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 0,86-0,90 (t, 3H), 1,30-1,41 (m, 4H), 1,60-1,85 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,19-3,22 (t, 2H), 3,44-3,47 (d, 2H), 4,05-4,09 (t, 2H), 4,34-4,37 (m, 4H), 6,94-7,67 (m, 9H).
Ejemplo 10 Preparación del ácido 3-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-iletoxi)-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,17 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 3-(2-cloroetoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,028 ml (0,28 mmol) de bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,032 g (rendimiento 38%) del ácido 3-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 437 [(M+1)^{+}, C_{26} H_{32} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,02-1,14 (t, 3H), 2,10-2,30 (m, 4H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,40-3,45 (q, 2H), 3,69-3,73 (m, 4), 4,21-4,24 (t, 2H), 4,40-4,55 (m, 2H), 6,99-7-71 (m, 9H).
Ejemplo 11 Preparación del ácido 4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 4-(2-cloroetoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,28 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano, obteniéndose 0,024 g (rendimiento 28%) del ácido 4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}piperidin-1-il)etoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 467 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,80-2,00 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,80-2,99 (m, 3H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 4H), 3,77-3,82 (t, 2H), 4,24-4,30 (m, 4H), 6,94-7,65 (m, 9H); 8,00-8,02 (d, 2H).
Ejemplo 12 Preparación del ácido 4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 4-(2-cloroetoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,06 g (0,19 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,28 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,028 g (rendimiento 34%) del ácido 4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico.
IEP/EM m/e = 435 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,81-0,91 (m, 3H), 1,20-1,38 (m, 4H), 1,65-1,74 (m, 4H), 1,91-1,94 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,74-2,77 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 2H), 4,03-4,17 (m, 4H), 6,93-7,15 (m, 5H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,54-7,56 (d, 1H), 7,83-7,86 (m, 2H).
Ejemplo 13 Preparación del ácido 2-[3-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-cloropropoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,082 g (0,21 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,31 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano, obteniéndose 0,056 g (rendimiento 56%) del ácido 2-[3-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}piperidin-1-il)propoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 480 [(M+1)^{+}, C_{28} H_{36} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,20-2,28 (m, 6H), 2,75-2,92 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,19-3,24 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,45-3,54 (m, 4H), 3,62-3,67 (m, 2H), 3,74-3,78 (t, 2H), 4,19-4,25 (m, 4H), 5,20-5,60 (bs, 1H), 6,94-7,38 (m, 7H), 7,54-7,57 (d, 1H), 7,97-8,00 (dd, 1H).
Ejemplo 14 Preparación del ácido 2-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-cloropropoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,082 g (0,21 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,31 mmol) de bromuro de 4-fluoro-bencilo, obteniéndose 0,062 g (rendimiento 61%) del ácido 2-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-il}propoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 487 [(M+1)^{+}, C_{30} H_{31} F N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,20-2,40 (m, 6H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 3H), 3,76-3,80 (d, 2H), 4,19-4,23 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 6,93-7,36 (m, 10H), 7,59-7,61 (d, 1H), 7,85-7,88 (dd, 1H).
Ejemplo 15 Preparación del ácido 2-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-cloropropoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,087 g (0,22 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,057 g (rendimiento 57%) del ácido 2-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propoxi}-benzoico.
IEP/EM m/e = 449 [(M+1)^{+}, C_{28} H_{36} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 0,84-0,89 (t, 3H), 1,27-1,34 (m, 4H), 1,71-2,10 (m, 8H), 2,80-3,32 (m, 7H), 3,80-4,10 (m, 4H), 6,70-7,95 (m, 9H).
Ejemplo 16 Preparación del ácido 2-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 2-(2-cloropropoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,087 g (0,22 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,33 mmol) de 2-bromoetiletiléter, obteniéndose 0,078 g (rendimiento 78%) del ácido 2-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}propoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 451 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,11-1,16 (t, 3H), 2,23-2,34 (m, 8H), 2,90-2,98 (t, 2H), 3,00-3,18 (m, 1H), 3,29-3,33 (t, 2H), 3,69-3,79 (m, 4H), 4,19-4,27 (m, 4H), 6,94-6,97 (d, 1H), 7,07-7,37 (m, 5H), 7,55-7,57 (d, 1H), 7,93-7,96 (dd, 1H).
Ejemplo 17 Preparación del ácido 3-[3-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 3-(2-cloropropoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,080 g (0,20 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,30 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano, obteniéndose 0,065 g (rendimiento 68%) del ácido 3-[3-(4-{1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 481 [(M+1)^{+}, C_{28} H_{36} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,10-2,60 (m, 6H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,92-3,10 (m, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,38-3,53 (m, 6H), 3,77-3,80 (t, 2H), 4,11-4,15 (t, 2H), 4,25-4,29 (t, 2H), 6,99-7,56 (m, 7H), 7,61-7,63 (d, 1H).
Ejemplo 18 Preparación del ácido 3-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 3-(2-cloropropoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,30 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,042 g (rendimiento 48%) del ácido 3-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
IEP/EM m/e = 449 [(M+1)^{+}, C_{28} H_{36} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 0,85-0,94 (m, 3H), 1,26-1,39 (m, 4H), 1,69-1,85 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 6H), 2,58-2,66 (m, 2H), 2,98-3,03 (m, 3H), 3,49-3,53 (m, 2H), 4,03-4,08 (t, 2H), 4,10-4,14 (t, 2H), 6,93-7,56 (m, 8H), 7,60-7,63 (d, 1H).
Ejemplo 19 Preparación del ácido 3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 3-(2-cloropropoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,30 mmol) de bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,055 g (rendimiento 61%) del ácido 3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 451 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,10-1,15 (t, 3H), 2,17-2,22 (m, 6H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,03-3,08 (m, 3H), 3,41-3,46 (t, 2H), 3,53-3,57 (m, 2H), 3,71-3,74 (t, 2H), 4,12-4,16 (t, 2H), 4,22-4,26 (t, 2H), 6,96-7,55 (m, 8H), 7,61-7,63 (d, 1H).
Ejemplo 20 Preparación del ácido 4-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 4-(2-cloro-propoxi)-benzoico. A continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,30 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-etano, obteniéndose 0,033 g (rendimiento 36%) del ácido 4-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
IEP/EM m/e = 481 [(M+1)^{+}, C_{28} H_{36} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,14-2,19 (m, 6H), 2,40-2,55 (m, 2H), 2,95-2,99 (m, 3H), 3,29-3,57 (m, 6H), 3,73-3,77 (t, 2H), 4,15-4,18 (t, 2H), 4,21-4,25 (t, 2H), 6,71-6,74 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,02-7,07 (t, 1H), 7,14-7,20 (t, 1H), 7,26-7,64 (m, 4H).
Ejemplo 21 Preparación del ácido 4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi-benzoico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,25 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 4-(2-cloropropoxi)benzoico. A continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,30 mmol) de bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,029 g (rendimiento 33%) del ácido 4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
IEP/EM m/e = 451 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,07-1,12 (t, 3H), 2,11-2,17 (m, 6H), 2,43-2,96 (m, 5H), 3,35-3,42 (q, 2H), 3,50-3,54 (m, 2H), 3,66-3,70 (t, 2H), 4,16-4,22 (m, 4H), 6,71-6,74 (d, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,02-7,07 (t, 1H), 7,14-7,20 (t, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 3H).
Ejemplo 22 Preparación del ácido 3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propiónico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,15 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 3-cloropropiónico. A continuación se alquilaron 0,08 g (0,25 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,05 ml (0,38 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-etano, obteniéndose 0,078 g (rendimiento 84%) del ácido 3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi) etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propiónico.
IEP/EM m/e = 375 [(M+1)^{+}, C_{21} H_{30} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,01-2,10 (m, 2H), 2,24-2,28 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 4H), 2,57-2,61 (t, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,04-3,08 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,50-3,81 (m, 4H), 3,79-3,81 (t, 2H), 4,28-4,32 (t, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,09-7,14 (t, 1H), 7,20-7,25 (t, 1H), 7,36-7,39 (d, 1H), 7,56-7,59 (d, 1H).
Ejemplo 23 Preparación del ácido 3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propiónico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,15 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 3-cloro-propiónico. A continuación se alquilaron 0,04 g (0,14 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,21 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,022 g (rendimiento 47%) del ácido 3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propiónico.
IEP/EM m/e = 443 [(M+1)^{+}, C_{21} H_{30} N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 0,87-0,94 (m, 3H), 1,21-1,40 (m, 6H), 1,75-1,84 (m, 3H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,99-3,02 (d, 2H), 3,43-3,53 (m, 4H), 4,03-4,08 (t, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,07-7,34 (m, 3H), 7,57-7,59 (d, 1H).
Ejemplo 24 Preparación del ácido 4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-butírico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,17 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 4-cloro-butírico. A continuación se alquilaron 0,07 g (0,22 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)etano, obteniéndose 0,068 g (rendimiento 79%) del ácido 4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-butírico.
