WO2001083431A1 - Mmp-12 inhibitors - Google Patents

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WO2001083431A1
WO2001083431A1 PCT/JP2001/003438 JP0103438W WO0183431A1 WO 2001083431 A1 WO2001083431 A1 WO 2001083431A1 JP 0103438 W JP0103438 W JP 0103438W WO 0183431 A1 WO0183431 A1 WO 0183431A1
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Yozo Hori
Fumihiko Watanabe
Hiroshige Tsuzuki
Shingo Furue
Yoshinori Tamura
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a sulfonamide derivative, particularly a sulfonamide derivative that selectively inhibits matrix meta-oral protease — 12.
  • the extracellular matrix is composed of collagen, fibronectin, laminin, proteoglycan, etc., and plays a role in tissue support, cell proliferation, differentiation, adhesion and the like.
  • the degradation of extracellular matrix involves meta-oral protease, a protease containing a metal ion in the active center, particularly matrix meta-oral protease (MMP).
  • MMP matrix meta-oral protease
  • Matrix meta-oral protease 12 (MMP- 12) is expressed in macrophages and has the characteristic of degrading elastin that is not found in other MMPs. It is also known to cleave type I collagen, type IV collagen, fibronectin, laminin and the like. It is described in SCIENCE 1997, 277 (26), 2002-200 and Exp. Opin. Ther. Patents (1999) 9 (7), 851-895 that MMP-12 is involved in emphysema . Therefore, MMP-12 may be involved in chronic obstructive pulmonary disease (COPD), a disease characterized by airway obstruction due to emphysema or chronic bronchitis. In addition, MMP-12 is used for metastatic cancer, atherosclerosis, and other diseases. Suggestions related to the disease are described in Exp. Opin. Ther. Patents (1999) 9 (7), 851-895 and the like.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Sulfonamide derivatives having an MMP inhibitory action are described in WO97 / 27174, WO99Z04780 and the like.
  • R 1 is NHOH, hydroxy, or lower alkyloxy
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted Teroarylalkyl;
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted Teroarylalkyl;
  • R 4 is optionally substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene;
  • N NN: N: —— NN—— N
  • R A is a hydrogen atom or a lower alkyl, [rho is 1 or 2) represented by ⁇ J'-;
  • R 6 is naphthyl optionally substituted, optionally substituted Benzoquinolyl, quinolyl which may be substituted, 1,3-benzodioxolyl which may be substituted, benzofurel which may be substituted, or benzozoenyl which may be substituted] Or an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are the same as defined in 1);
  • R 7 is each independently a hydrogen atom, halogen, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkyloxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, norolower alkyl, hydroxy, carboxy, lower alkyl Xycarbonyl, aminocarbonyl, acyl, nitro, cyano, or optionally substituted amino;
  • R 7 and m are as defined in 2);
  • R 8 is hydrogen atom, lower alkyl optionally substituted with aminocarbonyl or lower alkylthio, aryl which may be substituted with hydroxy, aralkyl which may be substituted with hydroxy, or hydroxy. Or an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 or R 8 is hydrogen atom, lower alkyl optionally substituted with aminocarbonyl or lower alkylthio, phenyl optionally substituted with hydroxy, benzyl optionally substituted with hydroxy, Or the compound according to any one of 1) to 4), which is indole-3-ylmethyl optionally substituted with hydroxy, an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Or their solvates.
  • R 2 or R 8 is a hydrogen atom, methyl, isopropyl, isobutyl, aminocarboninolemethyl, 2-methylinoethyl, 4-hydroxypheninole, benzyl, 4-hydroxybenzyl, indole-3-ylmethyl, or (5-hydroxy-1-indole-3-yl) methyl, the compound according to any one of 1) to 5), an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
  • a compound according to any one of 1-7), an optically active form thereof, is a prodrug, or allowed it these pharmaceutically Salts or solvates thereof.
  • R 5 is C ⁇ C-one, one CO—NH—, one NH—CO—, one O—, or the formula:
  • the compound according to any one of 1) to 8 which is a group represented by the formula: an optically active form thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 9 is a hydrogen atom, methyl, isopropyl, isobutyl, aminocarbonyl methinole, 2-methylthioethyl, 4-hydroxyphenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, indone-3-ylmethyl, or ( 5-Hydroxyindole-3-inole) methyl;
  • R 10 is 1,4-phenylene or 2,5-thiofenzyl
  • R 11 is one C—C—, one CO—NH—, one NH—CO—, one O—, or the formula:
  • R 12 is each independently a hydrogen atom, halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, halo-lower alkyl, nitro, cyano, optionally substituted amino, or hydroxy;
  • n 0, 1, 2, or 3] an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 1) to 10) as an active ingredient.
  • a meta-oral protease inhibitor comprising the compound according to any one of 1) to 10) as an active ingredient.
  • a matrix meta-oral protease inhibitor comprising as an active ingredient the compound according to any one of 1) to 10).
  • a matrix meta-oral protease 12 inhibitor comprising as an active ingredient the compound according to any one of 1) to 10).
  • An agent for treating or preventing chronic obstructive pulmonary disease comprising the compound according to any one of 1) to 10) as an active ingredient.
  • a method for treating a chronic obstructive pulmonary disease in a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of (1) to (10) to a mammal, including a human.
  • a method for inhibiting Matrix Metaoral Protease 12 comprising contacting the compound according to any one of 1) to 10) with Matrix Metaoral Protease 12.
  • Matrix metalloprotease a therapeutic or preventive agent for chronic obstructive pulmonary disease, containing a compound having an inhibitory activity as an active ingredient.
  • a method for treating a chronic obstructive pulmonary disease in a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound having matrix metalloprotease 12 inhibitory activity to a mammal including a human.
  • a method for inhibiting matrix metalloprotease 12 comprising contacting a compound having matrix metalloprotease-12 inhibitory activity with matrix metalloprotease 12.
  • the term "lower alkyl” used alone or in combination with other terms includes a straight-chain or branched-chain monovalent hydrocarbon group having 18 carbon atoms.
  • C 1 C 6 alkyl is used. Even more preferred are C 1 C 3 alkyl.
  • lower alkenyl used alone or in combination with other terms refers to a straight chain having 28 carbon atoms and having one or more double bonds. Includes branched or branched monovalent hydrocarbon radicals. For example, vinyl, aryl, propenyl, crotonyl, isopentenyl, various butenyl isomers and the like can be mentioned. Preferably, C 2 C 6 alkenyl is used. More preferably, C 2 C 4 alkyl is mentioned.
  • lower alkynyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having one or more triple bonds. And may have a double bond.
  • ethinyl, 2-probul, 3_butchur, 41-pentul, 5-hexynole, 6-putinil, 7-year-old cutinole, and the like can be mentioned.
  • a C2-C6 alkynyl is mentioned. Even more preferred Or C2-C4 alkynyl.
  • cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Preferably a C3-C6 cycloalkyl is mentioned.
  • aryl used alone or in combination with other terms, includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbon.
  • funinyl 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl and the like can be mentioned.
  • phenyl is preferable.
  • aryl for R 3, phenyl is preferred.
  • naphthyl includes 1-naphthyl and 2-naphthyl.
  • aralkyl refers to the above “lower alkyl” substituted by one or more “aryl”, and these may be substituted at all possible positions.
  • benzene phenolenoetinole (eg, 2-phenylenoethylene, etc.), phenylpropyl (eg, 3-phenylpropyl, etc.), naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) ), Anthrylmethinole (eg, 9-anthrylmethyl, etc.) 'and the like.
  • benzyl and phenylethyl are exemplified.
  • heteroaryl used alone or in combination with other terms refers to an arbitrarily selected 5- to 6-membered ring containing at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom. Which may be fused to a cycloalkyl, aryl, non-aromatic heterocycle, or other heteroaryl, which may be fused at all possible positions.
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3_pyrrolyl
  • furyl eg, 2_furyl, 3-furyl
  • chenyl eg, 2-phenyl, 3-phenyl
  • imidazolyl eg, For example, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-birazolyl
  • isothiazolyl eg, 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg
  • 3-isoxazolyl oxazolyl
  • 2-oxazolyl for example, 2-oxazolyl
  • thiazolyl for example, 2-thiazolyl
  • pyridyl for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • virazinyl for example, 2 — Pyrazinyl
  • pyrimidinyl eg, 2-pyr
  • heteroaryl for R 3 , pyridyl, chenyl, furyl, imidazolyl and the like are preferable.
  • heteroarylalkyl means one or more of the above “lower alkyl” substituted by the above “heteroaryl”, and these may be substituted at all possible positions.
  • thiazolylmethyl eg, 4-thiazolylmethyl
  • thiazolylethyl eg, 5-thiazolyl-2-ethyl
  • benzothiazolylmethyl eg, (benzothiazol-2-yl) methyl
  • indolyl Methyl eg, (indole-3-yl) methyl
  • imidazolylmethyl eg, 4-imidazolylmethyl
  • benzothiazolylmethyl eg, 2-benzothiazolylmethyl
  • indazolylmethyl eg, 1-indazolylmethyl
  • benzotriazolylmethyl for example, 1-benzotriazolylmethyl
  • benzoquinolylmethyl for example, 2-benzoquinolylmethyl
  • benzimidazolylmethyl for example, 1-indazoly
  • heteroarylalkyl in R 2 examples include indolylmethyl (eg, indole-3-ylmethyl), imidazolylmethyl (eg, imidazole-5-ylmethyl) and the like.
  • non-aromatic heterocyclic ring '' is an arbitrarily selected non-aromatic 5- to 7-membered ring containing one or more oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms in the ring, or Includes two or more fused rings.
  • pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl
  • pyrrolinyl eg, 3-pyrrolinyl
  • imidazolidinyl eg, 2-imidazolidinyl
  • imidazolinyl eg, imidazolinyl
  • Birazolidinyl eg, 1-birazolidinyl, 2-birazolidinyl
  • birazolinyl eg, birazolinyl
  • piperidyl eg, piberidino, 2-piperidyl
  • piperazinyl eg, 1-piperazur
  • indolinyl eg, 1 Indole
  • isoindolinyl for example, isoindolin
  • Nil morpholinyl
  • morpholinyl for example, morpholino, 3-monorephorinyl
  • arylene means a divalent group derived from the above “aryl”.
