WO2001015525A1 - Organ preservatives - Google Patents

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WO2001015525A1
WO2001015525A1 PCT/JP2000/005731 JP0005731W WO0115525A1 WO 2001015525 A1 WO2001015525 A1 WO 2001015525A1 JP 0005731 W JP0005731 W JP 0005731W WO 0115525 A1 WO0115525 A1 WO 0115525A1
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inhibitor
alkyl
substituent
production
interleukin
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French (fr)
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Yasuo Morishita
Izumi Takeyoshi
Daisuke Yoshinari
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/10—Preservation of living parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/10—Preservation of living parts
    • A01N1/12—Chemical aspects of preservation
    • A01N1/122—Preservation or perfusion media
    • A01N1/126—Physiologically active agents, e.g. antioxidants or nutrients

Definitions

  • the present invention comprises, as active ingredients, a mitogen-activatedprote 1 nkinase (MAFK) inhibitor and / or an interleukin-1 (] L—]) and / or a tumor necrosis factor (TNF) production inhibitor.
  • MAFK mitogen-activatedprote 1 nkinase
  • TNF tumor necrosis factor
  • the present invention relates to an ex vivo organ preservative in organ transplantation surgery, and is used in the medical field.
  • the present invention is useful for preserving organs removed for organ transplantation such as lung, liver, heart, kidney, digestive system (eg, knee, small intestine, etc.), and brain. Made to provide effective organ preservatives
  • the present invention revealed that M ⁇ PK inhibitor and / or interleukin-11 (IL-11) and / or tumor necrosis factor were contained in an organ preservation solution.
  • an inhibitor of (TN I-) production By containing an inhibitor of (TN I-) production, the vial of the transplanted organ can be maintained by preventing the isolated transplanted organ from deteriorating.
  • the present invention was completed based on the new finding that it is effective as an organ preservative, based on the experimental results that the storage time is significantly extended and that the survival rate at the time of liver transplantation is improved.
  • the present invention provides an organ preservation method characterized by containing a MAPK inhibitor and / or an interleukin-] (IL-11) and / or a tumor necrosis factor (TNI-) production inhibitor as an active ingredient.
  • a MAPK inhibitor and / or an interleukin-] (IL-11) and / or a tumor necrosis factor (TNI-) production inhibitor as an active ingredient.
  • IL-11 interleukin-]
  • TAI- tumor necrosis factor
  • M MPK inhibitor examples include a p38 MAPK inhibitor or a stressactivated protein kinase / c-JunN-terminalkinae (SAR) ⁇ / JNK) MAPK inhibitor.
  • Preferable examples of the interleukin-1 (1L-1) production inhibitor include an interleukin-1 ⁇ (1L-1 ⁇ ) production inhibitor.
  • Tumor necrosis factor (TNF) is a preferred example of production inhibitor), tumor necrosis factor - ⁇ '(TNF -.
  • IL-1 IL-11
  • TNF tumor necrosis factor
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl or acyl
  • R 2 is hydrogen or acyl
  • R : i is an aryl which may have a suitable substituent, or a heterocyclic group which may have a suitable substituent
  • R 1 represents a heterocyclic group which may have a suitable substituent, a heterocyclic (lower) alkyl, a heterocyclic thio, or a heterocyclic sulfinyl, respectively.
  • a suitable substituent a heterocyclic (lower) alkyl, a heterocyclic thio, or a heterocyclic sulfinyl, respectively.
  • the salts thereof described in W092 / / 2154 (which is incorporated herein by reference).
