WO2000035901A1 - Chromanderivate - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
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- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Definitions
- the invention relates to chroman derivatives of the formula I.
- R 1 acyl with 1-6 C atoms, -CO-R 5 or an amino protecting group
- R 2 H or alkyl with 1-6 C atoms
- R 3 , R 4 each independently of one another H, alkyl having 1-6 C atoms, CN,
- the invention also relates to the optically active forms, the racemates, the enantiomers and the hydrates and solvates, e.g. Alcoholates, these compounds.
- the invention was based on the object of finding new compounds which can be used in particular as intermediates in the synthesis of medicaments.
- the invention relates to the chroman derivatives of the formula I and their salts
- alkyl has 1 to 6, preferably 1, 2, 3 or
- alkyl preferably means methyl or ethyl, furthermore propyl, isopropyl, and also butyl isobutyl sec-butyl or tert-butyl acyl has 1 to 6, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, acyl means in particular acetyl, propionyl or butyryl?
- R is preferably H, and also methyl, ethyl or propyl
- R 3 and R 4 are preferably H.
- R 5 is preferably, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-
- the radical R 1 means acyl, -CO-R 5 or a known one
- amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule unsubstituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly suitable for such groups.
- acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process and the present compounds or heterocydic carboxylic acids or sulfonic acids derived acyl groups and especially alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
- alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
- Aralkanoyi such as phenylacetyl
- ⁇ such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butoxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ (carbobenzoxycarbonyi, also called "Z”), 4-methoxy
- benzyloxycarbonyl, FMOC (9-fluorenylmethoxycarbonyl); Arylsulfonyl such as Mtr (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl).
- Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ or FMOC.
- the compounds of formula I can have one or more chiral centers
- the invention further relates to a process for the preparation of 20 chroman derivatives of the formula I according to Claim 1 and salts thereof, in which X is O, characterized in that a compound of the formula II
- the invention also relates to a process for the preparation of chroman derivatives of the formula I as claimed in claim 1 and salts thereof, where X is H, 35901
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 have the meanings given in claim 1 and X is 0, hydrogenated with the aid of an enantiomerically enriched catalyst, and then reduced as usual.
- (2-acetylaminomethyl) -chromen-4-one can be hydrogenated with various enantiomerically pure rhodium-diphosphine complexes to give enantiomerically enriched (2-acetylaminomethyl) -chroman-4-one.
- the invention also relates to a process for the preparation of chroman derivatives of the formula I, characterized in that the enantiomer-enriched catalyst is a transition metal complex.
- the catalyst is particularly preferably a transition metal complex containing a metal selected from the group consisting of rhodium, iridium, ruthenium and palladium.
- the invention further relates to a process for the preparation of chroman derivatives of the formula I, characterized in that the catalyst is a transition metal complex in which the transition metal is complexed with a chiral diphosphine ligand.
- the (R) - or (S) -enantiomer of the ligand in the catalyst is obtained in excess.
- Rh (COD) 2 OTf rhodium-cyclooctadiene triflate
- [Rh (COD) CI] 2 Rh (COD) 2 BF 4
- [lr (COD) CI] 2 serve as precursors for the chiral ligands, lr (COD) 2 BF 4 or [Ru (COD) CI 2 ] x .
- the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
- the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
- Suitable inert solvents are, for example, Hydrocarbons like
- Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulfide; Nitrover bonds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate, optionally also mixtures of the solvents mentioned with one another or mixtures with water.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- Carbon disulfide Nitrover bonds such as nitromethane or nitrobenzene
- Esters such as ethyl acetate, optionally also mixtures of the solvents mentioned with one another or mixtures with water.
- the reaction time of the enantioselective hydrogenation is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature is between 0 and 150 °, normally between 20 and 130 °.
- the catalyst / substrate ratio is usually between 1: 2000 and 1:50, particularly preferably between 1: 1000 and 1: 100.
- the response time is then e.g. between 3 and 20 hours.
- the hydrogenation is carried out under 1-200 bar of hydrogen, preferably at 3-100 bar.