  • phenylene, naphthylene and the like can be mentioned. More specifically, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene and the like can be mentioned. Preferable is 1,4-phenylene.
  • heteroarylene means a divalent group derived from the above “heteroaryl”.
  • thiofenzyl frangyl, pyridine, and the like can be mentioned.
  • 2,5-thiofenzil, 2,5-furandyl and the like can be mentioned.
  • acyl J used alone or in combination with other terms refers to an alkylcarbonyl wherein the alkyl moiety is the above “lower alkyl” or an arylcarbonyl wherein the aryl moiety is the above “aryl”. Is included. For example, acetyl, propionyl, benzoyl and the like can be mentioned. “Lower alkyl” and “aryl” may be substituted by the respective substituents described below.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Preferably, fluorine, chlorine, and bromine are used.
  • the “lower alkyloxy” includes methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and the like.
  • methyloxy, ethynoleoxy, n-propynoleoxy, isopropyloxy, and n-butyloxy are exemplified.
  • lower alkylthio includes methylthio, ethylthio and the like.
  • lower alkenyloxy includes vinyloxy, aryloxy, propenyloxy, crotonyloxy, isopentenyloxy and the like. You.
  • lower alkyloxycarbol examples include methyloxycarbonyl, ethynoleoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl and the like.
  • halo lower alkyl used alone or in combination with other terms includes the above “lower alkyl” substituted with 1 to 8, preferably 1 to 5 positions by the halogen. I do.
  • trifluoromethyl tricocholemethinole, diphnolelochchinole, trifrenoleochetnole, dichloroethynole, tricchmouth ethyl, and the like can be mentioned.
  • trifluoromethyl is used.
  • the “halo lower alkyloxy” includes trifluoromethyloxy and the like.
  • examples of the “lower alkylsulfonyl” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like. Preferably, methylsulfonyl is used.
  • examples of "asyloxy” include acetyloxy, propionoxy, benzoyloxy and the like.
  • the “optionally substituted amino” means one or two substituted with an amino or the above “lower alkyl”, “aralkyl”, “heteroarylalkyl”, or the above “amino”.
  • Amino For example, amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, acetylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino and the like can be mentioned.
  • amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, acetylamino, acetylamino are exemplified.
  • aminocarbon and dimethylaminocarbon are exemplified.
  • a hydroxy, a lower alkyloxy, or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group is preferable.
  • substituent for the “optionally substituted arylene” and the “optionally substituted heteroarylene” for R 4 among the above substituents, halogen, nitro, cyano, lower alkyloxy and the like are particularly preferable. Further, as the “optionally substituted arylene” and “optionally substituted heteroarylene”, unsubstituted “arylene” and “heteroarylene” are preferable.
  • substituent of “optionally substituted aryl” in R 2 include lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, and lower alkylthio which may be particularly substituted among the above substituents. , Halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, acyl, and acyloxy. Further, as the "optionally substituted aryl", an aryl which may be substituted with hydroxy is preferable.
  • substituent of “optionally substituted aryl” in R 3 include lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto and lower alkylthio which may be particularly substituted among the above substituents. , ⁇ -gen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, acyl, and acyloxy.
  • the “aryl which may be substituted” is preferably an aryl which may be substituted with hydroxy, lower alkyloxy, phenol, or halo-lower alkyl.
  • substituent for the ⁇ heteroaryl which may be substituted '' in R 2 include lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, which may be particularly substituted among the above substituents.
  • the “optionally substituted heteroaryl” a heteroaryl optionally substituted with hydroxy or halogen is preferable.
  • substituent of the “optionally substituted heteroaryl” for R 3 include lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, and lower alkylthio which may be particularly substituted among the above substituents. , Halogen, -toro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbol, acyl, and acyloxy.
  • a heteroaryl optionally substituted with hydroxy, lower alkyloxy, halogen or halo-lower alkyl is preferable.
  • substituent of “optionally substituted aralkyl” for R 2 include lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl //, hydroxy, lower alkyl which may be particularly substituted among the above substituents. Nolequinoleoxy, menolecapto, lower alkynolethio, nodogen, nitro, cyano, carboxy, lower anorecheloxycarbol, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, optionally substituted amino, substituted Aminocarbonyl, acyl, and acyloxy are preferred. Further, as the “optionally substituted aralkyl”, an aralkyl optionally substituted with hydroxy is preferable.
  • substituent of the “optionally substituted aralkyl” for R 3 include a lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkynyl, a hydroxy, a lower alkyloxy, a mercapto, and a lower alkylthio which may be particularly substituted among the above substituents.
  • Preferred are hydrogen, nitrogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, acyl and acyloxy.
  • aralkyl optionally substituted with hydroxy, lower alkyloxy, halogen, or halo-lower alkyl is preferable.
  • a low-f and alkyl which may be particularly substituted, a lower alkenyl, a lower alkynyl, a hydroxy, Lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, Preferred are acyl and acyloxy.
  • the “optionally substituted heteroarylalkyl” is preferably a heteroarylalkyl optionally substituted with halogen or hydroxy.
  • substituent of the “optionally substituted heteroarylalkyl” for R 3 include, among the above substituents, an optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy. , Mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, acyl, Asiloxy and the like are preferred. Further, as the “optionally substituted heteroarylalkyl”, a heteroarylalkyl optionally substituted with hydroxy, lower alkyloxy, halogen or halo-lower alkyl is preferable.
  • Optionally substituted naphthyl “optionally substituted isoquinolyl”, “optionally substituted quinolyl”, “optionally substituted 1,3-benzodioxolyl”, “substituted
  • the optionally substituted benzofuryl "and the" optionally substituted benzozoenyl are particularly preferably the above-mentioned substituents such as optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl and lower alkyl.
  • substituents include halogen, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkyloxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, halo lower alkyl, hydroxy, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, and aminocarbonyl. , Acyl, nitro, cyano, or optionally substituted amino. More preferred are lower alkyl, lower alkyloxy, halogen, lower alkylthio, and optionally substituted amino.
  • the compound (I) of the present invention is synthesized using the method described in WO97 / 27174 (Methods A to F) and the method described in WO99 / 0480. Can be.
  • references to "the compound of the present invention” also include pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • alkali metals lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metals magnesium, calcium, etc.
  • ammonium salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid) , Sulfuric acid, etc.)
  • salts with organic acids acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • solvates with a suitable solvent.
  • These salts and solvates can be formed by conventional methods. Hydrates are preferred as solvates. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • the present invention also includes a prodrug of the compound of the present invention.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention that has a chemically or metabolically degradable group and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention in vivo by solvolysis or under physiological conditions. Method for selecting suitable prodrug derivatives and manufacturing The method is described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1989.
  • an ester derivative produced by reacting the base acidic compound with a suitable alcohol, particularly an optionally substituted alkyloxycarbonyl or base acid
  • suitable alcohol particularly an optionally substituted alkyloxycarbonyl or base acid
  • examples thereof include amide derivatives produced by reacting a compound with an appropriate amine, particularly prodrugs such as optionally substituted alkylaminocarbonyl.
  • Particularly preferred esters as prodrugs include methyl ester, ethyl ester, n- propyl ester, isopropinoleestenole, n- butynoleestenole, isobutinoleestenole, and tert-butyl ester.
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride is exemplified. It is.
  • Is a particularly preferred Ashiruokishi as prodrugs one O COC 2 H 5, one OCO (t - B u), one O COC 1 5 H 3 1, - OCO (m-COON a - P h), one OCOCH 2 CH 2 COON a, 1 O COCH (NH 2 ) CH 3 , and —OCOCH 2 N (CH 3 ) 2 .
  • a prodrug such as an amide derivative produced by reacting a compound having an amino group with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride is exemplified.
  • Particularly preferred amides as prodrugs include mono-NHCO (CH 2 ) 20 CH 3 , mono-NHCOCH (NH 2 ) CH 3 and the like.
  • the compounds of the present invention are not limited to specific isomers, but include all possible isomers and racemates.
  • the compounds of the present invention exhibit excellent MMP-12 selective inhibitory activity as described in the experimental examples described below.
  • chronic obstructive pulmonary disease e.g., chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, corneal ulcer, periodontitis, progression of viral infections (eg, HIV infection), obstructive atherosclerosis, Pulse sclerosis aneurysm, atherosclerosis, restenosis, sepsis, septic shock, coronary thrombosis, abnormal neovascularization, scleritis, multiple sclerosis, open-angle glaucoma, retinopathy, proliferative retinopathy , Neovascular glaucoma, pterygium, keratitis, bullous dermabrasion, psoriasis, diabetes, nephritis, neurological disease, inflammation, osteoporosis, bone resorption, gingivitis, tumor growth, tumor angiogenesis, ocular tumor, angiofibromas , Hemangiomas, fever, bleeding, coagulation, cachexia,
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to a human for the treatment of the above-mentioned diseases, the compound is orally administered as a powder, granules, tablets, capsules, pills, liquids, or the like, or as an injection or suppository. It can be administered parenterally as an agent, transdermal absorber, inhalant and the like.
  • a pharmaceutical formulation can be prepared by mixing an effective amount of the compound with excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants and other pharmaceutical additives suitable for the dosage form, if necessary. it can. In the case of injections, they should be sterilized with a suitable carrier to produce the preparation.
  • Dosages will vary depending on the condition of the disease, route of administration, age or weight of the patient, and when administered orally to an adult, are usually 0.1 to 10 O mgZkgZ days, preferably:! ⁇ 20 mg / kg / day.
  • n-Pr n-propynole
  • the reaction solution was poured into ice—2 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with a 5% saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the desired product (4) (848 mg, yield 80.0%) was obtained at 152-154 ° C.
  • MMP-1 was purchased from Kagay Co., Ltd.
  • MMP-2 was purchased from Calbiochem-Novabiochem International'Inc.
  • Catalytic domain 99 Phe to 262 Gly
  • pTrc99A the His tag and enterokinase cleavage site were introduced, and the IPTG
  • MMP-8 was isolated from the insoluble surface by dissolving it in a denaturant (6M urea) by a conventional method, and then by metal chelate chromatography. Next, the denaturing agent (6 M urea) was removed by dialysis, and the enzyme was refolded at the same time to obtain an active form of MMP-8.
