WO2000046201A1 - Benzamide derivatives and drugs containing the same - Google Patents

Benzamide derivatives and drugs containing the same Download PDF

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Hideo Kato
Noriyuki Kado
Jun Sakaguchi
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Abbott Japan Co Ltd
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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Definitions

  • the present invention relates to benzamide derivatives and pharmaceuticals containing the same.
  • the present invention relates to a novel benzamide derivative or a salt thereof, which has an excellent gastrointestinal motility-enhancing action and is useful as a therapeutic agent for digestive tract diseases, in particular, as an agent for improving gastrointestinal motility.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 5-2627224 previously disclosed by the present applicant discloses that 4- (4-amino-5-chloro-1--2-methoxybenzamide) -11-piperidineacetic acid and its ethyl ester It is disclosed that the derivative has a gastrointestinal tract hyperactivity (upper GI motility and lower gastrointestinal motility).
  • the present inventors have conducted intensive studies on the behavior of the acetate of the above-mentioned known benzamide derivative in order to solve these problems, and as a result, a novel benzamide according to the present invention was obtained.
  • Derivatives that is, alkyl ester derivatives having 3 to 6 carbon atoms, which are alkyl ester derivatives having a larger number of carbon atoms than known benzamide derivatives, have unexpectedly excellent gastrointestinal motility-enhancing activity, and are ethyl ester derivatives.
  • R represents an alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R is an alkyl group having 4 to 5 carbon atoms, preferably a linear or branched chain having 4 to 5 carbon atoms.
  • R is an n-butyl group or an n-pentyl group.
  • a medicament containing the compound represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient containing the compound represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the medicament provided by the present invention can be suitably used, for example, as a medicament for treating and / or preventing a gastrointestinal disease, particularly a medicament for improving gastrointestinal motility.
  • use of the compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof for the production of the above-mentioned medicament, treatment and / or prevention of digestive system diseases Administering to a mammal, including a human, a therapeutically and / or prophylactically effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a method for improving gastrointestinal motility comprising: administering a therapeutically and / or prophylactically effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof to a mammal, including a human.
  • a method comprising the step of administering to an animal.
  • the alkyl group having 3 to 6 carbon atoms represented by R may be any of straight-chain, branched-chain, cyclic, or a combination thereof. Alternatively, a linear or branched alkyl group can be used.
  • alkyl group having 3 to 6 carbon atoms examples include n-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl group, Cyclopropylmethyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-cyclopropylethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-methylcyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl , N-hexyl group, isohexyl group, cyclopentylmethyl group and the like.
  • linear or branched alkyl group examples include n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl and the like. , Neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl and the like.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention can be converted into a salt, preferably a physiologically acceptable salt, or a generated salt into a free base, as necessary.
  • Salts of the compounds of the present invention include acid addition salts, for example, mineral salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, Valeric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, acrylic acid, oleic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, malonic acid, lactic acid, glutaric acid, sebacic acid, gluconic acid, lauric acid Acid, stearic acid, pentadecanoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, fumaric acid, cinnamic acid, P-toluenesulfonic acid, nicotinic acid, pic
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof according to the present invention can exist as an arbitrary crystal form depending on production conditions, and can also exist as an arbitrary hydrate or solvate. However, these crystal forms, hydrates and solvates, and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may have one or more asymmetric carbons depending on the type of R, but is based on one or more asymmetric carbons. Optically active isomers or diastereoisomers, or any mixtures or racemates thereof, are all included in the scope of the present invention.
  • preferred compounds of the present invention include the following compounds.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, by the following method, but the production method of the compound is not limited to these methods.
  • the compound represented by the general formula (I) has the following formula (II):
  • R is as defined above, and X represents a halogen atom or a leaving group such as a P-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group.
  • the solvent used in the present production method may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, 2-methoxyethanol, benzene, toluene
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as xylene, ethyl acetate, acetone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide
  • Aprotic polar solvents such as methyl sulfoxide and the like
  • the base used include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate. It is carried out within the range up to the reflux temperature.
  • the compound represented by the general formula (I) has the following formula (IV):
  • carboxylic acid activator used in the production method examples include, for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, ethyl ethyl chloroformate, bivaloyl chloride, 1,1,1-carbonyldiimidazole, 1,3-dicyclohexyl. Carbodiimid, propylphosphonic anhydride and the like. Any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction. For example, halogens such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane may be used.
  • Hydrocarbon solvents aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, ethyl acetate, acetone, tetrahydrofuran, 1, 4
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, ethyl acetate, acetone, tetrahydrofuran, 1, 4
  • bases include, for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-indene, pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
  • an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound represented by the general formula (I) has the following formula (VI):
  • R is as defined above, and Y represents a halogen atom or a leaving group such as a P-toluenesulfonyloxy group or a methanesulfonyloxy group.
  • the solvent used in the present production method may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction.
