CZ20024003A3 - Deriváty acylfenylmočoviny, způsoby jejich výroby a použití jako léčiva - Google Patents

Deriváty acylfenylmočoviny, způsoby jejich výroby a použití jako léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ20024003A3
CZ20024003A3 CZ20024003A CZ20024003A CZ20024003A3 CZ 20024003 A3 CZ20024003 A3 CZ 20024003A3 CZ 20024003 A CZ20024003 A CZ 20024003A CZ 20024003 A CZ20024003 A CZ 20024003A CZ 20024003 A3 CZ20024003 A3 CZ 20024003A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
alkylene
group
phenyl
conh
Prior art date
Application number
CZ20024003A
Other languages
English (en)
Inventor
Elisabeth Defossa
Thomas Klabunde
Hans-Joerg Burger
Andreas Herling
Karl-Heinz Baringhaus
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2001116768 external-priority patent/DE10116768A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20024003A3 publication Critical patent/CZ20024003A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů acylfenylmočoviny stejně jako jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Dosavadní stav techniky
V dosavadním stavu techniky byly popsány deriváty acylfenylmočovin jako insekticidy (EP 0 136 745, EP 0 167 197, DE 29 26 480, J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 3116-3424).
Podstata vynálezu
Vynález má za úkol poskytnout sloučeniny, které by se mohly použít pro jejich terapeutický účinek na snižování krevního cukru.
Vynález se zaobírá sloučeninami obecného vzorce I,
kde
A označuje fenyl, naftyl, kde fenylový nebo naftylový zbytek může být až třikrát substituovaný s F, Cl, Br, OH skupinou, CF3 skupinou, NO2 skupinou, CN skupinou, OCF3 skupinou, O-(Ci~ Ce)alkylovou skupinou, O- (Ci-Cg)-alkenylovou skupinou, O-(Cii »
Cg)-alkinylovou skupinou, S-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, S-(CiCe) alkenylovou skupinou, S-(Ci-Cg)-alkinylovou skupinou, S0(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, SO2-(Ci-C6)-alkylovou skupinou, SO2-NH2 skupinou, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, (Ci-Cg)alkenylovou skupinou, (Ci-Cg) -alkinylovou skupinou, (C3-C7)cykloalkylovou skupinou, (C3-C7) cykloalkyl- (C1-C4) -alkylenovou skupinou, skupinou (Co-Cg) -alkylen-COOH, (Co-Cg)-alkylenCOO(C1-C7)-alkylovou skupinou, CONH2 skupinou, CONH(Ci-Cg)alkylovou skupinou, skupinou CON[ (Ci-C6) -alkyl] 2, CONH(C3-Cg)cykloalkylovou skupinou, skupinou (Co-Cg) -alkylen-NH2, (CoCg) alkylen-NH (C2-Cg) alkylovou skupinou, skupinou (C0-Cg)alkylen-N[ (Ci-Cg)-alkyl]2, NH-CO-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-S02-fenylovou skupinou, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN skupinou, OH skupinou, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, O-(Ci-Cg)alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, COOH skupinou, C00(Ci-Cg)-alkylovou skupinou nebo skupinou CONH2,
Rl, R2 jsou nezávisle na sobě vodík, (Ci-Cg)-alkylová skupina, O- (Ci-Cg) -alkylová skupina, CO-(Ci-Cg) alkylová skupina, C00-(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (Ci-Cg)alkylen-COOH, (Ci-Cg)-alkylen-COO-(Ci-Cg)-alkylová skupina;
R3, R4, R5, R6 jsou nezávisle na sobě H, F, Cl, Br, skupina OH, skupina CF3, NO2 skupina, skupina CN, OCF3 skupina, O-(CiCg)-alkylová skupina, O-(Ci-Cg)-alkenylová skupina, O-(Ci-Cg)alkinylová skupina, S-(Ci-Cg) alkylová skupina, S-(Ci-Cg)alkenylová skupina, S-(Ci-Cg)-alkinylová skupina, SO-(Ci-Cg)alkylová skupina, S02-(Ci-Cg) alkylová skupina, skupina S02NH2, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (Ci-Cg)-alkenylová skupina, (CiCg) alkinylová skupina, (C3-C7) cykloalkylová skupina, (C3-C7)cykloalkyl-(C1-C4)-alkylenová skupina, skupina COOH, COO(CiC6) -alkylová skupina, skupina CONH2, CONH (Ci-Cé) -alkylová skupina, skupina CON[ (Ci-Cg) -alkyl]2, CONH(C3-C7) cykloalkylová skupina, NH2 skupina, NH(Ci-Cg) alkylová skupina, skupina N[ (Ci-Cg) -alkyl]2, NH-CO- (Ci-Cg) alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NH-SO2-fenylová skupina, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN, OH, (CiC6)alkylovou skupinou, O-(C1-C6)-alkylovou skupinou, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, skupinou COOH, COO (Ci-Cg) -alkylovou skupinou nebo skupinou CONH2;
X je O, S;
R7 je (C1-C10) -alkylen-COOH skupina, (Cg-Cio) -alkylen-COO- (CiCg)-alkylová skupina, (C1-C10) -alkylen-CONH2 skupina, (C1-C10)alkylen-CONH-(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (C1-C10)alkylen-CON-[ (Ci-C6)-alkyl] 2, skupina (C1-C10)-alkylen-NH2, (C3.-C10) -alkylen-NH(Ci-Cs) -alkylová skupina, skupina (C1-C10)alkylen-N[ (C1-C6)-alkyl] 2í skupina (C1-C10)-alkylen-B;
B je (C3-C7)-cykloalkyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, azetidinyl, thienyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyridyl-methyl nebo furyl, kde cykloalkylová, fenylová, pyrrolylová, imidazolylová, thiazolylová, azetidinylová, thienylmethylová, piperidinylová, pyrrolidinylová, morfolinylová, pyridylová nebo furylová skupina může být až dvakrát substituována s Cl, F, CN, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, COOH skupinou, COO-(Ci-C6)-alkylovou skupinou, CONH2 skupinou, CONH-(Ci-C6)-alkylovou skupinou, skupinou CON-[ (CiC6) -alkyl] 2, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, OH skupinou, 0-(CiCs)alkylovou skupinou;
stejně jako jejich fyziologicky přijatelné soli.