  • R 1 is an aryl optionally having a suitable substituent or a heterocyclic group optionally having a suitable substituent
  • R 2 is an aryl which may have a suitable substituent or a heterocyclic group which may have a suitable substituent
  • Y may each have a suitable substituent
  • R ′ is a phenyl which may have a suitable substituent or a heterocyclic group which may have a suitable substituent
  • R is an aryl which may have a suitable substituent or a heterocyclic group which may have a suitable substituent
  • R 'is hydrogen or acyl
  • R ' is hydrogen, lower alkyl, cyclo (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl, mono (lower) alkyl, carbonyl (lower) alkyl, Protected carboxy (lower) alkyl, optionally substituted ar (lower) alkyl, ar (lower) alkenyl, bridged tricyclic alkyl, optionally substituted Heterocyclic group, acyl or formula
  • R f ′ may be hydrogen or lower alkyl ”, and the compounds and salts thereof described in WO94 / ⁇ 9330 (this publication is cited and incorporated herein by reference). More preferably, 7— (4-fluorophenyl) -12—phenylenyloxyleuyl 8 -— (bilidine-14-yl) 1-1,2,3,4—tetrahydrobirazolo [5,] -c] [], 2, 4] triazine and sulfate), but are not limited thereto, and include known or novel M MPK inhibitors and / or interleukins.
  • An inhibitor of the production of 1 (IL-]) and / or tumor necrosis factor (TNF) can be used in the present invention.
  • the above-mentioned known compounds exemplified as MA PK inhibitors and / or inhibitors of the production of interleukin-11 (IL-1) and / or tumor necrosis factor (TNF) can be obtained by the methods described in the above-mentioned literature or conventional methods Can be manufactured by
  • M ⁇ PK inhibitors and / or interleukins When the production inhibitor of (IL-1) and / or tumor necrosis factor (TNF) has a stereoisomer due to an asymmetric carbon atom, each stereoisomer and a mixture thereof are also ⁇ PK inhibitors in the present invention. And / or interleukin-11 (1L-1)) and / or tumor necrosis factor (TNF) production inhibitors.
  • Suitable salts of the above compounds 1, 2, and 3 include conventional non-toxic salts, such as salts with inorganic bases, such as alkali metal salts (eg, sodium salt).
  • Salt potassium salt, earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.), ammonium salt; salt with organic base, eg, organic amine salt (eg, triethylamine) Salts, pyridine salts, icoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N'-dibenzylethylenediamine salts, etc.
  • organic base eg, organic amine salt (eg, triethylamine) Salts, pyridine salts, icoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N'-dibenzylethylenediamine salts, etc.
  • organic base eg, organic amine salt (eg, triethylamine) Salts, pyridine salts, icoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N'-dibenzylethylenedi
  • Inorganic acid addition salts eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • organic carboxylic or sulfonate addition salts eg, formate, acetate, trifluoroacetate, etc.
  • With basic or acidic amino acids eg, arginine, aspartic acid, glutamate, etc.
  • Compounds 1, 2, and 3 can form solvates with water, ethanol, glycerol, and the like.
  • Such solvates also include salts with bases or acid addition salts such as salts.
  • Included in the present invention are MAPK inhibitors and / or inhibitors of production of interleukin-11 (IL-11) and / or tumor necrosis factor (TNF).
  • IL-11 interleukin-11
  • TNF tumor
  • the MA ⁇ II inhibitor and / or the interleukin-1-1 (1L-1) and / or tumor necrosis factor (TNF) production inhibitor of the present invention is useful as an active ingredient of an extracorporeal organ preservative. ,:
  • the above-mentioned organ preservative can be used in the form of a preservative solution for preserving an organ for transplantation after extirpation.
  • the preservative include physiological saline, phosphate-buffered saline, and citrate buffer.
  • One or more of the above-mentioned organ preservatives, which are active ingredients, can be dissolved and adjusted in a buffer or isotonic solution that is acceptable
  • the use amount of the organ preservative of the present invention varies depending on the type, size, storage condition, etc. of the removed organ, but usually, the active ingredients thereof are an M ⁇ PK inhibitor and / or an interleukin. 1 (IL-1) and / or tumor necrosis factor (TNF) production inhibitor at a final concentration of 0.] ⁇ g / m 1 to 3 (_) 0 ⁇ g / m
  • IL-1 interleukin. 1
  • TNF tumor necrosis factor
  • Test Example 1 Examination of organ preservation effect using continuous coronary perfusion preservation method Test method
  • LVP left ventricular pressure primary differential value
  • test compound added group a perfusion solution was used at 4 ° C. for both groups, and the coronary perfusion flow was maintained at 30 to 50 m 1 / hr.