IEP/EM m/e = 389 [(M+1)^{+}, C_{22} H_{32} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,90-1,99 (m, 2H), 2,10-2,23 (m, 4H), 2,60-2,79 (m, 6H), 2,89-3,04 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,48-3,57 (m, 4H), 3,78-3,82 (t, 2H), 4,26-4,30 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,08-7,10 (t, 1H), 7,19-7,24 (t, 1H), 7,35-7,38 (d, 1H), 7,55-7,58 (d, 1H).
Ejemplo 25 Preparación del ácido 4-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,17 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 4-cloro-butírico. A continuación se alquilaron 0,07 g (0,22 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de bromuro de 4-fluoro-bencilo, obteniéndose 0,074 g (rendimiento 85%) del ácido 4-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico.
IEP/EM m/e = 395 [(M+1)^{+}, C_{24} H_{27} N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,80-1,95 (m, 2H), 2,00-2,14 (m, 4H), 2,48-2,60 (m, 4H), 2,74-2,78 (t, 2H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,29-3,33 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,90-7,27 (m, 9H), 7,59-7,62 (m, 2H).
Ejemplo 26 Preparación del ácido 4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butírico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,17 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 4-cloro-butírico. A continuación se alquilaron 0,06 g (0,20 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,054 g (rendimiento 76%) del ácido 4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butírico.
IEP/EM m/e = 357 [(M+1)^{+}, C_{22} H_{32} N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 0,87-0,92 (t, 3H), 1,27-1,36 (m, 4H), 1,77-1,92 (m, 4H), 2,04-2,17 (m, 4H), 2,55-2,66 (m, 4H), 2,81-2,84 (t, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,35-3,39 (m, 2H), 4,03-4,08 (t, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,07-7,09 (t, 1H), 7,19-7,34 (m, 2H), 7,57-7,60 (d, 1H).
Ejemplo 27 Preparación del ácido 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-propiónico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,31 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-propiónico. A continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-etano, obteniéndose 0,066 g (rendimiento 72%) del ácido 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-propiónico.
IEP/EM m/e = 479 [(M+1)^{+}, C_{29} H_{38} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,00-2,22 (m, 4H), 2,61-2,74 (m, 6H), 2,88-3,10 (m, 5H), 3,62 (s, 3H), 3,48-3,56 (m, 6H), 3,79-3,83 (t, 2H), 4,27-4,31 (t, 2H), 6,93-7,40 (m, 8H), 7,58-7,61 (d, 1H).
Ejemplo 28 Preparación del ácido 3-(4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-etil}-fenil)-propiónico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,31 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-propiónico. A continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,33 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,031 g (rendimiento 36%) del ácido 3-(4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-propiónico.
IEP/EM m/e = 381 [(M+1)^{+}, C_{23} H_{25} F N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,06-2,14 (m, 2H), 2,30-2,34 (m, 2H), 2,55-2,60 (t, 2H), 2,90-2,98 (t, 2H), 3,10-3,22 (m, 3H), 3,59-3,63 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,96-7,29 (m, 8H), 7,59-7,62 (dd, 1H).
Ejemplo 29 Preparación del ácido 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-propiónico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,31 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-propiónico. A continuación se alquilaron 0,08 g (0,20 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,33 mmol) de bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,054 g (rendimiento 64%) del ácido 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-propiónico.
IEP/EM m/e = 449 [(M+1)^{+}, C_{28} H_{36} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,13-1,18 (t, 3H), 2,00-2,15 (m, 4H), 2,51-2,98 (m, 11H), 3,40-3,54 (m, 4H), 3,70-3,74 (t, 2H), 4,22-4,26 (t, 2H), 6,87-7,26 (m, 7H), 7,33-7,36 (d, 1H), 7,57-7,60 (dd, 1H).
Ejemplo 30 Preparación del ácido 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-acrílico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,2 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-acrílico. A continuación se alquilaron 0,04 g (0,10 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,02 ml (0,15 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)etano, obteniéndose 0,020 g (rendimiento 41%) del ácido 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-acrílico.
IEP/EM m/e = 477 [(M+1)^{+}, C_{29} H_{36} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,10-2,22 (m, 4H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,98-3,09 (m, 5H), 3,36 (s, 3H), 3,47-3,62 (m, 6H), 3,76-3,80 (t, 2H), 4,24-4,28 (t, 2H), 6,31-6,37 (d, 1H), 6,99-7,62 (m, 10H).
Ejemplo 31 Preparación del ácido 3-(4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-etil}-fenil)-acrílico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,2 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-acrílico. A continuación se alquilaron 0,03 g (0,08 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,02 ml (0,15 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,013 g (rendimiento 36%) del ácido 3-(4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-acrílico.
IEP/EM m/e = 445 [(M+1)^{+}, C_{29} H_{38} N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 0,85-0,94 (m, 3H), 1,22-2,20 (m, 12H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,96-3,04 (m, 3H), 3,45-3,49 (m, 2H), 4,01-4,06 (t, 2H), 6,22-6,27 (d, 1H), 6,89-7,62 (m, 10H).
Ejemplo 32 Preparación del ácido 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-acrílico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,2 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 3-[4-(2-bromo-etil)-fenil]-acrílico. 0,03 g (0,08 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,02 ml (0,15 mmol) de bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,018 g (rendimiento 51%) del ácido 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-acrílico.
IEP/EM m/e = 447 [(M+1)^{+}, C_{28} H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,11-1,53 (t, 3H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,80-3,20 (m, 5H), 3,38-3,54 (m, 4H), 3,68-3,72 (t, 2H), 4,20-4,24 (t, 2H), 6,26-6,31 (d, 1H), 6,96-7,44 (m, 9H), 7,50-7,62 (d, 1H).
Ejemplo 33 Preparación del ácido 2-{4-[1-hidroxi-4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-butil]-fenil}-2-metil-propiónico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,31 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 2-[4-(4-cloro-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-propiónico. A continuación se alquilaron 0,04 g (0,1 mmol) del producto en bruto obtenidos en la etapa D con 0,02 ml (0,15 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-etano, obteniéndose 0,027 g (rendimiento 49%) ácido 2-{4-[1-hidroxi-4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-butil]-fenil}-2-metil-propiónico.
IEP/EM m/e = 537 [(M+1)^{+}, C_{32} H_{44} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,58 (s, 6H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,20-2,61 (m, 8H), 2,70-2,85 (m, 2H), 2,90-3,07 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,40-3,56 (m, 4H), 3,78-3,82 (t, 2H), 4,27-4,30 (t, 2H), 4,55-4,62 (m, 1H), 7,01-7,41 (m, 8H), 7,61-7,63 (d, 1H).
Ejemplo 34 Preparación del ácido 2-(4-{1-hidroxi-4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butil}-fenil)-2-metil-propiónico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,31 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 2-[4-(4-cloro-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-propiónico. A continuación se alquilaron 0,05 g (0,1 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,02 ml (0,15 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,022 g (rendimiento 41%) del ácido 2-(4-{1-hidroxi-4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butil}-fenil)-2-metil-propiónico.
IEP/EM m/e = 505 [(M+1)^{+}, C_{32} H_{44} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 0,86-0,92 (t, 3H), 1,27-1,36 (m, 4H), 1,57 (s, 6H), 2,05-2,60 (m, 9H), 2,89-3,10 (m, 7H), 3,55-3,80 (m, 2H), 4,00-4,06 (t, 2H), 2,75-2,85 (m, 1H), 6,97-7,32 (m, 8H), 7,59-7,61 (d, 1H).
Ejemplo 35 Preparación del ácido 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-propiónico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,31 g (1,1 mmol) del éster metílico del ácido 2-[4-(4-cloro-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-propiónico. A continuación se alquilaron 0,05 g (0,1 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,02 ml (0,15 mmol) de bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,046 g (rendimiento 91%) del ácido 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-propiónico.
IEP/EM m/e = 507 [(M+1)^{+}, C_{31} H_{42} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,12-1,17 (t, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,77-2,42 (m, 8H), 2,82-3,09 (m, 5H), 3,41-3,61 (m, 6H), 3,65-3,72 (t, 2H), 4,21-4,25 (t, 2H), 4,67-4,71 (m, 1H), 7,00-7,37 (m, 8H), 7,59-7,62 (d, 1H).
Ejemplo 36 Preparación del ácido [2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-acético
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido (2-cloro-etoxi)-acético. 0,06 g (0,18 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,27 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-etano, obteniéndose 0,056 g (rendimiento 77%) del ácido [2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-acético.
IEP/EM m/e = 405 [(M+1)^{+}, C_{22} H_{32} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,05-2,40 (m, 4H), 2,89-3,05 (m, 5H), 3,36 (s, 3H), 3,47-3,57 (m, 4H), 3,67-3,81 (m, 4H), 3,87-3,91 (t, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,24-4,28 (t, 2H), 7,02-7,27 (m, 3H), 7,35-7,37 (d, 1H), 7,56-7,58 (d, 1H).