s výjimkou sloučenin vzorce
stejně jako sloučenin vzorce I, kde substituenty současně označuj i A je fenyl;
X je 0;
Rl je H;
R7 je - (C1-C4) -alkyl-B;
B je (C3-C7)-cykloalkyl, heteroaryl.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
A označuje fenyl, naftyl, kde fenylový nebo naftylový zbytek může být až třikrát substituovaný s F, Cl, Br, OH skupinou, CF3 skupinou, NO2 skupinou, CN skupinou, 0CF3 skupinou, 0-(CiΟε) alkylovou skupinou, 0-(Οι-Οβ)-alkenylovou skupinou, 0-(CiCe)-alkinylovou skupinou, S-(Ci-C6)-alkylovou skupinou, S-(CiΟβ)alkenylovou skupinou, S-(Ci-Cg)-alkinylovou skupinou, S0(0ι-0ε) -alkylovou skupinou, S02- (Ci-Cě) -alkylovou skupinou, SO2-NH2 skupinou, (Οι-Οβ) -alkylovou skupinou, (Οι-Οβ) alkenylovou skupinou, (Οχ-Οε) -alkinylovou skupinou, (C3-C7)cykloalkylovou skupinou, (C3-C7) cykloalkyl- (C1-C4) -alkylenovou skupinou, skupinou (Co-Cg)-alkylen-COOH, (Co-Cg) -alkylenC00 (Ci-Ce)-alkylovou skupinou, CONH2 skupinou, CONH(Ci-Cg)alkylovou skupinou, skupinou CON[ (Ci-Cg) -alkyl]2, CONH(C3-C7)cykloalkýlovou skupinou, skupinou (Co-Cg) -alkylen-NH2, (CoCg) alkylen-NH(C2-C6) alkylovou skupinou, skupinou (C0-C6)alkylen-N[ (Ci-C6)-alkyl]2, NH-CO-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou,
NH-CO-fenylovou skupinou, NH- S02 -fenylovou skupinou, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN skupinou, OH skupinou, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, O-(Ci-Cg)alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, COOH skupinou, C00 (Ci-Ce)-alkylovou skupinou nebo skupinou CONH2,
Rl, R2 jsou nezávisle na sobě vodík, (Ci-Cg)-alkylová skupina, O-(Ci-C6)-alkylová skupina, CO- (Ci-Cg) alkylová skupina, COO- (Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina (Ci-Cg)alkylen-COOH, (Ci-Cg) -alkylen-COO- (Ci-Cé) -alkylová skupina;
R3, R4, R5, R6 jsou nezávisle na sobě H, F, Cl, Br, skupina OH, skupina CF3, NO2 skupina, skupina CN, OCF3 skupina, O-(Ci~ Cg)-alkylová skupina, 0- (Ci-Cg) -alkenylová skupina, O-(Ci-Cg)alkinylová skupina, S- (Ci-Cg)alkylová skupina, S-(Ci~C6)alkenylová skupina, S-(Ci-Cg)-alkinylová skupina, SO-ÍCi-Cg)alkylová skupina, SO2-(Ci-Cg)alkylová skupina, skupina SO2NH2, (Ci-C6)-alkylová skupina, (Ci-C6) -alkenylová skupina, (CiCe)alkinylová skupina, (C3-C7)cykloalkylová skupina, (C3-C7)cykloalkyl-(C1-C4)-alkylenová skupina, skupina COOH, COO(Ci~ C6)-alkylová skupina, skupina CONH2, CONH (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina C0N[ (Ci-C6) -alkyl] 2, CONH(C3-C7)cykloalkylová skupina, NH2 skupina, NH(Ci-Cg)alkylová skupina, skupina N[ (Ci-Cg) -alkyl] 2, NH-CO- (Ci-Cg) alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NH-SO2-fenylová skupina, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN, OH, (CiCg) alkylovou skupinou, 0-(Ci-C6)-alkylovou skupinou, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, skupinou COOH, COO (Ci-Cg)-alkylovou skupinou nebo skupinou CONH2;
X je 0, S;
i >
R7 je (C1-C10)-alkylen-COOH skupina, (Cg-Cio) -alkylen-COO- (CiCe) -alkylová skupina, (C1-C10) -alkylen-CONH2 skupina, (C1-C10)alkylen-CONH-(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (C1-C10)alkylen-CON-[ (Ci-Cg)-alkyl] 2/ skupina (C1-C10)-alkylen-NH2, (C1-C10)-alkylen-NH(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (C1-C10)alkylen-N[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, skupina (C1-C3.0) -alkylen-B;
morfolinyl, fenylová, cykloalkylová, thiazolylová,
B je (C3-C7)-cykloalkyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, azetidinyl, thienylmethyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyridylmethyl nebo furyl, kde pyrrolylová, imidazolylová, azetidinylová, thienylová, piperidinylová, pyrrolidinylová, morfolinylová, pyridylová nebo furylová skupina může být až dvakrát substituována s Cl, F, CN, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, COOH skupinou, COO-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, CONH2 skupinou, CONH-(Ci~Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CON-[(CiCg)-alkyl]2, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, OH skupinou, O-(CiCg)-alkylovou skupinou;
stejně jako jejich fyziologicky přijatelné soli, s výjimkou sloučenin vzorce
stejně jako sloučenin vzorce I, kde substituenty současně označuj í A je fenyl;
X je 0;
R1 je H;
R7 je - (C1-C4)-alkyl-B;
B je (C3-C7)-cykloalkyl, heteroaryl.
Obzvláště preferované jsou sloučeniny vzorce I, kde
A je fenyl, kde fenylový zbytek může být až dvojnásobně substituovaný s F, Cl, Br, 0- (Ci-Cg)-alkylovou skupinou;
Rl, R2 jsou nezávisle na sobě vodík, (Ci-Cg)-alkylová skupina, CO-(Ci-Cg)-alkylová skupina;
R3, R4, R5, R6 jsou nezávisle na sobě vodík, Cl, F, (Ci-Cg)alkylová skupina, 0-(Ci-Cg)-alkylová skupina, -C00-(Ci-Cg)alkylová skupina;
X je 0;
R7 je (Ci-Cio) -alkylen-COOH skupina, (Cg-Cio) -alkylen-COO- (CiCg)-alkylová skupina, skupina (Ci-Cio) -alkylen-CONH2; stejně jako jejich fyziologicky přijatelné soli, s výjimkou sloučenin vzorce
Vynález se dále zabývá způsobem použití sloučenin vzorce I
I kde
A je fenyl, naftyl, kde fenylový nebo naftylový zbytek může být až třikrát substituovaný s F, Cl, Br, OH skupinou, CF3 skupinou, NO2 skupinou, CN skupinou, OCF3 skupinou, O-(Ci-Cg)alkylovou skupinou, 0- (Ci-Cg) -alkenylovou skupinou, O-(Ci-Cg)alkinylovou skupinou, S- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, S-(Ci-Cg)alkenylovou skupinou, S- (Ci-Cg)-alkinylovou skupinou, SO-(CiCg)-alkylovou skupinou, SO2- (Ci~Cg)-alkylovou skupinou, SO2-NH2 skupinou, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, (Ci-Cg)-alkenylovou skupinou, (C1-C6)-alkinylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, (C3-C7) cykloalkyl-(C1-C4)-alkylenovou skupinou, skupinou (Co-Cg)-alkylen-COOH, (Co-Cg) -alkylen-COO (Ci-Cg) alkylovou skupinou, C0NH2 skupinou, CONH (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CON[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, C0NH(C3-C7)cykloalkylovou skupinou, skupinou (Co~Cg) -alkylen-NH2, (CoCg)-alkylen-NH (C2-Cg) alkylovou skupinou, skupinou (Co-Cg)alkylen-N[ (Ci-Cg)-alkyl]2, NH-CO-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, NH-CO-fenyl ovou skupinou, NH-S02~fenylovou skupinou, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN skupinou, OH skupinou, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, O-(Ci-Cg)alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, COOH skupinou, C00 (Ci-Cg)-alkylovou skupinou nebo skupinou CONH2,
Rl, R2 jsou nezávisle na sobě vodík, (Ci-Cg)-alkylová skupina, 0- (Ci-Cg) -alkylová skupina, CO- (Ci-Cg) alkylová skupina, C00-(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (Ci-Cg)alkylen-COOH, (Ci-Cg)-alkylen-COO-(Ci-Cg)-alkylová skupina;
R3, R4, R5, R6 jsou nezávisle na sobě H, F, Cl, Brz skupina OH, skupina CF3, NO2 skupina, skupina CN, OCF3 skupina, 0-(Ci~ C6)-alkylová skupina, 0-(Ci-Cg)-alkenylová skupina, O-(Ci-Cg)alkinylová skupina, S-(Ci-Cg) alkylová skupina, S-(Ci-Cg)alkenylová skupina, S- (Ωχ-Cg) -alkinylová skupina, SO-(Ωχ-Cg) alkylová skupina, SO2-(Ωχ-Cg) alkylová skupina, skupina SO2NH2, (Ωχ-Cg)-alkylová skupina, (Ωχ-Cg) -alkenylová skupina, (ΩχCg) alkinylová skupina, (C3-C7) cykloalkylová skupina, (C3-C7)cykloalkyl-(C1-C4)-alkylenová skupina, skupina COOH, C00 (ΩχCg)-alkylová skupina, skupina CONH2, CONH(Ωχ-Cg) -alkylová skupina, skupina CON[ (Ωχ-Cg) -alkyl]2, CONH(C3-C7)cykloalkylová skupina, NH2 skupina, NH(Ωχ-Cg)alkylová skupina, skupina N[ (Ωχ-Cg) -alkyl] 2, NH-CO- (Ωχ-Cg) alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NH-SO2-fenylová skupina, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN, OH, (ΩχCg) alkylovou skupinou, 0-(Ωχ-Cg)-alkylovou skupinou, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, skupinou COOH, C00 (Ωχ-Cg) -alkylovou skupinou nebo skupinou C0NH2;
X je 0, S;
R7 je (Ωχ-Ωχο) -alkylen-COOH skupina, (Cg-Ωχο) -alkylen-COO- (ΩχCg) -alkylová skupina, (Ωχ-Ω10) -alkylen-CONH2 skupina, (Ωχ-Ωχ0)alkylen-CONH-(Ωχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (Ωχ-Ωχο)alkylen-CON-[ (Ωχ-Ω6)-alkyl] 2, skupina (Ωχ-Ωχο) -alkylen-NH2, (Ωχ-Ωχο)-alkylen-NH(Ωχ-Cg)-alkylová skupina, skupina (Ωχ-Ωχο) alkylen-N[ (Ωχ-Cg)-alkyl] 2, skupina (Ωχ-Ωχο) -alkylen-B;
B je (C3-C7)-cykloalkyl, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, azetidinyl, thienyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyridyl nebo furyl, kde cykloalkylová, fenylová, pyrrolylová, imidazolylová, thiazolylová, azetidinylová, thienylová, piperidinylová, pyrrolidinylová, morfolinylová, pyridylová nebo furylová skupina může být až dvakrát substituována s Cl, F, CN, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, COOH skupinou, C00-(Ωχ-Cg)-alkylovou skupinou, CONH2 skupinou,
C0NH- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, alkyl]2/ (C1-C6)-alkylovou skupinou, alkylovou skupinou;
skupinou CON- [ (Ci-Cg) OH skupinou, O-(Ci~C6) — stejně jako jejich fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiv pro snižování hladiny krevního cukru a léčení diabetes typu II.