  • the test compound was added to the perfusate at a concentration of 20 mg / L. F.
  • the animals were orthotopically transplanted under extracorporeal circulation (CPB), and all the patients withdrew from CPB one hour after reperfusion 2 hours after withdrawal from PB (ie 3 hours after reperfusion), measure CO, LVP, ⁇ LV dp / dt under administration of 10 mg of CVP and 5 ⁇ g / kg / min of dopamine (DO ⁇ ).
  • CPB extracorporeal circulation
  • DO ⁇ dopamine
  • a male Lewis rat weighing 200-260 g was used as a model for orthotopic liver transplantation. Under isoflurane anesthesia, a 4 C section of the aorta was used. ) Solution After injecting 100ml / kg rat body weight and draining, the donor liver was removed. The removed liver was stored in a container filled with 'r'C sol Lition -10m] for 30 hours. Using the anesthesia of the donor, the liver of the donor was used as the recipient and the two-cuff method (the upper hepatic inferior vena cava was anastomosed by continuous suture and the lower hepatic inferior vena cava and portal vein were cuffed). Transplanted orthotopically.
  • the hepatic artery was not reconstructed.
  • the common bile duct was anastomosed with an inner tube.
  • transfer the donor liver into 4 C of Ringer's solution and inject 4 ml of Ringer's solution at 4 ° C from the portal vein with a gentle injection of 25 kg I kg rat body weight.
  • the experiment was divided into a control group and a treatment group. In the treatment group, the test compound was added to all of the above UW solutions at a concentration of 60 nig.
  • the amount of P38 MAPK was expressed as a ratio to the mean value of the control group at each measurement time point, which was set to 1.
  • Test compound 7- (4-fluorophenyl) -2-phenylglycoxyloyl -8- (Bilidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydrobizo [5, tric] [1, 2, 4] triazine / sulfate ( Compound disclosed in Example 28 of WO 94 Z 19 350)
  • Test example 3 Toxicity test
  • test compound (0 mg Z kg) was orally administered to rats (5 animals / sex / group) once a day for 7 days a week for 2 weeks, but no deaths were observed during the course.