Ejemplo 37 Preparación del ácido (2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido (2-cloro-etoxi)acético. A continuación se alquilaron 0,06 g (0,18 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,27 mmol) de bromuro de 4-fluoro-bencilo, obteniéndose 0,059 g (rendimiento 80%) del ácido (2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
IEP/EM m/e = 411 [(M+1)^{+}, C_{24} H_{27} F N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,25-2,40 (m, 4H), 2,96-3,10 (m, 5H), 3,58-3,63 (m, 2H), 3,87-3,91 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,97-7,28 (m, 8H), 7,57-7,60 (d, 1H).
Ejemplo 38 Preparación del ácido {2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-acético
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido (2-cloro-etoxi)acético. A continuación se alquilaron 0,06 g (0,18 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,27 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,047 g (rendimiento 74%) del ácido {2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-acético.
IEP/EM m/e = 373 [(M+1)^{+}, C_{22} H_{32} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 0,87-0,91 (t, 3H), 1,28-1,36 (m, 4H), 1,79-1,84 (m, 2H), 2,21-2,32 (m, 4H), 2,89-2,96 (m, 2H), 3,04-3,07 (m, 3H), 3,55-3,59 (d, 2H), 3,88-3,92 (t, 2H), 4,02-4,07 (t, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,40-4,80 (bs, 1H), 6,97-7,34 (m, 4H), 7,56-7,58 (d, 1H).
Ejemplo 39 Preparación del ácido (2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,18 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido (2-cloro-etoxi)acético. A continuación se alquilaron 0,06 g (0,18 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,03 ml (0,27 mmol) de bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,049 g (rendimiento 76%) del ácido (2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
IEP/EM m/e = 375 [(M+1)^{+}, C_{21} H_{30} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,13-1,18 (t, 3H), 2,20-2,40 (4H), 2,80-3,08 (m, 5H), 3,43-3,57 (m, 4H), 3,72-3,76 (t, 2H), 3,87-3,91 (t, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,23-4,27 (t, 2H), 7,06-7,28 (m, 3H), 7,36-7,39 (d, 1H), 7,55-7,58 (d, 1H).
Ejemplo 40 Preparación del ácido 5-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il-metil)-furan-2-carboxílico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,19 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 5-bromo-metil-furan-2-carboxílico. A continuación se alquilaron 0,08 g (0,22 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de 1-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)etano, obteniéndose 0,034 g (rendimiento 36%) del ácido 5-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il-metil)-furan-2-carboxílico.
Punto de fusión = 159ºC
IEP/EM m/e = 427 [(M+1)^{+}, C_{24} H_{30} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 2,05-2,90 (m, 9H), 3,32 (s, 3H), 3,39-3,48 (m, 4H), 3,67-3,75 (m, 2H), 4,00-4,25 (m, 4H), 6,35-6,40 (m, 1H), 6,92-7,33 (m, 5H), 7,53-7,56 (d, 1H).
Ejemplo 41 Preparación del ácido 5-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il-metil]-furan-2-carboxílico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,19 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 5-bromo-metil-furan-2-carboxílico. A continuación se alquilaron 0,08 g (0,22 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de yoduro de pentilo, obteniéndose 0,064 g (rendimiento 70%) del ácido 5-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-furan-2-carboxílico.
IEP/EM m/e = 395 [(M+1)^{+}, C_{24} H_{30} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 0,79-0,84 (t, 3H), 1,20-2,29 (m, 12H), 2,50-2,70 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 2H), 3,36-3,49 (m, 2H), 3,80-4,00 (m, 2H), 5,80-6,00 (m, 1H), 6,70-7,23 (m, 5H), 7,50-7,53 (d, 1H).
Ejemplo 42 Preparación del ácido 5-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il-metil}-furan-2-carboxílico
Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 utilizando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,19 g (1,1 mmol) del éster etílico del ácido 5-bromo-metil-furan-2-carboxílico. A continuación se alquilaron 0,08 g (0,22 mmol) del producto en bruto obtenido en la etapa D con 0,04 ml (0,33 mmol) de bromoetil-etil-éter, obteniéndose 0,069 g (rendimiento 75%) del ácido 5-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il-metil}-furan-2-carboxílico.
IEP/EM m/e = 397 [(M+1)^{+}, C_{23} H_{28} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,05-2,00 (t, 3H), 1,80-3,10 (m, 9H), 3,32-3-34 (d, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,00-4,20 (m, 2H), 6,00-6,20 (m, 1H), 6,81-7,20 (m, 5H), 7,50-7,53 (d, 1H).
Ejemplo 43 Preparación de ácido 5-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-furan-2-carboxílico
Se realizó el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 empleando 0,2 g (1 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 0,19 g (1,1 mmoles) de éster etílico del ácido 5-bromometil-furan-2-carboxílico. 0,08 g (0,22 mmol) del producto bruto, obtenido como en la etapa D, se alquilaron luego con 0,04 ml (0,33 mmol) de bromuro de 4-fluorobencilo obteniéndose 0,031 g (rendimiento 32%) de ácido 5-{4-[1-(4-fluorobencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-furan-2-carboxílico.
IEP/EM m/e = 433 [(M+1)^{+}, C_{26} H_{25} F N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,65-1,72 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,16-2,23 (t, 2H), 2,60-2,80 (m, 1H), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,49-6,50 (d, 1H), 6,95-7,27 (m, 8H), 7,38-7,41 (d, 1H), 7,55-7,58 (d, 1H).
Ejemplos 44-133
Los siguientes compuestos se sintetizaron aplicando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, empleando los reaccionantes correspondientes. Los datos de IEP/EM y los rendimientos se resumen en la Tabla 2 siguiente.
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16
17
18
19
20
21
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Ejemplo 134 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-aliloxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico A. Preparación de éster metílico del ácido 2-[2-(4-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico
A una suspensión de 0,29 g (7 mmoles) de una dispersión de NaH al 60% en 10 ml de DMF anhidra bajo atmósfera inerte se añadió una solución de 1,5 g (4 mmoles) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico, preparado en el Ejemplo 1 (parte D), en 5 ml de DMF. Después de 30 minutos a temperatura ambiente se añadió una solución de 1,09 g (5,2 mmoles) de 2-(2-bromoetoxi)-tetrahidro-2H-pirano en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla bruta se extrajo entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó y después de filtrarla, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla en bruto del producto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice obteniéndose 1,3 g (65% de rendimiento) del producto deseado.
IEP/EM = 507 [(M+1)^{+}, C_{30} H_{38} N_{2} O_{5}]
B. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
A una solución de 0,7 g (1,4 mmoles) del éster metílico del ácido 2-[2-(4-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico en 10 ml de alcohol metílico se añadieron 10 ml de una solución de alcohol metílico saturada con cloruro de hidrógeno. La mezcla en bruto se calentó a 70ºC durante 1 hora y luego se retiró el disolvente bajo presión reducida. Después de la adición de 20 ml de agua, la mezcla en bruto se neutralizó con NaOH 2 N y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. Después de la retirada del disolvente a presión reducida se obtuvieron 0,5 g del producto deseado.
IEP/EM = 423 [(M+1)^{+}, C_{25} H_{30} N_{2} 0_{4}]
C. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-aliloxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
A una suspensión de 0,12 g (0,04 mmol) de una dispersión de NaH al 60% en 0,5 ml de DMF, se añadió una solución de 0,042 g (0,01 mol) del ácido 2-(2-{4-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico en 0,5 ml de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se añadió una solución de 0,014 g (0,12 mmol) de bromuro de alilo en 0,3 ml de DMF. La mezcla en bruto se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y la mezcla en bruto se disolvió en 1 ml de etanol. Se añadieron 0,2 ml de solución acuosa de NaOH 2 N y la mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida y después de la adición de 1 ml de agua, la mezcla se neutralizó con HCl 2 N y se extrajo con cloroformo. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniéndose 0,015 g (rendimiento 33%) del producto deseado.
IEP/EM = 449 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{32} N_{2} O_{4}]
RMN (CDCl_{3}) d = 2,01-2,05 (m, 4H), 2,35-2,62 (m, 2H), 2,83-2,89 (m, 3H), 3,13-3,19 (d, 2H), 3,72-3,77 (t, 2H), 3,91-3,95 (t, 2H), 4,23-4,29 (t, 2H), 4,41-4,46 (t, 2H), 5,12-5,25 (m, 2H), 5,74-5,90 (m, 1H), 6,97-7,45 (m, 7H), 7,55-7,58 (d, 1H), 7,88-7,93 (dd, 1H).
Ejemplos 135 y 136
Los compuestos descritos en los Ejemplos 135 y 136 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 134. Los datos de IEP/EM y los rendimientos se resumen en la Tabla 3.