- H is carried out according to the invention with hydrogen gas with the aid of an enantiomerically enriched catalyst in an inert solvent such as methanol or ethanol as described above, followed by a conversion of the 4-oxo group into a methylene group according to known conditions.
- the reduction is preferably carried out with hydrogen gas with transition metal catalysis (for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd carbon in an inert
- Solvents such as methanol or ethanol).
- a radical R is split off from a compound of the formula I, for example using strong acids, expediently using TFA (trifluoroacetic acid) or perchloric acid, but also using other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
- strong acids expediently using TFA (trifluoroacetic acid) or perchloric acid, but also using other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
- strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
- the presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary.
- Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as dimethylformamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
- the reaction temperatures are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° .
- the BOC group is preferably split off with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5 N hydrochloric acid in dioxane at 5-30 °.
- the acetyl group is split off by customary methods (P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994).
- Hydrogenolytically removable protective groups can e.g. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. a noble metal catalyst such as palladium, suitably on a support such as coal).
- a catalyst e.g. a noble metal catalyst such as palladium, suitably on a support such as coal.
- Suitable solvents are those given above, in particular e.g. Alcohols like methanol or ethanol or amides like DMF.
- the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
- a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
- acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
- Inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as
- Formic acid acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or hydroxysulfonic acid, ethane-sulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid
- compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
- the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I as intermediates for the synthesis of medicaments.
- Corresponding medicaments are described, for example, in EP 0 707 007.
- the invention relates in particular to
- R 1 has the meaning given in claim 1.
- R 2 , R 3 and R 4 are H and X is hydrogen, hydrogenated with the aid of an enantiomer-enriched catalyst, b) that from the resulting enantiomer-enriched mixture of the (R) and (S) compounds of the formula I, in which
- R 1 has the meaning given in claim 1,
- R 2 , R 3 and R 4 are H and XO is the enantiomerically pure (R) compound of the formula I in which
- R 1 has the meaning given in claim 1,
- R 2 , R 3 and R 4 are H and X is 0, obtained by crystallization that c) the enantiomerically pure (R) compound of the formula I, in which R 1 has the meaning given in claim 1,
- R 2 , R 3 and R 4 are H and X is 0, then reduced as usual, that d) from the (R) compound of the formula I thus obtained, in which R 1 has the meaning given in claim 1,
- R 2 , R 3 and R 4 are H and XH, H is, the radical R 1 is split off that e) the (R) - (chroman-2-ylmethyl) amine thus obtained is converted into its acid addition salt and this is converted in a known manner to (R) -2- [5- (4-fluorophenyl) -3-pyridylmethylaminomethyl] -chroman and optionally converted into its acid addition salt, it being possible for the (R) enantiomer to be obtained by crystallization from the enantiomerically enriched (R, S) mixture also after stage c) or after stage d).
- the invention further relates to the use of the compounds of the formula I as intermediates for the synthesis of medicaments which have effects on the central nervous system.
- customary work-up means: if necessary, water is added, and if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated off, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel.
- Rh (COD) 2 OTf rhodium cyclooctadiene triflate
- the catalyst-substrate solution to be hydrogenated was introduced into an autoclave in a countercurrent flow of protective gas.
- the protective gas atmosphere was replaced by repeated flushing with hydrogen (1-5 bar H 2 atmosphere).
- the catalysts analog 1.2. gave the best results at 50 ° C and 80 bar hydrogen. As a rule, the hydrogenation was stopped after 15 hours.
- the keto group was reduced using palladium-carbon as a one-pot process.
- the crude ketone solution resulting from the homogeneous hydrogenation was admixed with 10% by weight of water-moist palladium-carbon (e.g. to 1 g of (2-acetylaminomethyl) -chrome ⁇ -4-one 100 mg of water-moist Pd / C) and 1ml of glacial acetic acid. At 7 bar hydrogen pressure and 50 ° C., hydrogenation was carried out for 14 hours.
- the palladium-carbon was removed by filtration.