  • rats (5 animals / sex / group) once a day for 7 days a week for 2 weeks, but no deaths were observed during the course.
  • the invention's effect was orally administered to rats (5 animals / sex / group) once a day for 7 days a week for 2 weeks, but no deaths were observed during the course.

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Description

明細書 臓器保存剤 技術分野
本発明は、 m i t o g e n — a c t ι v a t e d p r o t e 1 n k i n a s e ( M A F K ) 阻害剤および/またはイ ンターロイキ ンー 1 ( 】 L — ] ) および/または腫瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻 害剤を有効成分と して含有するこ とを特徴とする臓器移植手術にお ける生体外の臓器保存剤に関するものであり 、 医療の分野で利用さ れる 背景技術
インタ一ロイキン一 ] ( 1 L— ] ) および/または腫瘍壊死因子 （ T N F ) の産生阻害活性を有する化合物は W O 9 2 / 1 2 1 5 4、 E P 5 3 ] 9 0 ] A 2、 W O 9 4 / 1 9 3 5 0等で知られてレ、る, さ らに、 W O 9 4 / 1 9 3 5 0の実施例 2 8に開示の化合物である 7 — ( 4 — フノレオロ フェニノレ ） 一 2 — フエニ ノレグ リ オキシロイノレ一 8 — ( ピ リ ジン一 4 ーィノレ ） 一 1 , 2， 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ビラ ゾロ [ 5,卜 c] [1, 2 1] ト リ アジン · 硫酸塩に p 3 8 M A P K阻害作用を有 するこ とが予想されるこ と力 Y . O 1. a n i e t a ] . 丁 r a n s p 1 a n t a t. i o n P r o c e e d i n g s , 3 1 ， 1 0 ] 0 — ] 0 1 1 ( 1 9 9 9 ) で知られている υ し力 しながら、 これらの化合物が、 臓器移植手術における生体外の臓器保存剤と し て有用であるこ とは知られていなかった ,
本発明は、 肺、 肝臓、 心臓、 腎臓、 消化器 （例えば、 膝臓、 小腸 など） 、 脳などの臓器移植のために摘出された臓器を保存するのに 有効な臓器保存剤を提供するこ とを目的と してなされたものである
発明の開示
本発明者が前記課題を達成するために鋭意研究を進めた結果、 本 発明は臓器保存液中に M Λ P K阻害剤および/またはイ ンターロイキ ン一 1 ( I L一 1 ) および/または腫瘍壊死因子 （ T N I- ) の産生阻 害剤を含有するこ とによ り 、 摘出した移植用臓器の劣化を防ぐこ と によ り移植用臓器の viabi] を保つことができ、 なおかつ生体外の 臓器保存時間を有意に延長する という実験結果及び肝移植時の生存 率が向上するという実験結果から、 臓器保存剤と して有効であると の新たな知見に基づき本発明を完成した。
すなわち、 本発明は M A P K阻害剤および/またはインターロイキン ― ] ( I L一 1 ) および/または腫瘍壊死因子 （ T N I- ) の産生阻害 剤を有効成分と して含有すること を特徴とする臓器保存剤である，.
M Λ P K阻害剤の好適な例と しては p 3 8 M A P K阻害剤また は s t r e s s a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e /c- J u n N— t e r m i n a l k i n a e ( S A R ]\ / J N K ) M A P K阻害剤などが挙げられる。 イ ンターロイキン一 1 ( 1 L一 ] ) の産生阻害剤の好適な例と してはインターロイキン - 1 β ( 1 L - 1 β ) の産生阻害剤などが挙げられる. 腫瘍壊死因 子 （T N F) の産生阻害剤の好適な例と しては、 腫瘍壊死因子 -ο' ( T N F - α ) の産生阻害剤などが挙げられる c. さ らに Μ Λ Ρ Κ阻害剤 および/またはイ ンターロイキン一 1 ( I L一 1 ) および/または腫 瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻害剤の好適な化合物と しては、 式 ：
Figure imgf000004_0001
「式中、 R 1は水素、 低級アルキルまたはァシル、
R 2は水素、 またはァシル、