TABLA 3
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Ejemplo 137 Preparación del ácido 4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico A) Preparación del éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro-etoxi)-benzoico
A una suspensión de 0,68 g (17 mmol) de NaH al 60% en 30 ml de DMF anhidra se añadió una solución de 2 g (13,2 mmol) del éster metílico del ácido 4-hidroxibenzoico en 30 ml de DMF anhidra a 01C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos, se añadieron 2,2 ml (17 mmol) de bromuro de bencilo y se agitó durante dos horas más. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo la capa orgánica con acetato de etilo. Se secó sobre MgSO_{4}, y tras filtración y eliminación del disolvente a presión reducida, la mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniéndose 3,18 g (rendimiento 99%) del éster metílico del ácido 4-benciloxi-benzoico.
A una solución de 3,0 g (12,5 mmol) del éster metílico del ácido 4-benciloxi-benzoico en 50 ml de THF se añadieron 16 ml de una solución acuosa de LiOH 2N y la mezcla se llevó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6N y se extrajo con acetato de etilo, obteniéndose, después de la filtración y eliminación del disolvente a presión reducida, 2,8 g (rendimiento 93%) del ácido 4-benciloxi-benzoico.
A una solución de 0,96 g (4,2 mmol) del ácido 4-benciloxi-benzoico en benceno mantenida a reflujo, se añadieron lentamente 3,45 g (17 mmol) de di-terc-butoximetil-dimetil-amino durante 20 minutos y la mezcla se llevó a reflujo durante 40 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y tras filtración y eliminación del disolvente a presión reducida, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, obteniéndose 1,2 g del éster terc-butílico del ácido 4-benciloxi-benzoico.
A una solución de 1,2 g (4,3 mmol) del éster terc-butílico del ácido 4-benciloxi-benzoico en 45 ml de etanol se añadieron 0,36 g de paladio al 10% sobre carbón activado y la mezcla se sometió a hidrogenación a 1,4 kg/cm^{2} durante 3 horas. Tras filtración sobre celite y eliminación del disolvente a presión reducida, se obtuvieron 0,79 g (rendimiento 95%) del éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-benzoico.
Una mezcla que contenía 0,79 g (4,1 mmol) del éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-benzoico, 1,13 g (8,14 mmol) de K_{2}CO_{3} y 1,6 ml (16,3 mmol) de 1-bromo-2-cloro-etano en 10 ml de isobutil-metil-cetona se llevó a reflujo durante 5 horas. Tras filtración, se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,98 g (rendimiento 94%) del éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro-etoxi)-benzoico.
B) Preparación del ácido 4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
El ácido 4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 (parte D), partiendo de 0,1 g (0,5 mmol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol, 0,26 g (0,5 mmol) del éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro-etoxi)-benzoico y 0,08 g (0,6 mmol) de carbonato potásico y 0,04 g (0,2 mmol) de yoduro potásico en 1,5 ml de isobutil-metil-cetona para la primera etapa de alquilación, obteniéndose 0,09 g (rendimiento 44%) del ácido 4-{2-[4-(1-H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico. 0,05 g (0,11 mmol) del ácido 4-{2-[4-(1-H-indol-3-il)piperidin-1-il]etoxi}-benzoico se sometió a alquilación el nitrógeno indólico utilizando 0,028 g (0,68 mmol) de NaH al 60% y 0,02 ml (0,15 mmol) de 2-bromoetoxi-etilo en 1 ml de DMF anhidra, obteniéndose 0,06 g (rendimiento 100%) del ácido 4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
IEP/EM = 437 (M^{+})[(M+1)^{+}, C_{26} H_{32} N_{2} O_{4}]
RMN (CDCl_{3}) d = 1,11-1,16 (t, 3H), 2,27-2,45 (m, 4H), 2,96-3,10 (m, 4H), 3,41-3,45 (m, 2H), 3,71-3,80 (m, 6H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,40-4,60 (m, 2H), 6,84-7,85 (m, 9H).
Ejemplo 138 Preparación del ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico A. Preparación de 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoato de metilo
10 g (0,05 moles) de 4-(3-indolil)-piperidina, 16,1 g (0,075 moles) de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico ambos preparados en el Ejemplo 1 (partes A y B), 31,1 g (0,225 moles) de carbonato de potasio y 1,33 g (0,008 moles) de yoduro de potasio se pusieron en suspensión en 90 ml de isobutil-metil-cetona. Esta mezcla se llevó a reflujo durante 24 horas. Una vez que se completó la reacción las sales inorgánicas se separaron por filtración y la fase líquida se evaporó hasta sequedad. El material restante se redisolvió en diclorometano y agua y se trató de la forma usual. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre columna de gel de sílice obteniéndose 9,58 g (rendimiento 51%) de 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoato de metilo.
Punto de fusión = 124-125ºC.
B. Preparación de 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoato de metilo
8,0 g (0,021 moles) de 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoato de metilo se disolvieron en 125 ml de DMF y, a temperatura ambiente, se añadieron cuidadosamente 1,12 g (0,028 moles) de hidruro sódico al 60%. Esta mezcla se agitó durante media hora. Se añadieron gota a gota 2,9 ml (0,023 moles) de 2-bromoetil-etil-éter y la agitación se continuó durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trató de la manera usual. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 4,12 g (rendimiento 54%) de 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoato de metilo
C. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
1,05 g (2,33 mmoles) de 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoato de metilo se disolvieron en 30 ml de etanol. Se añadió una solución de 0,19 g (4,66 mmoles) de hidróxido sódico en 30 ml de agua a la disolución previa y la mezcla total se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después de la dilución con agua y neutralización con HCl 6 N, la fase acuosa se extrajo tres veces con cloroformo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Los 4,06 g de material en bruto se recristalizaron en acetonitrilo obteniéndose el ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
Punto de fusión = 147,6-148,9ºC.
IEP/EM = 437 [(M+1)^{+}, C_{26} H_{32} N_{2} O_{4}]
RMN (CDCl_{3}) d = 1,05 (t, 3H), 1,9 (m, 5H), 2,6 (t, 1H), 2,9 (m, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (q, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 5,5 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 8H).
Ejemplo 139 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) a partir de 3 g (7,9 mmoles) de 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoato de metilo, 0,54 g (13,5 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 1,67 g (11,08 mmoles) de yoduro de 3-metilbutilo. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 2,7 g (rendimiento 77%) del producto deseado.
Punto de fusión = 150-151ºC.
IEP/EM m/e = 435 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,91-0,93 (d, 6H), 1,48-1,67 (m, 3H), 1,92-1,98 (m, 4H), 2,62-2,66 (m, 2H), 2,88-2,99 (m, 3H), 3,21-3,25 (d, 2H), 4,09-4,14 (t, 2H), 4,42-4,54 (t, 2H), 4,90-5,10 (bs, 1H), 6,96-7,14 (m, 4H), 7,21-7,24 (d, 2H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,53-7,56 (dd, 1H), 7,63-7,66 (d, 1H).
Ejemplo 140 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 3 g (7,9 mmoles) de 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoato de metilo, 0,54 g (13,5 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 1,04 ml (11,08 mmoles) de bromoetil-metil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C), se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 1,3 g (rendimiento 39%) del producto deseado.
Punto de fusión = 139-140ºC
IEP/EM m/e = 423 [(M+1)^{+}, C_{25} H_{30} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,91-1,98 (m, 4H), 2,61-2,69 (m, 2H), 2,91-2,99 (m, 3H), 3,62-3,65 (t, 2H), 4,25-4,29 (t, 2H), 4,42-4,45 (t, 2H), 5,20-6,00 (bs, 1H), 6,97-7,14 (m, 4H), 7,22-7,24 (d, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,53-7,55 (d, 1H), 7,63-7,66 (d, 1H).
Ejemplo 141 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-alil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 2,8 g (7,4 mmoles) de 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoato de metilo, 0,38 g (9,6 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0,77 ml (8,9 mmoles) de bromuro de alilo. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniéndose 0,62 g (rendimiento 23%) del producto deseado.
Punto de fusión = 123-125ºC.
IEP/EM m/e = 405 [(M+1)^{+}, C_{25} H_{28} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,96-2,32 (m, 4H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,83-2,91 (m, 3H), 3,12-3,16 (d, 2H), 4,40-4,35 (t, 2H), 4,66-4,68 (m, 2H), 5,08-5,21 (m, 2H), 5,93-6,92 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,03-7,31 (m, 5H), 7,40-7,46 (t, 1H), 7,57-7,60 (d, 1H), 7,88-7,91 (dd, 1H).
Ejemplo 142 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-5-metil-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (parte C) partiendo de 5 g (27,8 mmoles) de éster etílico del ácido 2-hidroxi-5-metil-benzoico, 7,9 ml (55,5 mmoles) de 1-bromo-2-cloro-etano y 7,7 g (55,5 mmoles) de carbonato de potasio. Después del tratamiento y purificación se obtuvieron 4,5 g (rendimiento 68%) del producto deseado.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,37-1,42 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,82-3,86 (t, 2H), 4,24-4,28 (t, 2H), 4,32-4,39 (q, 2H), 6,86-6,89 (d, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,59-7,60 (d, 1H).
