WO2001094300A1 - Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
WO2001094300A1
WO2001094300A1 PCT/EP2001/006030 EP0106030W WO0194300A1 WO 2001094300 A1 WO2001094300 A1 WO 2001094300A1 EP 0106030 W EP0106030 W EP 0106030W WO 0194300 A1 WO0194300 A1 WO 0194300A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
alkylene
coo
conh
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2001/006030
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Elisabeth Defossa
Thomas Klabunde
Hans-Joerg Burger
Andreas Herling
Karl-Heinz Baringhaus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2001116768 external-priority patent/DE10116768A1/de
Priority to NZ523034A priority Critical patent/NZ523034A/en
Priority to EP01936399A priority patent/EP1294682B1/de
Priority to JP2002501817A priority patent/JP4510372B2/ja
Priority to HR20020968A priority patent/HRP20020968A2/xx
Priority to IL15327301A priority patent/IL153273A0/xx
Priority to AT01936399T priority patent/ATE265424T1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority to DE50102147T priority patent/DE50102147D1/de
Priority to EEP200200634A priority patent/EE200200634A/xx
Priority to DK01936399T priority patent/DK1294682T3/da
Priority to HK03109010.4A priority patent/HK1056715B/xx
Priority to AU6231801A priority patent/AU6231801A/xx
Priority to CA002411082A priority patent/CA2411082A1/en
Priority to HU0301749A priority patent/HUP0301749A2/hu
Priority to PL01359178A priority patent/PL359178A1/xx
Priority to SK1725-2002A priority patent/SK17252002A3/sk
Priority to SI200130134T priority patent/SI1294682T1/xx
Priority to BR0111457-3A priority patent/BR0111457A/pt
Priority to MXPA02011458A priority patent/MXPA02011458A/es
Priority to AU2001262318A priority patent/AU2001262318B2/en
Publication of WO2001094300A1 publication Critical patent/WO2001094300A1/de
Priority to NO20025879A priority patent/NO20025879L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to acylphenyl urea derivatives and their physiologically tolerable salts and physiologically functional derivatives.
  • the invention had for its object to provide compounds which have a therapeutically utilizable blood sugar-lowering effect.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I
  • R1, R2 independently of one another H, (dC 6 ) alkyl, 0- (dC 6 ) alkyl, CO- (dC 6 ) -
  • Alkyl COO- (CC 6 ) alkyl, (dC 6 ) alkylene-COOH, (dC 6 ) alkylene-COO- (dC 6 ) alkyl;
  • R3, R4, R5, R6 independently of one another H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , N0 2 , CN,
  • OCF 3 O- (dC 6 ) alkyl, O- (CC 6 ) alkenyl, 0- (dC 6 ) alkynyl, S- (dC 6 ) alkyl, S- (dC 6 ) alkenyl, S- (dC 6 ) -alkynyl, SO- (dC 6 ) -alkyl, S0 2 - (CrC 6 ) - alkyl, S0 2 -NH 2 , (dC 6 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkenyl, (dC 6 ) Alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (CC 4 ) alkylene, COOH, COO (dC 6 ) alkyl,
  • CONH 2 CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(dC 6 ) alkyl] 2 , CONH (C 3 -C 7 ) cycloalkyi, NH 2 , NH (dC 6 ) alkyl, N [( dC 6 ) -alkyl] 2) NH-CO- (CC 6 ) -alkyl, NH-CO-phenyl, NH-SO 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN, OH, (dC 6 ) Alkyl, 0- (dC 6 ) alkyl, CF 3 , OCF 3 , COOH, COO (dC 6 ) alkyl or CONH 2 may be substituted;
  • Preferred compounds of the formula I are those in which
  • kylene-N H 2 (C 0 -C 6 ) alkylene-N H (C 2 -C 6 ) alkyl, (Co-C 6 ) alkylene-N [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , NH-CO- (dC 6 ) -alkyl, NH-CO-phenyl, NH-S0 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN, OH, (dC 6 ) -alkyl, 0- (CC 6 ) alkyl, CF 3 , OCF 3 , COOH, COO (CC 6 ) alkyl or CONH 2 may be substituted;
  • R1, R2 independently of one another H, (dC 6 ) alkyl, 0- (CC 6 ) alkyl, CO- (dC 6 ) -
  • Alkyl COO- (dC 6 ) alkyl, (dC 6 ) alkylene-COOH, (dC 6 ) alkylene-COO- (dC 6 ) alkyl;
  • R3, R4, R5, R6 independently of one another H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , N0 2 , CN,
  • CONH 2 CONH (CC 6 ) -alkyl, CON [(dC 6 ) -alkyl] 2, CONH (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, NH 2 , NH (-C-C 6 ) -alkyl, N [(dC 6 ) -alkyl] 2 , NH-CO- (dC 6 ) -alkyl, NH-CO-phenyl, NH-S ⁇ 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN, OH, (CC 6 ) -Alkyl, 0- (dC 6 ) -alkyl, CF 3 , OCF 3 , COOH, COO (C 1 -C 6 ) -alkyl or CONH 2 may be substituted;
  • R7 (C ⁇ -do) -alkylene-COOH, (C 6 -C ⁇ o) -alkylene-COO- (CrC 6 ) -alkyl, (d-Cio) - alkylene-CONH 2 , (C 1 -C 10 ) -alkylene- CONH- (C 1 -C 6 ) alkyl, (dC 10 ) alkylene-
  • R1, R2 independently of one another H, (CC 6 ) -alkyl, CO- (dC 6 ) -alkyl;
  • R3, R4, R5, R6 independently of one another H, Cl, F, (dC 6 ) -alkyl, 0- (dC 6 ) -alkyl, COO- (-C-C 6 ) -alkyl; XO;
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula
  • A is phenyl, naphthyl, where the phenyl or naphthyl radical can be substituted up to three times with F, Cl, Br, OH, CF 3 , N0 2 , CN, OCF 3 , 0- (dC 6 ) - alkyl, 0- (dC 6 ) alkenyl, 0- (dC 6 ) alkynyl, S- (dC 6 ) alkyl, S- (dC 6 ) alkenyl, S- (dC 6 ) alkynyl, SO- (CC 6 ) - Alkyl, S0 2 - (dC 6 ) alkyl, S0 2 -NH 2 , (dC 6 ) alkyl, (C ⁇ -C 6 ) alkenyl, (dC 6 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl , (C 3 -C 7 ) - Cycloalkyl- (-C-C-
  • R1, R2 independently of one another H, (dC 6 ) alkyl, 0- (dC 6 ) alkyl, CO- (dC 6 ) -
  • R3, R4, R5, R6 independently of one another H, F, Cl, Br, OH, CF 3 , N0 2 , CN,
  • OCF 3 0- (dC 6 ) alkyl, 0- (dC 6 ) alkenyl, 0- (dC 6 ) alkynyl, S- (CC 6 ) alkyl, S- (C 1 -C 6 ) alkenyl , S- (dC 6 ) -alkynyl, SO- (CC 6 ) -alkyl, S0 2 - (-C-C 6 ) - alkyl, SO 2 -NH 2 , (CC 6 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkenyl , (dC 6 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (dC 4 ) alkylene, COOH, COO (CC 6 ) alkyl,
  • CONH 2 CONH (dC 6 ) alkyl, CON [(dC 6 ) alkyl] 2 , CONH (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, NH 2 , NH (dC 6 ) alkyl, N [(CC 6 ) -Alkyl] 2 , NH-CO- (dC 6 ) -alkyl, NH-CO-phenyl, NH-S0 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN, OH, (dC 6 ) -alkyl , 0- (CC 6 ) alkyl, CF 3 , OCF 3 , COOH, COO (dC 6 ) alkyl or CONH 2 may be substituted;
  • R7 (d-do) -alkylene-COOH, (-C-C 1 o) -alkylene-COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (dC 10 ) - alkylene-CONH 2 , (dC 10 ) -alkylene- CONH- (CC 6 ) -alkyl, (d-C ⁇ o) -alkylene-
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • alkyl radicals in the substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A and B can be either straight-chain or branched.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric, sulfonic and sulfuric acid, and organic acids, such as e.g. Acetic acid,
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts).
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion, such as trifluoroacetate, are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro, applications.
  • physiologically functional derivative used here denotes any physiologically compatible derivative of a compound of the formula I according to the invention, for example an ester which, when administered to a mammal, such as for example humans, is capable (directly or indirectly) of a compound of the Form formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound according to the invention. These prodrugs may or may not be effective themselves.
  • the compounds of the invention may also exist in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong to the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the daily dose is in the range from 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 3-10 mg / kg / day.
