WO2000026193A1 - Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen Download PDF

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    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 4 - [(2 ', 5'-diamino-6'-halopyrimidin-4'-yl) amino] cyclopent-2-enylmethanols of the general formula
  • the object of the present invention is to provide a 1-stage and therefore more cost-effective process for the preparation of 4 - [(2 ', 5'-diamino-6'-halogenopyrimidine-4'- yl) amino] cyclopent-2-enylmethanols are available, the desired products being obtained in good yield
  • the substituent X means a halogen atom such as F, Cl, Br or J.
  • the 2,5-diamino-4,6-dihalopyrimidines such as 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine can be prepared in accordance with EP-A-0 684 326
  • both the racemic and the optically active compounds such as (1R, 4S) -, (1 S, 4R) -, (1R, 4R) -, or (lS, 4S) - 4- aminocyclopent-2-enylmethanols are used.
  • Suitable salts thereof are acid addition salts, in particular the hydrohalide salts, for example the hydrochlorides or hydrobromides.
  • the 4-aminocyclopent-2-enylmethanols, in particular the (1R, 4S) - or the (lS, 4R) - Enantiomers can be made according to WO 97/45529
  • the reaction is expediently carried out in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal carbonate, alkali metal or alkaline earth metal bicarbonate or in the presence of nitrogen bases, such as, for example, some amines, as a base.
  • Sodium, potassium carbonate or sodium or potassium bicarbonate can be used as alkali metal caibonate or alkali metal bicarbonate
  • Alkaline earth metal carbonate or alkaline earth metal hydrogen carbonate can calcium or magnesium carbonate or calcium hydrogen carbonate can be used.
  • triethylamine and diisopropylethylamine are suitable as tert amines.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate or in the presence of a tertiary amine such as diisopropylethylamine
  • the base is expediently used in excess, based on the 2,5-diamino-4,6-dihalopyrimidine, preferably 1 to 4 mol base are used per mol 2,5-diamino-4,6-dihalopyrimidine
  • Particularly suitable polar protic solvents are C 1 - alcohols such as methanol, ethanol, propanol and its isomers and butanol and its isomers
  • the reaction is expedient at a temperature of 20 ° C to the reflux temperature of the corresponding solvent, preferably from 50 ° C to Reflux temperature, carried out
  • the 4-aminocyclopent-2-enylmethanol and the 2,5-diamino-4,6-dihalopyrimidine are suitably used aquimolar
  • the end products according to formula I preferably the (1S, 4R) -4 - [(2 ', 5'-diamino-6'-halopyrimidin-4'yl) amino] cyclopent -2-enylmethanol, can be obtained by customary workup methods
  • the organic phase was washed twice with water and then the organic phase was filtered through Celite. After 2/3 of the organic phase had been removed by vacuum distillation, hexane was added dropwise. The suspension was cooled to below 10 ° C. After filtration, the mixture was removed in vacuo 50 ° C dried

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Abstract

Beschrieben wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 4- [(2',5'-Diamino- 6'-halogenpyrimidin- 4'-yl)amino]cyclopent- 2-enylmethanolen der allgemeinen Formel (I), worin X ein Halogenatom bedeutet. Bei diesem Verfahren wird ein 2,5- Diamino-4,6- dihalogenpyrimidin der allgemeinen Formel (II), worin X die genannte Bedeutung hat, mit einem 4- Aminocyclopent- 2-enylmethanol der Formel (III) oder einem Salz davon in Gegenwart einer Base in einem polar protischen Lösungsmittel umgesetzt.