R :iは適当な置換基を有していてもよいァリール、 または適 当な置換基を有していてもよい複素環基、 および
R 1は適当な置換基を有していてもよい複素環基、 複素環式 (低級） アルキル、 複素環式チォ、 または複素環スルフ ィ ニルをそ れぞれ意味する。 」 で示される W 0 9 2 / 〗 2 1 5 4 ( この公報を引 用 し、 これをもって本明細書の一部とする） 記載の化合物およびそ の塩、
式 ：
Figure imgf000004_0002
「式中、 R 1は適当な置換基を有していてもよいァリールまたは適当 な置換基を有していてもよい複素環基、
R 2は適当な置換基を有していてもよいァ リールまたは適当な置換基 を有していてもよい複素環基、
Yはそれぞれ適当な置換基を有していてもよい
Figure imgf000005_0001
および
Figure imgf000005_0002
(各式中、
は単結合または二重結合を意味する ) から選ばれる二価 の基、 をそれぞれ意味する」 で示される Γ': P 5 3 〗 9 0 1 Λ 2 (こ の公報を引用し、 これをもって本明細書の一部とする） 記載の化合 物およびその塩、
3 . 式 ：
Figure imgf000005_0003
「式中、 R 'は適当な置換基を有していて もよぃァ リールまたは適当 な置換基を有していてもよい複素環基であり 、
R は適当な置換基を有していてもよいァ リールまたは適当な置換基 を有していてもよい複素環基であり 、
R : 'は水素またはァシルであり 、
R 'は水素、 低級アルキル、 シク ロ （低級） アルキル、 シク ロ （低級 ) アルキル一 （低級） アルキル、 力ルボキシ （低級） アルキル、 保 護されたカルボキシ （低級） アルキル、 適当な置換基を有していて もよいアル （低級） アルキル、 アル （低級） アルケニル、 橋かけ三 環式アルキル、 適当な置換基を有していてもよい複素環基、 ァシル または式
Figure imgf000006_0001
(こ こに、 Aは低級アルキ レンであろ） の基であり 、
R f 'は水素または低級アルキルであろ」 で示される W O 9 4 /〗 9 3 5 0 (この公報を引用 し、 これをもって本明細書の一部とする） 記 載の化合物およびその塩 （よ り好ま しく は 7 — （ 4一 フルオロ フェ ニル） 一 2 —フエニルダ リ オキシロイルー 8— (ビ リ ジン一 4 ーィ ル） 一 1 ， 2， 3， 4—テ ト ラ ヒ ドロ ビラゾロ [5,】- c] [】， 2, 4] ト リ アジン · 硫酸塩である） などが挙げられるが、 これらに限定される ものではなく 、 公知のあるいは新規な M Λ P K阻害剤および/または イ ンターロイキン一 1 ( I L— ] ) および/または腫瘍壊死因子 （ T N F ) の産生阻害剤を本発明に使用するこ とが出来る。
MA P K阻害剤および/またはイ ンターロイキン一 1 ( I L - 1 ) および/または腫瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻害剤と して例示した 上記の公知化合物は上記文献に記載の方法または慣用の方法によ り 製造するこ とが出来る,，
さ らに、 M Λ P K阻害剤および/またはイ ンターロイキン一 ：！ （ I L — 1 ) および/または腫瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻害剤に不斉炭 素原子による立体異性体が存在する場合、 各々 の立体異性体および それらの混合物も本発明における ΜΛ P K阻害剤および/またはィン ターロイキン一 1 ( 1 L一 ] ) および/または腫瘍壊死因子 （ T N F ) の産生阻害剤に包含される。 上記化合物 1 ， 2 ， 3の適当な塩と しては、 慣用の無毒性塩が挙 げられ、 それらと しては、 無機塩基との塩、 たと えばアルカ リ金属 塩 （たと えばナ ト リ ウム塩、 力 リ ゥム塩など） 、 アル力 リ 土類金属 塩 （たとえばカルシウム塩、 マグネシウム塩など） 、 アンモニゥム 塩 ； 有機塩基との塩、 たとえば有機アミ ン塩 （たとえば ト リ ェチル ア ミ ン塩、 ピ リ ジン塩、 ヒ コ リ ン塩、 エタ ノ ールア ミ ン塩、 ト リ エ タ ノ 一ルァ ミ ン塩、 ジシク ロへキシルァ ミ ン塩、 , N ' — ジベン ジルエチ レンジァ ミ ン塩など） ； 無機酸付加塩 （たと えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩など） 、 有機カルボン酸またはスル ホン酸付加塩 （たと えば蟻酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 マ レイ ン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 