  • An intravenous dose can be, for example, in the range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which can suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes can contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg, per milliliter.
  • Single doses can contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient. So you can Ampoules for injections, for example from 1 mg to 100 mg, and orally administrable single-dose formulations, such as tablets or capsules, can contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds of the formula I themselves can be used as a compound, but they are preferably in the form of a pharmaceutical composition with a compatible carrier.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the composition and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient. Further pharmaceutically active substances can also be present, including further compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the constituents with pharmacologically acceptable carriers and / or auxiliaries ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (for example sublingual) and parenteral (for example subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the to be treated State and on the type of compound used according to formula I is dependent.
  • Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention.
  • Formulations which are resistant to acid and gastric juice are preferred.
  • Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be present in separate units, such as capsules, wafer capsules, Lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula I; as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method which comprises a step in which the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients) are brought into contact.
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets can be prepared by tabletting the compound in free flowing form such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (several) surface active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of Formula I with a flavoring agent, usually sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I, which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although they can also be administered subcutaneously, intramuscularly or intradermally as an injection. These preparations can preferably be prepared by the Compound is mixed with water and the solution obtained is made sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably in the form of single-dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound of the formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical use on the skin are preferably in the form of an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as carriers.
  • the active ingredient is generally present in a concentration of 0.1 to 15% by weight of the composition, for example 0.5 to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications can be presented as individual patches which are suitable for long-term close contact with the patient's epidermis.
  • Such plasters suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is approximately 1% to 35%, preferably approximately 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis, as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I, characterized in that the compounds of the formula I are obtained in such a way that the following reaction scheme is used:
  • R8 (C do) -alkylene-COO- (PG-1), (C 6 -d 0 ) -alkylene-COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (d- C 10 ) -alkylene-CON- ( PG-2) 2 , (CrdoJ-alkylene-CONH ⁇ Ci-CeJ-alkyl, (-C-C 10 ) -
  • PG-1 is a well-known protecting group for esters, such as (Ci-C ⁇ J-alkyl, benzyl or p-methoxybenzyl, and
  • Imidazolyl, thiazolyl, azetidinyl, thienyl, piperidinyl, pyrroiidinyl, morpholinyl, pyridyl and furyl each up to twice with Cl, F, CN, CF 3 , OCF 3 , COO- (PG-I), COO- (dC 6 ) alkyl , CON- (PG-2) 2 , CONH- (dC 6 ) alkyl, CON - [(dC 6 ) alkyl] 2 , (CC 6 ) alkyl, 0- (PG-3), 0- (CC 6 ) -Alkyl may be substituted in which PG-3 is a generally known protecting group for alcohols, such as
  • LG represents a generally known leaving group, such as, for example, halogen, arylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy,
  • X and PG-2 have the meaning described above and R9, R10, R11, R12 independently of one another H, F, Cl, Br, 0- (PG-3), CF 3 , N0 2 , CN,
  • OCF 3 0- (CC 6 ) alkyl, 0- (CC 6 ) alkenyl, 0- (C 1 -C 6 ) alkynyl, S- (dC 6 ) alkyl, S- (dC 6 ) alkenyl , S- (dC 6) -alkynyl, SO- (dC 6) - alkyl, S0 2 - (dC 6) alkyl, S0 2 -N- (PG-2) 2, (CC 6) alkyl, (dC 6 ) -
  • COO- (PG-I), COO (dC 6 ) -alkyl or CON- (PG-2) 2 can be substituted, where PG-1, PG-2 and PG-3 have the meaning described above in anhydrous organic solvents such as benzene, toluene or
  • the compounds of the general formula VII can, if R1 in compounds of the general formula I does not represent a hydrogen atom, by reaction with compounds of the general formula VIII
  • R14 H (CC 6 ) -alkyl, 0- (dC 6 ) -alkyl, CO- (dC 6 ) -alkyl, COO- (dC 6 ) -alkyl,
  • R1 is not a hydrogen atom
  • compounds of the general formula VII can, as already described above, by alkylation with compounds of the general formula VIII to compounds of general formula IX, and, if necessary, converted into compounds of general formula I by subsequent removal of the protective groups.
  • the compounds of the general formula I are converted into their salts by adding an equivalent of the corresponding acid or base in an organic solvent such as, for example, acetonitrile or dioxane or in water and then removing the solvent.
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on the sugar metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type II diabetes.
  • the compounds can be used alone or in combination with other active substances that lower blood sugar.
  • Such other blood sugar-lowering active ingredients are, for example, sulfonylureas (such as, for example, glimepiride, glibenclamide), glitazones (such as, for example, troglitazone, rosiglitazone), alpha-glucosidase inhibitors (such as, for example, acarbose, miglitol) or insulins.
  • glycogen phosphorylase The effect of compounds on the activity of the active form of glycogen phosphorylase (GPa) was measured in the opposite direction by monitoring glycogen synthesis from glucose-1-phosphate by determining the release of inorganic phosphate. All reactions were carried out as duplicate determinations in 96-well microtiter plates (Half Area Plates, Costar No. 3696), the change in absorption due to the formation of the reaction product at the wavelength specified below in a Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finland) was measured. In order to measure the GPa enzyme activity in the reverse direction, the conversion of glucose-1-phosphate into glycogen and inorganic phosphate was carried out according to the general method of Engers et al.
  • Human glycogen phosphorylase a (for example with 0.76 mg protein / ml (Aventis Pharma GmbH) , dissolved in buffer solution E (25 mM ⁇ -glycerophosphate, pH 7.0, 1 mM EDTA and 1 mM dithiotreitol) was treated with buffer T (50 mM Hepes, pH 7.0, 100 mM KCI, 2.5 mM EDTA, 2nd , 5 mM MgCl 2 '6H 2 0) and addition of 5 mg / ml glycogen to a concentration of 10 ⁇ g protein / ml, test substances were prepared as a 10 mM solution in DMSO and diluted to 50 ⁇ M with buffer solution T.
  • buffer solution E 25 mM ⁇ -glycerophosphate, pH 7.0, 1 mM EDTA and 1 mM dithiotreitol
  • buffer T 50 mM Hepes, pH 7.0, 100 mM KCI, 2.5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Acylphenylharnstoffderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. Es werden Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z.B. zur Behandlung des Typ II Diabetes.