B. Preparación de 5-metoxi-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 5 g (33,9 mmoles) de 5-metoxiindol y 13,2 g (86,2 mmoles) de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona. Después del tratamiento usual se obtuvieron 6,5 g (rendimiento 83%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 231 [(M+1)^{+}, C_{14} H_{18} N_{2} O]
C. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 1,4 g (3,2 mmoles) del éster etílico del ácido 2-{2-[4-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-5-metil-benzoico (preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0,17 g (4,2 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0,43 ml (3,8 mmoles) de bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 0,470 g (rendimiento 35%) del producto deseado.
Punto de fusión = 144-146ºC
IEP/EM m/e = 481 [(M+1)^{+}, C_{28}, H_{36} N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,02-1,07 (m, 3H), 1,90-2,05 (m, 4H), 2,10-2,25 (m, 3H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,80-3,05 (m, 3H), 3,20-3,23 (d, 2H), 3,36-3,39 (m, 2H), 3,50-3,64 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 2H), 6,73-6,76 (d, 1H), 7,09-7,15 (m, 4H), 7,31-7,35 (m, 2H).
Ejemplo 143 Preparación de ácido 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico A. Preparación de 7-bromo-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 0,95 g (4,8 mmoles) de 7-bromoindol y 1,89 g (12,3 mmoles) de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona. Después del tratamiento usual se obtuvieron 1,1 g (rendimiento 89%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 280 [(M+1)^{+}, C_{13} H_{15} Br N_{2}]
B. Preparación de ácido 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 1,6 g (3,3 mmoles) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-5-metil-benzoico (preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0,17 g (4,2 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0,45 ml (4 mmoles) de bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 0,26 g (rendimiento 34%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 530 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{33} Br N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,12-1,18 (t, 3H), 1,97-2,00 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,73-3,09 (m, 5H), 3,09-3,13 (d, 2H), 3,41-3,48 (q, 2H), 3,76-3,80 (t, 2H), 4,38-4,41 (t, 2H), 4,66-4,70 (t, 2H), 6,88-6,97 (m, 3H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,50-7,52 (d, 1H), 7,73-7,74 (d, 1H).
Ejemplo 144 Preparación de ácido 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 1,4 g (3,1 mmoles) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(7-bromo-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico (preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0,16 g (3,7 mmoles) de NaH en 60% de aceite mineral y 0,42 ml (3,7 mmoles) de bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniéndose 0,34 g (rendimiento 28%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 516 [(M+1)^{+}, C_{26} H_{31} Br N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,13-1,52 (t, 3H), 1,98-2,04 (m, 4H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, 3H), 3,11-3,14 (d, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,72-4,42 (m, 2H), 4,42-4,45 (t, 2H), 4,66-4,70 (t, 2H), 5,75-5,84 (bs, 1H), 6,88-6,97 (m, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,32-7,34 (d, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,91-7,95 (d, 1H).
Ejemplo 145 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico A. Preparación de 5-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 0,7 g (5,5 mmoles) de 5-fluoroindol y 2,1 g (13,6 mmoles) de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona. Después del tratamiento usual se obtuvieron 0,8 g (rendimiento 67%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 219 [(M+1)^{+}, C_{13} H_{15} F N_{2}]
B. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 0,014 g (0,034 mmol) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-5-metil-benzoico (preparado como en el Ejemplo 138 (parte A)), 0,003 g (0,08 mmol) de NaH en 60% de aceite mineral y 0,046 ml (0,044 mmol) de bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniéndose 0,005 g (rendimiento 33%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 469 [(M+1)^{+}, C_{27}, H_{33} F N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,02-1,06 (m, 3H), 1,87-2,05 (m, 4H), 2,15-2,25 (m, 3H), 2,60-2,73 (m, 2H), 2,87-3,10 (m, 3H), 3,20-3,24 (d, 2H), 3,35-3,38 (m, 2H), 3,64-3,67 (t, 2H), 4,25-4,29 (t, 2H), 4,35-4,42 (m, 2H), 6,95-7,49 (m, 7H).
Ejemplo 146 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico A. Preparación de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-4-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (parte C) partiendo de 5 g (27,4 mmoles) del éster metílico del ácido 2-hidroxi-5-metil-benzoico, 9 ml (60,3 mmoles) de 1-bromo-2-cloroetano y 5,9 g (42,8 mmoles) de carbonato de potasio. Después del tratamiento y purificación, se obtuvieron 6,6 g (rendimiento 99%) del producto deseado.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 3,81-3,89 (m, 8H), 4,26-4,30 (t, 2H), 6,48-6,49 (d, 1H), 6,54-6,58 (dd, 1H), 7,85-7,88 (d, 1H).
B. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 0,024 g (0,056 mmol) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-4-metoxi-benzoico (preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0,005 g (0,12 mmol) de NaH en 60% de aceite mineral y 0,076 ml (0,072 mmol) de bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 0,012 g (rendimiento 44%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 485 [(M+1)^{+}, C_{25} H_{33} F N_{2} O_{5}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,01-1,06 (t, 3H), 1,81-2,05 (m, 4H), 2,58-2,70 (m, 2H), 2,81-2,92 (m, 2H), 2,95-3,08 (m, 3H), 3,29-3,69 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 4,25-4,28 (t, 2H), 4,38-4,42 (t, 2H), 6,61-6,65 (dd, 1H), 6,77-6,78 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,36-7,40 (dd, 1H), 7,44-7,48 (dd, 1H), 7,63-7,66 (d, 1H).
Ejemplo 147 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico A. Preparación de 7-metil-3-piperidin-4-il-1H-indol
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (partes A y B) partiendo de 1 g (7,6 mmoles) de 7-metilindol y 2,9 g (19 mmoles) de hidrocloruro de monohidrato de 4-piperidona. Después del tratamiento usual se obtuvieron 0,8 g (rendimiento 50%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 215 [(M+1)^{+}, C_{14} H_{18} N_{2}]
B. Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 0,068 g (0,172 mmol) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(7-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico (preparado como en el Ejemplo 138, parte A), 0,010 g (0,26 mmol) de NaH en 60% de aceite mineral y 0,023 ml (0,22 mmol) de bromoetil-etil-éter. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice obteniéndose 0,074 g (rendimiento 93%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 451 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,02-1,07 (t, 3H), 1,92-2,11 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,60-2,78 (m, 2H), 2,81-3,04 (m, 3H), 3,24-3,28 (d, 2H), 3,32-3,40 (q, 2H), 3,62-3,66 (t, 2H), 4,43-4,47 (m, 4H), 5,00-5,18 (bs, 1H), 6,85-6,91 (m, 2H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,22-7,24 (d, 1H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,54-7,56 (d, 1H).
Ejemplo 148 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 0,119 g (0,31 mmol) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico, 0,022 g (0,53 mmol) de NaH en 60% de aceite mineral y 0,044 ml (0,41 mmol) de yoduro de butilo. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 136 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 0,054 g (42% de rendimiento) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 421 [(M+1)^{+}, C_{26} H_{32} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,66-0,91 (t, 3H), 1,21-1,29 (m, 2H), 1,68-1,96 (m, 6H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,80-2,84 (m, 3H), 3,12-3,16 (d, 2H), 4,08-4,12 (t, 2H), 4,22-4,26 (t, 2H), 6,85-7,25 (m, 6H), 7,31-7,33 (d, 1H), 7,39-7,42 (d, 1H), 7,59-7,61 (d, 1H).
Ejemplo 149 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-hexil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 0,119 g (0,31 mmol) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico, 0,022 g (0,52 mmol) de NaH en 60% de aceite mineral y 0,058 ml (0,41 mmol) de yoduro de hexilo. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 0,047 g (rendimiento 34%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 449 [(M+1)^{+}, C_{28} H_{36} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,81-0,85 (m, 3H), 1,20-1,25 (m, 6H), 1,68-1,94 (m, 6H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,73-2,84 (m, 2H), 3,10-3,14 (d, 2H), 4,06-4,10 (t, 2H), 4,15-4,21 (m, 2H), 6,87-7,12 (m, 5H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,58-7,60 (d, 1H).
Ejemplo 150 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico A. Preparación de éster metílico del ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte A) partiendo de 1,2 g (5,5 mmoles) de 6-fluoroindol, preparado como en el Ejemplo 1 (partes A y B) y 1,53 g (7,2 mmoles) del éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico obteniéndose 2,1 g (rendimiento 96%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 397 [(M+1)^{+}, C_{23} H_{25} F N_{2} O_{3}]
B. Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte B) partiendo de 2 g (5,1 mmoles) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico, 0,51 g (12,8 mmoles) de NaH en 60% en aceite mineral y 0,99 ml (10,2 mmoles) de bromuro de ciclopropilmetilo. La mezcla en bruto se hidrolizó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 (parte C) y se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 0,32 g (rendimiento 18%) del producto deseado.