- Elab complex metal anion Lsm pressure% ee no. Lig (additive)
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Abstract
Chromanderivate der Formule (I), worin R<1> Acyl mit 1-6 C-Atomen, -CO-R<5> oder eine Aminoschutzgruppe, R<2> H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R<3>, R<4> jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, CN, Hal oder COOR<2>, R<5> unsubstituiertes oder ein- oder zweimal durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen, OR<2> oder Hal substituiertes Phenyl, X H, H oder O, Hal F, Cl, Br oder I bedeuten, sowie deren Salze, eignen sich als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln.
Description
Chromanderivate
Die Erfindung betrifft Chromanderivate der Formel I
R1 Acyl mit 1-6 C-Atomen, -CO-R5 oder eine Aminoschutzgruppe,
R2 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, CN,
Hai oder COOR2, R5 unsubstituiertes oder ein- oder zweimal durch Alkyl mit 1-6 C-
Atomen, OR2 oder Hai substituiertes Phenyl, X H.H oder O,
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten, sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate, die Enantiomeren sowie die Hydrate und Solvate, z.B. Alkoholate, dieser Verbindungen.
Ähnliche Verbindungen sind aus EP 0 707 007 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu finden, die insbesondere als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln darstellen, insbesondere von solchen, die beispielsweise Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.
Gegenstand der Erfindung sind die Chromanderivate der Formel I und ihre Salze
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5 und X, die bei den Formeln I bis II angegebenen Bedeutungen falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist
In den vorstehenden Formeln hat Alkyl 1 bis 6 vorzugsweise 1 , 2, 3 oder
4 C-Atome Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl oder Ethyl, weiterhin Propyl, Isopropyl, ferner auch Butyl Isobutyl sek -Butyl oder tert -Butyl Acyl hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome Acyl bedeutet insbesondere Acetyl, Propionyl oder Butyryl ?
R bedeutet vorzugsweise H, ferner auch Methyl, Ethyl oder Propyl
R3 und R4 bedeuten vorzugsweise H
R5 bedeutet vorzugsweise z.B Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-
Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorophenyl Der Rest R1 bedeutet Acyl, -CO-R5 oder aber eine an sich bekannte
Aminoschutzgruppe, besonders bevorzugt ist Acetyl
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht eπtfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reak- tionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Große im übrigen nicht kritisch bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren und den vorliegenden Verbindungen in weitestem Sinne aufzufassen Er umschließt von aliphatischen arahphatischen, aromatischen
oder heterocydischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acyl- gruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyi wie Phenylacetyl; Aroyl
^ wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy- carbonyl, BOC (tert.-Butoxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxy- carbonyl wie CBZ (Carbobenzoxycarbonyi, auch "Z" genannt), 4-Methoxy-
-J Q benzyloxycarbonyl, FMOC (9-Fluorenylmethoxycarbonyl); Arylsulfonyl wie Mtr (4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl). Bevorzugte Amiπoschutz- gruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ oder FMOC.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren
15 besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von 20 Chromanderivaten der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Salzen, worin X O bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
30 mit Hilfe eines enantiomerenangereicherten Katalysators hydriert.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Salzen, $ worin X H,H bedeutet,
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- 4 -
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Insbesondere wurde gefunden, daß (2-Acetylaminomethyl)-chromen-4-on mit verschiedenen enantiomerenreinen Rhodium-Diphosphan-Komplexen zu enantiomerenangereichertem (2-Acetylaminomethyl)-chroman-4-on hydriert werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem enantiomerenangereicherten Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex, enthaltend ein Metall ausgewählt aus der Gruppe Rhodium, Iridium, Ruthenium und Palladium.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt, worin das Übergangsmetall mit einem chiralen Diphosphanliganden komplexiert ist.
Die nachstehenden Liganden sind beispielhaft zu nennen:
(S)-EtDuphos:
BINAP:
(S,S)-Chiraphos:
Ph2P PPh,
0 O
(S.S)-DIOP:
PPh„ PPh,
(S,S)-Skewphos (BDPP):
/35901
(R,R)-Norphos:
PPh,
(S,R)-BPPFOH:
(S.R)-PFctBu:
Fe
Je nach Wahl des (R)- oder (S)-Enantiomeren des Liganden im Katalysator wird das (R)- oder (S)-Enantiomere im Überschuß erhalten.