Description

Beschreibung
Acylphenylhamstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Acylphenylhamstoffderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits Acylphenylhamstoffderivate als Insektizide im Stand der Technik beschrieben (EP 0 136 745, EP 0 167 197, DE 29 26 480, J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 3116-3424).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Blutzucker senkende Wirkung entfalten.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000002_0001
I worin bedeuten
A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(d-C6)- Alkyl, 0-(C C6)-Alkenyl, 0-(C C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-
Alkenyl, S-(C1-C6)-Alkinyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkenyl, (d-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COOH, (C0-C6)-Alkylen- COO(d-C7)-alkyl, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(C C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C6)-Cycloalkyl, (Co-C6)-Alkylen-NH2, (C0-C6)-Alkylen-NH(C2-C6)- alkyl, (Co-C6)-Alkylen-N[(d-C6)-alkyl]2, NH-CO-(d-C6)-Alkyl, NH-CO- Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(d-C6)- Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CO-(d-C6)-
Alkyl, COO-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkylen-COOH, (d-C6)-Alkylen-COO- (d-C6)-alkyl;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN,
OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, O-(C C6)-Alkenyl, 0-(d-C6)-Alkinyl, S-(d-C6)- Alkyl, S-(d-C6)-Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(d-C6)-Alkyl, S02-(CrC6)- Alkyl, S02-NH2, (d-C6)-AIkyl, (C C6)-Alkenyl, (d-C6)-AIkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C4)-alkylen, COOH, COO(d-C6)-Alkyl,
CONH2, CONH(C1-C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)- Cycloalkyi, NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N[(d-C6)-Alkyl]2) NH-CO-(C C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
X O, S;
R7 (d-C10)-Alkylen-COOH, (C6-Cιo)-Alkylen-COO-(CrC6)-Alkyl, (d-C10)- Alkylen-CONH2, (d-do)-Alkylen-CONH-(Cι-C6)-alkyl, (d-Cιo)-Alkylen-
CON-[(Cι-C6)-alkyl]2, (Crdo Alkylen-NHa,
Figure imgf000003_0001
Alkyl, (d-do^Alkylen-N^d-CeJ-Alkylk, (d-C10)-Alkylen-B;
B (C3-C )-Cycloalkyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl-methyl oder Furyl, worin
Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl- methyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CONH2, CONH-(d-C6)-Alkyl, CON-[(d-C6)-Alkyl]2, (C C6)-Alkyl, OH, 0-(d-C6)- Alkyl substituiert sein können;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
wobei die Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
sowie Verbindungen der Formel I worin die Reste gleichzeitig bedeuten
A Phenyl;
X O;
R1 H; R7 -(d-C4)-Alkyl-B;
B (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroaryl;
ausgenommen sind.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C C6)- Alkyl, 0-(Cι-C6)-Alkenyl, O-(d-C6)-Alkinyl, S-(d-C6)-Alkyl, S-(C C6)-
Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(C C6)-Alkyl, S02-(d-C6)-Alkyl, SO2-NH2, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkenyl, (C C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COOH, (C0-C6)-Alkylen- COO(d-C6)-alkyI, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(Cι-C6)-Alkyl]2, CO N H (C3-C7)-Cycloal kyl , (C0-C6)-A! kylen-N H2, (C0-C6)-Al kylen-N H(C2-C6)- Alkyl, (Co-C6)-Alkylen-N[(C1-C6)-alkyl]2, NH-CO-(d-C6)-Alkyl, NH-CO- Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(C C6)- Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CO-(d-C6)-
Alkyl, COO-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkylen-COOH, (d-C6)-Alkylen-COO- (d-C6)-alkyl;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN,
OCF3, 0-(CrC6)-Alkyl, 0-(d-C6)-AlkenyI, 0-(d-C6)-Alkinyl, S-(CrC6)- Alkyl, S-(C C6)-Alkenyl, S-(C C6)-Alkinyl, SO-(d-C6)-Alkyl, S02-(d-C6)- Alkyl, SO2-NH2, (d-C6)-Alkyl, (C C6)-AlkenyI, (d-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C4)-alkylen, COOH, COO(d-C6)-Alkyl,
CONH2, CONH(C C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)- Cycloalkyl, NH2, NH(Cι-C6)-Alkyl, N[(d-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(d-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-Sθ2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
X 0, S;
R7 (Cι-do)-Alkylen-COOH, (C6-Cιo)-Alkylen-COO-(CrC6)-alkyl, (d-Cio)- Alkylen-CONH2, (C1-C10)-Alkylen-CONH-(C1-C6)-alkyl, (d-C10)-Alkylen-
CON-[(C C6)-alkyl]2, (Crdo)-Alkylen-NH2, alkyl,
Figure imgf000005_0002
(C C10)-Alkylen-B;
B (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl- methyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl-methyl oder Furyl, worin Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CONH2, CONH-(d-C6)-Alkyl, CON-[(CrC6)-Alkyl]2, (d-C6)-Alkyl, OH, O- (Cι-C6)-Alkyl substituiert sein können;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
wobei die Verbindungen der Formel
Figure imgf000006_0001
sowie Verbindungen der Formel I worin die Reste gleichzeitig bedeuten
A Phenyl;
X 0;
R1 H;
R7 -(d-C4)-Alkyl-B; B (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroaryl;
ausgenommen sind.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
A Phenyl, wobei der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit
F, Cl, Br, 0-(C C6)-Alkyl;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, CO-(d-C6)-Alkyl;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, Cl, F, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, COO-(Cι-C6)-Alkyl; X O;
R7 (d-do)-AlkyΙen-COOH, (Cβ-doJ-Alkylen-COO^d-CeJ-Alkyl^d-do)- Alkylen-CONH2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
wobei die Verbindungen der Formel
Figure imgf000007_0001
ausgenommen ist.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung der Verbindungen der Formel
worin bedeuten A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(d-C6)- Alkyl, 0-(d-C6)-Alkenyl, 0-(d-C6)-Alkinyl, S-(d-C6)-Alkyl, S-(d-C6)- Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(C C6)-Alkyl, S02-(d-C6)-Alkyl, S02-NH2, (d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkenyl, (d-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl-(Cι-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COOH, (C0-C6)-Alkylen- COO(d-C6)-alkyl, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON^C Ce AIky^, CONH(C3-C7)-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH2, (Co-C6)-Alkylen-NH(Cι-C6)- Alkyl, (Co-C6)-Alkylen-N[(d-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(Cι-C6)-Alkyl, NH-CO- Phenyl, NH-S0 -Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3) COOH, COO(d-C6)- Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CO-(d-C6)-
Alkyl, COO-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkylen-COOH, (C C6)-Alkylen-COO- (d-C6)-alkyl;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN,
OCF3, 0-(d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkenyl, 0-(d-C6)-Alkinyl, S-(C C6)- Alkyl, S-(C1-C6)-Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(C C6)-Alkyl, S02-(Cι-C6)- Alkyl, SO2-NH2, (C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkenyl, (d-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, COOH, COO(C C6)-Alkyl,
CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)- Cycloalkyl, NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N[(C C6)-Alkyl]2, NH-CO-(d-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
X O, S;
R7 (d-do)-Alkylen-COOH, (Cι-C1o)-Alkylen-COO-(C1-C6)-alkyl, (d-C10)- Alkylen-CONH2, (d-C10)-Alkylen-CONH-(C C6)-alkyl, (d-Cιo)-AIkylen-
CON-[(d-C6)-alkyl]2, (d-do)-Alkylen-NH2, (CrdoJ-Alkylen-NH^rCe)- alkyl,
Figure imgf000008_0001
(d-C10)-Alkylen-B;
B (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl, worin
Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CONH2, CONH-(d-C6)-AIkyl, CON-[(d-C6)-Alkyl]2 (C C6)-Alkyl, OH, 0-(d-C6)- Alkyl substituiert sein können;
sowie derer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikamentes zur Senkung des Blutzuckerspiegels und Behandlung von Typ II Diabetes.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkylreste in den Substituenten R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, A und B können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure,
Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen. Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel I so gewinnt, daß gemäß dem folgenden Reaktionsschema vorgegangen wird:
Figure imgf000014_0001
III IV
H
Figure imgf000014_0002
V VII
Figure imgf000014_0003
IX
Dazu werden Verbindungen der allgemeinen Formel II,
R8-LG (II)
in denen
R8 (C do)-Alkylen-COO-(PG-1), (C6-d0)-Alkylen-COO-(C1-C6)-alkyl, (d- C10)-Alkylen-CON-(PG-2)2, (CrdoJ-Alkylen-CONH^Ci-CeJ-alkyl, (Cι-C10)-
Alkylen-CON-[(d-C6)-alkyl]2, (C Cιo)-Alkylen-N-(PG-2)2, (d-Cιo)-Alkylen- NH(d-C6)-alkyl, (Cι-C10)-Alkylen-N[(CrC6)-alkyl]2, (C C10)-AIkylen-B' darstellt, worin
PG-1 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Ester, wie zum Beispiel (Ci-CβJ-Alkyl, Benzyl oder p-Methoxybenzyl, und
PG-2 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Aminogruppen, wie zum Beispiel (d-
C6)-Alkylcarbonyl, (d-C6)-Alkyloxycarbonyl oder (C6-Cι2)-Aryl-(Cι-C4)- alkyloxycarbonyl, die entweder beide Wasserstoffe oder nur ein Wasserstoffatom der
Aminogruppe ersetzt, und
B' (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C4)-alkylen, Phenyl, Pyrrolyl,
Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl und Furyl worin Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl,
Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl und Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3, COO-(PG-I ), COO-(d-C6)-Alkyl, CON-(PG-2)2, CONH-(d-C6)- Alkyl, CON-[(d-C6)-Alkyl]2, (C C6)-Alkyl, 0-(PG-3), 0-(C C6)-Alkyl substituiert sein können worin PG-3 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Alkohole, wie zum Beispiel
Benzyl, Allyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl, darstellt, und
LG eine allgemein bekannte Austrittsgruppe, wie zum Beispiel Halogen, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy, darstellt,
mit Anilinen der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
in denen X und PG-2 die oben beschriebene Bedeutung haben und R9, R10, R11 , R12 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, 0-(PG-3), CF3, N02, CN,
OCF3, 0-(C C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkenyl, 0-(C1-C6)-Alkinyl, S- (d-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(d-C6)- Alkyl, S02-(d-C6)-Alkyl, S02-N-(PG-2)2, (C C6)-Alkyl, (d-C6)-
Alkenyl, (d-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl- (d-C4)-alkylen, COO-(PG-I ), COO(d-C6)-Alkyl, CON-(PG-2)2, CONH(Cι-C6)-Alkyi, CON[(d-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)- Cycloalkyl, N-(PG-2)2, NH(d-C6)-AIkyl, N[(d-C6)-Alkyl]2, NH- CO-(C C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, 0-(PG-3), (d-C6)-Alkyl, 0-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COO-(PG-I ), COO(CrC6)-Alkyl oder CON-(PG-2)2 substituiert sein kann; R13 H, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CO-(Cι-C6)-Alkyl, COO-(d-C6)-
Alkyl, (d-C6)-Alkylen-COO-(PG-1 ), (d-C6)-Alkylen-COO-(d- C6)-alkyl darstellt,
wobei PG-1 , PG-2 und PG-3 die oben beschriebene Bedeutung haben