  • aprotic solvents such as ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • Examples of the base used include, for example, an inorganic base such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and potassium hydrogencarbonate; Triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, sodium methoxide, sodium ethoxide, 1, 8
  • An organic base such as —diazabicyclo [5.4.0] -17-decene is mentioned, and the reaction is carried out in a range from 0 to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound represented by the general formula (I) comprises a carboxylic acid represented by the formula (VI) and the following general formula (VIII):
  • Examples of the acid catalyst used in the present production method include hydrogen chloride, sulfuric acid, methyl sulfonic acid, P-toluene sulfonic acid and the like.
  • the acid catalyst is represented by the above general formula (VI II) Alcohol is used as a reaction solvent in a large excess, and the reaction is carried out at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the starting compounds used in the method for producing the compound of the present invention are, except for a part, known compounds, and the production methods of the novel compounds are described as reference examples.
  • compositions containing the compound represented by the above general formula (I) of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient are usually capsules, tablets, fine granules, granules, powders, and tablets. It is administered as a preparation for oral administration such as a preparation, or a preparation for parenteral administration such as a suppository. These preparations can be produced by a conventional method by adding a pharmacologically or pharmaceutically acceptable additive to the compound of the present invention represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof. it can.
  • Pharmaceutically and pharmaceutically acceptable additives used in oral preparations or suppositories include, for example, excipients (lactose, D-mannitol, sucrose, corn starch, crystalline cellulose, etc.), disintegrants (Carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, partially alpha starch, croscarmellose sodium, crospovidone, etc.), binder (hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.), lubricant (stearin Magnesium acid, talc, hydrogenated oil, dimethylpolyester Xane, hydrous silicon dioxide, light caustic anhydride, carnaupalow, etc.), plasticizer (triethyl citrate, glycerin fatty acid ester, polyethylene glycol, etc.), coating agent (hydroxypropyl methylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.), base Pharmaceutical ingredients such as pharmaceutical agents (polyethylene glycol, hard fat, etc.) are used
  • the dosage of the medicament of the present invention varies depending on the condition, age, etc. of the patient, but in general, for adults, 0.1 to 500 mg orally and 0.01 to 30 Om once daily for parenteral administration. Alternatively, it can be administered in several divided doses.
  • the extract was washed sequentially with water and saturated saline, and after dehydration, the solvent was distilled off. N-Heptane was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 57.6 g of colorless crystals. It was converted into a methanesulfonate salt by a conventional method, and recrystallized from hydrated isopropanol to obtain colorless crystals having a melting point of 209 to 21.5 ° C.
  • the following components were mixed by a conventional method and filled into hard capsules to produce capsules.
  • Example 5 used a methanesulfonate, and as a control compound, 4- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide) disclosed in JP-A-5-262724.
  • 1-piperidineacetic acid ⁇ hydrochloride (control compound 1) and 4- (4-amino-5-chloro-2- methoxybenzamide) —1-piperidine acetate ethyl 'hydrochloride (control compound 2) were used.
  • m 1 ffl to the army of dogs
  • test compound dissolved in 1% lactic acid-containing saline was administered intraduodenally (id) to beagle dogs more than 2 weeks after surgery, 2 hours or more after meals, and ascending colon contraction for 40 minutes after administration Exercise was observed. Table 1 shows the results.
  • the compound of the present invention exhibited an extremely strong colon contracting effect upon intraduodenal administration as compared with control compound 1, and showed a colon contracting effect almost equivalent to that of control compound 2. ,? : N3 ⁇ 4n + in Feret,
  • the compound of the present invention showed no or extremely weak emesis on oral administration as seen in Control Compound 2.
  • Novel Benzuami de derivative or a salt thereof of the present invention has excellent gastrointestinal motility enhancing effect, and because it can be less side effects oral administration, for the treatment ⁇ beauty / / or prevention of digestive diseases It is extremely useful as a medicine or an agent for improving gastrointestinal motility, for example, an agent for promoting defecation.