Als Precursor für die chiralen Liganden dienen Verbindungen wie z.B. Rh(COD)2OTf (Rhodium-cyclooctadien-triflat), [Rh(COD)CI]2, Rh(COD)2BF4, [lr(COD)CI]2, lr(COD)2BF4 oder [Ru(COD)CI2]x.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II sind zum Teil bekannt; die nicht bekannten Verbindungen können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II, in der X O bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, in der X O bedeutet, erfolgt erfinduπgs- gemäß mit Wasserstoffgas mit Hilfe eines enantiomerenangereicherten Katalysators in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich weiterhin z.B. Kohlenwasserstoffe wie
Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Isopropanol, n-Propanol, π-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydro- furan (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder - monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid,
Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitriie wie Acetonitril;
Sulfoxide wie Dimethylsuifoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Nitrover-
bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, gegebenenfalls auch Gemische der genannten Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser.
Die Reaktionszeit der enantioselektiven Hydrierung liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 150°, normalerweise zwischen 20 und 130°. Üblicherweise liegt das Verhältnis Katalysator/Substrat zwischen 1 :2000 und 1 :50, besonders bevorzugt bei 1 :1000 bis 1 :100. Die Reaktionszeit liegt dann z.B. zwischen 3. und 20 Stunden. Die Hydrierung wird unter 1- 200 bar Wasserstoff durchgeführt, vorzugsweise bei 3-100 bar.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II, in X O bedeutet, in eine
Verbindung der Formel I, in der X H,H bedeutet, erfolgt erfindungsgemäß mit Wasserstoffgas mit Hilfe eines enantiomerenangereicherten Katalysators in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, wie oben beschrieben, gefolgt von einer Umwandlung der 4-Oxogruppe in eine Methylengruppe nach bekannten Bedingungen. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Wasserstoffgas unter Übergangsmetallkatalyse (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten
Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol).
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I, in der R3, R4 COOAlkyl bedeutet, in Verbindungen der Formel I, in der R3, R4 COOH bedeutet, erfolgt z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser- Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100°.
Die Abspaltung eines Restes R aus einer Verbindung der Formel I erfolgt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z.B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA (Trifluoressigsäure) oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel-
säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organ- ische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydro- furan oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30°.
Die Gruppe BOC wird bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 n Salzsäure in Dioxan bei 5-30° abgespalten. Die Abspaltung der Acetylgruppe erfolgt nach üblichen Methoden (P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994).
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z.B. CBZ oder Benzyl) können z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z.B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additioπssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel
wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie
Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel- säuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Berπsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzoisulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-moπo- und Disulfon- säureπ, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln. Entsprechende Arzneimittel sind beispielsweise in EP 0 707 007 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend insbesondere die
Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 bei der
Synthese von
(R)-2-[5-(4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethyiaminomethyl]-chroman und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
R2, R3 und R4 H bedeuten und X 0 bedeutet, mit Hilfe eines enantiomerenangereicherten Katalysators hydriert, b) daß man aus dem so erhaltenen enantiomerenangereicherten Gemisch der (R)- und (S)-Verbindungen der Formel I, worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R2, R3 und R4 H bedeuten und X O bedeutet, die enantiomerenreine (R)-Verbiπdung der Formel I, worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R2, R3 und R4 H bedeuten und X 0 bedeutet, durch Kristallisation gewinnt, daß man c) die enantiomerenreine (R)-Verbindung der Formel I, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R2, R3 und R4 H bedeuten und X 0 bedeutet, anschließend wie üblich reduziert, daß man d) aus der so erhaltenen (R)-Verbindung der Formel I, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R2, R3 und R4 H bedeuten und X H,H bedeutet, den Rest R1 abspaltet, daß man
e) das so erhaltene (R)-(Chroman-2-ylmethyl)-amin in sein Säureadditionssalz umwandelt und dieses in bekannter Weise zu (R)-2-[5-(4- Fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman umsetzt und gegebenenfalls in sein Säureadditionssalz umwandelt, wobei die Gewinnung des (R)-Enantiomeren durch Kristallisation aus dem enantiomerenangereicherten (R,S)-Gemisch auch nach Stufe c) oder nach Stufe d) durchgeführt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel.