  • MMP-9 is based on Y. Okada et al. (Yasunori Okada, Yukio Gonoji, Katsumi
  • DMEM Dulbecco's Modified Medium
  • MMP-12 amplified Catalytic domain ( ltH) Phe- 263 Gly) from Human Placenta Total RNA by RT-PCR. This was cloned into an Escherichia coli expression vector pTrc99AHE into which a His tag and an enterokinase cleavage site had been introduced, induced by IPTG (Isopropyl- ⁇ -D-thiogalactopyranoside), and expressed in an insoluble fraction. MMP-12 was isolated from the insoluble fraction by dissolving it in a denaturant (6M urea) by a conventional method and then by metal chelate chromatography (Ni Chelateing Sepharose). Next, the denaturing agent (6M urea) was removed by dialysis, and the enzyme was refolded at the same time to obtain active MMP-12.
  • a denaturant (6M urea
  • 6M urea metal chelate chromatography
  • MMP-13 prepared mRNA from human cartilage-derived cancer cell SW1353 stimulated with IL-1 and TNF. Catalytic domain ( 104 Tyr to 267 Gly) was amplified by RT-PCH. This was transformed into an Escherichia coli expression vector pTrc99AHE into which a His tag and an enterokinase cleavage site had been introduced, induced by IPTG (Isopropyl- ⁇ -D-thiogalactopyranoside), and expressed in an insoluble fraction. MMP-13 was isolated from the insoluble fraction by dissolving it in a denaturing agent (6M urea) by a conventional method, and then by metal chelate chromatography (Ni Chelateing Sepharose). Next, the denaturant (6M urea) was removed by dialysis, and at the same time, the enzyme was refolded to obtain active MMP-13. Test Example 2 Method for measuring the enzyme inhibitory activity of various MMPs
  • MMP enzyme activity was measured using the method described in C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy:-A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases: FEBS LETT., 296, (1992), 263-266. According to. Substrate: MOCAc-Pro-Leu-Gly -Leu-A 2 I DN: P) -Ala-Arg-NH 2 was used Peptide Institute, Inc. Osaka, the Japan. Assays for inhibitors carry out the following four assays for one compound (inhibitor).
  • IC 50 indicates the concentration at which the inhibition (%) is 50%.
  • Table 16 shows the inhibitory activities measured by the above method.
  • a granule containing the following ingredients is produced.
  • a powder for capsule filling containing the following ingredients is produced.
  • Lactose a compound represented by the formula (I)
  • Cornstarch is passed through a 120 mesh sieve.
  • These and magnesium stearate are mixed with a V-type mixer. Fill 100 mg of No. 10 hard gelatin capsule into No. 5 hard gelatin capsule.
  • a capsule-filling granule containing the following ingredients is produced.
  • loO mg Lactose a compound represented by the formula (I) is passed through a 60-mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed, and the HP C-L solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated, and dried. After the obtained dried granules are sized, 150 mg of the dried granules is filled into a No. 4 hard gelatin capsule.
  • a tablet is prepared containing the following ingredients:
  • the sulfonamide derivative according to the present invention has a meta-oral protease inhibitory activity, particularly an MMP-12 selective inhibitory activity, and can effectively function as an agent for treating or preventing chronic obstructive pulmonary disease and the like. . .

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Description

明細書
MM P - 1 2阻害剤 技術分野
本発明は、 スルホンアミ ド誘導体、 特にマ ト リ ックスメタ口プロテアーゼ _ 1 2を選択的に阻害するスルホンァミ ド誘導体に関する。 背景技術
細胞外マトリ ックスは、 コラーゲン、 フイブロネクチン、 ラミニン、 プロテオ グリカン等から構成され、 組織支持機能、 細胞の増殖、 分化、 接着等の役割を持 つ。 細胞外マトリ ックスの分解には、 活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼ であるメタ口プロテア一ゼ、 特にマトリ ックスメタ口プロテア一ゼ （MM P ) 関与している。 MM Pには MM P— 1 ( I型コラゲナーゼ） から^[^4 ?ー 2 3ま で多くのファ ミ リーが報告され、 本来の生理条件下では成長、 組織改革等に作用 している。 しかし、 組織破壊や繊維化を伴う各種病態 （変形性関節炎、 関節リ ウ マチ、 角膜潰瘍、 歯周病、 腫瘍の転移又は浸潤、 ウィルス感染症 （H I V感染症） ） では病態の進行と前記酵素の発現 （活性） 上昇が相関していることが報告されて レヽる。
マ ト リ ックスメタ口プロテアーゼー 1 2 ( MM P - 1 2 ) は、 マクロファージ で発現し、 エラスチンを分解するという他の MM Pにはみられない特徴を有して いる。 また I型コラーゲン、 I V型コラーゲン、 フイブロネクチン、 ラミニン等 を切断することが知られている。 MM P— 1 2が肺気腫に関与していることが SCIENCE 1997， 277(26), 2002-200 および Exp. Opin. Ther. Patents(1999) 9(7), 851-895等に記載されている。 したがって、 肺気腫あるいは慢性気管支炎に よる気道閉塞を特徴とする疾病である慢性閉塞性肺疾患（COPD)への MM P— 1 2の関与が考えられる。 また、 MM P— 1 2が転移性癌、 粥状動脈硬化症等の疾 患に関係しているとの示唆が Exp. Opin. Ther. Patents(1999) 9(7), 851-895等に 記載されている。
MM P阻害作用を有するスルホンアミ ド誘導体が、 WO 9 7/2 7 1 7 4 , W O 9 9Z 0 4 7 8 0等に記載されている。
MMP - 1 2阻害作用を有する化合物は知られていない。
発明の開示
上記のような MMP— 1 2の活性を阻害し得るならば、 その活性に起因または 関連する前記病態の改善、 あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられ、 M MP - 1 2阻害剤の開発が望まれている。
本発明者らは以上の点に鑑み、 鋭意検討を重ねた結果、 末端に 2環または 3環 が縮合した環を有するスルホンアミ ド誘導体が選択的な MMP— 1 2阻害活性を 示すことを見出した。
すなわち、 本発明は、 1 ) 一般式 （ I ) ：
R2
R6— R5- -R4— SOク一 N COR1 (I)
R3
[式中、 R 1は NHOH、 ヒ ドロキシ、 または低級アルキルォキシ ；
R2は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよいァリ ール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアリール または置換されていてもよいへテロアリ一ルアルキル；
R3は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよいァリ ール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアリール または置換されていてもよいへテロアリールアルキル；
R 4は置換されていてもよいァリ レン、または置換されていてもよいへテロアリ レ ン ； R 5は単結合、 一 (C H2) p—、 一 CH=CH—、 一 C≡ C一、 C O C O— NH—、 - -N = N—、 一 N (RA) 一、 一 NH— CO— NH―、 — NH— C〇 一、 — O—ヽ - - S—、 一 S〇2_、 一 S 02NH—、 一 S O 2— NH— N= C H—、 または式 ：
N=N N: N ： —— N N—— N
— NL J ~ N I
N' ， 一 、s' S' O、
N- -0 N- -S 0- -N S- ■N
I—— , k ， もしくは - ΝJ'- で表わされる基 （式中、 RAは水素原子または低級アルキル、 ρは 1または 2) ； R 6は置換されていてもよいナフチル、 置換されていてもよいィソキノ リル、 置換 されていてもよいキノ リル、 置換されていてもよい 1 , 3—ベンゾジォキソリル、 置換されていてもよいべンゾフラエル、 または置換されていてもよいべンゾチェ ニル] で示される化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれら の製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物、 に関する。
さらに詳しくは、 以下の 2) 〜 2 3) に関する。
2 ) 一般式 （ I I ) ：
R2
(R7)m-fr 丄 ~!~R5— R4— S02— NT 、COR1 (Π)
[式中、 R 1 R2、 R 3、 R4、 および R 5は 1 ) と同意義 ；
R 7はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン、 低級アルキル、 シク口アルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルキニル、 低級アルキルォキシ、 低級アルケニルォキシ、 低級アルキルチオ、 ノヽロ低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 低級アルキル ォキシカルボニル、 ァミノカルボニル、 ァシル、 ニトロ、 シァノ、 または置換さ れていてもよいァミノ ；
mは 0、 1、 2、 または 3] で示される化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラ ッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 3 ) 一般式 （ I I I ) ：
Figure imgf000006_0001
[式中、 R R 3、 R4、 および R5は 1 ) と同意義 ；
R 7および mは 2 ) と同意義；
R 8は水素原子、了ミノカルボニルもしくは低級アルキルチオで置換されていても よい低級アルキル、 ヒ ドロキシで置換されていてもよいァリール、 ヒ ドロキシで 置換されていてもよいァラルキル、 またはヒ ドロキシで置換されていてもよいへ テロァリ一ルアルキル] で示される化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