Punto de fusión = 97ºC
IEP/EM m/e = 437 [(M+1)^{+}, C_{26} H_{29} F N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl3) d = 0,33-0,38 (m, 2H), 0,59-0,66 (m, 2H), 1,21-1,27 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 4H), 2,33-2,41 (m, 2H), 2,80-2,85 (m, 3H), 3,13-3,17 (m, 2H), 3,84-3,86 (m, 2H), 4,41-4,44 (t, 2H), 6,50 (bs, 1H), 6,80-6,87 (t, 1H), 6,96-7,12 (m, 4H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,90-7,93 (t, 1H).
Ejemplo 151 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Una solución de 1,33 g (33 mmoles) de hidróxido de sodio en 120 ml de agua se añadió a una suspensión de 6,31 g (16,6 mmoles) del éster metílico del ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico (preparado en el Ejemplo 1, parte D) en 120 ml de etanol. Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Después de la adición de 50 ml de agua, la mezcla en bruto se neutralizó con HCl 2 N y se aisló el sólido formado. Después de recristalización en acetonitrilo, se obtuvieron 2,6 g (rendimiento 43%) de un sólido blanco que correspondía al producto deseado.
Punto de fusión = 230ºC
IEP/EM m/e = 365 [(M+1)^{+}, C_{22} H_{24} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,91-2,07 (m, 4H), 2,53-2,72 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 3H), 3,19-3,23 (d, 2H), 4,38-4,44 (m, 2H), 6,93-7,09 (m, 4H), 7,21-7,24 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,54-7,56 (d, 1H), 7,62-7,64 (d, 1H).
Ejemplo 152 Preparación de ácido 4-{2-[4-(1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico (preparación alternativa) A. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
5 g de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol preparado en el Ejemplo 1 (parte A) se disolvieron en 25 ml de diclorometano y se añadieron a la solución 3,22 g de trietilamina. Manteniendo la temperatura entre 22 y 25ºC se añadieron gota a gota 3,14 g de cloroformiato de etilo. La mezcla se agitó durante 2 horas y se añadieron 20 ml de agua. La capa orgánica se separó y el disolvente se retiró bajo presión reducida obteniéndose 5,22 g de un aceite incoloro.
B. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico
En un recipiente de acero herméticamente cerrado se disolvieron 5,1 g del éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico en 13,5 ml de metanol. La solución se sometió a hidrogenación a una presión de 8-10 kg/cm^{2}, empleando como catalizador 0,8 g de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla se agitó a 20-25ºC durante 12 horas. Se retiró el catalizador y se separó por destilación el disolvente. Se añadió una mezcla de metanol/agua 85:15 y se recogieron 4,12 g (rendimiento 80%) de un sólido blanco.
Punto de fusión: 114-116ºC.
C. Preparación de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-carboxílico
0,75 g de una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral se suspendieron en 20 ml de DMF anhidra y se añadieron a la mezcla 4 g del éster etílico de 4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico. Se añadieron gota a gota a la temperatura ambiente 1,91 g de 2-cloroetil-etil-éter y la mezcla se agitó durante 16 horas a 20-25ºC. El agua se añadió cuidadosamente y se usó acetato de etilo como disolvente extractor. La capa orgánica se separó y lavó con agua. El disolvente se separó bajo presión reducida obteniéndose 4,58 g de un aceite incoloro. El producto se recristalizó luego en metil-t-butil-éter/hexano dando un sólido blancuzco.
Punto de fusión: 56-58ºC.
D. Preparación de 4-[1-(2-etoxi-etil)-indol-3-il]-piperidina
Se añadieron 4 g de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-carboxílico y 3,81 g de hidróxido de potasio al 85% a 14 g de 2-propanol y la mezcla se calentó a 95-100ºC durante 16 horas. El disolvente se separó por destilación y se añadió agua. La mezcla se extrajo con tolueno y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de 10 ml de alcohol etílico del 96% y 6 ml de 2-propanol y se añadieron 1,4 g de ácido fumárico. La mezcla se llevó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriamiento a 0-5ºC durante 30 minutos se aisló el sólido formado mediante filtración con succión. Se recuperaron 4,05 g de un sólido blanco en forma de una sal del producto con ácido fumárico.
Punto de fusión: 166-168ºC.
E. Preparación de ácido 4-{2-[4-(1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
0,5 g (1,84 mmoles) de 4-[1-(2-etoxi-etil)-indol-3-il]-piperidina y 0,55 g (2,4 mmoles) de 4-cloro-etoxi-benzoato de etilo se disolvieron en 6 ml de 4-metil-2-butanona y se añadieron 0,38 g (2,76 mmoles) de carbonato de potasio. La mezcla se llevó a reflujo durante 18 horas y después de enfriamiento, se añadió agua, se separaron la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera. El disolvente se separó por destilación. El producto en bruto obtenido se disolvió en 3 ml de alcohol etílico del 96% y se añadieron 2 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas la mezcla se neutralizó con una solución de ácido sulfúrico al 10%. El sólido formado (0,390 g, rendimiento 65%) se recogió, se lavó con agua y se secó.
Punto de fusión: 85ºC.
Ejemplo 153 Preparación de ácido 3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propiónico
A una solución de 0,5 g (1,84 mmoles) de 4-[1-(2-etoxi-etil)-indol-3-il]-piperidina preparada como en el Ejemplo 152 (parte D) en 6 ml de alcohol etílico, se añadieron 0,240 g (2,4 mmoles) de acrilato de etilo. La mezcla se llevó a reflujo durante 18 horas y el disolvente se separó bajo presión reducida. El residuo se extrajo entre agua y acetato de etilo. El producto en bruto obtenido después de separar el disolvente se disolvió en 3 ml de alcohol etílico y se añadieron 2 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se neutralizó con HCl 6 N. Después de la extracción con cloroformo y retirada del disolvente se aislaron 0,420 g (67%) de un aceite amarillo.
IEP/EM m/e = 345 [(M+1)^{+}, C_{20} H_{28} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,01-1,06 (t, 3H), 1,83-2,05 (m, 4H), 2,61-2,75 (m, 4H), 2,95-3,15 (m, 3H), 3,29-3,41 (m, 4H), 3,63-3,67 (m, 2H), 4,21-4,27 (m, 2H), 6,93-7,07 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,59-7,61 (d, 1H)
Ejemplo 154 Preparación de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 152 (partes D y E) partiendo de 0,85 g (3,1 mmoles) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol, 0,97 g (4,0 mmoles) de éster metílico del ácido 2-(2-cloroetoxi)-5-metil-benzoico, 0,65 g (4,7 mmoles) de carbonato de potasio y 0,38 g (2,3 mmoles) de yoduro de potasio. Después de la saponificación y purificación a través de gel de sílice se obtuvieron 0,52 g (36%) del ácido carboxílico correspondiente.
Punto de fusión = 109-112ºC
IEP/EM m/e = 451 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,12-1,19 (t, 3H), 2,01-2,05 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,36-2,39 (m, 2H), 2,80-2,84 (t, 2H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,13-3,16 (d, 2H), 3,42-3,49 (q, 2H), 3,72-3,76 (t, 2H), 4,22-4,27 (t, 2H), 4,38-4,42 (t, 2H), 6,10-6,20 (bs, 1H), 6,94-7,26 (m, 5H), 7,33-7,36 (d, 1H), 7,56-7,59 (d, 1H), 7,71 (s, 1H).
Ejemplo 155 Preparación de ácido 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 152 (partes D y E) partiendo de 0,1 g (0,37 mmol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol, 0,142 g (0,48 mmol) del éster metílico del ácido 2-[4-(4-clorobutiril)-fenil]-2-metil-propiónico, 0,07 g (0,48 mmol) de carbonato de potasio y 0,04 g (0,24 mmol) de yoduro de potasio.
IEP/EM m/e = 505 [(M+1)^{+}, C_{31} H_{40} N_{2} O_{4}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,02-1,06 (t, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,98-2,50 (m, 6H), 2,73-2,96 (m, 5H), 3,10-3,14 (t, 2H), 3,31-3,42 (m, 4H), 3,64-3,67 (t, 2H), 4,24-4,27 (t, 2H), 6,97-7,02 (t, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,43-7,62 (m, 3H), 7,62-7,64 (d, 1H), 7,94-7,96 (m, 2H).
Ejemplo 156 Preparación de 1-(2-etoxi-etil)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol A. Preparación de 4-(3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzonitrilo
Una solución de 0,32 g (1,34 mmoles) de 4-(3-bromopropoxi)-benzonitrilo en 1 ml de isobutil-metil-cetona se añadió a una mezcla de 0,28 g (1,03 mmoles) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol preparado como en el Ejemplo 142 (parte D), 0,21 g (1,6 mmoles) de carbonato de potasio y 0,13 g (0,8 mmol) de yoduro de potasio en 4,5 ml de isobutil-metil-cetona. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 16 horas y después de filtrar las sales inorgánicas, el disolvente se separó bajo presión reducida. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice obteniéndose 0,31 g (rendimiento 70%) de 4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzonitrilo.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d = 1,12-1,19 (t, 3H), 1,87-2,26 (m, 8H), 2,57-2,64 (t, 2H), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,07-3,13 (d, 2H), 3,37-3,48 (q, 2H), 3,69-3,74 (t, 2H), 4,07-4,13 (t, 2H), 4,21-4,27 (t, 2H), 6,93-7,35 (m, 5H), 7,35-7,65 (m, 4H).