Vynález zahrnuje sloučeniny vzorce I v jejich racemických formách, směsích racemátů a jejich enantiomerních formách stejně jako jejich diastereoizomery a jejich směsi.
Alkylové zbytky u substituentů Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A a B mohou být rovné nebo rozvětvené.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou díky jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě vhodnější než výhochozí popř. bazické sloučeniny pro medicinální využití. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují soli anorganických kyselin jako jsou chlorovodíková kyselina, kyselina
kyselina, bromovodíková kyselina, fosforečná
metafosforečná kyselina, kyselina dusičná,
sulfonová, kyselina sírová stejně jako soli
kyselin, jako např. kyselina octová,
ben z ensulfonová, kyselina benzoová, kyselina
kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová,
kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina vinná. Vhodné farmaceuticky přijatelné bazické soli jsou amonné soli, soli alkalických kovů (jako třeba sodné nebo draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako hořečnaté a vápenaté soli).
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem, jako třeba trifluoracetát, také spadají do rámce tohoto vynálezu jako užitečné meziprodukty pro výrobu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo pro použití u nerapeutických např. in vitro aplikacích.
Výraz „fyziologicky funkční derivát používaný v tomto vynálezu, označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu např. ester, který po podání savcům, jako např. lidem, je schopen převedení (přímo nebo nepřímo) na sloučeninu vzorce I nebo její aktivní metabolit.
K fyziologicky funkčním derivátům patří také proléky sloučenin podle tohoto vynálezu, jako např. ty, které jsou popsány v H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 5761. Tyto proléky mohou být in vivo metabolizovány na sloučeniny podle tohoto vynálezu. Tyto proléky mohou být samy o sobě účinné nebo neúčinné.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také v různých polymorfních formách, jako třeba v amorfních a krystalických polymorfních formách. Všechny polymorfní formy sloučenin podle tohoto vynálezu patří do rámce tohoto vynálezu a jsou dalším aspektem tohoto vynálezu.
Dále jsou všechny formy sloučenin vzorce I popsány jako „sloučeniny podle vzorce I, což zahrnuje všechny jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty těchto sloučenin.
Množství sloučeniny podle vzorce I potřebné pro dosažení požadovaného biologického působení je závislé na mnoha faktorech, např. na konkrétní zvolené sloučenině, zamýšleném použití, způsobu podávání a na klinickém stavu pacienta. .Obecně se denní dávky pohybují v rozsahu od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) denně na kilogram tělesné hmotnosti, např. 3-10 mg/kg/den. Intravenosní dávka se může pohybovat od 0,3 do 1,0 mg/kg, vhodné množství pro infuzi se může pohybovat od 10 ng do 100 ng na kilogram za minutu. Vhodné infuzní roztoky mohou obsahovat např. Od 0,1 ng do 10 mg, typicky od 1 ng do 10 mg sloučeniny na mililitr. Jedna dávka může obsahovat od 1 mg do 10 g účinné sloučeniny. Proto mohou ampule pro injekce obsahovat od 1 mg až do 100 mg, jediná dávková forma formulace pro orální podávání, jako třeba tablety nebo kapsle, může například obsahovat od 1,0 do 1000 mg, typicky od 10 do 600 mg. Pro terapii výše uvedených stavů mohou být použity sloučeniny podle vzorce I jako samotné sloučeniny nebo mohou být s výhodou použity s nějakým přijatelným nosičem ve formě farmaceutické formulace, kde nosič musí být přirozeně přijatelný v tom smyslu, že musí být kompatibilní s dalšími složkami formulace a nesmí být zdraví škodlivý pro pacienty. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina nebo obě a může být s výhodou formulován se sloučeninou jako dávková forma, například jako tableta obsahující od 0,05% do 95% hmotnosti účinné látky. Může být zahrnuta další farmaceuticky aktivní látka, včetně další sloučeniny podle vzorce I. Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu mohou být připraveny pomocí známých farmaceutických metod, které se vyznačují tím, že se sloučenina podle tohoto vynálezu smíchá se složkou farmakologicky přijatelného nosiče a/nebo pomocnou látkou.
Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu jsou takové, které jsou vhodné pro orální podávání, rektální podávání, topické podávání, peorální podávání (např. sublinguální) a (např.
subkutánní, intramuskulární, parenterální intradermální nejvhodněj ší podávání, přičemž záviset na každém nebo intravenosní) způsob podávání bude jednotlivém případu a závažnosti léčených okolností a na druhu použité sloučeniny podle vzorce I. Také přípravky ve formě dražé a přípravky ve formě dražé s prodlouženou dobou působení spadají do rámce tohoto vynálezu. Výhodné jsou přípravky resistentní vůči kyselinám a žaludečním šťávám. Vhodné povlaky resistentní vůči žaludečním šťávám zahrnují celulosaacetftalát, polyvinylacetftalát, hydroxypropylmethylcelulosaftalát a anionické polymery methylakrylové kyseliny a methylesteru methakrylové kyseliny.
Farmaceutické sloučeniny vhodné pro orální podávání mohou být předloženy v oddělených jednotkách, jako třeba kapslích, oplatkových kapslích, cucavých tablet nebo tablet, které obsahují známé množství sloučeniny podle vzorce I; jako prášky nebo granuláty, jako roztoky nebo suspenze ve vodných nebo nevodných kapalinách, nebo jako emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Tyto přípravky mohou být, jak již bylo uvedeno, připraveny libovolnou vhodnou farmaceutickou metodou, zahrnující krok kontaktování účinné látky s nosičem (který může sestávat z jedné nebo několika složek). Obecně se přípravky podle tohoto vynálezu vyrábí rovnoměrným a homogenním promícháním účinné složky s kapalným a/nebo jemně mletým tuhým nosičem, čímž vznikne potřebný produkt. Tak i
mohou být vyrobeny například tablety, v nichž se stlačuje prášek nebo granulát sloučeniny s jedním nebo více přídavnými složkami. Stlačené tablety mohou být vyráběny tabletováním sloučeniny ve volné formě, jako například prášku nebo granulátu, s pojivém, klouzkem, inertním ředidlem a/nebo jedním či více povrchově aktivním činidlem/dispergačním činidlem ve vhodném stroji. Formované tablety mohou být vyrobeny formováním práškové formy s inertním kapalným ředidlem ve vhodném tvarovacím stroji.