4) R1がヒ ドロキシである 1 ) 〜3) のいずれかに記載の化合物、 その光学活性 体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。
5) R2または R8が水素原子、 ァミノカルボニルもしくは低級アルキルチオで置 換されていてもよい低級アルキル、 ヒ ドロキシで置換されていてもよいフエニル、 ヒ ドロキシで置換されていてもよいベンジル、 またはヒ ドロキシで置換されてい てもよいインドール一 3—ィルメチルである 1 ) 〜4) のいずれかに記載の化合 物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
6) R 2または R 8が水素原子、 メチル、 イソプロピル、 イソプチル、 ァミノカル ボニノレメチル、 2—メチノレチ才ェチノレ、 4—ヒ ドロキシフェニノレ、 ベンジル、 4 ーヒ ドロキシベンジル、 インドール一 3—ィルメチル、 または （ 5—ヒ ドロキシ 一インドールー 3—ィル） メチルである 1 ) 〜5) のいずれかに記載の化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物。
7 ) R 3が水素原子である 1 ) 〜6 ) のいずれかに記載の化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物。
8 ) 4が 1 , 4一フエ二レンまたは 2， 5—チォフェンジィルである 1 ) 〜 7) のいずれかに記載の化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれ らの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
9) R5がー C≡ C一、 一 CO— NH—、 一 NH— CO—、 一 O—、 または式 ：
N=N N=N N——
、N' 'N O
N- -O O- ■N もしくは N
で表わされる基である 1 ) 〜 8) のいずれかに記載の化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物。
1 0 ) 一般式 （ I V) ：
Figure imgf000007_0001
[式中、 R 9は水素原子、 メチル、 イソプロピル、 イソブチル、 ァミノカルボニル メチノレ、 2—メチルチオェチル、 4ーヒ ドロキシフエニル、 ベンジル、 4—ヒ ド ロキシベンジル、 イン ドーノレ一 3—ィルメチル、 または （5—ヒ ドロキシーイン ドール一 3—ィノレ） メチル ；
R 1 0は 1 , 4—フヱ-レンまたは 2， 5—チォフェンジィル；
R1 1は一 Cョ C―、 一CO— NH―、 一 NH—CO—、 一 O—、 または式：
Figure imgf000007_0002
N- -O 0- -N
-A N もしくは N で表わされる基 ；
R 1 2はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルキルォキ シ、 ハロ低級アルキル、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいァミノ、 または ヒ ドロキシ ；
mは 0、 1、 2、 または 3 ] で示される化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラ ッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 1 ) 1 ) 〜1 0) のいずれかに記載の化合物を有効成分としで含有する医薬組 成物。
1 2) 1 ) 〜1 0) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタ口 プロテアーゼ阻害剤。
1 3 ) 1 ) 〜 1 0) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマト リ ックスメタ口プロテアーゼ阻害剤。
1 4 ) 1 ) 〜1 0) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマトリ ックスメタ口プロテアーゼー 1 2阻害剤。
1 5 ) 1 ) 〜1 0) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する慢性閉 塞性肺疾患の治療または予防剤。
1 6 ) 慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬を製造するための 1 ) 〜1 0) の いずれかに記載の化合物の使用。 ，
1 7 ) 1 ) 〜1 0) のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む 哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の慢性閉塞性肺疾患を治療する方法。
1 8 ) 1 ) 〜1 0) のいずれかに記載の化合物とマ ト リ ックスメタ口プロテア一 ゼー 1 2を接触させることを特徴とするマトリ ックスメタ口プロテアーゼー 1 2 の阻害方法。
1 9 ) マ ト リ ックスメタロプロテアーゼー 1 2阻害活性を有する化合物を有効成 分と して含有する医薬組成物。 ·
2 0) マ ト リ ックスメタロプロテアーゼ— 1 2阻害活性を有する化合物を有効成 分として含有する慢性閉塞性肺疾患の治療または予防剤。 2 1 ) マトリ ックスメタロプロテアーゼー 1 2阻害活性を有する化合物の治療上 効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の慢性閉塞 性肺疾患を治療する方法。
2 2 ) 慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬を製造するためのマトリ ックスメ タロプロテアーゼー 1 2阻害活性を有する化合物の使用。
2 3 ) マトリ ックスメタロプロテアーゼ一 1 2阻害活性を有する化合物とマト リ ックスメタ口プロテアーゼー 1 2を接触させることを特徴とするマトリ ックスメ タ口プロテアーゼー 1 2の阻害方法。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「低級アルキ ル」 なる用語は、 炭素原子数 1 8の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包 含する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロ ピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチノレ、 s e c —プチノレ、 t e r t—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 n e o —ペンチノレ、 n—へキシノレ、 イソへキシノレ、 n プチノレ、 n—ォクチノレ 等が挙げられる。 好ましくは、 C 1 C 6アルキルが挙げられる。 さらに好まし くは、 C 1 C 3アルキルが挙げられる。
本明細書中、 単独でもしぐは他の用語と組み合わせて用いられる 「低級ァルケ ニル」 とは、 炭素原子数が 2 8個であり、 1個もしくは 2個以上の二重結合を 有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。 例えば、 ビニル、 ァ リル、 プロぺニル、 クロ トニル、 イ ソペンテニル、 種々のブテニル異性体等が挙 げられる。 好ましくは、 C 2 C 6アルケニルが挙げられる。 さらに好ましくは、 C 2 C 4ァルケ-ルが挙げられる。
本明細書中、 「低級アルキニル」 とは、 炭素原子数が 2 〜 8個であり、 1個も しくは 2個以上の三重結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包 含し、 二重結合を有していてもよい。 例えば、 ェチニル、 2 —プロビュル、 3 _ ブチュル、 4 一ペンチュル、 5—へキシュノレ、 6 プチニル、 7—才クチ二ノレ 等が挙げられる。 好ましくは、 C 2 〜 C 6アルキニルが挙げられる。 さらに好ま しくは、 C 2〜C 4アルキニルが挙げられる。
本明細書中、 「シクロアルキル」 とは、 炭素原子数が 3〜 8個であるシクロア ルキルを包含する。 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチル、 シクロォクチルが挙げられる。 好ましくは C 3〜 C 6シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ァリール」 とは、 単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。 例えば、 フニニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 アントリル等が挙げられる。
R 2における 「ァリ一ル J と してはフエニルが好ましい。
R 3における 「ァリール」 としてはフエニルが好ましい。
本明細書中、 「ナフチル」 とは、 1—ナフチルおよび 2—ナフチルを包含する。 本明細書中、 「ァラルキル」 とは、 前記 「低級アルキル」 に前記 「ァリール」 が 1またはそれ以上置換したもので、 これらは可能な全ての位置で置換しうる。 例えば、 ベンジ ·レ、 フエ-ノレェチノレ （例えば、 2—フエニノレエチノレ等） 、 フエ二 ルプロピル (例えば、 3—フエニルプロピル等) 、 ナフチルメチル （例えば、 1 一ナフチルメチル、 2一ナフチルメチル等) 、 アン ト リルメチノレ (例えば、 9 - アントリルメチル等)' 等が挙げられる。 好ましくは、 ベンジル、 フエニルェチル が挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ヘテロァリ ール」 とは、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以 上含む 5〜 6員の芳香環を包含し、 これはシク口アルキル、 ァリール、 非芳香族 複素環、 もしくは他のへテロアリールと縮合していてもよく、 これらは可能な全 ての位置で縮合しうる。 例えば、 ピロリル （例えば、 1 一ピロリル、 2—ピロリ ル、 3 _ピロ リル） 、 フリル （例えば、 2 _フリル、 3 —フリル） 、 チェニル （例 えば、 2 —チェニル、 3 —チェニル） 、 イミダゾリル （例えば、 2 —イミダゾリ ル、 4—イミダゾリル） 、 ピラゾリル （例えば、 1 一ピラゾリル、 3—ビラゾリ ル） 、 イソチアゾリル （例えば、 3—イソチアゾリル) 、 イソキサゾリル （例え ば、 3 —イソキサゾリル） 、 ォキサゾリル （例えば、 2—ォキサゾリル） 、 チア ゾリル （例えば、 2—チアゾリル） 、 ピリジル （例えば、 2—ピリジル、 3—ピ リジル、 4 一ピリジル） 、 ビラジニル （例えば、 2 —ピラジニル） 、 ピリ ミジニ ル （例えば、 2 —ピリ ミジ -ル、 4 —ピリ ミジニル） 、 ピリダジニル （例えば、 3 —ピリダジニル） 、 テトラゾリル （例えば、 1 H—テトラゾリル） 、 ォキサジ ァゾリル （例えば、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリル） 、 チアジアゾリル （例えば、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル） 、 インドリジニル （例えば、 2 —インドリジニル、 6—イン ドリ ジニル） 、 イソイン ドリル （例えば、 2—イソインドリル） 、 イン ドリル （例えば、 1 _インドリル、 2 —イン ドリル、 3 —インドリル） 、 インダ ゾリル （例えば、 3 —インダゾリル） 、 プリニル （例えば、 8—プリ -ル） 、 キ ノ リジニル (例えば、 2 —キノ リジニル） 、 イソキノ リル (例えば、 3 —イソキ ノ リル） 、 キノ リル （例えば、 2 —キノ リル、 5 —キノ リル） 、 フタラジュル （例 えば、 1 —フタラジニル) 、 ナフチリジニル (例えば、 2—ナフチリジニル） 、 キノラニル （例えば、 2—キノラニル） 、 キナゾリニル （例えば、 2—キナゾリ ニル） 、 シンノ リニル （例えば、 3—シンノ リニル） 、 プテリジニル （例えば、 2—プテリジニル） 、 カルバゾリル （例えば、 2 _カルバゾリル、 3—カルバゾ リル） 、 フエナン ト リ ジニル （例えば、 2 —フエナント リジニル、 3 —フエナン トリジニル） 、 アタリジニル （例えば、 1 一アタリ -ジル、 2—ァクリニジル） 、 ジベンゾフラ-ル （例えば、 1—ジベンゾフラニル、 2—ジベンゾフラニル） 、 ベンゾイミダゾリル （例えば、 2—べンゾイミダゾリル） 、 ベンゾイソキサゾリ ル （例えば、 3 —ベンゾイソキサゾリル） 、 ベンゾォキサゾリル （例えば、 2— ベンゾォキサゾリル） 、 ベンゾォキサジァゾリル （例えば、 4一べンゾォキサジ ァゾリル） 、 ベンゾイ ソチアゾリル （例えば、 3—ベンゾイソチアゾリル） 、 ベ ンゾチアゾリル （例えば、 2—べンゾチアゾリル） 、 ベンゾフリル （例えば、 3 —べンゾフリル） 、 ベンゾチェ-ル （例えば、 2—べンゾチェエル） 等が挙げら れる。
R 2における 「ヘテロァリール」 と しては、 インドリル、 ィミダゾリル等が好ま しい。
R 3における 「ヘテロァリール」 と しては、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 イミ ダゾリル等が好ましい。
本明細書中、 「ヘテロァリールアルキル」 とは、 前記 「低級アルキル」 の任意 の位置に前記 「ヘテロァリール」 が 1または 2以上置換したもので、 これらは可 能な全ての位置で置換しうる。 例えば、 チアゾリルメチル （例えば、 4—チアゾ リルメチル) 、 チアゾリルェチル (例えば、 5—チアゾリル— 2 —ェチル） 、 ベ ンゾチアゾリルメチル (例えば、 (ベンゾチアゾール一 2—ィル） メチル) 、 ィ ンドリルメチル （例えば、 （インドールー 3—ィル） メチル） 、 イミダゾリルメ チル (例えば、 4— -イミダゾリルメチル) 、 ベンゾチアゾリルメチル (例えば、 2—べンゾチアゾリルメチル) 、 インダゾリルメチル (例えば、 1 一インダゾリ ルメチル） 、 ベンゾトリアゾリルメチル （例えば、 1—ベンゾ トリアゾリルメチ ル） 、 ベンゾキノ リルメチル (例えば、 2—べンゾキノ リルメチル） 、 ベンゾィ ミダゾリルメチル （例えば、 2 —べンゾイミダゾリルメチル） 、 ピリジルメチル (例えば、 4一ピリジルメチル） 等が挙げられる。