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Description

明 細 ベンズアミ ド誘導体及びそれを含有する医薬 技術分野
本発明は優れた消化管運動亢進作用を有し、 消化器系疾患治療剤、 特に消化管 運動機能改善剤として有用である新規なベンズアミ ド誘導体又はその塩に関する ものである。 背景技術
本出願人が先に開示した特開平 5— 2 6 2 7 2 4号公報には、 4— ( 4一アミ ノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピペリジン酢酸及びそのェ チルエステル誘導体が、 消化管機能亢進作用 （上部消化管運動亢進作用及び下部 消化管運動亢進作用） を有することが開示されている。
上記の既知化合物は、 上部消化管及び下部消化管に対して運動亢進作用を有す ることが知られている力 s、 4 - ( 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズ アミ ド） 一 1—ピぺリジン酢酸は経口吸収の面で問題があり、 そのェチルエステ ル誘導体は嘔吐等の望ましくない副作用を発現するため、経口投与に適さない等、 薬効及び安全性の面において必ずしも満足すべきものではなく、 問題点を残して いるのが現状である。 従って、 4— ( 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシべ ンズアミ ド） — 1—ピぺリジン酢酸の経口吸収性を改善し、 且つそのェチルエス テル誘導体の様な副作用が発現しないか、 又は軽減された薬剤の開発が求められ ている。 発明の開示
本発明者らは、 これらの問題点を解決すべく上記既知のベンズアミ ド誘導体の 酢酸エステルの挙動につき鋭意研究した結果、 本発明に係る新規なベンズアミ ド 誘導体、 即ち既知べンズアミ ド誘導体より炭素数の大きいアルキルエステル誘導 体である炭素数 3個から 6個のアルキルエステル誘導体が、 予期しえない優れた 消化管運動亢進作用を有し、 且つェチルエステル誘導体で見られた嘔吐誘発作用 が軽減又は消去されたことから、 経口投与も可能な消化器系疾患治療剤、 特に消 化管運動機能改善剤、例えば排便促進剤として極めて有用であることを見いだし、 本発明を完成させた。
即ち、 本発明は次の一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rは炭素数 3個から 6個のアルキル基、 好ましくは炭素数 3個から 6個 の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を表す。 ）
で示される新規な化合物又はその塩に関するものである。
本発明の好ましい態様によれば、 前記一般式 （ I ) で示される化合物中、 Rが 炭素数 4個から 5個のアルキル基、 好ましくは炭素数 4個から 5個の直鎖又は分 枝鎖状のアルキル基である化合物が提供され、 例えば、 Rとして n-ブチル基又は n-ぺンチル基である化合物が提供される。
また、 本発明の別の観点からは、 前記一般式 （ I ) で示される化合物又は生理 学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬が提供される。 本発明に より提供される医薬は、 例えば、 消化器系疾患の治療及び/又は予防のための医 薬、 特に消化管運動機能改善のための医薬として好適に用いることができる。 さらに本発明の別の観点からは、 上記の医薬の製造のための前記一般式 （ I ) で示される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用、 消化器系疾患の治療 及び/又は予防方法であって、 前記一般式 （ I ) で示される化合物又は生理学的 に許容されるその塩の治療及び/又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与 する工程を含む方法、 及び消化管運動機能の改善方法であって、 前記一般式（ I ) で示される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療及び/又は予防有効量 をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本発明の前記一般式 （ I ) 中、 Rで示される炭素数 3個から 6個のアルキル基 は、 直鎖状、 分枝鎖状、 環状、 又はそれらの組み合わせのいずれでもよいが、 好 ましくは直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を用いることができる。 炭素数 3個から 6個のアルキル基としては、 例えば、 n-プロピル基， イソプロピル基， シクロプ 口ピル基， n-ブチル基， イソブチル基， sec-ブチル基， tert-ブチル基， シクロブ チル基， シクロプロピルメチル基， n-ペンチル基， イソペンチル基， ネオペンチ ル基， tert-ペンチル基， 1-シクロプロピルェチル基， 2-シクロプロピルェチル基， 2-メチルシクロプロピルメチル基， シクロブチルメチル基， n-へキシル基， イソ へキシル基， シクロペンチルメチル基等が挙げられる。 直鎖又は分枝鎖状のアル キル基としては、 例えば、 n-プロビル基， イソプロピル基， n-ブチル基， イソブ チル基， sec-ブチル基， tert-ブチル基， n-ペンチル基， イソペンチル基， ネオペ ンチル基， tert-ペンチル基， n-へキシル基， イソへキシル基等が挙げられる。 本発明の前記一般式 （ I ) で示される化合物は、 必要に応じて塩、 好ましくは 生理学的に許容しうる塩に変換することも、 又は生成した塩から遊離塩基に変換 することもできる。 本発明の化合物の塩としては酸付加塩が挙げられ、 例えば、 塩酸， 臭化水素酸， ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩、 あるいはギ酸， 酢酸， プロピオン酸， 酪酸， 吉草酸， ピバル酸， トリフルォロ酢酸， アクリル酸， ォレイン酸， マレイン酸， フマル酸， クェン酸， シユウ酸， コハク酸， 酒石酸， リンゴ酸， マロン酸， 乳酸， グルタル酸， セバシン酸， グルコン酸， ラウリン酸， ステアリン酸， ゥンデカン酸， マンデル酸， メタンスルホン酸， エタンスルホン 酸， ベンゼンスルホン酸， 安息香酸， フ夕ル酸， ケィ皮酸， P-トルエンスルホン 酸， ニコチン酸， ピクリン酸， アジピン酸， ァスパラギン酸， グルタミン酸， 1 0—カンファ一スルホン酸及びこれらの光学活性体等の有機酸塩が挙げられる。 