B. Preparación de 1-(2-etoxi-etil)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol
A una solución de 0,108 g (0,025 mmol) de 4-(3-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzonitrilo en 1,5 ml de DMF anhidra, se añadieron 0,110 g (2 mmoles) de cloruro amónico y 0,135 g (2 mmoles) de azida de sodio. La mezcla en bruto se calentó a 110ºC durante 18 horas y después de enfriar a temperatura ambiente se añadió 1 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. La mezcla se llevó a pH = 0 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Después de purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice se obtuvieron 0,05 g (rendimiento 41%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 475 [(M+1)^{+}, C_{27} H_{34} N_{6} O_{2}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 1,02-1,07 (t, 3H), 1,92-2,11 (m, 2H), 2,14-2,49 (m, 4H), 2,94-3,02 (m, 3H), 3,11-3,16 (t, 2H), 3,47-3,51 (d, 2H), 3,64-3,68 (t, 2H), 4,12-4,16 (t, 2H), 4,25-4,29 (t, 3H), 6,98-7,18 (m, 5H), 7,44-7,47 (d, 1H), 7,62-7,64 (d, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H).
Ejemplo 157 Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico
17 ml (0,18 moles) de cloroformiato de etilo se añadieron a una suspensión de 30 g (0,15 moles) de 4-(3-indolil)-piperidina y 28 ml (0,18 moles) de trietilamina en 185 ml de diclorometano, manteniendo la temperatura entre 20 y 25ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadieron 150 ml de agua. La capa orgánica se separó y el disolvente se retiró bajo presión reducida obteniéndose 36 g (rendimiento 88%) del producto deseado.
B. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico
A una suspensión de 0,76 g (19 mmoles) de una suspensión al 60% de hidróxido de sodio, en aceite mineral, en 15 ml de DMF anhidra se le añadió una solución de 4 g (15 mmoles) del éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 5 ml de DMF anhidra. Después de 30 minutos a temperatura ambiente se añadió una solución de 1,71 ml (18 mmoles) de bromuro de ciclopropilmetilo. La mezcla en bruto se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y el disolvente se separó bajo presión reducida. La mezcla en bruto se extrajo entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y después de filtración el disolvente se separó bajo presión reducida proporcionando 4,7 g del producto deseado.
IEP/EM m/e = 327 [(M+1)^{+}, C_{20} H_{26} N_{2} O_{2}]
C. Preparación de 1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol
Una solución de 4,95 g (75 mmoles) de hidróxido de potasio en 25 ml de iso-propanol se añadió a 4,7 g (15 mmoles) de éster etílico del ácido 4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico y la mezcla se calentó a 95-100ºC durante 16 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida y la mezcla en bruto se extrajo entre agua y tolueno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y después de filtración el disolvente se retiró bajo presión reducida proporcionando 3,2 g (rendimiento 89%) del producto deseado.
IEP/EM m/e = 255 [(M+1)^{+}, C_{17} H_{22} N_{2}]
D. Preparación de ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico
Una suspensión que contenía 3,6 g (14 mmoles) de 1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol, 3,7 g (18 mmoles) de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-etoxi)-benzoico (preparado en el Ejemplo 1, parte C), 2,9 g (21 mmoles) de carbonato de potasio y 1,7 g (11 mmoles) de yoduro de potasio en 70 ml de isobutil-metil-cetona se calentó a 90ºC durante 16 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida y la mezcla en bruto se extrajo entre agua y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y después de filtración el disolvente se retiró bajo presión reducida obteniéndose 6,5 g de un aceite incoloro. Esta mezcla en bruto se disolvió en 350 ml de etanol y 14 ml de disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y el disolvente se separó bajo presión reducida y se le añadieron 50 ml de agua. La mezcla en bruto se neutralizó, se extrajo con cloroformo y se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice obteniéndose 2,27 g (rendimiento 39%) del producto deseado.
Punto de fusión = 145-147ºC
IEP/EM m/e = 419 [(M+1)^{+}, C_{26} H_{30} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,36-0,39 (m, 2H), 0,47-0,51 (m, 2H), 1,17-1,24 (m, 3H), 1,92-1,99 (m, 4H), 2,60-2,69 (m, 2H), 2,90-2,97 (m, 3H), 3,20-3,24 (d, 2H), 3,97-3,99 (d, 2H), 4,42-4,45 (t, 2H), 6,10 (bs, 1H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,09-7,14 (t, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,36-7,47 (m, 2H), 7,52-7,54 (d, 1H), 7,64-7,66 (d, 1H)
Ejemplo 158 Preparación de ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 157 (parte D) partiendo de 1,5 g (6 mmoles) de 1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol, 1,8 g (7,8 mmoles) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico, 1,2 g (9 mmoles) de carbonato de potasio y 0,9 g (4,5 mmoles) de yoduro de potasio en 25 ml de isobutil-metil-cetona. La mezcla se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice obteniéndose 0,63 g (rendimiento 27%) del producto deseado.
Punto de fusión = 207ºC
IEP/EM m/e = 389 [(M+1)^{+}, C_{25} H_{28} N_{2} O_{2}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,33-0,37 (m, 2H), 0,46-0,50 (m, 2H), 1,17-1,25 (m, 1H), 1,70-1,78 (m, 2H), 1,92-1,97 (d, 2H), 2,20-2,27 (t, 2H), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,94-2,98 (d, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,95-3,98 (d, 2H), 6,95-7,00 (t, 1H), 7,07-7,12 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,43-7,62 (m, 4H), 7,85-7,88 (d, 1H), 7,96 (s, 1H).
Ejemplo 159 Preparación de ácido (4-{3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 157 (parte D) partiendo de 1,5 g (6 mmoles) de 1-ciclopropilmetil-3-piperidin-4-il-1H-indol, 2 g (6,6 mmoles) de éster etílico del ácido [4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-acético, 1,7 g (12 mmoles) de carbonato de potasio y 1 g (6,15 mmoles) de yoduro de potasio en 32 ml de isobutil-metil-cetona. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 1,6 g (rendimiento 58%) del producto deseado.
Punto de fusión = 83-85ºC.
IEP/EM m/e = 447 [(M+1)^{+}, C_{28} H_{34} N_{2} O_{3}]
RMN (300 MHz, DMSO) d = 0,35-0,37 (m, 2H), 0,47-0,50 (m, 2H), 1,13-1,20 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 4H), 2,05-2,13 (t, 2H), 2,46-2,50 (m, 2H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,97-3,00 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,95-4,01 (m, 4H), 6,85-6,88 (m, 2H), 6,95-7,00 (t, 1H), 7,07-7,18 (m, 4H), 7,42-7,45 (d, 1H), 7,54-7,56 (d, 1H).
Ejemplo 160 Preparación de una composición farmacéutica: Jarabe
Se prepararon 1000 frascos (de un volumen de 150 ml) que contenía cada uno una solución de 750 mg del ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico de la forma siguiente:
Ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico 750 g
glicerina 15.000 g
Aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno 1.500 g
Metil-p-hidroxibenzoato sódico 240 g
Propil-p-hidroxibenzoato sódico 60 g
Sacarina sódica 300 g
Agente saborizante c.s
Hidróxido sódico c.s. pH = 4
Agua desmineralizada c.s. hasta 150 litros
Procedimiento
Se añadió a una solución de metil-(y propil)p-hidroxibenzoatos sódicos y sacarina sódica en 30 litros de agua desmineralizada, una solución acuosa de glicerina y aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno. Después de agitación se añadió el ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico y se homogeneizó hasta alcanzar la disolución completa. Posteriormente, se añadió a la disolución el agente saborizante con agitación vigorosa, y la mezcla se llevó hasta el volumen final con agua desmineralizada.
La solución resultante se envasó en frascos de 150 ml utilizando una maquinaria llenadora apropiada
Ejemplo 161 Preparación de una composición farmacéutica: cápsulas
Se prepararon 50.000 cápsulas que contenía cada una 50 mg de ácido 2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico a partir de la siguiente formulación:
Ácido 2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico 2.500 g
Estearato magnésico 225 g
Lactosa secada por pulverización 18.350 g
Carboximetilcelulosa sódica reticulada 900 g
Lauril-sulfato sódico 450 g
Procedimiento
Se mezclaron conjuntamente el ácido 2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico, el lauril-sulfato sódico, la lactosa y la carboximetilcelulosa sódica reticulada y se tamizaron a través de una tamiz con una abertura de 0,6 mm. Se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se introdujo en cápsulas de gelatina del tamaño apropiado.