R 2における Γヘテロァリールアルキル」 と しては、 インドリルメチル (例えば、 インドールー 3—ィルメチル） 、 イミダゾリルメチル （例えば、 イミダゾール一 5—ィルメチル） 等が挙げられる。
本明細書中、 「非芳香族複素環」 なる用語は、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫 黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5 〜 7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含する。 例えば、 ピロリジニル （例えば、 1 _ピロリジ ニル、 2—ピロ リ ジ -ル） 、 ピロ リニル （例えば、 3—ピロ リニル） 、 イ ミダゾ リジニル (例えば、 2—イミダゾリジニル） 、 イミダゾリニル （例えば、 イミダ ゾリニル） 、 ビラゾリジニル （例えば、 1 一ビラゾリジニル、 2—ビラゾリジ- ル） 、 ビラゾリニル （例えば、 ビラゾリニル） 、 ピペリジル （例えば、 ピベリジ ノ、 2—ピペリジル） 、 ピペラジニル （例えば、 1ーピぺラジュル） 、 インドリ ニル （例えば、 1 一イン ドリ -ル） 、 イソインドリニル （例えば、 イソインドリ 二ル） 、 モルホリニル （例えば、 モルホリ ノ、 3—モノレホリニル） 、 4 H - [ 1 , 2， 4 ] ォキサジァゾ一ルー 5—オン、 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロー [ 1， 8 ] ナフチリジン、 1 , 3—べンゾジォキソリル等が挙げられる。
本明細書中、 「ァリ レン」 とは、 前記 「ァリール」 から誘導される 2価基を意 味する。 例えば、 フエ二レン、 ナフチレン等が挙げられる。 さらに詳しくは、 1 , 2—フエ-レン、 1， 3 —フエ二レン、 1 , 4 —フエ二レン等が挙げられる。 好 ましくは 1 , 4 一フエ-レンが挙げられる。
本明細書中、 「ヘテロァリ レン」 とは、 前記 「ヘテロァリール」 から誘導され る 2価基を意味する。 例えば、 チォフェンジィル、 フランジィル、 ピリジンジィ ル等が挙げられる。 さらに詳しくは、 2， 5—チォフェンジィル、 2， 5—フラ ンジィル等が挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ァシル J な る用語は、 アルキル部分が前記 「低級アルキル」 であるアルキルカルボニルまた はァリール部分が前記 「ァリール」 であるァリールカルボ-ルを包含する。 例え ば、 ァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィル等が挙げられる。 「低級アルキル」 お よび 「ァリール」 は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。 本明細書中、 「ハロゲン」 とはフッ素、 塩素、 臭素、 およびヨウ素を意味する。 好ましくは、 フッ素、 塩素、 および臭素が挙げられる。
本明細書中、 「低級アルキルォキシ」 としては、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n —プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 nーブチルォキシ、 イソブチルォキ シ、 s e cーブチルォキシ、 t e r t --プチルォキシ等が挙げられる。 好ましく は、 メチルォキシ、 ェチノレオキシ、 n —プロピノレオキシ、 イソプロピルォキシ、 n 一ブチルォキシが挙げられる。
本明細書中、 「低級アルキルチオ」 と しては、 メチルチオ、 ェチルチオ等が挙 げられる。
本明細書中、 「低級アルケニルォキシ」 としては、 ビニルォキシ、 ァリルォキ シ、 プロぺニルォキシ、 クロ トニルォキシ、 イソペンテニルォキシ等が挙げられ る。
本明細書中、 「低級アルキルォキシカルボ-ル」 としては、 メチルォキシ力ノレ ボニル、 ェチノレオキシカルボニル、 n—プロピルォキシカルボニル、 イソプロピ ルォキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ハロ低級ァ ルキル」 なる用語は、 前記ハロゲンによって 1〜 8個所、 好ましくは 1〜 5個所 置換された前記 「低級アルキル」 を包含する。 例えば、 トリフルォロメチル、 ト リク口ロメチノレ、 ジフノレオロェチノレ、 トリフノレオロェチノレ、 ジクロロェチノレ、 ト リク口口ェチル等が挙げられる。 好ましくは、 トリフルォロメチルが挙げられる。 本明細書中、 「ハロ低級アルキルォキシ」 としては、 トリフルォロメチルォキ シ等が挙げられる。
本明細書中、 「低級アルキルスルホニル」 としては、 メチルスルホニル、 ェチ ルスルホニル等が挙げられる。 好ましく はメチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、 「ァシルォキシ」 としては、 ァセチルォキシ、 プロピオ二ルォキ シ、 ベンゾィルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、 「置換されていてもよいァミノ」 とは、 ァミノまたは前記 「低級 アルキル」 、 「ァラルキル」 、 「へテロアリ一ルアルキル」 、 もしくは前記 「ァ シル」 で 1または 2個所置換されているアミノを包含する。 例えば、 ァミノ、 メ チルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ベンジル ァミノ、 ァセチルァミノ、 ベンゾィルァミノ等が挙げられる。 好ましくはァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ァセチ ルァミノが挙げられる。
本明細書中、 「置換されていてもよいアミノカルボニル」 としては、 アミノカ ルポニル、 メチルァミノカルボニル、 ジメチルァミノカルボニル、 ェチルメチル ァミノカルボニル、 ジェチルァミノカルボニル等が挙げられる。 好ましくは、 ァ ミノカルボ-ル、 ジメチルァミノカルボ-ルが挙げられる。
本明細書中、 「置換されていてもよい低級アルキル」 における置換基としては、 シクロアルキノレ、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級ァノレキル チォ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置 換されていてもよいアミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 置換されていて もよい非芳香族複素環基、 ァリールォキシ （例えば、 フエニルォキシ） 、 ァラル キルォキシ （例えば、 ベンジルォキシ） 、 低級アルキルスルホ -ル、 グァニジノ、 ァゾ基、 置換されていてもよいウレイ ド等が挙げられる。 これらは、 全ての可能 な位置で 1個以上置換しうる。
R 2における 「置換されていてもよい低級アルキル」 の置換基としては、 ヒ ドロ キシ、 低級ァノレキノレオキシが好ましい。
R 3における 「置換されていてもよい低級アルキル」 の置換基としては、 ヒ ドロ キシ、 低級アルキルォキシ、 置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。 本明細書中、 「置換されていてもよいナフチル」 、 「置換されていてもよいィ ソキノ リル」 、 「置換されていてもよいキノ リル」 、 「置換されていてもよい 1， 3—べンゾジォキソリル」 、 「置換されていてもよいベンゾフラニル」 、 「置換 されていてもよいべンゾチェニル」 、 「置換されていてもよいァリ レン」 、 「置 換されていてもよいへテロァリ レン」 、 「置換されていてもよいァリール」 、 「置 換されていてもよいへテロアリール」 、 「置換されていてもよい非芳香族複素環 基」 、 「置換されていてもよいァラルキル」 、 「置換されていてもよいへテロア リールアルキル」 、 および 「置換されていてもよいウレイ ド」 における置換基と しては、 置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキル チォ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級ァノレキルォキシカルボニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置 換されていてもよいアミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 置換されていて もよぃァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよい 非芳香族複素環、 置換されていてもよいァラルキル、.低級アルキルスルホニル、 グァニジノ、 ァゾ基、 または置換されていてもよいウレイ ド等が挙げられる。 こ れらは、 全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
R 4における 「置換されていてもよいァリ レン」 および 「置換されていてもよい ヘテロァリ レン」 の置換基としては、 前記置換基の中でも特にハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 低級アルキルォキシ等が好ましい。 さらに 「置換されていてもよいァリ レン」 および 「置換されていてもよいへテロァリ レン」 としては、 非置換の 「ァ リ レン」 および 「ヘテロァリ レン」 が好ましい。
R 2における 「置換されていてもよいァリール」 の置換基としては、 前記置換基 の中でも特に置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキ ニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハロ ゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロ低級 アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されて いてもよいアミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ等が好ましい。 さらに 「置 換されていてもよいァリール」 としては、 ヒ ドロキシで置換されていてもよいァ リールが好ましい。
R 3における 「置換されていてもよいァリール」 の置換基としては、 前記置換基 の中でも特に置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキ ニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハ π ゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロ低級 アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されて いてもよいアミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ等が好ましい。 さらに 「置 換されていてもよいァリール」 としては、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 ノヽ 口ゲン、 またはハロ低級アルキルで置換されていてもよいァリールが好ましい。
R 2における 「置換されていてもよいへテロアリール」 の置換基としては、 前記 置換基の中でも特に置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケ-ル、 低級 アルキニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロ 低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換さ れていてもよいアミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ等が好ましい。 さらに 「置換されていてもよいへテロアリール」 と しては、 ヒ ドロキシまたはハロゲン で置換されていてもよいへテロアリールが好ましい。
R 3における 「置換されていてもよいへテロアリール」 の置換基としては、 前記 置換基の中でも特に置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級 アルキニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 -トロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロ 低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換さ れていてもよいアミノカルボ-ル、 ァシル、 ァシルォキシ等が好ましい。 さらに 「置換されていてもよいへテロアリール」 と しては、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル ォキシ、 ハロゲン、 またはハロ低級アルキルで置換されていてもよいへテロァリ ールが好ましい。
R 2における 「置換されていてもよいァラルキル」 の置換基と しては、 前記置換 基の中でも特に置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アル キニ _ /レ、 ヒ ドロキシ、 低級ァノレキノレオキシ、 メノレカプト、 低級アルキノレチォ、 ノヽ ロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級ァノレキルォキシカルボ-ル、 ハロ低 級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換され ていてもよいァミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ等が好ましい。 さらに 「置 換されていてもよいァラルキル」 としては、 ヒ ドロキシで置換されていてもよい ァラルキルが好ましい。