ベンゼ ンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩など） ： 塩基性または酸性 アミ ノ酸 （たと えばアルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸な ど） との塩などの、 塩基との塩または酸付加塩が挙げられる， 上記化合物 1 , 2 ， 3は、 水、 エタノール、 グリセロールなどと 溶媒和物を形成することができ、 このよ う な溶媒和物も本発明の M A P K阻害剤および/またはイ ンターロイキン一 1 ( I L 一 1 ) およ び/または腫瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻害剤に含まれる,：
本発明の M A Ρ Κ阻害剤および/またはイ ンターロイキン一 1 ( 1 L - 1 ) および/または腫瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻害剤は、 生 体外の臓器保存剤の有効成分と して有用である ,：
上記臓器保存剤は、 摘出後の移植用臓器を保存するために保存液 の状態で用いる こ とができ、 例えば、 生理食塩水、 リ ン酸緩衝生理 食塩水、 クェン酸緩衝液などの生理的に許容される緩衝液や等張化 液などに、 有効成分である上記臓器保存剤を 1 種または 2種以上を 溶解して調整するこ とが出来る
好ま しく は、 従来よ り移植用臓器の保存液と して臨床的に用いら ォ" Lてレ、る、 ユーロ コ リ ンズ'液 （ E u r ο — C o 1 1 i n s '液） 、 U S P 4 8 7 9 2 8 3号、 U S P 4 8 7 3 2 3 0号 （これら 2つの公 報を引用 し、 これをもって、 本明細書の一部とする） に開示されて レヽる ウ ィ スコ ンシン大学 （し！ n i v e r s i t y o f W i s c o n s i n ) 溶液 （ U W液） またはスタ ンフォー ド溶液 （ S t a n f o r d S o l u t i o n ) 等に上記臓器保存剤を 1 種または 2 種以上溶解して調整するのが好ま しい。
本発明の臓器保存剤の使用量は取り 出した臓器の種類、 大き さ、 保存の状態などによ り異なるが、 通常、 その有効成分である M Λ P K阻害剤および/またはイ ン タ一ロイキン 一 1 ( I L 一 1 ) および/ または腫瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻害剤を、 最終濃度が保存液 中 0 . ] μ g / m 1 〜 3 (_) 0 μ g / m 】 の範囲内に、 好ま しく は 5 μ g /m 1 〜 1 () 0 μ g /m 1 の範囲になるよ う調整して使用される c 実施例
以下、 試験例を挙げて本発明をさ らに詳細に説明するが、 本発明 はこれらに限定されるものではなレ、。
試験例 1 ： 持続冠灌流保存法を用いての臓器保存効果の検討 試験方法
1 0〜 〗 5 K g の雑種成犬 〗 〗 組を用いた, 静脈麻酔 · 気管内挿 管後人工呼吸管理と した， 右第 4肋間開胸後、 ドナー犬の心拍出量 ( C O ) 、 左室圧 （ L V P ) 、 左室圧一次微分値 （左室圧の増加率 と減衰率 ： 土 L V d p / d t ) を測定した 4 CCの G I K液で心停止 "^得、 4 "C (J L1 n i V e r s i t y o f W i s c o n s i n ( U W) 液で冠血管床を w a s h o u t 後、 心臓を摘出し群馬大学式 灌流装置 ( J o u r n a l ο ί J a a n S u r g i c a 1 S o c i e t y 9 9 ( 7 ) : 4 6 9 , ] 9 9 8 ： または J o u r n a 1 o f T h e r a p y V o l . 8 0 . N o . 1 2 ， 7 6 — 7 7， 1 9 9 8 参照） を用いて ] 2時間保存した..， 実験 を対照群 （C P群、 n = 6 ) と試験化合物添加群 （ F R群、 n = 5 ) に分け、 灌流液には両群と も 4 °Cのし' W液を用い、 冠灌流量は 3 0〜 5 0 m 1 /h r に維持した。 F R群には灌流液に試験化合物を 2 0 m g / Lの濃度で添加した f 保存終了後、 体外循環 （ C P B ) 下に 同所性に移植した, 再灌流 1 時間後に全例 C P Bから離脱した. じ P B離脱 2時間後 （すなわち再灌流 3時間後） に C V P 1 0 m m g 、 D o p a m i n e ( D O Λ ) 5 μ g/kg/mi n投与下に C O、 L V P 、 ± L V d p / d t を測定し、 心摘出前値に対する変化率で 2群間を 比較した,.