unter Verwendung einer Base, wie zum Beispiel Kalium- oder Cäsiumkarbonat, in einem organische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton oder Dimethylformamid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000016_0001
in denen X, R8, R9, R10, R11 , R12, R13 und PG-2 die oben beschrieben Bedeutung haben, alkyliert, die Reaktionszeiten betragen zwischen 2 und 24 Stunden und die Reaktionstemperatur liegt zwischen 10°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, anschließend werden durch selektive Abspaltung der Schutzgruppe PG-2 Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000016_0002
in denen X, R8, R9, R10, R11 , R12, und R13 die oben aufgeführten Bedeutungen haben, erhalten,
Verbindungen der allgemeinen Formel V werden mit Isocyanaten der allgemeinen Formel VI
0=C=N A'
O (VI)
in denen A' Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, 0-(PG-3), CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Cι- C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkenyl, 0-(d-C6)-Alkinyl, S-(d-C6)-Alkyl, S-(d-C6)- Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(d-C6)-Alkyl, Sθ2-(d-C6)-Alkyl, S02-N- (PG-2)2, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkenyl, (d-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COO-(PG-1), (C0-C6)-
Alkylen-COO(C C6)-alkyl, CON-(PG-2)2, CONH(d-C6)-Aikyl, CON[(d- C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)-Cycloaikyl, (Co-C6)-Alkylen-N-(PG-2)2, (C0-C6)- Alkylen-NH(d-C6)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(d-C6)-alkyl]2, NH-CO-(d-C6)- Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, 0-(PG-3), (d-C6)-Alkyl, 0-(C1-C6)-Alkyl, CF3,
OCF3, COO-(PG-I ), COO(d-C6)-Alkyl oder CON-(PG-2)2 substituiert sein kann, wobei PG-1 , PG-2 und PG-3 die oben beschriebene Bedeutung haben, darstellt in wasserfreien organischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder
Acetonitril, unter Schutzgasatmosphäre bei Reaktionstemperaturen zwischen 10°C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000018_0001
in denen X, R8, R9, R10, R11 , R12, R13 und A' die oben beschrieben Bedeutung haben, umgesetzt, die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können, falls R1 in Verbindungen der allgemeinen Formel I kein Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
R14-LG (VIII)
in denen LG die oben beschriebene Bedeutung hat und
R14 H, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CO-(d-C6)-Alkyl, COO-(d-C6)-AlkyI,
(d-C6)-Alkylen-COO-(PG-1 ), (C C6)-Alkylen-COO-(d-C6)-alkyl wobei PG-1 die oben beschriebene Bedeutung hat, unter Verwendung einer Base, wie zum Beispiel 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Acetonitril, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000018_0002
in denen X, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14 und A' die oben beschrieben Bedeutung haben, alkyliert werden, und nach literaturbekannter Abspaltung aller eventuell vorhandenen Schutzgruppen in den Resten R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, A' und B' erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in deren Salze erfolgt durch Zugabe eines Äquivalentes der entsprechenden Säure oder Base in einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril oder Dioxan oder in Wasser und durch anschließende Entfernung des Lösungsmittels.
Eine weitere Möglichkeit Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt, herzustellen ist im folgenden Schema dargestellt:
Figure imgf000019_0001
VII (R2 = H)
Figure imgf000019_0002
IX I (R2 = H) (R2 = H)
dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
Figure imgf000019_0003
und X, R8, R9, R19, R11 und R12 die oben beschriebene Bedeutung haben, in Isocyanate der allgemeinen Formel X
Figure imgf000020_0001
nach bekannten Methoden, wie zum Beispiel der Umsetzung mit Oxalylchlorid in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel 1 ,2-Dichlorethan oder Dichlormethan, bei Reaktionstemperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgewandelt, die Isocyanate der allgemeinen Formel X bringt man mit Amiden der allgemeinen Formel XI
Figure imgf000020_0002
in denen A' die oben beschriebene Bedeutung hat, zur Reaktion und erhält Verbindungen der allgemeinen Formel VII in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
Figure imgf000020_0003
und X, R8, R9, R10, R11 und R12 die oben beschriebene Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel VII können, wenn R1 kein Wasserstoffatom darstellt, wie bereits oben beschrieben durch Alkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX, und, falls notwendig, durch anschließende Abspaltung der Schutzgruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in deren Salze erfolgt durch Zugabe eines Äquivalentes der entsprechenden Säure oder Base in einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril oder Dioxan oder in Wasser und durch anschließende Entfernung des Lösungsmittels.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Die gemessenen Fest-, bzw. Zersetungspunkte (Fp.) wurden nicht korrigiert und sind generell von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig.
Tabelle 1: Beispiele
Figure imgf000022_0001
Formel I
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
* Unter der Angabe "MS ist ok" wird verstanden, daß ein Massenspektrum gemessen wurde und in diesem der Molpeak (Molmasse + H+) nachgewiesen wurde.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Zuckerstoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ II Diabetes geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffe sind zum Beispiel Sulfonylharnstoffe (wie zum Beispiel Glimepirid, Glibenclamid), Glitazone (wie zum Beispiel Troglitazon, Rosiglitazon), alpha-Glucosidase-Hemmer (wie zum Beispiel Acarbose, Miglitol) oder Insuline.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Glykogenphophorylase a Aktivitätstest
Der Effekt von Verbindungen auf die Aktivität der aktiven Form der Glykogenphosphorylase (GPa) wurde in der umgekehrten Richtung, durch Verfolgen der Glykogensynthese aus Glukose-1 -Phosphat an Hand der Bestimmung der Freisetzung von anorganischem Phosphat, gemessen. Alle Reaktionen wurden als Doppelbestimmungen in Mikrotiterplatten mit 96-Vertiefungen (Half Area Plates, Costar Nr. 3696) durchgeführt, wobei die Änderung der Absorption auf Grund der Bildung des Reaktionsprodukts bei der weiter unten spezifizierten Wellenlänge in einem Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finnland) gemessen wurde. Um die GPa Enzymaktivität in der umgekehrten Richtung zu messen, wurde die Umwandlung von Glukose-1 -Phosphat in Glykogen und anorganisches Phosphat nach der allgemeinen Methode von Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul;48(7):746-754) mit folgenden Modifikationen gemessen: Humane Glykogenphosphorylase a (zum Beispiel mit 0,76 mg Protein / ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), gelöst in Pufferlösung E (25 mM ß-Glyzerophosphat, pH 7,0, 1 mM EDTA und 1 mM Dithiotreitol) wurde mit Puffer T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KCI, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCI2'6H20) und Zusatz von 5 mg/ml Glykogen auf eine Konzentration von 10 μg Protein/ml verdünnt. Prüfsubstanzen wurden als 10 mM Lösung in DMSO zubereitet und auf 50 μM mit Pufferlösung T verdünnt. Zu 10 μl dieser Lösung wurden 10 μl 37,5 mM Glukose, gelöst in Pufferlösung T und 5 mg/mL Glykogen, sowie 10 μl einer Lösung von humaner Glykogenphosphorylase a (10 μg Protein/ml) und 20 μl Glukose-1 -Phosphat, 2,5 mM zugegeben. Der basale Wert der Glykogenphosphorylase a Aktivität in Abwesenheit von Prüfsubstanz wurde durch Zugabe von 10 μl Pufferlösung T (0,1 % DMSO) bestimmt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und das freigesetzte anorganische Phosphat mittels der allgemeinen Methode von Drueckes et al. (al (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1 ;230(1 ): 173-177) mit folgenden Modifikationen gemessen: 50 μl einer Stop-Lösung von 7,3 mM Ammoniummolybdat, 10,9 mM Zinkacetat, 3,6 % Askorbinsäure, 0,9 % SDS werden zu 50 μl der Enzymmischung gegeben. Nach 60 Minuten Inkubation bei 45 °C wurde die Absorption bei 820 nm gemessen. Zur Bestimmung der Hintergrundsabsorption wurde in einem separaten Ansatz die Stop-Lösung unmittelbar nach Zugabe der Glukose-1 -Phosphatlösung zugegeben. Dieser Test wurde mit einer Konzentrationen von 10 μM der Prüfsubstanz durchgeführt, um die jeweilige Hemmung der Glykogenphosphorylase a in vitro durch die Prüfsubstanz zu bestimmen.
Tabelle 2: Biologische Aktivität
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I die Aktivität der Glykogenphosphorylase a hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels gut geeignet sind.
Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten: Experimenteller Teil:
Beispiel 1 :
6-{2,6-Dichloro-4-[(2-chloro-benzoyl)-aminocarbamoyl]-phenoxy}-hexansäure
a) 6-(4-Acetylamino-2,6-dichloro-phenoxy)-hexansäureethylester
Zu einer Lösung von 15,0 g (68,1 mmol) N-(3,5-Dichloro-4-hydroxy-phenyl)-acetamid in 300 ml Aceton gibt man 13,3 ml (74,9 mmol) 6-Brom-hexansäureethylester und 52,1 g (160 mmol) Cäsiumkarbonat. Die Suspension wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend gibt man 600 ml Wasser hinzu, extrahiert zwei mal mit je 400 ml Dichlormethan und mit 400 ml MTB-Ether. Die vereinigten organische Phasen werden mit Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Produkt wird ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. Rohausbeute: 30 g
b) 6-(4-Acetylamino-2,6-dichloro-phenoxy)-hexansäure
30 g Rohmaterial aus Stufe a) werden mit 800 ml 1 m Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 600 ml Wasser zugegeben und mit ca 80 ml Eisessig auf pH 5,5 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und zwei mal mit je 40 ml Wasser nachgewaschen. Der Niederschlag wird im Hochvakuum getrocknet und ergibt 14,6 g der gewünschten Verbindung.
c) 6-(4-Amino-2,6-dichloro-phenoxy)-hexansäure
7,5 g (22,4 mmol) 6-(4-Acetylamino-2,6-dichloro-phenoxy)-hexansäure in 140 ml 1 m Kaliumhydroxid-Lösung in Methanol-Wasser (3:1) über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand wird mit ca 30 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Das Gemisch wird 30 Minuten im Eisbad gerührt und anschließend abgesaugt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch unter Verwendung von n-Heptan /Essigsäureethylester = 1/1 getrennt und ergibt 4,3 g (14,7 mmol, 66%) des gewünschten Produkts.
d) 6-{2,6-Dichloro-4-[(2-chloro-benzoyl)-aminocarbamoyl]-phenoxy}-hexansäure
Zu einer Suspension von 10,0 g (34,2 mmol) 6-(4-Amino-2,6-dichloro-phenoxy)- hexansäure werden in 700 ml trockenem Acetonitril unter Schutzgasatmosphäre bei Raumtemperatur eine Lösung von 7,5 g (41 ,1 mmol) 2-Chlorbenzoylisocyanat in 300 ml Acetonitril zugegeben. Es wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und auf
Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandenen Niederschlag wird abgesaugt und mit 50 ml Acetonitril nachgewaschen. Der Rückstand wird mit 100 ml Methanol verrührt, abgesaugt, mit wenig Methanol nachgewaschen und bei 40°C unter Vakuum über Nacht getrocknet. Man erhält 13,7 g (28,9 mmol, 85 %) des gewünschten Produktes. Schmelzpunkt: 171-173°C