R 3における 「置換されていてもよいァラルキル」 の置換基としては、 前記置換 基の中でも特に置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アル キニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ノヽ ロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロ低 級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換され ていてもよいァミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ等が好ましい。 さらに 「置 換されていてもよいァラルキル」 としては、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 ハロゲン、 またはハロ低級アルキルで置換されていてもよいァラルキルが好まし い。
R 2における 「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」 の置換基と して は、 前記置換基の中でも特に置換されていてもよい低 f及アルキル、 低級アルケニ ル、 低級アルキニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アル キルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボ ニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいアミ ノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ等が好まし い。 さらに 「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」 としては、 ハロゲ ンまたはヒ ドロキシで置換されていてもよいへテロアリールアルキルが好ましい。
R 3における 「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」 の置換基と して は前記置換基の中でも特に、 置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニ ル、 低級アルキニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アル キルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボ ニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいアミ ノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ等が好まし い。 さらに 「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」 と しては、 ヒ ドロ キシ、 低級アルキルォキシ、 ハロゲン、 またはハロ低級アルキルで置換されてい てもよいへテロァリールアルキルが好ましい。
「置換されていてもよいナフチル」 、 「置換されていてもよいイソキノ リル」 、 「置換されていてもよいキノ リル」 、 「置換されていてもよい 1 , 3 —ベンゾジ ォキソリル」 、 「置換されていてもよいベンゾフラ -ル」 、 および 「置換されて いてもよいべンゾチェニル」 の置換基としては前記置換基の中でも特に、 置換さ れていてもよい低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキ- ル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 低級アルケニルォキシ、 メルカプト、 低 級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニ トロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシ カルボニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよ ぃァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボ-ル、 ァシル、 ァシルォキシ等が 好ましい。 さらに好ましい置換基としては、 ハロゲン、 低級アルキル、 シクロア ルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 低級アルキルォキシ、 低級アルケニ ルォキシ、 低級アルキルチオ、 ハロ低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 低 級アルキルォキシカルボニル、 ァミノカルボニル、 ァシル、 ニ トロ、 シァノ、 ま たは置換されていてもよいァミノが挙げられる。 さらに好ましく は、 低級アルキ ル、 低級アルキルォキシ、 ハロゲン、 低級アルキルチオ、 置換されていてもよい ァミノが挙げられる。 発明を実施するための最良の形態
本発明化合物 （ I ) は、 W O 9 7 / 2 7 1 7 4に記載されている方法 （A法〜 F法） および W O 9 9 / 0 4 7 8 0に記載の方法を用いて合成することができる。
「本発明化合物」 という場合には、 製薬上許容される塩、 またはその溶媒和物 も包含される。 例えば、 アルカリ金属 （リチウム、 ナトリ ウム、 カリ ウム等） 、 アルカリ土類金属 （マグネシウム、 カルシウム等） 、 アンモニゥム、 有機塩基お よびアミノ酸との塩、 または無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫酸等） 、 お よび有機酸 （酢酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 ベンゼンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸等） との塩、 適当な溶媒との溶媒和物が挙げられる。 これ らの塩および溶媒和物は、 通常行われる方法によって形成させることができる。 溶媒和物としては水和物が好ましい。 水和物を形成する時は、 任意の数の水分子 と配位していてもよい。
本発明には本発明化合物のプロ ドラッグも包含される。 プロ ドラッグは、 化学 的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、 加溶媒分 解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物 となる化合物である。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択する方法および製造する 方法は、 例えば D e s i g n o f P r o d r u g s , E l s e v i e r , A m s t e r d a m 1 9 8 5に記載されている。 本発明化合物がカルボキシル基 を有する場合は、 もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることに よって製造されるエステル誘導体、 特に、 置換されていてもよいアルキルォキシ カルボニル、 またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによ つて製造されるアミ ド誘導体、 特に、 置換されていてもよいアルキルアミノカル ボニルのようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグと して特に好ましいェ ステルと しては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 n—プロ ピルエステル、 ィ ソプロピノレエステノレ、 n一ブチノレエステノレ、 イ ソブチノレエステノレ、 t e r t—ブ チルエステル、 モルホリ ノェチルエステル、 , N—ジェチルダリ コールアミ ド エステル等が挙げられる。 本発明化合物がヒ ドロキシル基を有する場合は、 例え ばヒ ドロキシル基を有する化合物と適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物 とを反応させることに製造されるァシルォキシ誘導体のようなプロ ドラッグが例 示される。 プロ ドラッグとして特に好ましいァシルォキシと しては、 一 O COC 2 H5、 一 OCO ( t - B u ) 、 一 O COC 1 5H3 1、 — OCO (m-COON a - P h ) 、 一 O C O C H 2 C H 2 C O O N a、 一 O COCH (NH2) CH3、 - O C O C H2N (CH3) 2等が挙げられる。 本発明化合物がアミノ基を有する場合は、 ァミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを 反応させることにより製造されるアミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示され る。 プロ ドラッグとして特に好ましいアミ ドと しては、 一 NHCO (CH2) 20 CH3、 一 NHCOCH (NH 2) CH3等が挙げられる。
また、 本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、 全ての可能な異 性体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、 優れた MMP— 1 2選択的阻害 活性を示す。
具体的には、 慢性閉塞性肺疾患、 変形性関節症、 関節リ ウマチ、 角膜潰瘍、 歯 周炎、 ウィルス感染症 （例えば、 H I V感染症） の進行、 閉塞性動脈硬化症、 動 脈硬化性動脈瘤、 粥状動脈硬化症、 再狭窄、 敗血症、 敗血症ショ ック、 冠状血栓 症、 異常血管新生、 強膜炎、 多発性硬化症、 開放角緑内障、 網膜症、 増殖性網膜 症、 血管新生緑内障、 翼状皮膚、 角膜炎、 水泡性表皮剥離、 乾癬、 糖尿病、 腎炎、 神経性疾患、 炎症、 骨粗鬆症、 骨吸収、 歯肉炎、 腫瘍増殖、 腫瘍血管新生、 眼腫 瘍、 血管線維腫、 血管腫、 熱病、 出血、 凝固、 悪液質、 食欲不振、 急性感染症、 ショ ック、 自己免疫症、 マラリア、 クローン病、 髄膜炎、 心不全、 喘息性気道炎、 動脈硬化症、 および胃腸潰瘍の治療剤として使用することができる。 特に、 慢性 閉塞性肺疾患の治療剤として使用することができる。
本発明化合物を、 上記の疾患の治療を目的と してヒ 卜に投与する場合は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤等と して経口的に、 または注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤等として非経口的に投与することができる。 また、 本化合物 の有効量にその剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 滑沢剤等の医薬 用添加剤を必要に応じて混合し、 医薬製剤とすることができる。 注射剤の場合に は、 適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、 投与ルート、 患者の年齢、 または体重によっても異なる 力 S、 成人に経口で投与する場合、 通常 0 . 1〜 1 0 O mgZkgZ日であり、 好まし くは：！〜 2 0 mg/kg/日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明 はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、 以下の略号を使用する。
M e ： メチノレ
E t ： ェチル
n - P r ： n -プロピノレ
i 一 P r ： イソプロピノレ
n - B u ： n一ブチル
i - B ： イソプチノレ
t一 B u : t e r t—ブチル P h ： フエニル
B n ： ベンジノレ
Indol-3-yl methyl： ィンドーノレ一 3 —イノレメチル
D M S O ： ジメチルスルホキシド
実施例
実施例 1 化合物 （A— 1 ) の調製
Figure imgf000022_0001
A-1
(第 1工程）
L-バリ ンメチルエステル塩酸塩 （1) ( 3.30 g, 19.7 mmol) と N-メチルモルホ リン （5.7 ml， 51.8 mmol) のテトラヒ ドロフラン （100 ml) 懸濁液に、'氷冷下、 4-ョー ドベンゼンスルホユルクロ リ ド （2) ( 5.00 g , 16.5 mmol) を加え、 0°Cで 0.5時間、 室温で 2.5時間攪拌した。 反応液を永一 2mol/L塩酸に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽和塩化ナトリ ウム水 溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸 ェチル /へキサンで結晶化することにより、 融点 99- 102°Cの目的物 （3) ( 4.32 g, 収率 65.8%) を得た。 .
IR(KBr, V max cm"1) 3271, 1740, 1568, 1346, 1161
Ή NMR (CDClg, δ ppm): 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H)， 2.07(m, 1H)， 3.49 (s， 3H)， 3.74 (m， 1H)， 5.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H)' 7.54 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
[ a ]D + 6.7士 0.9 (c二 0.509， DMSO, 24°C)
元素分析（C12H16NO4SI.0.1H2O)として
計算値 ： C;36.12, Η;4·09， N;3.51, S;8.04, I;31.80.