Beispiele
Experimentelle Daten (Komplexhersteilung, Hydrierung, Analytik):
1. Herstellung der Katalysator-Substrat-Lösung:
1.1. Beispiel:
11 ,2 mg Rh(COD)2OTf (Rhodium-cyclooctadien-triflat) wurden in 5 ml Methanol gelöst und auf 0 °C gekühlt. Danach wurde eine gekühlte Lösung von 1.1 eq Bisphosphan (z. B. 12,6 mg (R, R)-Skewphos) in 5 ml Methanol zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur versetzte man die Komplexlösuπg mit der Substratlösung bestehend aus 110 mg (2-Acetylaminomethyl)-chromen-4-on in 10 ml Methanol.
1.2. Beispiel:
51 ,4 mg [Rh(COD)CI]2 wurden in 4ml des Lösungsmittelgemisches Toluol/Methanol 5:1 gelöst und mit einer Lösung bestehend aus 5 ml Toluol, 1ml Methanol und 1.1 eq Bisphosphan (z. B. 130,6 mg (R)-BINAP) versetzt. 1ml dieser Katalysatorkomplex-Lösung wurde zu 510,8 mg (2-Acetylaminomethyl)-chromen-4-on, gelöst in 15 ml Toluol und 3 ml Methanol, gegeben.
2. Enantioselektive Hydrierung
Die zu hydrierende Katalysator-Substrat-Lösung wurde im Schutzgasgegenstrom in einen Autoklaven gefüllt. Die Schutzgasatmosphäre wurden durch mehrmaliges Spülen mit Wasserstoff (1 - 5 bar H2-Atmosphäre) ersetzt. Die Ansätze analog 1.1. reagierten schon bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoff. Die Katalysatoren analog 1.2. erbrachten bei 50°C und 80 bar Wasserstoff die besten Ergebnisse. In der Regel wurde die Hydrierung nach 15 Stunden abgebrochen.
3. Probennahme und Analytik
lm Schutzgasgegenstrom wurde eine Probe entnommen. Der Komplex wurde vor der Bestimmung der Enantiomerenüberschüsse durch Säulenchromatographie an Kieselgel abgetrennt (Eluent: Essigsäureethylester). Der Enantiomerenüberschuß des Hydrierprodukts wurde an chiraler
HPLC-Phase bestimmt:
Säule: Daicel Chiralcel OJ (I.D. x Länge /mm : 4,6 x 250) Eluent: n-Hexan:i-Propanol = 9:1
Flow: 0,8 ml/min (18 bar, 28 °C) Detection: UV 250 nm Retention: R{ (R) - 27 min; Rt (S) = 29 min
Das Einengen der rohen Hydrierlösung führte zur Ausfällung des Produkts.
Man stellte eine Erhöhung des Enantiomerenüberschusses durch die fraktionierende Kristallisation fest.
4. Weitere Reduktion
Nachdem der vollständige Umsatz festgestellt wurde, erfolgte die Reduktion der Keto-Gruppe mittels Palladium-Kohle als Eintopf-Verfahren. Man versetzte die rohe, aus der homogenen Hydrierung resultierende Keton-Lösung mit 10-gew.-% wasserfeuchte Palladium-Kohle (z B.. auf 1 g (2-Acetylaminomethyl)-chromeπ-4-on 100 mg wasserfeuchte Pd/C) und 1ml Eisessig. Bei 7 bar Wasserstoffdruck und 50 °C hydrierte man 14h.
5. Aufarbeitung und Analytik
Die Palladium-Kohle wurde durch Filtration entfernt.