また、 本発明の前記一般式 （I ) で示される化合物又はその塩は、 製造条件に より任意の結晶形として存在することができ、 任意の水和物又は溶媒和物として 存在することもできるが、 これらの結晶形， 水和物及び溶媒和物並びにそれらの 混合物も本発明の範囲に包含される。 さらに、 本発明の前記一般式 （ I ) で示さ れる化合物は、 Rの種類により 1個又は 2個以上の不斉炭素を有する場合がある が、 1個又は 2個以上の不斉炭素に基づく光学活性体又はジァステレォ異性体、 あるいはそれらの任意の混合物又はラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含 される。
本発明の前記一般式 （ I ) で示される化合物の具体例として、 以下の化合物及 びそれらの塩を挙げることができるが、 本発明はこれらの例に限定されるもので はない。
( 1 ) 4 - ( 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピペリ ジン酢酸 n-プロピル
(2) 4一 （4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1ービペリ ジン酢酸ィソプロピル
(3) 4一 （4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピペリ ジン酢酸 n-ブチル
(4) 4一 （4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ― 1—ピペリ ジン酢酸ィソブチル
(5 ) 4— ( 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1ーピペリ ジン酢酸 n-ペンチル
(6 ) 4 - ( 4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピペリ ジン酢酸ィソペンチル
(7) 4— ( 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1ーピペリ ジン酢酸 n-へキシル
(8) 4 - ( 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1ーピペリ ジン酢酸イソへキシル
さらに、本発明の好ましい化合物として、以下の化合物を挙げることができる。
(1) 4一 （4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1ーピペリ ジン酢酸 n-ブチル
(2) 4 - (4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピペリ ジン酢酸 n-ペンチル
本発明の前記一般式 （I) で示される化合物は、 例えば以下の方法により製造 することができるが、 当該化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるわけで はない。
本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、 前記一般式 （I) で示 される化合物は、 次の式 （II) ：
Figure imgf000007_0001
で示されるァミンと、 次の一般式 （III) ：
X-CH2C00 (III)
(式中、 Rは前述の定義と同意義であり、 Xはハロゲン原子又は P-トルエンスル ホニルォキシ基， メタンスルホニルォキシ基等の脱離基を表す。 ）
で示される化合物とを、 溶媒中で塩基の存在下に反応させることにより製造する ことができる。
本製造方法において使用される溶媒としては、 反応を阻害しない限りいかなる ものでもよく、 例えば、 メタノール， エタノール， イソプロパノール， tert-ブ夕 ノール， 2—メ トキシエタノール等のアルコール系溶媒、 ベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 酢酸ェチル， アセトン， テトラヒドロフラ ン， 1, 4一ジォキサン， ァセトニトリル， N, N—ジメチルホルムアミ ド， ジ メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が、 使用される塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 炭酸水素ナトリウム， 炭酸水素力リウ ム等の無機塩基が挙げられ、 反応は室温から溶媒の還流温度までの範囲で行われ る。
本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、 前記一般式 （I ) で示 される化合物は、 次の式 （IV) ：
Figure imgf000008_0001
で示されるカルボン酸を、 常法によりカルボン酸活性化剤を反応させて酸クロリ ド又は混合酸無水物等に誘導した後、 次の一般式 （V) ：
Figure imgf000008_0002
(式中、 Rは前述の定義と同意義である。 ）
で示されるァミンと、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下で反応させることによ り製造することができる。
本製造方法において使用されるカルボン酸活性化剤としては、 例えば、 塩化チ ォニル， ォキサリルクロリ ド， クロ口ギ酸ェチル， 塩化ビバロイル， 1， 1， 一 カルボニルジイミダゾ一ル， 1， 3—ジシクロへキシルカルボジイミ ド， プロピ ルホスホン酸無水物等が挙げられ、 使用される溶媒としては、 反応を阻害しない 限りいかなるものでもよく、 例えば、 塩化メチレン， クロ口ホルム， 1 , 2—ジ クロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ベンゼン， トルエン， キシレン等 の芳香族炭化水素系溶媒、 酢酸ェチル， アセトン， テトラヒドロフラン， 1， 4 一ジォキサン， ァセトニトリル， N， N—ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスル ホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。 また、 使用される塩基とし ては、 例えば、 トリェチルァミン， N， N—ジイソプロビルェチルァミン， 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] —7—ゥンデセン， ピリジン， 4—ジメチル アミノビリジン等の有機塩基、 又は、 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 炭酸水素 ナトリウム， 炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙げられ、 反応は 0 °Cから溶媒の 還流温度までの範囲で行われる。