実験値 ： C;36.32, H;4.08, N;3.58， S;7.97, I;31.57
(第 2工程）
化合物 （3) ( 1.00 g, 2.52 mmol) のジメチルホルムアミ ド （6 ml) 溶液に、 2- ェチニルナフタレン （580 mg， 3.78 mmol) を加え、 アルゴンガス雰囲気下にてよ く脱気した。 ついでビス（トリ フエ-ルホスフィン）パラジウム （ I I ) クロ リ ド ( 44.0 mg, 62.7μπιο1) 、 ヨウ化銅 （ I ) ( 24.0 mg, 0.126 mmol) 、 ト リェチル ァミン （1.05 ml, 7.56 mmol) 加え、 再度アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気し、 50°Cで 15時間攪拌した。 反応液を氷— 2mol/L塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 5% 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル クロマ トグラフィ一に付し、 へキサン/酢酸ェチル Zクロロホノレム = 3 1 Z 1 - 2 / 1 / 1にて溶出する部分を集め、 ァセ トンノへキサンで結晶化することに より、 融点 152- 154°Cの目的物 （4) (848 mg, 収率 80.0%) を得た。
IR(KBr, V max cm"1) 3288, 2216， 1736, 1597, 1348, 1169
JH NMR (CDC13, δ ppm): 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H)， 3.50 (s, 3H), 3.73 (m, 1H)， 5.12 (d， J = 10.2 Hz, 1H)， 7.51-7.60 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81-7.85 (m， 5H)， 8.08 (s, 1H)
[ a ]D - 5.7±0.9 (c = 0.504, DMSO, 24 °C)
元素分析 (C24H23N04S)として
計算値 ： C;68.39, Η;5·50, N;3.32, S;7.61
実験値 ： C;68.32, H;5.47, N;3.41, S;7.38
(第 3工程） ィ匕合物 （4) ( 818 mg, 1.94 mmol) のジメチルスルホキシド （16.4 ml) 溶液に. 室温で lmol/L水酸化ナトリ ゥム水溶液 （5.80 ml, 5.82 mmol) を加え、 60°Cで 15時間攪拌した。 氷一 2mol/L塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をァセトン /水で結晶化することにより、融点 171- 173°Cの目的物（A- 1) ( 763 mg，収率 96.5%) を得た。
IR(KBr, V max cm"1) 3336, 2214, 1709, 1346, 1167
Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, IH), 3.73 (br s， IH), 7.58-7.67 (m, 3H)， 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90-8.01 (m, 3H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, IH), 8.25 (s, IH), 12.70 (br s， IH)
[ a ]D +11.4±1.0 (c = 0.511,雇 SO, 24°C)
元素分析 (C23H21NO4S.0.3H2O)として
計算値 ： C;66.91, H;5.27, N;3.39, S;7.77
実験値： C;66.84, H;5.28, N;3.41, S;7.66
実施例 1 と同様の反応を行うことにより、 以下に示す化合物 （A-2) 〜化合物 (A-30) 、 化合物 （B- 1) 〜化合物 （B-29) 、 化合物 （C- 1) 〜化合物 （C-2) 、 化合物 （D- 1) 〜化合物 （D-2) 、 化合物 （E- 1) 〜化合物 （E- 10) 、 化合物'（F- 1) 〜化合物 （； F-2) 、 および化合物 （G- 1) を合成した。 その結果をそれぞれ表 1 〜5、 表 6〜9、 表 1 0、 表 1 1、 表 1 2〜 1 3、 表 1 4、 およぴ表 1 5に示し た。 Rb-C≡C S— N *、C02H
Figure imgf000025_0001
ΨΖ
Figure imgf000026_0001
s挲
8£^£0/lOdT/X3d I£W8/10 OAV
Figure imgf000027_0001
9Z
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8C^£0/I0df/X3d UP W10 OAV
Figure imgf000029_0001
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9峯
8£P£0/Wdf/lDd QZ
Figure imgf000031_0001
8£ £0/l0df/X3d l £8/10 OAV 表 8
Figure imgf000032_0001
τε
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6挲
8 eo/IOdf/ェ：) d l£ £8/T0 OAV
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εε
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T T拏 £P£0/WdT/lJd I£W8/I0 OAV
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Z l挲
Figure imgf000037_0001
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Figure imgf000039_0001
9 ΐ辇 l£ £8/T0 OAV 試験例 1 MM Pの単離と精製
MMP- 1は （株） ャガイより購入した。
MMP-2は Calbiochem-Novabiochem International'Inc.より購入した。
MMP-8は市販の Human Bone Marrow cDNAを用いて、 PCRによって Catalytic domain ( 99Phe〜262Gly)を増幅した。 これを Hisタグ、 ェンテロキナー ゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクター pTrc99Aにクローニングし、 IPTG
( Isopropyl- ? -D-thiogalactopyranoside) によって誘導発現を行ない、 不溶性画 分に発現した（Thau F. Ho、 M. Walid Qoronfleh, Robert C. Wa l, Trica A. P lvinos Karen J. Vavra、 Joe Falvo、 Tracey M. BanJKs、 Patricia G. Brake and Eicnard B. Ciccarelli： Gene expression, purification and characterization of recombinant human neutrophil collagenase. Gene 146、 、1994) 297-301、 本資料を若干改変し調製した）。 不溶性面分からの MMP-8の単離は、 常法により 変性剤 （6M尿素） に溶解した後、 メタルキレー トクロマトグラフィーにより単離 した。 次いで、 透析により変性剤 （6M尿素） を除去すると同時に酵素のリフォー ルディングを行い、 活性型 MM P— 8を得た。
MMP-9は Y.Okada et al.(Yasunori Okada,Yukio Gonoji, Katsumi
Naka,Katsuro Tomita'Isao Nakanisni,Kaz shi Iwata,Kyoko Yamashita,and Taro Hayakawa. Matrix metalloproteinase 9(92-kDa gelatinase/type IV collagenase) from HT1080 human fibrosarcoma cells. Purification and activation of the precursor and enzymic properties J.Biol.Chem
1992, 267, 21712-21719)及ぴその他の方法 [ l)Yas nori Okada, Tatsuhisa Morodomi, Jan J.Enghild, ko Suzuki, Atsushi Yasui, Isao Nakanishi Guy salvesen and Hideaki agase Matrix metalloproteinase 2 from human rhumatoid synovial fibroblasts. Purification and activation of the precursor and enzymic properties. Eur.J.biochem. 1990, 194,721-730, 2)Robin V.Ward,
Rosalind M.Hembry, John J.Reynolds and Gillian Murphy The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase -2 from its 72kDa progelatinase complex. Biochem.J 1991,278, 179- 187] を組み合わせて単離、 精製した。 即ち、 Human fibrosarcoma ATCC HT1080 を 10% Fatal calf serum (FCS) を含む
Dulbecco's ModifiedMedium (DMEM)で 37°C、 48hrs ( 5 % )培養し Confluent にする。 Confluent Cell は FCSを除いた DMEMで更に培養を行なう （2nd) 。 この培養時、 MMP-9を得る為には DMEM中に 50ng/ml の Phorbol- 12- myristate- 13-acetate ( TP A) を加える。 TPA 処理培養液を遠心し （3000 rpm、 15 min) 、 上清を限外濾過 （UP-20、 Toyo) で 約 450mlに濃縮した。 この濃縮 物を Gelatin-Sepharose、 Concanavalin A-Sepharose 次に、 MMP-9 画分を透析、 限外濾過 （UP-20、 Toyo) で濃縮し、 Sephacryl S-200、 Green A matrix に吸着 溶出し TIMPとの分離を行なう。次いで、 Procollagenaseを TPCK-Tryp sin ( Final cone. S g 50 . React. Mix) で活†生化した。
MMP- 12は Human Placenta Total RNAから RT-PCRにより Catalytic domain(ltH)Phe〜 263Gly)を増幅した。 これを Hisタグ、 ェンテロキナーゼ切断部位 を導入した大腸菌発現ベクター pTrc99AHEにクローニングし、 IPTG (Isopropyl- β -D-thiogalactopyranoside) によって誘導発現を行ない、 不溶性画分に発現した。 不溶性画分から MMP- 12の単離は、 常法により変性剤 （6M尿素） に溶解した後、 メタルキレートクロマトグラフィー （Ni Chelateing Sepharose) により単離した。 次いで、 透析により変性剤 （6M尿素） を除去すると同時に酵素のリフォールディ ングを行い、 活性型 MMP- 12を得た。
MMP- 13は IL- 1、 TNF刺激したヒ ト軟骨由来癌細胞 SW1353から mRNAを調 製した。 RT-PCHにより Catalytic domain(104Tyr〜 267Gly)を増幅した。 これを Hisタグ、 ェンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクター pTrc99AHE にク口一ユングし、 IPTG (Isopropyl- β -D-thiogalactopyranoside) によって誘 導発現を行ない、 不溶性画分に発現した。 不溶性画分から MMP- 13の単離は、 常 法により変性剤（6M尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ni Chelateing Sepharose) により単離した。 次いで、 透析により変性剤 （6M尿素） を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、 活性型 MMP- 13を得た。 試験例 2 各種 MM Pの酵素阻害活性の測定方法
MMPの酵素活性測定法は、 C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy ：- A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases： FEBS LETT., 296、 （1992)、 263-266 の方法に準じた。 基質 ： MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2I DN:P)-Ala-Arg-NH2は Peptide Institute, Inc. Osaka, Japanを用いた。 阻害剤のアツセィは 1つの化 合物（阻害剤）について次の 4つのアツセィを行う。
(A) 基質 (合成基質）、 酵素 (MMPs)、 阻害剤
(B) 基質 (合成基質)、 阻害剤
(C) 基質 (合成基質）、 酵素 (MMPs)
(D) '基質 (合成基質）
それぞれについて蛍光強度を測定し、 次式により阻害（％)を求めた。
阻害（％)= {1-(A-B)/(C-D)} X100
I C50は阻害（％)が 50 %になる濃度を示す。
上記の方法により測定した阻害活性を表 1 6に示した。
Figure imgf000043_0001
16 試験例 3
Spi'ague-Dawley雄性ラッ ト （実験開始時体重 390-430g) に、 市販のフィルタ 一付き煙草を喫煙曝露システムを用いて 7- 8週間にわたり週 5 日間、 1 日 30本に て全身曝露した。 化合物（B-6)は、 0.5%メチルセルロースに懸濁し、 30 mg/kgに て 1 日 2回経口投与した。 媒体群は 2 ml/kgの 0.5%メチルセルロースを経口投与 した。最終の煙草煙曝露から 16-24時間後に 40 mg/kgのペントバルビタールナト リ ゥム腹腔内投与により麻酔した。 筋弛緩剤の臭化パンクロニゥム静脈内投与 ( 0.3 mg/ラッ ト） にて自発呼吸停止後すぐに従圧式人工呼吸器を用いて人工呼吸 下に置き、 動肺コンプライアンスを評価した。 放血致死後、 気道とガラス製注射 筒をチューブでつなぎ、 経肺圧が 30 cmH20になるまで空気を注入した後、 経肺 圧が 0 cmH2Oになるまで空気を抜き、 さらに経肺圧が一 20 cmH2Oになるまで引 いた。 この空気を抜いた際の経肺圧と肺容量の変化を観察し、 圧容量曲線として 記録した。 この圧容量曲線の傾きを静肺コンプライアンスと して評価した。 経肺 圧が 25 cmH20を示す全肺気量位から経肺圧 0 cmH2Oを示す機能的残気量位まで の肺容量の変化を最大吸気量として評価した。