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000038_0001
I worin bedeuten
Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(d-C6)- Alkyl, 0-(d-C6)-Alkenyl, 0-(d-C6)-Alkinyl, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(d-C6)- Alkenyl, S-(CrC6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, S02-(CrC6)-Alkyl, S02-NH2, (Cι-C6)-Alkyl, (C C6)-AIkenyl, (Cι-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl-(Cι-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COOH, (C0-C6)-Alkylen- COO(C1-C7)-alkyl, CONH2, CONH(C C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C6)-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH2l (C0-C6)-Alkylen-NH(C2- C6)-alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(CrC6)-alkyl]2, NH-CO-(Cι-C6)-AIkyl, NH-CO- Phenyl, NH-Sθ2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (Cι-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3) COOH, COO(d-C6)- Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, 0-(Cι-C6)-Alkyl, CO-(d-C6)- Alkyl, COO-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkylen-COOH, (d-C6)-Alkylen-COO-
(d-C6)-alkyl;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN,
OCF3, 0-(Cι-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkenyl, 0-(C1-C6)-Alkinyl, S-(d-C6)- Alkyl, S-(d-C6)-Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, S02-(C C6)- Alkyl, S02-NH2, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkenyl, (d-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C4)-alkylen, COOH, COO(C C6)-Alkyl, CONH2, CONH(Cι-C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)- Cycloalkyl, NH2, NH(C C6)-Alkyl, N[(C C6)-Alkyl]2, NH-CO-(d-C6)-Alkyl,
NH-CO-Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (Cι-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(CrC6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
X O, S;
R7 (d-Cιo)-Alkylen-COOH, (C6-C10)-Alkylen-COO-(C1-C6)-Alkyl, (d-C10)-
Alkylen-CONH2, (Cι-do)-Alkylen-CONH-(CrC6)-alkyl, (d-Cιo)-Alkylen- CON-[(CrC6)-alkyl]2, (Cι-do)-Alkylen-NH2, (CrdoJ-Alkylen-NH^ Ce)- Alkyl, (d-doVAlkylen-NKd-d -Alkyrb, (C Cι0)-Alkylen-B;
B (C3-C7)-Cycloalkyl, , Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl,
Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl-methyl oder Furyl, worin Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl- methyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2, CONH-(d-C6)-Alkyl, CON-[(CrC6)-Alkyl]2, (C C6)-Alkyl, OH, 0-(Cι-C6)- Alkyl substituiert sein können;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
wobei die Verbindungen der Formel
Figure imgf000039_0001
sowie Verbindungen der Formel I worin die Reste gleichzeitig bedeuten
A Phenyl;
X 0; R1 H;
R7 -(d-C )-Alkyl-B;
B (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroaryl;
ausgenommen sind.
2. Verbindungen der Formel 1, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)- Alkyl, 0-(d-C6)-Alkenyl, 0-(C C6)-Alkinyl, S-(CrC6)-Alkyl, S-(d-C6)- Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(d-C6)-Alkyl, S02-(d-C6)-Alkyl, S02-NH2, (d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkenyl, (d-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl-(C C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COOH, (C0-C6)-Alkylen-
COO(C C6)-alkyl, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)-Cycloalkyl, (Co-C6)-Alkylen-NH2, (Co-C6)-Alkylen-NH(C2-C6)- Alkyl, (Co-CeVAlkylen-N^d-Ce^alky^, NH-CO-(d-C6)-Alkyl, NH-CO- Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (Cι-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(d-C6)-
Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, 0-(Cι-C6)-Alkyl, CO-(C C6)-
Alkyl, COO-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkylen-COOH, (C C6)-Alkylen-COO- (d-C6)-alkyl; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN,
OCF3, 0-(C C6)-Alkylf 0-(d-C6)-Alkenyl, 0-(d-C6)-Alkinyl, S-(d-C6)- Alkyl, S-(C C6)-Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(C C6)-Alkyl, S02-(d-C6)- Alkyl, SO2-NH2, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkenyl, (C C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, COOH, COO(d-C6)-Alkyl,
CONH2) CONH(C C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)- Cycloalkyl, NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N[(d-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(Cι-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
X 0, S;
R7 (Cι-C10)-Alkylen-COOH, (C6-Cιo)-Alkylen-COO-(d-C6)-alkyl, (d-Cio)- Alkylen-CONH2) (Cι-do)-Alkylen-CONH-(d-C6)-alkyl, (C C10)-Alkylen-
CON-[(Cι-C6)-alkyl]2, (Cι-Cιo)-Alkylen-NH2, (d-Cιo)-Alkylen-NH(d-C6)- alkyl, (Cι-C10)-Alkylen-N[(Cι-C6)-alkyl]2, (Cι-C10)-Alkylen-B;
B (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl- methyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl-methyl oder Furyl, worin Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3) COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CONH2, CONH-(C C6)-Alkyl, CON-[(d-C6)-Alkyl]2, (d-C6)-Alkyl, OH, O- (Cι-Ce)-Alkyl substituiert sein können;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
wobei die Verbindungen der Formel
Figure imgf000042_0001
sowie Verbindungen der Formel I worin die Reste gleichzeitig bedeuten
A Phenyl;
X 0;
R1 H;
R7 -(Cι-C4)-Alkyl-B;
B (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroaryl;
ausgenommen sind.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
A Phenyl, wobei der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit
F, Cl, Br, 0-(d-C6)-Alkyl;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, CO-(d-C6)-Alkyl;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, Cl, F, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, COO-(Cι-C6)-Alkyl;
X O;
R7 (Cι-do)-Alkylen-COOH, (C6-d0)-Alkylen-COO-(C1-C6)-Alkyl, (d-C10)-
Alkylen-CONH2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, wobei die Verbindungen der Formel
Figure imgf000043_0001
ausgenommen ist.
4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere Blutzucker senkende
Wirkstoffe.
6. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ II Diabetes.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
11. Verwendung der Verbindung der Formel I
Figure imgf000044_0001
I worin bedeuten
A Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(d-C6)- Alkyl, 0-(d-C6)-Alkenyl, 0-(d-C6)-A)kinyl, S-(d-C6)-Al yl, S-(C C6)- Alkenyl, S-(C C6)-Alkinyl, SO-(d-C6)-Alkyl, S02-(d-C6)-Alkyl, S02-NH2,
(Cι-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkenyl, (d-Ce^Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, (C0-C6)-AIkylen-COOH, (C0-C6)-Alkylen- COO(d-C6)-alkyl, CONH2, CONH(d-C6)-AIkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)-Cycloalkyl, (C0-C6)-Alkylen-NH2l (Co-C6)-Alkylen-NH(d-C6)- Alkyl, (C0-C6)-Alkylen-N[(d-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(d-C6)-Alkyl, NH-CO-
Phenyl, NH-Sθ2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(Cι-C6)- Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CO-(d-C6)-
Alkyl, COO-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkylen-COOH, (C C6)-AlkyIen-COO- (d-C6)-alkyl; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN,
OCF3, 0-(d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkenyl, 0-(d-C6)-Alkinyl, S-(C C6)- Alkyl, S-(C C6)-Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(d-C6)-Alkyl, S02-(d-C6)- Alkyl, SO2-NH2, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkenyl, (d-C6)-Alkinyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(CrC4)-alkylen, COOH, COO(C C6)-Alkyl,
CONH2, CONH(C C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)- Cycloalkyl, NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N[(d-C6)-Alkyl]2, NH-CO-(C C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-Sθ2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(C C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
X 0, S;
R7 (Cι-Cιo)-Alkylen-COOH, (Cι-Cι0)-Alkylen-COO-(Cι-C6)-alkyl, (d-C10)- Alkylen-CONH2, (d-dr -Alkylen-CONH- Ci-Cej-alkyl, (d-Cιo)-Alkylen-
CON-[(d-C6)-alkyl]2, (CrdoJ-Alkylen-NHz, (C1-C10)-Alkylen-NH(d-C6)- alkyl, (C1-C10)-Alkylen-N[(C1-C6)-alkyl]2) (C C10)-Alkylen-B;
B (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl, worin
Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl oder Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CONH2, CONH-(d-C6)-Alkyl, CON-[(d-C6)-Alkyl]2 (C C6)-Alkyl, OH, 0-(d-C6)- Alkyl substituiert sein können;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Medikamentes zur Senkung des Blutzuckerspiegels.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß man nach folgendem Formelschema
Figure imgf000046_0001
III IV
Figure imgf000046_0002
V VII
Figure imgf000046_0003
IX
die Verbindung der allgemeinen Formel II,
R8-LG (II)
worin bedeuten
R8 (d-C10)-Alkylen-COO-(PG-1 ), (C6-C10)-Alkylen-COO-(d-C6)-alkyl, (d- C10)-Alkylen-CON-(PG-2)2, (d-do)-Alkylen-CONH-(d-C6)-alkyl, (Cι-C10)- Alkylen-CON-[(d-C6)-alkyl]2, (C do)-AIkylen-N-(PG-2)2, (Cι-Cιo)-Alkylen- NH(C1-C6)-alkyl, (d-Cio^Alkylen-NKC Ce^alkyljz, (CrC10)-Alkylen-B' PG-1 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Ester, wie zum Beispiel (Cι-C6)-Alkyl, Benzyl oder p-Methoxybenzyl;
PG-2 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Aminogruppen, wie zum Beispiel (d- C6)-Alkylcarbonyl, (Cι-C6)-Alkyloxycarbonyl oder (C6-C-|2)-Aryl-(d-C4)- alkyloxycarbonyl, die entweder beide Wasserstoffe oder nur ein Wasserstoffatom der Aminogruppe ersetzt;
B' (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C4)-alkylen, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl,
Morpholinyl, Pyridyl und Furyl worin Cycloalkyl, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Azetidinyl, Thienyl, Piperidinyl, Pyrroiidinyl, Morpholinyl, Pyridyl und Furyl jeweils bis zu zweimal mit Cl, F, CN, CF3, OCF3, COO-(PG-I), COO-(d-C6)-Alkyl, CON-(PG-2)2, CONH-(d-Ce)- Alkyl, CON-[(C C6)-Alkyl]2, (d-C6)-Alkyl, 0-(PG-3), 0-(d-C6)-Alkyl substituiert sein können;
PG-3 eine allgemein bekannte Schutzgruppe für Alkohole, wie zum Beispiel Benzyl, Allyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl;
LG eine allgemein bekannte Austrittsgruppe, wie zum Beispiel Halogen, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy;
mit Anilinen der allgemeinen Formel III
Figure imgf000047_0001
worin X und PG-2 die oben beschriebene Bedeutung haben und worin bedeuten R9, R10, R11 , R12 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, 0-(PG-3), CF3, N02, CN,
OCF3, 0-(C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkenyl, 0-(d-C6)-Alkinyl, S-
(d-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(d-C6)-
Alkyl, S02-(d-C6)-Alkyl, S02-N-(PG-2)2, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkenyl, (C C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-
(d-C4)-alkylen, COO-(PG-I), COO(d-C6)-Alkyl, CON-(PG-2)2, CONH(Cι-C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)- Cycloalkyl, N-(PG-2)2, NH(C C6)-Alkyl, N[(d-C6)-Alkyl]2, NH- CO-(d-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, 0-(PG-3), (d-C6)-Alkyl,
0-(Cι-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COO-(PG-I ), COO(d-C6)-Alkyl oder CON-(PG-2)2 substituiert sein kann;
R13 H, (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CO-(C C6)-Alkyl, COO-(d-C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkylen-COO-(PG-1 ), (C C6)-Alkylen-COO-(Cι-
C6)-alkyl darstellt;
worin PG-1 , PG-2 und PG-3 die oben beschriebene Bedeutung haben;
unter Verwendung einer Base, wie zum Beispiel Kalium- oder Cäsiumkarbonat, in einem organische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton oder Dimethylformamid,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000048_0001
in denen X, R8, R9, R10, R11 , R12, R13 und PG-2 die oben beschrieben Bedeutung haben, alkyliert und diese anschließend durch selektive Abspaltung der Schutzgruppe PG-2 zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000049_0001
worin X, R8, R9, R10, R11 , R12, und R13 die oben aufgeführten Bedeutungen haben;
umgesetzt und diese dann mit Isocyanaten der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000049_0002
worin bedeuten
A' Phenyl, Naphthyl, wobei der Phenyl- oder Naphthylrest bis zu dreifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, 0-(PG-3), CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C
C6)-Alkyl, 0-(Cι-C6)-Alkenyl, 0-(d-C6)-Alkinyl, S-(C C6)-Al yl, S-(d-C6)- Alkenyl, S-(d-C6)-Alkinyl, SO-(d-C6)-Alkyl, S02-(d-C6)-Alkyl, S02-N- (PG-2)2) (CrC6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkenyl, (C C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(d-C4)-alkylen, (C0-C6)-Alkylen-COO-(PG-1 ), (C0-C6)- Alkylen-COO(C C6)-alkyl, CON-(PG-2)2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(C
C6)-Alkyl]2, CONH(C3-C7)-Cycloalkyl, (Co-C6)-Alkylen-N-(PG-2)2, (C0-C6)- Alkylen-NH(Cι-C6)-alkyl, (Co-C6)-Alkylen-N[(d-C6)-alkyl]2, NH-CO-(d-Cδ)- Alkyl, NH-CO-Phenyl, NH-S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, 0-(PG-3), (d-C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3) OCF3, COO-(PG-1 ), COO(Cι-C6)-Alkyl oder CON-(PG-2)2 substituiert sein kann; und PG-1 , PG-2 und PG-3 die oben beschriebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000050_0001
worin X, R8, R9, R10, R11 , R12, R13 und A' die oben beschrieben Bedeutung haben; umsetzt und falls R1 in Verbindungen der allgemeinen Formel I kein Wasserstoffatom darstellt, diese weiterhin mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
R14-LG (VIII)
worin LG die oben beschriebene Bedeutung hat und worin
R14 H, (d-C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CO-(C C6)-Alkyl, COO-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkylen-COO-(PG-1 ), (d-C6)-Alkylen-COO-(Cι-C6)-alkyl;
worin PG-1 die oben beschriebene Bedeutung hat;
unter Verwendung einer Base, wie zum Beispiel 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, so zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000050_0002
worin X, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14 und A' die oben beschrieben Bedeutung haben, alkyliert
und gegebenenfalls die vorhandenen Schutzgruppen in den Resten R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, A' und B' abspaltet und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Zugabe eines Äquivalentes der entsprechenden Säure oder Base in deren Salze überführt.
PCT/EP2001/006030 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Ceased WO2001094300A1 (de)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2001262318A AU2001262318B2 (en) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament
HK03109010.4A HK1056715B (en) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament
JP2002501817A JP4510372B2 (ja) 2000-06-09 2001-05-26 アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用
HR20020968A HRP20020968A2 (en) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenyl urea derivatives, methods for the production therof and use thereof as a medicament
IL15327301A IL153273A0 (en) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament
AT01936399T ATE265424T1 (de) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP01936399A EP1294682B1 (de) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE50102147T DE50102147D1 (de) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EEP200200634A EE200200634A (et) 2000-06-09 2001-05-26 Atsüülfenüülkarbamiidi derivaadid, nende saamine ja kasutamine veresuhkrut alandava ravimi valmistamiseks ning neid sisaldav ravim
DK01936399T DK1294682T3 (da) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenylurinstofderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel
AU6231801A AU6231801A (en) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament
NZ523034A NZ523034A (en) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament
SI200130134T SI1294682T1 (en) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament
HU0301749A HUP0301749A2 (hu) 2000-06-09 2001-05-26 Acilfenil-karbamid-származékok, eljárás az elżállításukra és gyógyszerkénti alkalmazásuk
PL01359178A PL359178A1 (en) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament
SK1725-2002A SK17252002A3 (sk) 2000-06-09 2001-05-26 Deriváty acylfenylmočoviny, spôsoby ich výroby a použitie ako liečivo
CA002411082A CA2411082A1 (en) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament
BR0111457-3A BR0111457A (pt) 2000-06-09 2001-05-26 Derivados de acilfeniluréia, processos para a sua preparação e sua aplicação como medicamentos
MXPA02011458A MXPA02011458A (es) 2000-06-09 2001-05-26 Derivados de acilfenilurea, metodos para su produccion y uso de los mismos como farmacos.
NO20025879A NO20025879L (no) 2000-06-09 2002-12-06 Acylfenylureaderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav og deres anvendelse som legemiddel