試験化合物
7 — （ 4 — フノレオロ フェニノレ ） 一 2— フエニルダリ オキシロ イノレ 一
8 — (ヒ リ ジン一 4 —ィノレ） 一 1 ， 2， 3， 4ーテ ト ラ ヒ ドロ ビ ラ ゾ口 [5, 1-c] []， 2, Ί] ト リ アジン . 硫酸塩 （WO 9 4 / ] 9 3 5 0の実 施例 'λ 8に開示の化合物）
試験結果
表 ]
Figure imgf000009_0001
Mean ± F
* p < 0. 0 5
表 1 カゝら明らかなよ う . C P B離脱 2時間後の C〇及び一 1. V d p / d t はいずれも F R群がじ P群と比較して有意に （ P < 0. 0 5 ) 高値であった。 他の値は、 2群間で有意差はなかったが、 C P 群では時間経過に伴い血行動態が低下したのに比べ、 F R群では血 行動態の著明な低下を認めなかった c. 試験例 2 : 肝移植時の保存液への添加物と しての臓器保護効果の 検討
試験方法
体重 200〜 260gの雄性 Lewisラ ッ トを用レ、， 同所性肝移植モデルと した. イ ソフル レン麻酔下に， 大動脈よ り 4 Cのし' ni vc'rs y of Wise onsi n (UW)液 100ml / kgラ ッ ト体重を注入して、 流後， ドナーの肝臓 を摘出した 摘出肝臓は 'r'Cの sol Lit i on -10m]を満た した容器中で 30時間保存した. 同様の麻酔を用いて， レシビエン トに ドナーの肝 臓を， two- cuff法 （肝上部下大静脈を連続縫合で， 肝下部下大静脈 及び門脈をカ フを用いて吻合する） を用いて同所性に移植した。 肝 動脈の再建は行わなかった 総胆管は内チューブにて吻合した。 ド ナー肝臓を移植直前に 4 Cのリ ンゲル液中に移し、 門脈よ り 4°Cのリ ンゲル液 25 ml I kgラ ッ ト体重をゆつく り注入して、 液を ドナー 肝臓よ り 除いた。 実験を対照群と治療群に分け、 治療群では上記の 全ての UW液に試験化合物を 60nig I しの濃度で添加した,. 10日間生存 率を比較した （η=】4〜 15) , また， 移植]日寺間後の血清 ALT値及びし DH 値， 移植 6時間後の肝組織血流量（移植前の値に対する％ )を比較した (π = 6〜7) , また、 Western b 1 ot t i ng法によ り移植 3 0分及び 6 0 分後の肝組織中の一定蛋白重量あたり の活性型 p S ni] t ogen-acl i vat eel protein kinase (ΜΛΙ)Κ)の量を比較した（n = 4) . P38 MAPKの量は、 各測定時点における対照群の平均値を 1 と し、 これに対する比で表 した。
試験化合物： 7- (4-フルオロ フェニル） -2-フエ二ルグ リ ォキシロ イル - 8- (ビ リ ジン- 4-ィル）- 1, 2, 3， 4-テ ト ラ ヒ ドロ ビラ ゾ口 [5, 卜 c] [1， 2， 4 ] ト リ アジン · 硫酸塩 （ W O 9 4 Z 1 9 3 5 0 の実施例 2 8に開示 の化合物）
試験結果：
〈表 2〉
Figure imgf000011_0001
*ρ<0.05 **ρ<0.01 Mean ± SHM
〈表 3〉 移植 30分後 o移植 60分後
活性型 ρ38 ΜΛΡΚ 活性型 p38 MAPK
o
対照群 1.00± 0.09 1.00 ±0.10
o
治療群 0.63 ±0. 15 *
*p<0.05 Mean± SE 表 2が示すよ うに， 10日間生存率は治療群が対照群に比べて有意に良 好であった. 移植 1時間後の血清 ALT及び LDH値はと もに治療群が対照 群に比ベて有意に低値であった. 移植 6時間後の肝組織血流量は治療 群が対照群に比ベて有意に高値であつた また、 表 3が示すよ '）に、 移植 3 0分及び 6 0分後の肝組織中の p 3 8 M Λ P Kの活性化は 、 治療群では対照群に比ベて有意に抑制されていた。
試験例 3 ： 毒性試験
試験化合物 （ ] 0 m g Z k g ) をラ ッ ト （一群 雌雄各 5匹） に 1 日 ] 回週 7 日 2週間経口投与したが途中死亡例は認められなかつ た。 発明の効果
臓器保存液中に M A P K阻害剤および/またはィンターロイキン— 1 ( I L - 1 ) および/または腫瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻害剤 を含有するこ とによ り 、 摘出した移植用臓器の劣化を防ぐこ とによ り移植用臓器の viabnityを保つこ とができ， 生体外の臓器保存時間 を有意に延長するという実験結果及び肝移植時の生存率が向上する という実験結果から、 M Λ P K阻害剤および/またはィ ンターロイキ ンー 〗 （ I L— 1 ) および/または腫瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻 害剤は臓器保存剤と して有効である。

Claims

請求の範囲
] . M A P K阻害剤および/またはイ ンターロイキン— 1 ( I L — 1 ) および/または腫瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻害剤を有効成分と して含有するこ とを特徴とする臓器保存剤。
2 . Λ P K阻害剤が p 3 8 Λ P K阻害剤であり 、 イ ンター口 ィキン一 】 （ I L — ] ) の産生'阻害剤がイ ンターロイキン一 】 ！ 8 (
I 1. - 1 β ) の産生阻害剤であり 、 腫瘍壊死因子 （Τ Ν Ι'' ) の産生 阻害剤が、 腫瘍壊死因子- a ( T N F -ひ ） の産生阻害剤である請求 項 ] 記載の臓器保存剤、.