本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれば、 前記一般式 （I ) で示 される化合物は、 次の式 （VI) ：
Figure imgf000009_0001
で示されるカルボン酸と、 次の一般式 （VII) ：
Y - R (VII)
(式中、 Rは前述の定義と同意義であり、 Yはハロゲン原子又は P-トルエンスル ホニルォキシ基， メタンスルホニルォキシ基等の脱離基を表す。 ）
で示される化合物とを、 溶媒中で塩基の存在下に反応させることにより製造する ことができる。
本製造方法において使用される溶媒としては、 反応を阻害しない限りいかなる ものでもよく、例えば、酢酸ェチル，テトラヒドロフラン， 1 , 4—ジォキサン， N , N—ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶 媒が挙げられ、 使用される塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム， 水酸化ナ トリウム， 水酸化カリウム， 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 炭酸水素ナトリウ ム， 炭酸水素カリウム等の無機塩基、 又は、 トリェチルァミン， N , N—ジイソ プロピルェチルァミン， ナトリウムメ トキシド， ナトリウムエトキシド， 1， 8 —ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセン等の有機塩基が挙げられ、 反 応は 0 から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
本発明に係る化合物の製造方法の第四の様式によれば、 前記一般式 （I ) で示 される化合物は、 前記式 （VI) で示されるカルボン酸と、 次の一般式 （VIII) ：
H O - R (VI I I)
(式中、 Rは前述の定義と同意義である。 ）
で示されるアルコールとを、 酸触媒の存在下で反応させることにより製造するこ とができる。
本製造方法において使用される酸触媒としては、 例えば、 塩化水素， 硫酸， メ 夕ンスルホン酸， P-トルエンスルホン酸等が挙げられ、 また、 使用される前記一 般式 （VI II) で示されるアルコールは反応溶媒も兼ねて大過剰に用いられ、 反応 は室温から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
なお、 本発明化合物の製造方法において用いられる原料化合物は、 一部を除き 公知化合物であり、 新規の化合物については、 その製造方法を参考例として記載 した。
本発明の前記一般式 （ I ) で示される化合物又は生理学的に許容されるその塩 を有効成分とする医薬は、 通常、 カプセル剤， 錠剤， 細粒剤， 顆粒剤， 散剤， シ 口ップ剤等の経口投与製剤、あるいは坐剤等の非経口投与製剤として投与される。 これらの製剤は本発明の前記一般式 （ I ) で示される化合物又は生理学的に許容 されるその塩に薬理学的， 製剤学的に許容しうる添加物を加え、 常法により製造 することができる。 経口投与製剤又は坐剤において用いられる薬理学的， 製剤学 的に許容しうる添加剤としては、 例えば、 賦形剤 （乳糖， D—マンニトール， 白 糖， トウモロコシデンプン， 結晶セルロース等） ， 崩壊剤 （カルボキシメチルセ ルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム，部分アルファ一化デンプン， クロスカルメロ一スナトリウム， クロスポビドン等） ， 結合剤 （ヒドロキシプロ ビルセルロース， ヒドロキシプロピルメチルセルロース， ポリビニルピロリ ドン 等） ， 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム， タルク， 硬化油， ジメチルポリシ口 キサン， 含水二酸化ケイ素， 軽質無水ケィ酸， カルナウパロウ等） ， 可塑剤 （ク ェン酸トリエチル， グリセリン脂肪酸エステル， ポリエチレングリコール等） ， コ一ティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース， 白糖，酸化チタン等）， 基剤 （ポリエチレングリコール， ハードフアット等） 等の製剤用成分が使用され る。
本発明の医薬の投与量は、 患者の症状， 年齢等により異なるが、 通常成人の場 合、 経口投与で 0. 1〜 500mg、 非経口投与で 0. 01〜 30 Om を、 1日 1 回又は数回に分けて投与することができる。 実施例
以下、 本発明を実施例によって説明するが、 本発明はこれらの例の特定の細部 に限定されるものではない。 実施例 1
4一 （4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1ービベリジ ン酢酸 n-ブチル ·メタンスルホン酸塩
4— (4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1ーピベリジ ン酢酸 68. 0 g, 炭酸カリウム 27. 5 g及び無水 N， N—ジメチルホルムァ ミ ド 5 10mlの混合物を外温 60 °Cで 1. 5時間攪拌し、 臭化 n-ブチル 22. 4 mlの無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド 26ml溶液を滴下し、 さらに同温で 1. 5時間攪拌した。 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水と飽 和食塩水で順次洗浄し、 脱水後溶媒を留去した。残渣に n-ヘプタンを加え析出し た結晶を濾取して、 無色結晶 57. 6 gを得た。 常法によりメタンスルホン酸塩 とし、 含水イソプロパノールから再結晶して、 融点 209~2 1 1. 5°Cの無色 結晶を得た。