Farmaceutické přípravky vhodné pro perorální (sublinguální) podávání zahrnují cucavé tablety obsahující sloučeninu podle vzorce I s chuťovými látkami, obvykle sacharosou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, obsahující sloučeninu v inertní bázi jako je želatina a glycerín nebo sacharosa a arabská guma.
Farmaceutické přípravky vhodné pro parenterální podávání zahrnují s výhodou sterilní vodné přípravky sloučeniny podle vzorce I, které jsou s výhodou isotonické s krví zamýšleného příjemce. Tyto přípravky jsou s výhodou podávány intravenosně, třebaže mohou být podávány také subkutánně, intramuskulárně nebo intradermálně jako injekce. Tyto přípravky mohou být s výhodou vyrobeny tak, že se sloučenina smíchá s vodou a takto vzniklý roztok se sterilizuje a připraví se jako isotonický s krví. Injektovatelné přípravky podle tohoto vynálezu obsahují obecně od 0,1 do 5 hmotnostních % aktivní složky.
Farmaceutické přípravky vhodné pro rektální podávání představují s výhodou čípky obsahující jedinou dávku. Ty mohou být vyrobeny tak, že se sloučenina podle vzorce I smíchá s jednou nebo více obvyklými tuhými nosiči, jako např. kakaovým máslem, a takto vzniklá směs se převede do vhodné formy.
Farmaceutické přípravky vhodné pro topické podávání na kůži zahrnují masti, krémy, lotion, pasty, spreje, aerosoly nebo oleje. Jako nosič může být použita vaselina, lanolin, polyethylenglykol, alkohol a kombinace dvou nebo více těchto látek. Účinná látka je obecně přítomna v koncentracích od 0,1 \ do 15 hmotn.% celého přípravku, s výhodou od 0,5 do 2%.
Je také možné transdermální podávání. Farmaceutické přípravky vhodné pro transdermální podávání mohou být ve formě náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý kontakt s epidermem pacienta. Tyto náplasti obsahují vhodnou účinnou látku v případně pufrovaném vodném roztoku, rozpuštěnou a/nebo dispergovanou v pojícím činidlu nebo dispergovanou v polymeru. Vhodné koncentrace účinné látky představují od 1% do 35%, s výhodou od 3% do 15%. Jako zvláštní možnost může být účinná látka uvolňována pomocí elektrotransportu nebo intoforezou podle popisu v Pharmaceutical Research, 2(6):318 (1986).
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I vyrábí podle následujícího reakčního schématu:
i
A'
R2 Fd
ΎΥ o o
K tomu se sloučenina obecného vzorce II,
R8-LG (II) kde
R8 představuje (C1-C10) -alkylen-COO- (PG-1) skupinu, (C6-C10)alkylen-COO-(Ci-Cg)-alkylovou skupinu, (C1-C10)-alkylen-CON(PG-2) 2 skupinu, (Ci-C10) -alkylen-CONH- (C1-C6) -alkylovou skupinu, (C1-C10) alkylen-CON-[ (Ci-Cg)-afkyl] 2 skupinu, (C1-C10)alkylen-N-(PG-2) 2 skupinu, (C1-C10) -alkylen-NH (Ci-Cg) -alkylovou skupinu, (C1-C10)-alkylen-N[ (C1-C6)-alkyl] 2 skupinu, skupinu (C1-C10) -alkylen-B ' , kde
PG-1 označuje obecně známou chránící skupinu pro ester, jako např. (Ci-Cg)-alkylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo phydroxybenzylovou skupinu, a
PG-2 označuje obecně známou chránící skupinu aminoskupiny, jako* např. (Ci-Cg) -alkylkarbonylovou skupinu, (Ci-C6)17 alkyloxykarbonylovou skupinu nebo (C6-C12) -aryl- (C1-C4) -alkyloxykarbonylovou skupinu, která nahrazuje buď oba nebo jeden vodíkový atom aminoskupiny, a
B' je (C3-C7)-cykloalkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkyl-(CiC4)-alkylenová skupina, fenylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, azetidinylová skupina, thienylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, pyridylová skupina a furylová skupina kde cykloalkylová, fenylová, pyrrolylová, imidazolylová, thiazolylová, azetidinylová, thienylová, piperidinylová, pyrrolidinylová, morfolinylová, pyridylová a furylová skupina může být až Cl, F, CN, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, C00-(C1-C6)-alkylovou skupinou CON-(PG-2)2, CONH- (Ci-C6)alkylovou skupinou CON-[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, (Οι-Οε) -alkylovou skupinou, skupinou 0-(PG-3), 0- (C1-C6)-alkylovou skupinou, kde PG-3 označuje obecně známou chránící skupinou pro alkohol, jako třeba benzylová skupina, allylová skupina, tetrahydropyranylová skupina nebo tetrahydrofuranylová skupina, a
LG označuje obecně známou odstupující skupinu jako třeba halogen, arylsulfonyloxyskupinu nebo alkylsulfonyloxyskupinu, dvakrát substituovaná s skupinou, C00-(PG-1) skupinou, skupinou, nechá reagovat s anilinem obecného vzorce III
(lil) kde X a PG-2 mají stejný význam jako bylo popsáno výše a
R9, R10, Rll, R12 jsou nezávisle na sobě vodík, F, Cl, Br, skupinu 0-(PG-3), CF3 skupinu, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OCF3, 0- (Ci-Cg) -alkylovou skupinu, O-(Ci-Cg)alkenylovou skupinu, 0- (Οχ-Οε) -alkinylovou skupinu, S-(Ci-Ce)alkylovou skupinu, S- (Ci-Cg) -alkenylovou skupinu, S-(Ci-Cg)alkinylovou skupinu, S0- (Ci-Cg) -alkylovou skupinu, S02-(CxCg)-alkylovou skupinu, SO2-N-(PG-2) 2 skupinu, (Ci-C6)alkylovou skupinu, (Ci-Cg) -alkenylovou skupinu, (Ci-Cý)alkinylovou skupinu, (C3-C7)-cykloalkylvou skupinu, (C3-C7)cykloalkyl (C1-C4)-alkylenovou skupinu, COO-(PG-l) skupinu, C00(Ci-Cg) -alkylovou skupinu, skupinu CON-(PG-2)2, CONH(CiCg) -alkylovou Skupinu, skupinu CON[ (Ci-Cď) -alkyl] 2, C0NH(C3C7)-cykloalkylovou skupinu, skupinu N-(PG-2)2, NH(Ci-Cg)alkylovou skupinu, skupinu N[ (C1-C6) -alkyl] 2, NH-CO-(Ci-Cg) alkylovou skupinu, NH-CO-fenylovou skupinu, NH-S02-fenylovou skupinu, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN skupinou, 0-(PG-3) skupinou, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, 0-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, COO-(PG-l) skupinou, C00 (Ci-Cg) -alkylovou skupinou nebo skupinou CON-(PG-2)2;
R13 je vodík, (Ci-Cg) -alkylová skupina, 0- (Ci-Cg) -alkylová skupina, CO- (Ci-Cg) -alkylová skupina, C00- (Ci-Cé) -alkylová skupina, (C1-C6) -alkylen-COO- (PG-1) skupina, (Ci-Cg) -alkylenCOO- (C1-C6) -alkylová skupina, kde PG-1, PG-2 a PG-3 mají stejný význam jako bylo popsáno výše za působení báze, jako třeba uhličitanu draselného nebo česného, v organickém rozpouštědle jako např. acetonu nebo dimethylformamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(iv) kde X, R8, R9, RlO, Rll,
R12, R13 a PG-2 mají výše popsaný význam, přičemž alkylace probíhá 2 až 24 hodin a teplota reakce je mezi 10 °C a bodem varu použitého rozpouštědla, přičemž na závěr jsou převedeny na sloučeninu obecného vzorce V odštěpením chránící skupiny PG-2
(V) kde X, R8, R9, RlO, bylo uvedeno výše,
Rll, R12, a R13 mají stejný význam jako sloučeniny obecného vzorce V se převedou reakcí s isokyanáty obecného vzorce VI
O=C=N
(VI) kde
A' je fenylová skupina, naftylová skupina, kde fenylový nebo naftylový zbytek může být až třikrát substituovaný s F, Cl, Br, O-(PG-3) skupinou, CF3 skupinou, NO2 skupinou, CN skupinou, OCF3 skupinou, O- (Ci-C6)-alkylovou skupinou, O-(CiΟβ) -alkenylovou skupinou, O- (Ci-C6) -alkinylovou skupinou, S1 >
skupinou, skupinou, cykloalkylovou skupinou,