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10028175 2000-06-09
DE10028175.3 2000-06-09
DE2001116768 DE10116768A1 (de) 2001-04-04 2001-04-04 Acylphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10116768.7 2001-04-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001094300A1 true WO2001094300A1 (de) 2001-12-13

Family

ID=26005991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/006030 Ceased WO2001094300A1 (de) 2000-06-09 2001-05-26 Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6506778B2 (de)
EP (1) EP1294682B1 (de)
JP (1) JP4510372B2 (de)
KR (1) KR20030007934A (de)
CN (1) CN1280266C (de)
AR (1) AR030230A1 (de)
AT (1) ATE265424T1 (de)
AU (2) AU6231801A (de)
BR (1) BR0111457A (de)
CA (1) CA2411082A1 (de)
CZ (1) CZ20024003A3 (de)
DE (1) DE50102147D1 (de)
DK (1) DK1294682T3 (de)
EE (1) EE200200634A (de)
ES (1) ES2215902T3 (de)
HR (1) HRP20020968A2 (de)
HU (1) HUP0301749A2 (de)
IL (1) IL153273A0 (de)
MX (1) MXPA02011458A (de)
NO (1) NO20025879L (de)
NZ (1) NZ523034A (de)
PL (1) PL359178A1 (de)
PT (1) PT1294682E (de)
SK (1) SK17252002A3 (de)
TR (1) TR200401029T4 (de)
WO (1) WO2001094300A1 (de)
YU (1) YU91002A (de)

Cited By (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096864A1 (de) * 2001-05-25 2002-12-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonsäureamid substituierte phenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel
DE10125567A1 (de) * 2001-05-25 2002-12-05 Aventis Pharma Gmbh Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2003015769A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische bicyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2003084922A1 (de) * 2002-04-11 2003-10-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxy-phenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
WO2003084923A1 (de) * 2002-04-11 2003-10-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
WO2003104188A1 (de) * 2002-06-07 2003-12-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureido-zimtsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
WO2004007437A1 (de) * 2002-07-11 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Harnstoff- und urethan-substituierte acylharnstoffe, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004007455A1 (de) * 2002-07-12 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE10231627A1 (de) * 2002-07-12 2004-02-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Heterozyklisch substituierte Benzoylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10246434A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-carboxyphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2004065356A1 (de) * 2003-01-23 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte acyl-phenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
WO2004075815A2 (de) 2003-02-27 2004-09-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2004078743A1 (de) * 2003-03-07 2004-09-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE10335092B3 (de) * 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
JP2006517933A (ja) * 2003-02-17 2006-08-03 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換された３−（ベンゾイルウレイド）−チオフェン誘導体その製造方法および使用
US7115648B2 (en) 2002-03-06 2006-10-03 Astrazeneca Ab Indole-amide derivatives and their use as glycogen phosphorylase inhibitors
US7122567B2 (en) 2002-03-06 2006-10-17 Astrazeneca Ab Heterocyclic amide derivatives having glycogen phosphorylase inhibitory activity
US7129249B2 (en) 2002-03-06 2006-10-31 Astrazeneca Ab Heterocyclic amide derivatives as inhibitors of glycogen phoshorylase
US7138415B2 (en) 2002-03-06 2006-11-21 Astrazeneca Ab Indolamid derivatives which possess glycogenphosphorylase inhibitory activity
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2006131231A1 (de) 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Azolopyridin-2-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US7166636B2 (en) 2002-03-06 2007-01-23 Astrazeneca Ab Indole-amid derivatives which possess glycogen phosphorylase inhibitory activity
US7169927B2 (en) 2002-03-06 2007-01-30 Astrazeneca Ab Indole-amide derivatives and their use as glycogen phosphorylase inhibitors
US7220876B2 (en) 2003-02-27 2007-05-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylcycloalkyl derivatives having branched side chains, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7259177B2 (en) 2003-02-27 2007-08-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkylmethoxy-substituted acetic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
EP2083006A1 (de) 2004-04-01 2009-07-29 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7781459B2 (en) 2002-10-04 2010-08-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP2923706A1 (de) 2009-12-03 2015-09-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylatcyclaseagonisten zur behandlung von hypercholesterinämie
WO2016030534A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Tes Pharma S.R.L. INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2020104456A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Tes Pharma S.R.L INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7179941B2 (en) * 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
US7196114B2 (en) * 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7963448B2 (en) * 2004-12-22 2011-06-21 Cognex Technology And Investment Corporation Hand held machine vision method and apparatus
WO2006113650A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Khan Saeed R Design and synthesis of novel tubulin polymerization inhibitors: bonzoylphenyluria (bpu) sulfur analogs
EP1884513A4 (de) * 2005-05-23 2010-04-28 Japan Tobacco Inc Pyrazolverbindung und diabetes-therapeutikum damit
EP2096111A1 (de) * 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazole und deren verwendung als arzneimittel
CN117603095B (zh) * 2023-11-24 2025-08-29 中国烟草云南进出口有限公司 灭幼脲半抗原、抗原、抗体、检测装置及其制备和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3718660A (en) * 1967-11-02 1973-02-27 Bayer Ag Arylsulphonyl ureas containing heterocyclic acylamino groups
EP0632019A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-04 Zeneca Limited Acylharnstoffe

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA793186B (en) * 1978-07-06 1981-02-25 Duphar Int Res New urea and thiourea compounds, method of preparing the new compounds, as well as insecticidal compositions on the basis of these compounds
DE3478573D1 (en) * 1983-09-01 1989-07-13 Duphar Int Res Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity
JPS60237056A (ja) * 1984-05-08 1985-11-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物及びそれらを含有する殺虫剤
ATE40111T1 (de) * 1984-07-05 1989-02-15 Duphar Int Res Benzoylharnstoffverbindungen sowie solche enthaltende insektizide und akarizide zusammensetzungen.
DE3504749A1 (de) * 1985-02-08 1986-08-14 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Acylharnstoffe, insektizide mittel enthaltend diese verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung
JPH0791248B2 (ja) * 1988-06-29 1995-10-04 富士写真フイルム株式会社 アルコキシもしくはアリールオキシベンゼン化合物の製造方法
DE4208778C1 (de) * 1992-03-17 1993-09-23 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 13353 Berlin, De

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3718660A (en) * 1967-11-02 1973-02-27 Bayer Ag Arylsulphonyl ureas containing heterocyclic acylamino groups
EP0632019A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-04 Zeneca Limited Acylharnstoffe