元素分析値 C19H28C 1N304 ' CH403S
理論値 C, 48.63; H， 6.53; N， 8.51 実験値 C, 48.37; H, 6.81; N, 8.44 実施例 1の方法に従って、 実施例 2〜 7の化合物を得た。
実施例 2
4— (4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピベリジ ン酢酸 n-プロビル ·メタンスルホン酸塩
性状 無色針状晶 （イソプロパノール）
融点 209〜 210 °C
元素分析値 C18H26C1N304 ' CH403S
理論値 C, 47.54; H, 6.30; N, 8.75
実験値 C, 47.47; H, 6.41; , 8.69 実施例 3
4一 （4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1ーピベリジ ン酢酸ィソプロビル ·塩酸塩
性状 無色針状晶 （イソプロパノール）
融点 125~130°C
元素分析値 C18H26C 1N304 - HC 1 - 2H20
理論値 C, 47.37; H, 6.85; N, 9.21
実験値 C, 47.46; H， 6.67; N, 9.14 実施例 4
4 - (4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピペリジ ン酢酸イソブチル ·メタンスルホン酸塩
性状 無色針状晶 （イソプロパノール）
融点 207〜208°C
元素分析値 C19H28C 1N304 · CH403S · 1/4H20 理論値 C, 48.19; H, 6.57; N, 8.43
実験値 C， 48.14; H， 6.80; N, 8.36 実施例 5
4— (4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピベリジ ン酢酸 n-ペンチル
<メタンスルホン酸塩 >
性状 無色針状晶 （イソプロパノール）
融点 202. 5〜203°C
元素分析値 C2。H3QC 1N304， CH403S
理論値 C, 49.65; H， 6.75; N， 8.27
実験値 C, 49.46; H， 6.98; N， 8.22
<L—酒石酸塩 >
性状 無色針状晶 （イソプロパノール）
融点 1 55. 5〜： 156. 5 °C
元素分析値 C2QH3。C 1 N304 · C4H606
理論値 C， 51.29; H， 6.46; N， 7.48
実験値 C， 51.13; H, 6.30; N， 7.40 実施例 6
4 - (4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピベリジ ン酢酸ィソペンチル ·メタンスルホン酸塩
性状 無色針状晶 （イソプロパノール）
融点 1 99. 5〜 20 1 °C
元素分析値 C2。H3。C 1N304 ' CH403S · 3/4 H20
理論値 C, 48.36; H, 6.86; N, 8.06
実験値 C, 48.24; H, 6.64; N， 8.02 実施例 7
4一 （4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピベリジ ン酢酸 n-へキシル ·塩酸塩
性状 無色板状晶 （イソプロパノール）
融点 133〜137°C
元素分析値 C21H32C 1N304 · HC 1 · 1/2 H20
理論値 C， 53.50; H， 7.27; N, 8.91
実験値 C， 53.26; H, 7.27; N， 8.82 実施例 8
4一 （4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピベリジ ン酢酸 n-ブチル ·塩酸塩
4 - (4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1ービベリジ ン酢酸 5. 00 gの n-ブ夕ノール 75ml懸濁液に硫酸 1. 80 gを加え、 混合物 を 3時間還流した。 反応混合物の溶媒を留去し、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加 え液性を pH9~l 0に調整し、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 脱水後溶媒を留去した。 残渣に水を加えて 10%塩酸で液性を pH 2 に調整し、 析出結晶を濾取して、 水とジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、 淡黄色結晶 5. 5 1 gを得た。 n-ブ夕ノールから再結晶して、 融点 133〜13 6. 5 °Cの微褐色針状晶を得た。 さらに、 イソプロパノールから再結晶して、 融 点 141〜 144 °Cの無色針状晶を得た。
元素分析値 C19H28C1N304 ' HC 1 · H2〇
理論値 C, 50.45; H, 6.91; N, 9.29
実験値 （：， 50.37; H, 6.58; N, 9.26 参考例 1
4— tert-ブトキシカルボニルアミノー 1—ピぺリジン酢酸 n-ブチル 4— (tert-ブトキシカルボニルァミノ） ビぺリジン 1. 00 g及びトリエチル ァミン 0.72 mlの無水 N，N—ジメチルホルムアミ ド 6 ml懸濁液を、内温 5 0°C で攪拌下、 クロ口酢酸 n-ブチル 0. 7 9 gの無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド 4ml溶液を滴下し、 同温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出結晶を濾取 し、 水と n-ヘプタンで順次洗浄して、 融点 1 1 5. 5- 1 1 6. 5 °Cの無色鱗片 状晶 1. 46 gを得た。
元素分析値 C16H3()N204
理論値 C, 61.12; H, 9.62; N, 8.91
実験値 C， 60.90; H， 9.60; N， 8.88 参考例 2
4一アミノー 1—ビぺリジン酢酸 n-ブチル