CON-(PG-2)2 skupinou (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, S- (Ci-C6) alkenylovou skupinou, S(Ci~Cg) -alkinylovou skupinou, SO- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, S02- (Ci-C6) -alkylovou skupinou, SO2-N(PG-2)2 skupinou, (Ci-Cg)alkylovou skupinou, (C1-C6)-alkenylovou skupinou, (Ci-Cg)alkinylovou skupinou, (C3-C7) -cykloalkylovou skupinou, (C3C7)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkylenovou skupinou, (Co-Cg) -alkylenC00- (PG-1) skupinou, (Co-Cg) -alkylen-COO (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, CONH(Ci-Cg)-alkylovou CON[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, CONH(C3-C7)skupinou (Co-Cg) -alkylen-N- (PG-2)2, (Co-Cg)-alkylen-NH (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, (Co-Cg)-alkylenN[ (Ci-Cg)-alkyl] 2 skupinou, NH-CO-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-S02-fenylovou skupinou, kde fenyiový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, O-(PG-3) skupinou, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, O-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, COO-(PG-l) skupinou, COO (Ci-Cg)-alkylovou skupinou nebo skupinou CON-(PG-2)2, kde PG-1, PG-2 a PG-3 mají význam uvedený výše v bezvodém organickém rozpouštědle jako např. benzenu, toluenu nebo acetonitrilu pod inertní atmosférou při teplotách od 10 °C do bodu varu použitého rozpouštědla na sloučeniny obecného vzorce VII
kde X, R8, R9, R10, Rll,
Ř12, R13 a A' mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce VII mohou být převedeny, jestliže
R1 ve sloučenině obecného vzorce I nepředstavuje vodíkový atom, reakcí se sloučeninami obecného vzorce VIII
R14-LG (Vlil) kde LG má výše uvedený význam a
R14 je vodík, - (Οχ-Οβ) -alkylová skupina, O- (Οχ-Οβ) -alkylová skupina, CO- (Οχ-Οβ) -alkylová skupina, COO- (Ci-C6) -alkylová skupina, - (Οχ-Οε) -alkylen-COO- (PG-1) skupina, -(Οχ-Οε)alkylen-COO- (Οχ-Οε) -alkylová skupina, za působení báze jako například 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec7-enu v organickém rozpouštědle jako např. dichlormethanu nebo acetonitrilu na sloučeninu obecného vzorce IX
kde X, R8, R9, R10, Rll, R12, R13, R14 a A' mají stejný význam jako bylo uvedeno výše a pomocí v literatuře známého odštěpení všech eventuálních chránících skupin ve zbytcích R8, R9, R10, Rll, R12, R13, R14, A' a B' se získají sloučeniny obecného vzorce I. Převedení sloučenin obecného vzorce I na jejich soli se provádí přídavkem ekvivalentů odpovídající kyseliny nebo báze v organickém rozpouštědle jako např. acetonitrilu nebo dioxanu nebo ve vodě a následným odstraněním rozpouštědla.
Další možností výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje vodíkový atom, může být provedena pomocí násle.dujícího schématu:
R14—LG
Vlil
ψ14
YYo o
R3
Vy o o
IX (R2 = H)
I (R2=H) přičemž se sloučenina obecného vzorce V, kde R2 je vodíkový atom,
R12
R11 (V) a X, R8, R9, R10, Rll a R12 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, převede na isokyanát obecného vzorce X
(X) pomocí známých metod, jako například reakcí s oxalylchloridem v organickém rozpouštědle, jako např. v 1,2-dichlorethanu nebo dichlormethanu při teplotách od pokojové teploty do bodu varu použitého rozpouštědla, isokyanát obecného vzorce X se poté nechá reagovat s amidem obecného vzorce XI
H2NX^A’
T 0 (XI) kde A' má výše uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce VII, kde R2 představuje atom vodíku,
(VII)
R10, Rll a R12 mají stejný význam jako bylo a X, R8, R9, uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce VII mohou být, pokud R1 není vodíkový atom, podle výše uvedeného popisu převedeny alkylací se sloučeninami obecného vzorce VIII na sloučeniny obecného vzorce IX a pokud je to potřeba, mohou být závěrečným odštěpením chránících skupin převedeny na sloučeniny obecného vzorce I.
Převedení sloučenin obecného vzorce I na jejich soli se provádí přídavkem ekvivalentů odpovídající kyseliny nebo báze v organickém rozpouštědle jako např. acetonitrilu nebo dioxanu nebo ve vodě a následným odstraněním rozpouštědla. Následující příklady provedení slouží k objasnění vynálezu, bez toho, že by vynález omezovaly. Uvedené body tání popř. varu. nejsou korigovány a jsou obecně závislé na rychlosti zahřívání.
Příklady provedení vynálezu
Tabulka 1: Příklady
co 5 O .X O O .X O o -X o .X o o «X 0
s 2 5 ·§ ca •e CD I 177-179 163-165 I 170-172 | : 168-169 | CM ID 182 CM CO
Sůl 1 1 | Bls-2-hydroxyelhylamin 3-Hydroxy-1-{2hydroxyelhyl)-1hydroxymefhylpropylamln | Lysin | 1 1 kyselina fumarová I0H
X 4-0 4-0 4-0 4-0 O 1 •M L±sJ 4-S 4-0 O 1 M·
R7 X o o o 1 ir X o π Z O o o In *73 X o X O o o jn £ O X o o o « o* X o. X o o o 1 X o n X O o o X o n X o o o o rs X o 0 (M X o s»» 0 N X o
R6 1 5-CI I 5-CI | 5-CI 5-CI I 5-CI I 1 5-H | X X X
R5 I 6-H X CD 1 6-H 6-H [ 6-H | I 6-H | X X X
R4 I 3-CI I 3-CI | 3-CI 3-CI 3-CI | 1 3-CI | X X X
R3 X 1 CM I 2-H 1 2-H ) 2-H 1 2-H | 2-H | X X X
R2 I X X X X X X X X
or X X X X X X X X n X o
< | Fenyl-2-CI | Fenyl-2-CI | Fenyl-2-CI Fenyl -2-CI | Fenyl-2-CI | o 1 I LL CD CM i Fenyl Fenyl
Příklad CM <9 ·* u> to 00 0)
X O O O .X O ’X o 2SC O o .X O .X O .X O .X o .X o -X o X o
1 137-139 s> τι 05 CO τ- s <? CM O CM CM v 1 cr> T— o 05 «τ-* i CO 00 •M· νΟυ 1 O τ— CM 5 1 hM* T- co to 1 05 xf CM h* 1 O h5— co xr 1 05 CO co co 1 CM CO T— CM w CO CM T to CM τ— co co v 05 co Ct O CM CM CO T“ CO hT-
1 » 1 1 1 1 1 1 1 • 1 1 1 • 1 1 1 1
1 4-0 o 1 Xt o < Φ O M* o < xT o 1 v o » M* o 4 O 1 xf OT M* co V w 1 XJ* w *4 o 1 xř o 1 xr o 4 o I xř o 1 XT
I O o o Jj f> X o X o o o N X o X o o o Jr n X o X o O O O Js c X o X o o o r X o X O Ό O 1 Uí *w X o X o o o o X o X o o o Λ X o X o o o X o O J / o^] c/^j n I o o o o k, X o X o o o in £ o 0 L, CM X o 0 L X o 0 i ní X o 0 L X o
1 5-CI ΰ t LO o lA o ΙΩ o 1 to o 1 IO o 1 L0 o 1 IO o 1 to X X ΰ t to X o t to o 1 to o 1 to o tA o to
I 6-H X « co X co X 1 (O X 1 co X 1 CD X l co X t co X 1 co X X X ( CD X X 1 CO X 1 CO X 1 CO X 1 CO X 1 CO
1 3-CI o 1 co 9 CO 9 CO o 1 CO o 1 co O co o 1 co O có X X o 1 n X o i co o » co o t co o t o
1 2-H X CM X « CM X 1 CM X 1 CM X t CM X 1 CM X 1 CM X t CM X X X 1 CM X X 1 04 3 X 1 CM X 1 CM X CM
n X o o o X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o 2 >» e r tU >. B £ <N O 4 > c 0 tU 9 CM 1 > C Φ tu £ o o 1 5 > c Φ tu u. t co » c o tu u. 1 CM c Φ tu X o o CM t c Φ tu IN O 1 co CM c Φ tu tu 1 *5. C Φ tu £ co cý Τ» c φ tu LU 1 to η» >, c ,0 tu o 1 > c 0 tu rj X o o 1 co 1 > c Φ tu o xf >» c o tu tu 1 co 1 >> c Φ tu <4 O 1 CO >N c ω tu (O X o o có 1 >» c Φ tu
O V“ CM co v- •M- ιο τ*· co T“ h* V“ co 05 T- V“ CM CM CM TO CM T CM « CM co CM NCM
Jg o -id O 2g O o Jg O Jg o .g o Jg o jg o .g o .g O ^g o Jg o
144 V O CM
1 1 Č H É 1 1 • 1 1 3-Hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-1hydroxymelhylpropylamln 3-Hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-1hydroxymathylpropylamin 3-Hydroxy-1-(2hydroxyelhyl)-1hydroxymelhylpropyfamln 3-Hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-1hydroxymefhyl-
4-0 o 1 O « O ( O o 1 Tt o f Tř o 1 o 1 Ό· O O 1 O* O 1 •o* O 1 V .