Der Enantiomerenüberschuß des Hydrierprodukts wurde an chiraler
HPLC-Phase bestimmt:
Säule: Daicel Chiralcel OJ (I.D. x Länge /mm : 4,6 x 250)
Eluent: n-Hexan:i-Propanol = 9:1
Flow: 0,8 ml/min (18 bar, 28 °C)
Detection: UV 250 nm
Retention: Rt (R) = 25 min; Rt (S) = 27 min
Während der Reduktion mit Palladium-Kohle blieb der Enantiomerenüberschuß unverändert.
Das Einengen der rohen Hydrierlösung führte zur Ausfällung des Produkts. Man stellte eine Vergrößerung des Enantiomerenüberschusses durch die fraktionierende Kristallisation fest.
0/35901
- 16 -
Enantioselektivitäten der homogenen Hydrierung:
Elab- Komplex: Metall-Anion- Lsm Druck % ee Nr. Lig (Zusatz)
1. 18 R -OTf-(i?,i?)-EtDuphos CH,C12 1 55 S
2. 13 Rh-OTf-(R,i?)-EtDuphos THF 1 44 S
3. 14 Rh-OTf-(R,i?)-EtDuphos MeOH 1 64 S
4. 15 Rh-OTf-(R, ?)-EtDuphos EE 1
5. 6 Rh-OTf-(R, )-EtDuphos /PrOH 1 20 S
6. 23a R -OTf-(R,R)-EtDuphos MeOH 1 34 S
7. 23b Rh-OTf-( ?,i?)-EtDuphos MeOH 1 36 S
8. 23c R -OTf-(i?,i?)-EtDuphos MeOH 5 45 S
9. 23d Rh-OTf-(R,i?)-EtDuphos MeOH 5 31 S
10. 12 PrOH 5 50 S
11. 19 Rh-ClO4-(S,S)-Chiraphos zPrOH 1 -
12. 20 R -OTf-(S,S)-DIOP THF 1 rac.
13. 20 Rh-OTf-(S,S)-DIOP THF 3 8 R
14. 21 Rh-OTf-(R,R)-Skewphos THF 1 -
15. 22b Rh-OTf-(S,S)-BPPM MeOH 1 7 S
16. 24a Rh-OTf-(R,S)-BPPFOH MeOH 1 54 R
17. 24b Rh-OTf-(R,S)-BPPFOH MeOH 1 54 R
18. 24c Rh-OTf-(R,S)-BPPFOH MeOH 5 63 R
19. 25a Rh-OTf-( ?)-BLNAP MeOH 1 1 R
20. 25b Rh-OTf-(R)-BLNAP MeOH 5 rac.
21. 26a Rh-OTf-(S,S)-Norphos MeOH 1 42 R
22. 26b Rh-OTf-(S,S)-Norphos MeOH 5 60 R
23. 26c Rh-OTf-(S,S)-Norphos iPrOH 5 12 R
24. 26d Rh-OTf-(S,S)-Norphos THF 5 3 R
25. 27a R -OTf-(S,S)-Norphos MeOH 8 64 R
26. 27b Rh-Cl-(S,S)-Norphos MeOH 8 40 R
27. 27c R -OTf-(S,S)-Norphos MeOH 30 65 R
28. 27d R -OTf-(S,S)-Norphos MeOH 60 64 R
29. 28a Rh-OTf-(R,R)-EtDUPhos MeOH 10 16 S
30. 28b Rh-OTf-(tf,R)-EtDUPhos MeOH 30 28 S
31. 29a Rh-OTf-(R,S)-BPPFOH MeOH 10 55 R
32. 29b Rh-OTf-(R,S)-BPPFOH MeOH 30 56 R
33. 37 R -ClO4-(S, S)-Chiraphos MeOH 10 30 R
34. 38 Rh-OTf-(S,S)-DIOP MeOH 10 rac.