4—tert-ブトキシカルボニルアミノー 1—ビペリジン酢酸 n-ブチル 1. 3 5 gに塩化水素イソプロパノール溶液 6 mlを加えて、 室温で 1 5分間攪拌した。溶 媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン 5ml及び卜リエチルァミン 1. 3mlを加 え、析出する固体を濾去し、濾液の溶媒を留去して 1. 04 gの無色液体を得た。 マススぺクトル m/z : 2 1 4 (M+)
I Rスペクトル レ (liq.) cm"1： 2960, 2940, 1746
NMRスペクトル （5 (CDC13) ppm： 0.93(3H,t，J二 7.5Hz)，1.37(2H，sex，J=7.5Hz) ,1.45-1.55(2H，m),1.55- 1.65(2H,m),1.86(2H，d，J=12Hz)，2.02(2H,brs)，2.20- 2.3 0(2H，m)，2.65- 2.75(lH，m),2.90(2H，d,J=12Hz)，3.21(2H，s),4.12(2H，t,J=7.5Hz) 実施例 9
4- (4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1ーピベリジ ン酢酸 n-ブチル
<メタンスルホン酸塩 >
4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ安息香酸 1 0 6 5 gの無水テトラヒド 口フラン 1 1 L懸濁液に、 トリエチルァミン 821mlを加え、 氷冷下で 1時間攪 拌した。 反応混合物にクロロギ酸ェチル 526 mlを滴下し、 氷冷下で 1. 5時間 攪拌後、 4一アミノー 1—ピベリジン酢酸 n-ブチル 1260 gの無水テトラヒド 口フラン 2. 4L溶液を滴下し、 氷冷下で 2時間攪拌した。 析出固体を濾去し、 濾液の溶媒を留去した。 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 メチルイソプチルケ トンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 脱水後、 溶媒を留去し、 残渣を ジイソプロピルエーテルで洗浄して無色結晶 （遊離塩基） 1759 gを得た。 常 法によりメタンスルホン酸塩とし、 含水イソプロパノールから再結晶して、 融点 209-21 1. 5 °Cの無色結晶を得た。 得られた化合物は、 実施例 1で得られ た化合物と I Rスぺクトル及び NMRスぺクトルで一致した。
上記の遊離塩基を使用して、 以下の酸付加塩を常法により合成した。
<臭化水素酸塩 >
性状 無色針状晶 （イソプロパノール）
融点 198 ~ 201 °C
元素分析値 C19H28C 1N304 - HBr · H20
理論値 C， 45.93; H， 6.29; N， 8.46
実験値 C, 45.85; H， 6.09; N, 8.41
<硝酸塩 >
性状 黄色プリズム状晶 （イソプロパノール）
融点 168 ~ 170 °C
元素分析値 C19H28C 1Ν304 · HN〇3
理論値 C, 49.51; H, 6.34; N, 12.16
実験値 C, 49.52; H, 6.20; N, 12.10
ぐ硫酸塩 >
性状 無色針状晶 （含水イソプロパノール）
融点 220〜223°C (分解）
元素分析値 C19H28C 1N304 - H204 S 理論値 C, 46.01; H， 6.10; N， 8.47
実験値 C, 45.99; H, 5.93; N, 8.38
ぐ燐酸塩 >
性状 無色針状晶 （イソプロパノール）
融点 100 ~ 104 °C
元素分析値 C19H28C 1 N304 · H304P · 1/4H20 理論値 C, 45.60; H， 6.35; N, 8.40
実験値 C, 45.54; H， 6.08; N， 8.40
<フマル酸塩〉
性状 無色プリズム状晶 （イソプロパノール） 融点 178〜 180 °C
元素分析値 C19H28C 1N304 · C4H404
理論値 C, 53.75; H， 6.28; N, 8.18
実験値 C, 53.49; H， 6.09; N， 8.15
<マレイン酸塩〉
性状 無色プリズム状晶 （イソプロパノール） 融点 124〜 126 °C
元素分析値 C19H28C 1N304 · C4H404 · 1/2 H20 理論値 C, 52.82; H, 6.36; N, 8.03
実験値 C， 52.60; H, 6.19; N， 8.07
<p -トルエンスルホン酸塩 >
性状 無色針状晶 （イソプロパノール）
融点 208〜 2 1 1 °C
元素分析値 C19H28C 1N304 - C7H803S
理論値 C, 54.78; H, 6.36; N, 7.37
実験値 C, 54.55; H, 6.34; N， 7.35
<L一酒石酸塩 > 性状 無色プリズム状晶 （イソプロパノール）
融点 186〜187°C (分解）
元素分析値 C19H28C 1 N304 · C4H606
理論値 C, 50.41; H， 6.25; N， 7.67
実験値 C， 50.14; H, 6.13; N, 7.57
<マロン酸塩 >
性状 無色プリズム状晶 （イソプロパノ一ルージイソプロピルエーテル） 融点 105〜 106 °C
元素分析値 C19H28C 1N304 · C3H404- 1/2 H20
理論値 C， 51.71; H, 6.51; N， 8.08
実験値 C， 51.41; H, 6.24; N， 8.18
<コハク酸塩 >
性状 無色プリズム状晶 （イソプロパノール—ジイソプロビルエーテル） 融点 1 10〜 11 1 °C
元素分析値 C19H28C 1 N304 · C4H604
理論値 C, 53.54; H, 6.64; N, 8.14
実験値 C， 53.34; H， 6.50; N， 8.11
く D— （ + ) —リンゴ酸塩〉
性状 無色プリズム状晶 （イソプロパノール—ジイソプロピルエーテル） 融点 1 1 1 ~ 1 12 °C
元素分析値 C19H28C 1 N304 · C4H605
理論値 C， 51.93; H， 6.44; N, 7.90
実験値 C, 51.76; H， 6.28; N, 7.93
<L一 （―） —リンゴ酸塩〉
性状 無色プリズム状晶 （イソプロパノール—ジイソプロビルエーテル） 融点 1 11~1 12 C
元素分析値 C19H28C 1 N304 · C4H605 W 理論値 C, 51.93; H， 6.44; N, 7.90