3 . M A P K阻害剤および/またはイ ンターロイキン一 1 ( 1 L - - ] ) および/または腫瘍壊死因子 （丁 N F ) の産生阻害剤が、 式 ：
Figure imgf000013_0001
「式中、 R 'は水素、 低級アルキルまたはァシル、
R は水素、 またはァシル、
R :iは適当な置換基を有していてもよいァリー ル、 または適 当な置換基を有していてもよい複素環基、 および
R 1は適当な置換基を有していてもよい複素環基、 複素環式 (低級） アルキル、 複素環式チォ、 または複素環スル フ ィ ニルをそ れぞれ意味する。 」 で表される化合物およびその塩である請求項】 または 2記載の臓器保存剤。
4 . M A P K阻害剤および/またはイ ンターロイキン一 1 ( 1 L 一 1 ) および/または腫瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻害剤が、 式 ：
Figure imgf000014_0001
「式中、 R 1は適当な置換基を有していてもよいァ リールまたは適当 な置換基を有していてもよい複素環基、
K L 'は適当な置換基を有していてもよいァ リ ールまたは適当な置換基 を有していてもよい複素環基、
Yはそれぞれ適当な置換基を有していてもよい
Figure imgf000014_0002
および
Figure imgf000014_0003
(各式中、
は単結合または二重結合を意味する。 ） か 選ばれる二 価の基、 をそれぞれ意味する」 で表される化合物およびその塩であ る請求項 1 または 2記載の臓器保存剤
5 . M Λ P K阻害剤および/またはイ ンターロイキン— 〗 （ 1 L 一 1 ) および/または腫瘍壊死因子 （T N F ) の産生阻害剤が、 式 ：
Figure imgf000015_0001
n 「式中、 R 1は適当な置換基を有していてもよいァ リ ールまたは適当 な置換基を有していてもよい複素環基であり、
R 2は適当な置換基を有していてもよいァ リールまたは適当な置換基 を有していてもよい複素環基であり 、
R :(は水素またはァシルであり 、
4-
1 0 R 1は水素、 低級アルキル、 シク ロ （低級） アルキル、 シク ロ （低級 ) アルキル一 （低級） アルキル、 カルボキシ （低級） アルキル、 保 護されたカルボキシ （低級） アルキル、 適当な置換基を有していて も よいアル （低級） アルキル、 アル （低級） アルケニル、 撟かけ三 環式アルキル、 適当な置換基を有していてもよい複素環基、 ァシル
】 5 または式
Figure imgf000015_0002
(こ こに、 Aは低級アルキ レンである） の基であり 、
20 R sは水素または低級アルキルである」 で表される化合物およびその 塩である請求項〗 または 2記載の臓器保存剤い
6 . ィ匕合物が 7 — （ 4 一 フルオロ フヱニル） _ 2 — フ ニルダ リ オ キシロ イノレ 一 8 — （ビ リ ジン一 4 ーィノレ） 一 1 ， 2， 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ビラ ゾロ [ 5， 1 — C ] [ 1 ， 2 , 4 ] ト リ ァジンおよびその 25 塩である請求項 5記載の臓器保存剤,:，
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