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-[(2',5'-Dianιino-6'-halogenpyriιnidin-4'-yl)amino]- cyclopent-2-enylmethanolen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-[(2',5'- Diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]cyclopent-2-enylmethanolen der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
4-[(2 ' , 5 ' -Diamino-6 ' -halogenpyrimidin-4 ' -yl)amino] cyclopent-2-enylmethanole sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von antiviralen Nukleotidderivaten (WO 91/01310)
Bekannt ist die 3-stufιge Synthese von 4-[(2',5'-Diarnino~6'-chlorpyrimidin-4'- yl)amino]cyclopent-2-enylmethanol ausgehend von 4-Acetamidocyclopent-2-enylmethanol durch Umsetzen mit 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in Butanol mittels Diisopropylethylamin als Base Dabei wird zunächst das [(2'-Amino-6'-chlorpyrimidin-4'-yl)amino]cyclopent-2- enylmethanol gebildet, welches dann in einer Folgestufe mittels Diazotierung in das entsprechende Amin überfuhrt wird, das dann zum Endprodukt hydrolysiert wird (J Chem Soc Perkin Trans , 1, 1992) Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass es zu kostspielig ist und das gewünschte Endprodukt nur in massiger Ausbeute erhalten wird
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein 1 -stufiges und damit kostengünstigeres Verfahren zur Herstellung von 4-[(2',5'-Diamino-6'-halogenpyrimidin-4'- yl)amino]cyclopent-2-enylmethanolen zur Verfugung zu stellen, wobei die gewünschten Produkte in guter Ausbeute erhalten werden
Diese Aufgabe wird mit dem Verfahren gemass Anspruch 1 gelost
Überraschenderweise wurde gefunden, dass wenn man anstatt 2-Amino-4,6- dichlorpyrimidin als Ausgangsmaterial ein 2,5-Diamino-4,6-dihalogenpyrimidin der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
verwendet und dieses in Gegenwart einer Base in einem polar protischen Losungsmittel mit einem 4-Aminocyclopent-2-enylmethanol der Formel
Figure imgf000004_0002
oder einem Salz davon reagieren lasst, das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0003
um ein Vielfaches kostengünstiger und in guter Ausbeute erhalten wird
Der Substituent X bedeutet ein Halogenaton wie F, Cl, Br oder J. Die 2,5-Diamino-4,6-dihalogenpyrimidine wie das 2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidin können gemass der EP-A-0 684 326 hergestellt werden
Als 4-Aminocyclopent-2-enylmethanole können sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Verbindungen wie die (1R,4S)-, (1 S,4R)-, (1R,4R)-, oder (l S,4S)-4- Aminocyclopent-2-enylmethanole eingesetzt werden Geeignete Salze davon sind Saureadditionssalze, insbesondere die Hydrohalogenidsalze, beispielsweise die Hydrochloride oder Hydrobromide Die 4-Aminocyclopent-2-enylmethanole, insbesondere das (1R,4S)- oder das (l S,4R)-Enantiomere, können gemass der WO 97/45529 hei gestellt werden
Zweckmassig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetall- carbonats, Alkali- oder Erdalkalimetallhydrogencarbonats oder in Gegenwart von Stickstofϊbasen, wie z B teil Aminen, als Base durchgeführt Als Alkalimetallcaibonat bzw Alkalimetallhydrogencarbonat kann Natrium-, Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat eingesetzt werden Als Erdalkalimetallcarbonat bzw Erdalkalimetallhydrogencarbonat kann Calcium- oder Magnesiumcarbonat oder Calciumhydrogencarbonat eingesetzt werden Als tert Amine sind bspw Triethylamin und Diisopropylethylamin geeignet Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallhydrogencarbonats wie Natriumhydrogencarbonat oder in Gegenwart eines tert Amins wie Diisopropylethylamin durchgeführt
Die Base wird zweckmassig im Uberschuss bezogen auf das 2,5-Diamino-4,6- dihalogenpyrimidin eingesetzt, vorzugsweise werden 1 bis 4 mol Base pro mol 2,5- Diamino-4,6-dihalogenpyrimidin eingesetzt
Als polar protische Losungsmittel sind insbesondere Cι- -Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und seine Isomere und Butanol und seine Isomere geeignet