0 i N X o 0 1» σι X o 0 n X CJ 0 L σι X o X o o υ r* X υ X o o o » •c X o X o o υ ίο «Μ X o X o o o 1 K X o X o o o Jín X o X o o o X o X o o a 1 •v řM X o X o o o Jo X O X o o o X o
5-CI δ 1 to o 1 IO o • IO o 1 IO o 1 10 δ 1 ιο δ 1 IO δ 1 IO δ 1 IO δ 1 IO δ 1 to 9 10
6-H X 1 CO X co X 1 CO X 1 co X i co X 1 CO X 1 CO X 1 CO X 1 CO X 1 co X t co X 1 CO
3-CI o « co δ 1 CO δ 1 CO δ f co o 1 CO δ 1 CO δ 1 CO δ 1 CO δ 1 co δ 1 co δ I CO δ * co
2-H X 1 CM X CM X CM X 1 CM X 1 CM X 1 CM X t CM X 1 CM X 1 CM X CM X » CM X ( CM
X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X n X O X X X X
FenyI-2-F ·?. c Φ b n X o 9 T >» c ,β b n X O o c b δ 1 CM 1 > C b δ 1 > C O δ CM 1 > C s δ S! c ,φ tL, δ 1 CM t > C Φ δ c ,<u b δ 1 CM 1 >» C 0) b δ 1 >. c ID b δ 1 CM 1 >s c O Uí
co CM O) CM O CO v· CO CM n co co 3 in co CO co CO co co 03 CO o Ό-
-hč O o O O o o ^0 o O O
CM OO v
1 . propylamin 3-Hydróxy-1-(2hydroxyethyl)-1hydroxymethylpropylamin 3-Hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-1hydroxymethylpropyiamin 3-Hydroxy-1-(2-. hydroxyelhyl)-1hydroxymethylpropylamln 3-Hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-1hydroxymethylpropylamin δ X δ X 3-Hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-1hydroxymethylpropylamin 3-Hydroxy-1-(2hydroxyelhyl>1hydroxymethyjpropylamin 3-Hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-1hydroxymethyl-
O » m· O 4 O 1 O 1 N o 1 N o 1 N O » N* O 1 Ν' O » N
X o o o jo X o X o o o 1 * X o X o o o Vs X o X o o a 1 JS. N X o 0 X O 0 N X co X o o o X X o o o jp *75 X o X o o υ lo *N X O
o t ID o ιΑ o < ID δ 1 ID 9 id δ < LD δ . 1 ID δ » ID δ 1 w
X 1 CD X 1 CD X 1 CD X 1 CD X I co X 1 CD X 1 co X • to X 1 CO
o 1 o o I co δ 1 CO δ < co δ 1 CO o « co o co δ t co O có
X 1 CM X 1 CM X « CM X CM X CS| X Λ X 1 CM X 1 CM X CM
X X X X X X X- X X
X X X X X X X X X
jN O 4 >» c o U. M O 1 CM’ 1 >t c o Um O 4 9 •5Š c ti. N O 1 N cm’ 1 'Sš C ,© fo δ i >» c o Um 9 «Μ 5. c b n X o c til « o >, c © til n X o có 1 >, C ® til
M· CN M co Ν' N N W •M- to M- sN co N O) Ίί·
I
O .X o X o O O O o O X o JÉ O
o o> o
h* h* co
T™ Ί—
1 propylamin 3-Hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-1hydroxymelhylpropylamin 3-Hydroxy-1-(2hydroxyothyl)-1hydroxymelhylpropylamln 1 3-Hydroxy-1-(2hydroxyelhyl)-1hydroxymelhylpropylamln 3-Hydroxy-1-(2hydroxyelhyi)-1hydroxymelhylpropylamln 3-Hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-1hydroxymelbylpropylamin 3-Hydroxy-1-(2hydroxyathyl)-1hydroxymelhylpropylamln 3-Hydroxy-1-(2hydroxyelhyl)-1hydroxymelhylpropylamln 3-Hydroxy-1-(2hydroxyethyl)-1hydroxymelhylpropylamln ά Ti X i X 1 CO
O O o O O 9 O O O o
V ’Φ ’Φ 'Φ v Φ t •Φ
X X X X X X X X X
o o o o o o O O o o
o o o o o o O o o o
o o o o υ o υ o O o
V» Jk CM « **N *75 « SJ Jo Jo 1 «η
X X X X X X X X* X X
o. o. o o o o o o o o
o o o o o o o o o Q
10 10 »0 10 10 10 ID ID 10 1 ID
X X X X X X X X X X
CD co CD CD <0 1 CD ώ co » CD 1 CD
9 o o o o o o O o o
n π CO n ¢0 co CO co co <0
X X X X X X X X X
CM CM CM CM CM CM CM CM til CM
X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X
« X CM CM
LU u o O O
o o to u. o co o Xf
2 9 T 9 9 ý 9
5. c c > c >» c T. c c Έ· 5; c > c
O O v Um ,© Um ,© Um i2 © Um δ ř© Um o Um
o 10 V» id CM 10 CO ID Φ ID «η 10 CO ID ίο CO ID Ch ID
-X o O O ^e, o X. o X O X o Λί O X o X O x o X o x O o X o X o X o X o X O X o x o X o X o O X O X o
h* b- to co
o CO co to
CM •r· V“
0-1hylň
£ ?! É
1 a 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 « « « a
X x Q.