Cited By (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10125567A1 (de) * 2001-05-25 2002-12-05 Aventis Pharma Gmbh Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6812250B2 (en) 2001-05-25 2004-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxamide-substituted phenylurea derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE10125567B4 (de) * 2001-05-25 2004-08-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2002096864A1 (de) * 2001-05-25 2002-12-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonsäureamid substituierte phenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel
WO2003015769A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische bicyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US7166636B2 (en) 2002-03-06 2007-01-23 Astrazeneca Ab Indole-amid derivatives which possess glycogen phosphorylase inhibitory activity
US7115648B2 (en) 2002-03-06 2006-10-03 Astrazeneca Ab Indole-amide derivatives and their use as glycogen phosphorylase inhibitors
US7122567B2 (en) 2002-03-06 2006-10-17 Astrazeneca Ab Heterocyclic amide derivatives having glycogen phosphorylase inhibitory activity
US7129249B2 (en) 2002-03-06 2006-10-31 Astrazeneca Ab Heterocyclic amide derivatives as inhibitors of glycogen phoshorylase
US7332515B2 (en) 2002-03-06 2008-02-19 Astrazeneca Ab Indole-amid derivatives which possess glycogen phosphorylase inhibitory activity
US7138415B2 (en) 2002-03-06 2006-11-21 Astrazeneca Ab Indolamid derivatives which possess glycogenphosphorylase inhibitory activity
US7169927B2 (en) 2002-03-06 2007-01-30 Astrazeneca Ab Indole-amide derivatives and their use as glycogen phosphorylase inhibitors
DE10215907A1 (de) * 2002-04-11 2003-11-06 Aventis Pharma Gmbh Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
JP2005522481A (ja) * 2002-04-11 2005-07-28 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アシル−３−カルボキシフェニル尿素誘導体、その製造方法およびその使用
WO2003084923A1 (de) * 2002-04-11 2003-10-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
WO2003084922A1 (de) * 2002-04-11 2003-10-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxy-phenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
DE10215908B4 (de) * 2002-04-11 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2005522480A (ja) * 2002-04-11 2005-07-28 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アシル−４−カルボキシフェニル尿素誘導体、その製造方法およびその使用
DE10225635C1 (de) * 2002-06-07 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2003104188A1 (de) * 2002-06-07 2003-12-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureido-zimtsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
WO2004007437A1 (de) * 2002-07-11 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Harnstoff- und urethan-substituierte acylharnstoffe, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7138414B2 (en) 2002-07-12 2006-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted benzoylureas, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10231627B4 (de) * 2002-07-12 2006-03-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterozyklisch substituierte Benzoylharnstoffe und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2004007455A1 (de) * 2002-07-12 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE10231627A1 (de) * 2002-07-12 2004-02-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Heterozyklisch substituierte Benzoylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1304371C (zh) * 2002-07-12 2007-03-14 塞诺菲-安万特德国有限公司 杂环取代的苯甲酰脲、其药物和制备药物的用途
US7781459B2 (en) 2002-10-04 2010-08-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
WO2004033416A3 (de) * 2002-10-04 2004-05-13 Aventis Pharma Gmbh Carboxyalkoxy-substituierte acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE10246434B4 (de) * 2002-10-04 2005-08-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituierte Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10246434A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-carboxyphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10302452A1 (de) * 2003-01-23 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2004065356A1 (de) * 2003-01-23 2004-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte acyl-phenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JP2006516971A (ja) * 2003-01-23 2006-07-13 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング カルボニル−アミノ置換アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び使用
JP2006517933A (ja) * 2003-02-17 2006-08-03 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換された３−（ベンゾイルウレイド）−チオフェン誘導体その製造方法および使用
WO2004075815A2 (de) 2003-02-27 2004-09-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US7160911B2 (en) 2003-02-27 2007-01-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7365084B2 (en) 2003-02-27 2008-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted amino acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7220876B2 (en) 2003-02-27 2007-05-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylcycloalkyl derivatives having branched side chains, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7259177B2 (en) 2003-02-27 2007-08-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkylmethoxy-substituted acetic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
JP2006519795A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換されたベンゾイルウレイドピリジル−ピペリジン−及び−ピロリジン−カルボン酸誘導体、その製造方法、並びに、その使用
WO2004078743A1 (de) * 2003-03-07 2004-09-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7378440B2 (en) 2003-08-01 2008-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureido-o-benzoylamides, process for their preparation and their use
WO2005012244A1 (de) 2003-08-01 2005-02-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte benzoylureido-o-benzoylamide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE10335092B3 (de) * 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP2083006A1 (de) 2004-04-01 2009-07-29 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006131231A1 (de) 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Azolopyridin-2-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
EP2351568A2 (de) 2006-05-04 2011-08-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendungen von dpp iv Inhibitoren
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
EP2923706A1 (de) 2009-12-03 2015-09-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylatcyclaseagonisten zur behandlung von hypercholesterinämie
EP3708179A1 (de) 2012-03-15 2020-09-16 Bausch Health Ireland Limited Formulierungen von guanylatcyclase-c-agonisten und verfahren zur verwendung
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US10513499B2 (en) 2014-08-29 2019-12-24 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2016030534A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Tes Pharma S.R.L. INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
US11254644B2 (en) 2014-08-29 2022-02-22 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2020104456A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Tes Pharma S.R.L INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
US12186317B2 (en) 2018-11-20 2025-01-07 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase

Also Published As

Publication number Publication date
YU91002A (sh) 2006-05-25
JP4510372B2 (ja) 2010-07-21
HRP20020968A2 (en) 2005-02-28
CN1280266C (zh) 2006-10-18
ES2215902T3 (es) 2004-10-16
PL359178A1 (en) 2004-08-23
JP2003535843A (ja) 2003-12-02
ATE265424T1 (de) 2004-05-15
NO20025879D0 (no) 2002-12-06
MXPA02011458A (es) 2003-04-25
TR200401029T4 (tr) 2004-06-21
IL153273A0 (en) 2003-07-06
AR030230A1 (es) 2003-08-13
DK1294682T3 (da) 2004-08-02
US20020151586A1 (en) 2002-10-17
US6506778B2 (en) 2003-01-14
EE200200634A (et) 2004-04-15
SK17252002A3 (sk) 2003-05-02
EP1294682B1 (de) 2004-04-28
HUP0301749A2 (hu) 2003-09-29
BR0111457A (pt) 2003-06-24
CA2411082A1 (en) 2002-12-05
NZ523034A (en) 2004-07-30
PT1294682E (pt) 2004-09-30
HK1056715A1 (en) 2004-02-27
CN1434796A (zh) 2003-08-06
NO20025879L (no) 2003-01-29
KR20030007934A (ko) 2003-01-23
AU2001262318B2 (en) 2005-09-08
EP1294682A1 (de) 2003-03-26
CZ20024003A3 (cs) 2003-03-12
AU6231801A (en) 2001-12-17
DE50102147D1 (de) 2004-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1294682B1 (de) Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1404650B1 (de) Carbonsäureamid substituierte phenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel
EP1218341B1 (de) Sulfonylcarboxamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1399423B9 (de) Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe
EP1259498B1 (de) 8,8a-dihydro-indeno [1,2-d]thiazol-derivate, die in 8a-stellung substituiert sind, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel z.b. als anorektika
EP1261593B1 (de) 8,8a-dihydro-indeno 1,2-d]thiazol-derivate, die in 2-stellung einen substituenten mit einer sulfonamidstruktur oder sulfonstruktur tragen; verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE19540995A1 (de) Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2001032638A1 (de) Indeno-, naphtho- und benzocyclohepta-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel
DE2012138B2 (de) N-eckige klammer auf 4-(beta-pyrazin- 2-carboxyamido-aethyl)-benzolsulphonyl eckige klammer zu -n&#39; - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2948434A1 (de) 1-piperidinsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
CH645368A5 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung.
EP0728741B1 (de) Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate und sie enthaltende Medikamente
DE10125567B4 (de) Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10116768A1 (de) Acylphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0727417A1 (de) Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel
EP1157014B1 (de) Polycyclische 2-amino-dihydrothiazolsysteme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0462150B1 (de) Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1937759A1 (de) Benzolsulfonylsemicarbazide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19941540C2 (de) Sulfonylcarboxamide zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidämie
DE10207369A1 (de) Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0029982A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
EP1263746A1 (de) SUBSTITUIERTE 8,8a-DIHYDRO-3aH-INDENO 1,2-d]THIAZOLE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
DE10027611A1 (de) Sulfonylcarboxamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19505398A1 (de) Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel
DE10013306A1 (de) Polycyclische, in 2-Stellung mit substituierten Alkylresten versehene Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-910/02

Country of ref document: YU

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2002/011458

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001936399

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002/09759

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200209759

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IN/PCT/2002/1989/CHE

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 153273

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2002-4003

Country of ref document: CZ

Ref document number: 2411082

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2002 501817

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 17252002

Country of ref document: SK

Ref document number: 523034

Country of ref document: NZ

Ref document number: 2001262318

Country of ref document: AU

Ref document number: 018108016

Country of ref document: CN

Ref document number: P20020968A

Country of ref document: HR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020027016791

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2003100092

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

Ref country code: RU

Ref document number: RU A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027016791

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2002-4003

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001936399

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001936399

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 523034

Country of ref document: NZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 523034

Country of ref document: NZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001262318

Country of ref document: AU