実験値 C， 51.71; H, 6.30; N, 7.87 製剤例 1 (錠剤）
常法により下記の成分を混合し、 錠剤を製造した。
実施例 1 (又は 9) の化合物 5mg
乳糖 適量
トゥモロコシデンプン 15mg
ポリビエルピロリ ドン 2mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4mg
ポリエチレングリコール 0. 5mg
醚化チタン Q. 5mg
10 Omg 製剤例 2 (カプセル剤）
常法により下記の成分を混合し、 硬カプセルに充填して、 カプセル剤を製造し た。
実施例 9の化合物 1 Omg
乳糖 適量
カルボキシメチルセルロースカルシウム 5mg
ヒドロキシプロピルセルロース lmg
ステア'）ン酸マグネシウム lmg
8 Omg 製剤例 3 (散剤）
常法により下記の成分を混合し、 散剤を製造した。 実施例 9の化合物 1 Onig
乳糖
D—マンニトール 50 Omg
ヒドロキシプロピルセルロース 2 Omg
タルク 2_mg_
100 Omg 製剤例 4 (坐剤）
常法により下記の成分を混合し、 坐剤を製造した。
実施例 9の化合物 5mg
Figure imgf000020_0001
130 Omg 以下、 本発明化合物が有する優れた作用の一例として、 無麻酔ィヌの結腸運動 に対する作用を示し、 また、 副作用としてはフェレッ トにおける嘔吐誘発作用の 各試験結果を示した。 なお、 実施例 5の化合物はメタンスルホン酸塩を用い、 ま た、対照化合物として、特開平 5— 262724号公報に開示されている 4— (4 一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 1—ピペリジン酢酸 ·塩 酸塩 （対照化合物 1) 及び 4— (4—アミノー 5—クロ口— 2—メ トキシベンズ アミ ド） — 1ーピペリジン酢酸ェチル '塩酸塩 （対照化合物 2) を用いた。 . m 1 ： ィヌの ί^;軍 に する ffl
伊藤らの方法 [日本平滑筋学会雑誌， 13卷， 33頁 （ 1976年） 又はガス トロェンテロ口ジァ ' ジャポニカ （Gastoroenterologia Japonica)， 12卷， 4 号， 18頁 （ 1977年） ] に従い、 体重 7. 9〜12. 0kgの雌雄ビーグル犬 に全身麻酔下で、張力トランスデューサ一を盲腸より 10cm肛門側の上行結腸に おける輪状筋の収縮運動が測定できる方向に慢性的に縫着した。 また、 サイラス ティックチューブを十二指腸に植え込み、 十二指腸内投与用カテーテルとした。 手術より 2週間以上経過したビーグル犬に、 1 %乳酸含有生理食塩水に溶解した 被験化合物を、 食後 2時間以上経過後に、 十二指腸内（i.d.)投与し、 投与後 40 分間の上行結腸の巨大収縮運動の発現を観察した。 結果を表 1に示す。
Figure imgf000021_0001
本発明化合物は、 対照化合物 1に比べ十二指腸内投与時の結腸収縮作用が極め て強く、 対照化合物 2とほぼ同程度の結腸収縮作用を示した。 , ？. ： フェレ、 トにおける n¾n+ (乍¾
体重 0. 9~ 1. 3kgの雄性フェレッ トを 16時間絶食後、 10%ジメチルス ルホキシド水溶液に溶解した被験化合物を経口投与 (p.o.)し、 投与後 2時間の嘔 吐の有無を観察した。 結果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000022_0001
本発明化合物は対照化合物 2で見られるような、 経口投与時の嘔吐発現が見ら れないかもしくは極めて弱かった。 産業上の利用可能性
本発明の新規なベンズアミ ド誘導体又はその塩は、 優れた消化管運動亢進作用 を有し、 且つ副作用が少なく経口投与も可能なことから、 消化器系疾患の治療及 び / /又は予防のための医薬、 あるいは消化管運動機能改善剤、 例えば排便促進剤 として極めて有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
I . 次の一般式
Figure imgf000023_0001
(式中、 Rは炭素数 3個から 6個のアルキル基を表す。 ）
で示される化合物又はその塩。
2 . Rが炭素数 3個から 6個の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基である請求の範囲 第 1項に記載の化合物又はその塩。
3 . Rが炭素数 4個から 5個の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基である請求の範囲 第 1項に記載の化合物又はその塩。
4 . Rが n-ブチル基又は n-ペンチル基である請求の範囲第 1項に記載の化合物又 はその塩。
5 . 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許 容されるその塩を有効成分として含有する医薬。
6 .消化器系疾患の治療及び/又は予防に用いる請求の範囲第 5項に記載の医薬。
7 . 消化管運動機能改善のために用いる請求の範囲第 5項に記載の医薬。
8 . 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許 容されるその塩を有効成分として含有する消化管運動機能改善剤。
9 . 請求の範囲第 6項〜第 7項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第 1項〜 第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用。
10. 消化器系疾患の治療及び/又は予防方法であって、 請求の範囲第 1項〜第 4 項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療及び/ 又は予防有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
II . 消化管運動機能の改善方法であって、 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療及び/又は予防有効 量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法 c
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