35. 39 R -OTf-(R,R)-Skewphos MeOH 10 46 S
36. 40 R -OTf-(S,S)-BPPM MeOH 10 9 S
37. 41 Ir-Cl-(S,S)-DIOP MeOH 10 8 R
38. 42 Ir-Cl-(S,S)-DIOP CH2C12 10 7 S
0. 43 Ir-Cl-(S,S)-DIOP (+ 1) MeOH 10 -
1. 44 Ir-Cl-(S,S)-DIOP (+ 1) MeOH 30 -
2. 45 Ir-Cl-(S,S)-DIOP (+ 1 MeOH 10 - +CH3COOH)
46 Ir-OTf-(S,S)-DIOP MeOH 10 11R
4. 47 Ir-OTf-(S,S)-DIOP (+ 1) MeOH 10 39 R
5. 49 R -OTf-(S,S)-Norphos MeOH 10, RT 57 R
6. 50 R -OTf-(S,S)-Norphos MeOH 10, 50°C 60 R
7. 52 R -BF4-(i?,S)-PFctB MeOH 10, 50°C 's 's r.
8. 54 Rh-Cl-(Rj-BLNAP Tol:MeOH 5:l 80, 50°C 91S
9. 59 Rh-Cl-(S.S)-Norphos Tol:MeOH 5:l 80. 50°C 19 R
10. 62 roh 59//PαVC Tol:MeOH 5:l 1, 50°C 18 R
Claims
Patentansprüche
1. Chromanderivate der Formel I
Aminoschutzgruppe,
R2 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-
Atomen, CN, Hai oder COOR2,
R5 unsubstituiertes oder ein- oder zweimal durch Alkyl mit
1-6 C-Atomen, OR2 oder Hai substituiertes Phenyl, X H.H oder O,
Hai F, Cl, Br oder I bedeuten, sowie deren Salze.
2. Enantiomere der Verbindungen der Formel I.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 a) N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid; b) N-(Chroman-2-ylmethyl)-acetamid; c) (S)-N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid; d) (R)-N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid; e) (S)-N-(Chroman-2-ylmethyl)-acetamid; f) (R)-N-(Chroman-2-ylmethyl)-acetamid. sowie deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Salzen, worin X O bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
35901
19
6. Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der Formel I nach den Ansprüchen 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem enantiomerenangereicherten Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt.
7. Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der Formel I nach den Ansprüchen 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex, enthaltend ein Metall ausgewählt aus der Gruppe Rhodium, Iridium, Ruthenium und Palladium, handelt.
8. Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der Formel I nach den Ansprüchen 4, 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt,
0/35901
- 20
worin das Übergangsmetall mit einem chiralen Diphosphanliganden komplexiert ist. 9. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 als
Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln. 10. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 als
Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen. 11. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 bei der Synthese von
(R)-2-[5-(4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R2, R3 und R4 H bedeuten und X O bedeutet, mit Hilfe eines enantiomerenangereicherten Katalysators hydriert, b) daß man aus dem so erhaltenen enantiomerenangereicherten
Gemisch der (R)- und (S)-Verbiπdungen der Formel I, worin
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R2, R3 und R4 H bedeuten und X O bedeutet, die enantiomerenreine (R)-Verbiπdung der Formel I, worin
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R2, R3 und R4 H bedeuten und X 0 bedeutet, durch Kristallisation gewinnt, daß man
c) die enantiomerenreine (R)-Verbindung der Formel I, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R2, R3 und R4 H bedeuten und X O bedeutet, anschließend wie üblich reduziert, daß man d) aus der so erhaltenen (R)-Verbindung der Formel I, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R2, R3 und R4 H bedeuten und X H,H bedeutet, den Rest R1 abspaltet, daß man e) das so erhaltene (R)-(Chroman-2-ylmethyl)-amin in sein Säure- additionssaiz umwandelt und dieses in bekannter Weise zu (R)-2-[5- (4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromaπ umsetzt und gegebenenfalls in sein Säureadditionssaiz umwandelt, wobei die Gewinnung des (R)-Enantiomeren durch Kristallisation aus dem enantiomerenangereicherten (R,S)-Gemisch auch nach Stufe c) oder nach Stufe d) durchgeführt werden kann.
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