ydro lydro pro
o o o o o o o o o o o o o o o o Ό o o o o o o o o o
Ό· m· M v v M co co m m có 4 4 M* •e 4 1 -Μ* I CO 1 co
X X X X X X I X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o o o o o o o o o o o O O O o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o O o o f) o o o O O o o o o o
o 1 o » o 1 o 1 o 1 o o o o o o o O o o o υ o o O O υ O O o o
o X •9 P X p X P X PS P I *e PI X jn X P X p. **P X P X «9 £ Ifl X tf P X P X Tm X 9 P X ir **p X (Z X £ r **p X *”p X ín <*» PI X Se P X P X 1 <T **P X *» X
o o O o o o o o o o o o o w o o o o o o o o o o o o o
« PJ n
o υ O o X X X X X X X X X X X X X X X X X X £ X
to ΙΟ a to to to ιό to ιό to to to tA 1 to 1 to 1 to 1 to to 1 to 1 to a o o o o X X
to to to to lO
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
CO co co co CO CO co co ώ co to © có co co co co 1 co 1 co 1 CO 1 CO 1 co 1 CO 1 CP X X
n PI PI
a υ o o LL u. li. u. li. X X X X X X X X X X X X1 X X' X
có co co co ť) co co CO có •4 4 1 1 1 CO 1 co co 1 CO 1 CO υ o o o o X X
co co co to co -
X X X X X X X X X PJ ΧΊ pj X £ P5 X n X £ • P5 X P5 X £j X X T X T“
CM cíl CM 1 CM CM CM CM CM 1 CM O 1 CM o 1 CM o ( CM υ 1 CM o 1 CM o 1 CM 2-C 2-C 2-C .υ 1 CM CM có s 1 CM CM X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
n Pí Pi Pi Pi P PC Pi Pi Pi PI . PI o Pi Pi Pi PI Pi Pi Pi
X o 1 X o 1 X o 1 X O υ o O o υ 9 o o o υ o O o o o o o o O o o
o 1 _χ V v Μ·_ 4 XT 4 4 Mb v xr v v v 1 v • v 1 4 1 4 1 xř
9 9 c\i 9 CM 1 9 9 cm cm CM CM cm CM CM CM CM CM CM CM cm CM CM cm
Fenyl 1 Fenyl 1 Fenyl Fenyl Fenyl 1 Fenyl Fenyl Fenyl 1 Fenyl Fenyl Fenyl· Fenyl· Fenyl- *> c Q> Fenyl- Fenyl- Fenyl- Fenyl- Fenyl- Fenyl- Fenyl- Fenyl- •5 c ,® b Fenyl- Fenyl- Fenyl-
O co 5 CM CO co co M CO w co CO co bco oo co o> co o b- V co b- in b- CO b- b- oo b^ a> b- O » co CM co CO co co to co
I
O o 2Č O 2* O λ: o o o O j«£ o O o o 3Č O 3C O 2£. O O
1 1 1 1 1 1 • 1 δ X o X o X δ X δ X δ X 1 t
3-0 O co o 1 Ό o 1 o I v o 1 'φ o 1 o 1 v o 1 o· o 1 O* o 1 -Φ o 1 o· o 1 M* o 1 •M* o 1 O* o 1 Ό*
X o o o 'n X O X o o o Jk *7 X o X o o o 1 P e* X o X o o o Jr 'λ X o X O O O ín X O X o o o lo *73 X O X o o o JL N X o X O O O 1 pa CS X o 0 L CM X o *»*» 0 L N X o 0 N X o 0 í (M X υ 0 L Cl X ϋ 0 tM X υ X o o o Je PC X o X o o o !n <S CM X o M»-»
X X X X X X X δ i IO O 1 in δ ( w δ 1 LD δ I uo O ΙΩ δ ιΑ δ 1 in o ιΑ
X X X X X X X X 1 co X 1 CO X » CD X 1 CO X » co X ώ X 1 CO X <0 X I co
X I X X X X X δ 1 co o 1 co o 1 CO ΰ 1 co δ 1 co δ 1 CO δ 1 co δ I co δ 1 CO
X X X X X X X X CM X i CM X 1 CM X 1 CM X 1 CM X 1 cs X 1 cs X 1 cs X 1 cs
X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X
o o 1 OÍ 1 *5. c Φ Ud e\ O 4· > c ® Um p« o 4 c <B Pm * o 'V c ,0) U-. <M ϋ 1 cm 1 > C ,© Ph o o CM 1 > C r® Um n O « Ό* CM 1 > C r® U-| o υ 1 •M· CO 3^ c r® U-t cm O -4 <y *>» c r® Um u. » co 1 >> c· ,® Um <M O co CM* 1 c δ p> X o o 1 <? >, c o PM LL 1 cy >» c ,® Um 5. c Pm ií co o n Pm O CO n >5 o PM O CO
CO CO rn CO co 05 CO o a> ro CS O co cn ’Φ 0> io σ> co ΟΪ b0> 03 O> m o> o o T~ O v-
Αί ο Já Ο χ ο X ο X ο ο X ο X 0 Já 0 X O X O X 0 X O X O X 0 X 0 X 0 X O X 0 X 0
1 1 I I • • • « 1 1 « 1 1 1 < 1 1 1 1 «
4-0 ο 1 ο t ο » ο 4 Ο 1 Μ ο 1 0 1 V 0 1 0 1 0 I 0 1 0 A 0 f *<r 0 1 0 1 0 i 0 1 0 1 co 0 1 CO
X Ο ο ο Jo i* ο X ο ο ο ίο *73 X CJ X ο ο ο Jfi * X ο X Ο Ο Ο Jf *7 X ο « X Ο ο ο Ιο X ο X ο ο ο Jo X ο «Μ* 0 X ο X 0 0 0 Jo X O X 0 0 0 Jo x1 0 X 0 0 0 Jo *N X 0 X 0 0 0 Jo N X O X 0 0 0 Jf 0 X 0 X 0 0 0 Jp *7 X 0 X 0 0 0 1 _y *^ X 0 X 0 0 0 Jo <S X 0 X 0 0 o je. e» X 0 C X z 0 ϋ Žo Ό X Qj X 0 0 0 1 -c £ 0 X 0 0 o 1 *7 X 0 X 0 0 0 1 /—x x1 υ
5-CI ο ιΑ ο to 9 ιο δ 1 ΙΟ δ 1 ΙΟ δ 1 to δ 1 to δ 1 to 9 to δ 1 to 0 1 to X X 1 to X 1 to δ 1 to δ ιό X 1 to X » to X t to
6-Η X 1 CO X 1 CO X 1 <Ο X 1 <Ο X ώ X i co X 1 CO X t co X co X 1 co X 1 co X X 1 CO X 1 CD X 1 CO X ♦ co « X 0 1 CO X I CO X 1 CO
3-CI ο I CO ο 1 CO δ tó δ 1 η 9 η δ i co O cA 0 1 co 9 co 0 1 CO δ 1 CO X O CO X r CO O * CO G 1 CO X t co n X O 1 <0 X 0 9 4
2-Η X cn X 1 04 X 1 04 X 1 ΟΙ X 04 X 1 ΟΙ X CN X 1 CN X CN X 1 04 X 1 CN X X 1 CN tu 1 CN X < CN X Csl n X 0 1 01 X 1 Ol X 1 01
I X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X I X X X X X X X X X X X X
1 Το ϊχ c Ο tU Ο W 4 ¥' •5. « C « ® X u, ο LU I Ο I τ > C ,® tu LL I Ίο « 5 C ,® ÍU Fenyl-4COOCH3 tg tU Ο ω ο <ý >> c m u o 1 T •5. ϋ > 2 1 co t •5» tu O Z <i»£ go U.O 1 to >•0 0 O n KOO υ z n U. O <? I tu «Μ O > c O Um ÍM 9 4 9 c £ Λ O 4 η* > c tu «3 LU 9 4 1 c ,® tu 0 1 É tU w O 1 Tř 04 Ί> c Um n O 4 9 > c ,ffl tu N O Μ <y ·? c 0 tu
102 CO ο χτ ο ΙΟ Ο V- (Ο ο ΝΟ co 0 •r σ> O 0 ▼— v· *r· V* T· 04 v CO V r~ v· to co Ύ- h> co Ί“ T· Oi ΊΓ· 0 CN T- T“ 04 T“
i
X o o o o O O 3É o o O o o o X o 2Č O O o O 2Č O o O O O -se o O -3Č O o
1 1 « 1 < 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 » 1 • t < 1 1 •
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o 1 co o o o o o
o· -*r M- CO co ’φ v 4 4 co n •4 xr xT 4 M- co a xr 1 1 1
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O o o o o o O o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o O o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o 9 a u o o o o o υ o O O O o o
ťM «« Γ· * *73 _J5 CM ar *N *™ #-2 tfl fM tfí w af lf t- j> h. b> » p; Pí « jPJ Pí J, X
X X X X X X X X X X X X X X X X X I X X X X χ X <M X
o. o o o o o o. o o bz o o o o o o o o o O o o o o o o o
X X X X X X X X X X P> X o 1 U3 X X X X X X PJ X X X X X X X X ιό P5 X