Zweckmassig wird die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 °C bis zur Rϋckflusstemperatur des entsprechenden Losungsmittels, vorzugsweise von 50 °C bis zur Ruckflusstemperatui, durchgeführt Zweckmassig werden das 4-Aminocyclopent-2- enylmethanol und das 2,5-Diamino-4,6-dihalogenpyrimidin aquimolar eingesetzt
Nach einer üblichen Umsetzungszeit von 2 bis 20 h können dann die Endprodukte gemass Formel I, vorzugsweise das (l S,4R)-4-[(2',5'-Diamino-6'-halogenpyrimidin- 4'yl)amino]cyclopent-2-enylmethanol, durch übliche Aufarbeitungsmethoden erhalten werden
Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von 4-[(2\5'-Diamino-6'-chlorpyrimidin-4'-yl)amino]cyclopent-2- enylmethanol in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat
(lS,4R)-4-Aminocyclopent-2-enylmethanolhydrochlorid (0, 14 mol, 23,25 g), Ethanol (3 mol, 138,12 g, 176 ml), 2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidin (0, 14 mol, 25 g) und Natriumhydrogencarbonat (0,34 mol, 28,68 g) wurden in einen trockenen Reaktor gegeben Diese Mischung wurde bis zur Ruckflusstemperatur (ca 80 °C) 16 h lang erhitzt Die Umsatzrate wurde gemass TLC mit 13/1 Methylenchlorid Methanol als Laufmittel getestet Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 45 min lang gerührt Die Salze wurden durch Filtration entfernt und der Filterkuchen 2mal mit Ethanol (0,86 mol, 39,5 g, 50 ml) gewaschen
Nachdem 2/3 der organischen Phase durch Vakuumdestillation entfernt waren wurde tropfenweise Hexan (150 ml) hinzugefugt Die Suspension wurde auf unter 10 °C gekühlt Nach Filtration wurde im Vakuum bei 50 °C getrocknet
Es wurden 21,5 g (0,08 mol) Endprodukt, entsprechend einer Ausbeute von 60 % erhalten Beispiel 2
Herstellung von 4-[(2',5,-Dianιino-6'-chlorpyrinιidin-4'-yl)amino]cyclopent-2-enyl- methanol in Gegenwart von Diisopropylethylamin
(lS,4R)-4-Aminocyclopent-2-enylmethanolhydrochlorid (0J4 mol, 23,18 g), Butanol (1J6 mol, 93,39 g, 1 15,3 ml), 2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidin (0, 14 mol, 25,67 g) und Diisopropylethylamin (0,29 mol, 37,09 g, 49,99 ml) wurden in einen trockenen Reaktor gegeben Diese Mischung wurde bis zur Ruckflusstemperatur (ca 1 15 °C) über Nacht erhitzt Die Umsetzungsrate wurde gemass TLC mit 13/1 Methylenchlorid Methanol als Laufmittel getestet Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt Dann wurde Wasser hinzugegeben und anschliessend 2 mal mit Ethylacetat extrahiert
Die organische Phase wurde 2 mal mit Wasser gewaschen, und dann wurde die organische Phase über Celite filtriert Nachdem 2/3 der organischen Phase durch Vakuumdestillation entfernt waren, wurde tropfenweise Hexan hinzugefugt Die Suspension wurde auf unter 10 °C gekühlt Nach Filtration wurde im Vakuum bei 50 °C getrocknet
Es wurden 21,47 g (0,08 mol) Endprodukt, entsprechend einer Ausbeute von 60%, erhalten

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 4-[(2',5'-Diamino-6'-halogenpyrimidin-4'- yl)amino]cyclopent-2-enylmethanolen der allgemeinen Formel
Figure imgf000008_0001
worin X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,5-Diamino- 4,6-dihalogenpyrimidin der allgemeinen Formel
Figure imgf000008_0002
worin X die genannte Bedeutung hat, mit einem 4-Aminocyclopent-2-enylmethanol, der Formel
Figure imgf000008_0003
oder einem seiner Salze in Gegenwart einer Base in einem polar protischen Lösungsmittel zum Endprodukt der allgemeinen Formel I umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder Stickstoffbasen eingesetzt werden. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als polar protisches Losungsmittel ein C]-4-Alkohol eingesetzt wird
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 °C bis zur Ruckflusstemperatur des entsprechenden Losungsmittels durchgeführt wird
PCT/EP1999/008270 1998-10-30 1999-10-29 Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen Ceased WO2000026193A1 (de)

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