Ejemplo 162 Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos
Se prepararon 100.000 comprimidos que contenía cada uno 25 mg de ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico a partir de la siguiente formulación:
Ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico 2.500 g
Celulosa microcristalina 1.650 g
Lactosa secada por pulverización 9.620 g
Carboximetil-almidón 570 g
Estearil-fumarato sódico 80 g
dióxido de silicio coloidal 80 g
Procedimiento
Todos los sólidos en polvo se tamizaron a través de un tamiz con aberturas de 0,6 mm. Posteriormente, se mezclaron en un mezclador apropiado durante 30 minutos y se comprimieron en comprimidos de 145 mg usando discos y punzones planos biselados de 6 mm de diámetro. El tiempo de desintegración de los comprimidos fue alrededor de 60 minutos.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I)
24
en la que
A^{1} representa un grupo alquileno, alquilenoxi, alquilentio, alquilenamino, alcanoilo o hidroxialquileno que tiene hasta 7 átomos de carbono;
A^{2} representa un enlace sencillo, un grupo alquileno o alquenileno que tiene hasta 7 átomos de carbono;
W representa un enlace sencillo, o un grupo fenileno o furanileno opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, o grupos alcoxi que tienen hasta 7 átomos de carbono o alquilo que tienen hasta 7 átomos de carbono;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de C_{1-7}, un grupo alcoxialquilo de C_{2-5}, un grupo alquenoxialquilo de C_{3-7}, un grupo alquinoxi-alquilo de C_{3-7}, un grupo alcoxi-alcoxialquilo de C_{3-7}, un grupo bencilo o feniletilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C_{1-4}, grupos metoxi o benciloxi o un grupo cicloalquilalquilo en el que el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o decalinilo que está no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C_{1-4}, o grupos metoxi y la parte de alquilo del grupo cicloalquilalquilo es metileno, etileno, propileno o butileno;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo o alcoxi que tiene hasta 7 átomos de carbono; y
R^{3} representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazolilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A^{1} representa un grupo alquileno, alquilenoxi, hidroxialquileno o alquilentio.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que A^{1} representa un grupo metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, etilenoxi, propilenoxi, hidroxibutileno, etilsulfanilo o butilsulfanilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que W representa un grupo furanileno o un grupo fenileno que no está sustituido o está sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo, grupos metilo o grupos metoxi.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que W representa un grupo furanileno no sustituido, fenileno no sustituido, fluorofenileno, dibromofenileno, metilfenileno o metoxifenileno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A^{2} representa un enlace sencillo o un grupo alquileno de C_{1-4} o un grupo alquenileno de C_{2-5}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que A^{2} representa un enlace sencillo o un grupo metileno, etileno, propileno, metiletileno, butileno o etenileno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo, alilo, propenilo, propinilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, prop-2-iniloxietilo, prop-2-eniloxietilo, metoxietoxietilo, 4-fluorobencilo, 4-metoxibencilo, 4-(terc-butil)-bencilo, 4-benciloxibencilo, 4-metoxifeniletilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo o ciclohexipropilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo metilo o metoxi.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual tiene actividad antihistamínica o antialérgica con reducidos efectos secundarios cardiovasculares o sobre el sistema nervioso central.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
ácido 2-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico.
ácido 3-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
ácido 4-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
ácido 2-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
ácido 3-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
ácido 3-(2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 3-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 3-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il-etoxi)-benzoico.
ácido 4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-benzoico.
ácido 4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 2-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
ácido 2-(3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
ácido 2-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
ácido 2-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
ácido 3-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
ácido 3-{3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
ácido 3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
ácido 4-[3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propoxi]-benzoico.
ácido 4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-benzoico.
ácido 3-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-propiónico.
ácido 3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propiónico.
ácido 4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-butírico.
ácido 4-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butírico.
ácido 4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butírico.
ácido 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-propiónico.
ácido 3-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propiónico.
ácido 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-propiónico.
ácido 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-acrílico.
ácido 3-(4-{2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-acrílico.
ácido 3-[4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-acrílico.
ácido 2-{4-[1-hidroxi-4-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)butil]-fenil}-2-metil-propiónico.
ácido 2-(4-{1-hidroxi-4-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]butil}-fenil)-2-metil-propiónico.
ácido 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-1-hidroxibutil)-fenil]-2-metil-propiónico.
ácido [2-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il)-etoxi]-acético.
ácido (2-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
ácido {2-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-acético.
ácido (2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-acético.
ácido 5-(4-{1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-ilmetil)furan-2-carboxílico.
ácido 5-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]furan-2-carboxílico.
ácido 5-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}furan-2-carboxílico.
ácido 5-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-furan-2-carboxílico.
ácido 2-[4-(4-{4-[1-(4-fluoro-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-1-hidroxi-butil)-fenil]-2-metil-propiónico.
ácido 2-{2-[4-(1-heptil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(4-terc-butil-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(4-metoxi-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-(1-(4-benciloxi-bencil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-{2-[4-(1-iso-butil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 2-[2-(4-{1-(2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il]-etoxi]-benzoico.
ácido 2-(4-{2-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenil)-2-metil-propiónico.
ácido 2-(4-{4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il)-butiril}-fenil)-2-metil-propiónico.
ácido 2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
ácido 3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
ácido 4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil)-benzoico.
ácido (3-{2-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
ácido (3-{3-(4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
ácido (4-{2-(4-(1H-indol-3-i1)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
ácido (4-{3-(4-(1H-indo1-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
3-(1-{3-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
ácido 2-metil-2-[4-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-propiónico.
ácido -2-[4-(2-{4-{1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil)-fenil]-2-metil-propiónico.
ácido 2-metil-2-[4-(4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-propiónico.
ácido 2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
ácido 2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
ácido 3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico.
ácido 4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-l-ilmetil}-benzoico.
ácido [3-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
ácido [3-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
ácido [3-(3-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil]-acético.
ácido [3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil)-acético.
ácido [4-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
ácido [4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-fenil]-acético.
ácido [4-(3-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil]-acético.
ácido [4-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-fenil)-acético.
ácido 2-{2-[4-(1-prop-2-inil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 2-metil-2-[4-(4-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-propiónico.
1-(2-etoxi-etil)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
ácido 1-(3-metil-butil)-3-(1-{3-[2-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
1-(3-metil-butil)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi}-6-fluoro-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-6-fluoro-benzoico.
ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 3,5-dibromo-2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[5-cloro-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-{2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[5-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[5-cloro-1-{2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il}-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-{2-[4-(1-propil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-iso-propoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[4-fluoro-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido 5-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-pentanoico.
ácido 6-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-hexanoico.
ácido 7-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-heptanoico.
ácido 3-(3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propoxi)-propiónico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[6-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido (2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etilsulfanil)-acético.
ácido (4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butilsulfanil)-acético.
ácido (3-{3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
ácido (4-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
ácido (3-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-acético.
ácido 3-[4-(1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
ácido 5-[4-(6-fluoro-1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-furan-2-carboxílico.
ácido 3-[4-(6-fluoro-1-pentil-1H-indol-3-il)-piperidin-l-ilmetil]-benzoico.
ácido 2-(4-{4-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-fenil)-2-metil-propiónico.
ácido 3-{3-[4-{1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-benzoico.
ácido 2-{2-[4-(1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]etoxi}-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-aliloxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-prop-2-iniloxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-propoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 4-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-{2-[4-(1-alil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[7-bromo-1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-4-metoxi-benzoico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-benzoico.
ácido 2-{2-[4-(1-butil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 2-{2-[4-(1-hexil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 2-{2-(4-(1-ciclopropilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 2-{2-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 3-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-propiónico.
ácido 2-(2-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etoxi)-5-metil-benzoico.
ácido 2-[4-(4-{4-[1-(2-etoxi-etil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-butiril)-fenil]-2-metil-propiónico.
ácido 1-(2-etoxi-etil)-3-(1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1H-indol.
ácido 2-{2-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-benzoico.
ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-benzoico.
ácido (4-{3-[4-(1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-acético.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, cuyo proceso comprende:
(a) hidrolizar un compuesto de fórmula (VI)
25
en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, A^{2} y W son como se definieron en la reivindicación 1 y R^{4} es un grupo -COOR^{5} el que R^{5} es un grupo alquilo de C_{1-4}, o
(b) hacer reaccionar con una azida un compuesto de fórmula (VI) en el que R^{1}, R^{2}, A^{1}, A^{2} y W son como se definieron en la reivindicación 1 y R^{4} es un grupo nitrilo.
13. Éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro-etoxi)-benzoico, éster metílico del 4-(2-cloro-etoxi)-benzoico o 4-[1-(2-etoxi-etil)-indol-3-il]-piperidina.
14. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con la reivindicación 14, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de acuerdo con la reivindicación 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas incluyendo asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatosis y urticaria.
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