データは 平均 ±標準誤差で示す。 統計的検定は Studentの t検定法の片側検定に より行い、 P < 0.05のとき有意差あり と判定した。
結果を表 1 7に示した。
表 1 7 動 Wコンプライアンス 静月市コンプライアンス 取大吸気量 n =
(ml/cmH20/kg) (ml/cmHjO/kg) (ml/kg) 空気曝露群 0.84 ±0.12 2.06±0.16 21.77 ± 1.63 8 煙草煙曝露群 （媒体） 1.02 ± 0.14 # 2.36 ± 0.38 # 23.74 ± 2.64 # 7 化合物 (B-6)投与群 0.96 ±0.17 2.05 ± 0.25 * 21.76± 1.85 7
#; P < 0.05対 空気曝露群
*;P<0.05対 煙草煙曝露群
表 1 7に示す通り、 化合物（B-6)はラッ トにおいて煙草煙曝露による静肺コンプ ライアンスの増加を有意に抑制し、 さらに動肺コンプライアンス、 最大吸気量の 増加に対し抑制傾向を示した。 製剤例
製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 700 mg コーンスタ一チ 274 mg HPC-L 16 mg
1000 mg 式 （ I ) で表わされる化合物と乳糖を 6 0メ ッシュのふるいに通す。 コーンス ターチを 1 2 0メ ッシュのふるいに通す。 これらを V型混合機にて混合する。 混 合末に HP C— L (低粘度ヒ ドロキシプロピルセルロース） 水溶液を添加し、 練 合、 造粒 （押し出し造粒 孔径 0. 5〜 l mm) したのち、 乾燥する。 得られた 乾燥顆粒を振動ふるい （ 1 2/6 0メッシュ） で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 79 mg コーンスターチ · 10 mg ステアリ ン酸マグネシウム 1 mg
100 mg 式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖を 6 0メ ッシュのふるいに通す。 コーンス ターチは 1 2 0メ ッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを V 型混合機にて混合する。 1 0倍散 1 0 0m gを 5号硬ゼラチンカプセルに充填す る, 製剤例 3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 15 mg 乳糖 90 mg コーンスターチ 42 mg
HPC-L ― 3_mg
loO mg 式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。 コーンス ターチを 1 2 0メ ッシュのふるいに通す。 これらを混合し、 混合末に HP C— L 溶液を添加して練合、 造粒、 乾燥する。 得られた乾燥顆粒を整粒後、 その 1 5 0 m gを 4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 90 mg 微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg ステアリン酸マグネシゥム 5 mg
150 mg 式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖、 微結晶セルロース、 CMC— N a (カル ボキシメチルセルロース ナトリ ウム塩） を 6 0メ ッシュのふるいに通し、 混合 する。 混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、 製錠用混合末を得る。 本混合 末を直打し、 1 5 0m gの錠剤を得る。 産業上の利用可能性 本発明に係るスルホンアミ ド誘導体は、 メタ口プロテアーゼ阻害作用、 特に M M P— 1 2選択的阻害作用を有し、 慢性閉塞性肺疾患等の治療または予防剤とし て有効に機能し得ることを見出した。 .

Claims

1
請求の範囲 式
ί /、
Figure imgf000049_0001
[式中、 R1は NHOH、 ヒ ドロキシ、 または低級アルキルォキシ；
R2は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよいァリ ール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアリール または置換されていてもよいへテロアリールアルキル；
R 3は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよいァリ ール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアリール または置換されていてもよいへテロアリールアルキル.；
R 4は置換されていてもよいァリ レン、または置換されていてもよいへテロアリ レ ン ；
R5は単結合、 ― (CH2) p—、 一 CH=CH—、 一 C≡C―、 一 CO—、 一 C O— NH—、 一 N = N—、 -N (RA) ―、 — NH— CO— NH—、 一 NH— CO 一、 一 O—、 一 S—、 一 S 02—、 一 S 02NH—、 一 S 02— NH— N = CH—、 または式：
N N- ■N N- -N
ノ
Figure imgf000049_0002
、s S ο
-ο Ν- -S ο- ■Ν S- ■Ν
'Ν' -ヽ、 NΝTΓ—— W、Ν J'- も Φ丄しくくはは 、Ν
で表わされる基 （式中、 RAは水素原子または低級アルキル、 pは 1または 2) ； R 6は置換されていてもよいナフチル、 置換されていてもよいィソキノ リル、 置換 されていてもよいキノ リル、 置換されていてもよい 1， 3―ベンゾジォキソリル、 置換されていてもよいベンゾフラニル、 または置換されていてもよいべンゾチェ -ル] で示される化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれら の製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
2 . 一般式 （ I I ) ：
Figure imgf000050_0001
[式中、 R R 2、 R 3、 R 4、 および R 5は請求項 1 と同意義 ；
R 7はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン、 低級アルキル、 シクロアルキル、 低 級ァルケニル、 低級アルキニル、 低級アルキルォキシ、 低級アルケニルォキシ、 低級アルキルチオ、 ハロ低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 低級アルキル ォキシカルボニル、 ァミノカルボニル、 ァシル、 ニトロ、 シァノ、 または置換さ れていてもよいァミノ ；
mは 0、 1、 2、 または 3 ] で示される化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラ ッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
3 . 一般式 （ I I I ) ： m
Figure imgf000050_0002
[式中、 R 1 R 3、 R 4、 および R 5は請求項 1 と同意義 ；
R 7および mは請求項 2 と同意義 ；
R 8は水素原子、ァミノカルボニルもしくは低級アルキルチオで置換されていても よい低級アルキル、 ヒ ドロキシで置換されていてもよいァリール、 ヒ ドロキシで 置換されていてもよいァラルキル、 またはヒ ドロキシで置換されていてもよいへ テロアリールアルキル] で示される化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしく はそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
4 . R 1がヒ ドロキシである請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物、 その光学活 性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれら の溶媒和物。
5 . R 2および R 8がそれぞれ独立して水素原子、 ァミノカルボ-ルもしくは低級 アルキルチオで置換されていてもよい低級ァノレキル、 ヒ ドロキシで置換されてい てもよいフエ二 Λ\ ヒ ドロキシで置換されていてもよいベンジル、 またはヒ ドロ キシで置換されていてもよいインドール一 3—ィルメチルである請求項 1〜4の いずれかに記載の化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれら の製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
6 . R 2および R 8がそれぞれ独立して水素原子、 メチル、 イソプロピル、 イソブ チノレ、 ァミ ノカノレボ -ルメチル、 2—メチノレチォェチ レ、 4ーヒ ドロキシフエ二 7レ、 ベンジル、 4—ヒ ドロキシベンジル、 イン ドール一 3 _イノレメチル、 または ( 5—ヒ ドロキシーィンドール一 3—ィル） メチルである請求項 1〜 5のいずれ かに記載の化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬 上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
7 . R 3が水素原子である請求項 1〜 6のいずれかに記載の化合物、 その光学活性 体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。
8 . R 4が 1 ， 4一フエ二レンまたは 2 , 5—チォフェンジィルである請求項 1〜
7のいずれかに記載の化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそ れらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
9 . R 5がー C≡C一、 一 C O— N H―、 一 N H— C O _、 一 0 _、 または式 ：
N=N N=N N—— N
— N、 ~ ~ ,N— ~ _J ~
， N ， O
N—— O O—— N
N ， もしくは N
で表わされる基である請求項 1〜 8のいずれかに記載の化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物。
1 0. 一般式 （ I V)
(IV)
Figure imgf000052_0001
[式中、 R 9は水素原子、 メチル、 イソプロピル、 イソブチル、 ァミノカルボニル メチノレ、 2—メチノレチォェチル、 4ーヒ ドロキシフエニル、 ベンジル、 4ーヒ ド ロキシベンジ ·/レ、 インドールー 3—ィルメチ^ または （5—ヒ ドロキシ一イン ドーノレ一 3—ィノレ) メチノレ ；
R 1 0は 1， 4—フエ二レンまたは 2， 5—チォフェンジィル ；
R1 1は一 C≡C一、 一 CO— NH―、 一 NH— CO—、 一 O—、 または式： N=:N N=N ——
― J ~ ~~ t . N
N ， N —， ~ IL O J
N—— O O——
N ， もしくは N
で表わされる基；
R 1 2はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルキルォキ シ、 ハロ低級アルキル、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいァミノ、 または ヒ ドロキシ ； mは 0、 1、 2、 または 3] で示される化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラ ッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 1. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬 組成物。
1 2. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するメタ 口プロテアーゼ阻害剤。
1 3. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマト リ ックスメタ口プロテァーゼ阻害剤。
1 4. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するマト リ ックスメタ口プロテアーゼー 1 2阻害剤。
1 5. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する慢性 閉塞性肺疾患の治療または予防剤。
1 6. 慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬を製造するための請求項 1〜 1 0 のいずれかに記載の化合物の使用。
1 7. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含 む哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の慢性閉塞性肺疾患を治療する方 法。
1 8. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物と MMP _ 1 2を接触させるこ とを特徴とする MMP— 1 2の阻害方法。
1 9. マ ト リ ックスメタ口プロテアーゼー 1 2阻害活性を有する化合物を有効成 分と して含有する医薬組成物。
2 0. マトリ ックスメタ口プロテア一ゼー 1 2阻害活性を有する化合物を有効成 分と して含有する慢性閉塞性肺疾患の治療または予防剤。
2 1. マトリ ックスメタ口プロテアーゼ _ 1 2阻害活性を有する化合物の治療上 効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の慢性閉塞 性肺疾患を治療する方法。
2 2. 慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬を製造するためのマ ト リ ックスメ タ口プロテアーゼー 1 2阻害活性を有する化合物の使用。
2 3. マトリ ックスメタ口プロテアーゼ一 1 2阻害活性を有する化合物とマトリ ックスメタ口プロテアーゼ一 1 2を接触させることを特徴とするマトリ ックスメ タロプロテアーゼー 1 2の阻害方法。 '
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