ID LO LO m LO LO lO xo LO LO i LO LO to LO LO 1 LO o 1 LO lA a LO » LO 1 LO 1 10 1 «Ρ o ( LO
X 1 X X X O X O 1 co X X X X X X X Cl X o 1 CO X X X ' X X X 1 co PJ X X X X X X X
co co co CO co co co CD co CD CD ώ <0 to CD co o 1 co 1 CO « co 1 CO t co 1 CD 1 co
O X . O n O O ϋ X 1 CO 3-cHexyl «1 X o 1 CO X co X o 1 •m· Λ X o o t Tř Cl X - 9 co O O ϋ X 1 CO 3-cHexyl X 1 CO « I o 1 CO X 1 CO pí X o i xr PJ X o o 1 xr :£ • 9 co O O Q X 1 CO X 1 CO n X o 1 CO X 1 co n X o 1 M- n X o o 1 ΊΓ P3 X • 9 co O O O X f co 3-cHexyl | X 1 CO
2-H 9 OJ X 1 OJ r> X o 1 CM X o 1 CM X 1 OJ X 1 Ol X OJ o 1 Ol X 1 Ol P3 X o 1 CM í o 1 CM c: X o t CM X 1 Ol X 1 Ol X OJ o 1 OJ n X 3 r) X o 1 CM Pí X o 1 CM X 1 CM X CM X 1 CM δ CM X CM PJ X 9 CM
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
«Μ CM CM Λ» CM CM ÍM <M CM CM M CM CM CM CM CM CM N
□ < O O 1 u Q O o O o O _o O O O O O O O O O o o o o o Ό
M· M· M- vf M· Tř xr xr 4 4 4 4 xr xr xr 1 4 1 4
oí ol 1 9 CM oj“ I CM 1 9 CM ΟΪ cm CM CM CM CM 9 CM CM cm cm CM CM CM CM cm
Fenyl C 0) tU > c © tu > c ,© tu > c © tu > C © tu >1 c ti >M c © tu > c Q) tu > c O tu > c 0) tu > G © tu *> c ,© tu 4, c o tu ·£ c © tu c P tu > c ř© tu > C ,© > c ,® tu > c ,© tu >· c t£ > C PL| >% c r® tu >M c r® tu > C Φ b > c Φ tu
122 CO CM T- Ol ΙΛ CM T“ CO OJ T~ HCM T— co OJ T“ 03 04 v O co co T· OJ <0 co co xr co V* LO CO T“ CO co N. CO Ύ™ CO co a co T— o Mt- t· XT v* 9 CO ti· T— v v to co M- •ct V“
JbC -X
ο o o O o o o o
c c c
E E E
CD CD CD
5. >M *5m
X X X
O Φ Q)
s? s? X
2 p 2
Ό o O
>1
-C JZ -c
CN CM tý
w co to
m co ffl
ο o O o o o O O
4“ 4 4· CO 4* 4 co 4-
fsl
X X X X T T tn
ο o o o o o X X
ο o o o o o o o
ο o o o o o 1 1
tn in μ 2 2
X z—·. L
X X X X Ť CM
ο o o o o X X
*“* **-* Sz o υ
X o o X X X X X
tn ώ IO tn ID LO iň
X X X X X X X
CO co co CO co co ó
X ο 3-CI ιο-ε X 1 X i co n I o 1 HOO X
CO co 1 Ό
w
X ο « 2-H 2-H X o 2-CI X o 2-H X
ΟΙ CN CN
X X X X X X X X
X X X X X X X X
ο o » *? O N O ÍS a n O PM O
Ό· <?' co OJ o 1 CO 4- 4cý xř CN ’ί ηί
*> > >1 5, 5. > *>
C c c O c c c c c
,® Um r® Um CD jc b, O O r® Um Q Um r® Um a> Um Q> Um
CO σ> o OJ CO rř to
•*r io to tn io u> lO
τ- Ύ— v v ** T
I
Sloučeniny vzorce I vykazují příznivý vliv na výměnu cukerných látek, čímž snižují koncentraci krevního cukru a jsou tedy vhodné pro léčení diabetes typu II. Sloučeniny mohou být nasazeny samotné nebo v kombinaci s další účinnou látkou snižující koncentraci krevních cukrů. Tato další aktivní látka snižující koncentraci krevního cukru může být např. sulfonylmočovina (jako např. glimepirid, glibenclamid), glitazon (např. troglitazon, rosiglitazon), látky na brzdění alfa-glukosidázy (např. acarbosa, miglitol) nebo insulin.
Účinnost sloučenin byla testována následujícím způsobem:
Glykogenfosforylázový aktivitní test
Efekt sloučenin na aktivitu aktivní formy glykogenfosforylázy (GPa) byl měřen prostřednictvím glykogensynthasy z glukosa-1-fosfátu v obráceném směru, pomocí stanovení uvolňovaného anorganického fosfátu. Všechny reakce byly prováděny jako dvojité pokusy v mikrotitračních deskách s 96 jamkami (Haif Area Plates, Costar Nr. 3696), přičemž byla měřena změna absorpce na základě vzniku reakčních produktů při níže specifikované vlnové délce v přístroji Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finsko). K měření GPa enzymatické aktivity obráceným směrem byla měřena přeměna glukosa-l-fosfátu na glykogen a anorganický fosfát podle obecné metody Engers et al. (Engers HD, Schechosky S., Madsen NB, Can J Biochem 1970, červenec 48(7), 746-754) s následujícími modifikacemi:
Lidská glykogenfosforyláza (např. s 0,76 mg proteinu/ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), rozpuštěná v roztoku pufru E (25 mM β-glycerofosfát, pH 7,0, 1 mM EDTA a 1 mM dithiotreitol) byla naředěna s pufrem T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KC1, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCl2.6H2O) a s přídavkem 5 mg/ml glykogenu na koncentraci 10 gg protein/ml. Zkoušená látka byla připravena jako 10 mM roztok v DMSO a byla naředěna na 50 μΜ pomocí roztoku pufru T. K 10 μΐ tohoto roztoku bylo přidáno 10 μΐ 37,5 mM glukosy rozpuštěné v roztoku pufru T a 5 mg/ml glykogenu, stejně jako 10 μΐ roztoku lidské glykogenfosforylázy (10 gg protein/ml) a 20 μΐ glukosa-l-fosfátu, 2,5 mM. Bazální hodnota glykogenfosforylázové aktivity v nepřítomnosti zkoumané sloučeniny byla určena přídavkem 10 μΐ pufrovacího roztoku T (0,1% DMSO). Směs byla inkubována 40 minut při laboratorní teplotě a uvolněný anorganický fosfát byl měřen pomocí obecné metody Drueckes et al. (Drueckes P., Schinzel R. , Palm D. , Anal Biochem 1995 září, 1, 230(1): 173-177) s následujícími modifikacemi:
μΐ stop roztoku 7,3 mM molybdátu amonného, 10,9 mM acetátu zinečnatého, 3,6% askorbové kyseliny, 0,9% SDS bylo přidáno k 50 μΐ enzymatické směsi. Po 60 minutách inkubace při 45 °C byla změřena absorpce při 820 nm. Ke zjištění absorpce pozadí byl v odděleném pokusu přidán stop roztok bezprostředně po přídavku roztoku glukosa-l-fosfátu.
Tento test byl proveden s koncentrací zkoušené látky 10 μΜ, přičemž bylo určeno bránění glykogenfosforylázy in vitro pomocí testované látky.
Tabulka 2: Biologická aktivita
Příklad % bránění ρπ 10 μΜ
1 87
2 73
3 75
4 79
5 77
12 92
20 35
29 78
30 76
31 86
41 50
44 11
46 36 .
47 46
49 13
51 36
53 22
60 36
70 86
75 41
80 50
84 44
89 90
90 34
100 78
101 93
102 14
106 35
111 88
112 100
116 100
117 99
118 70
119 97
120 40
122 12
128 95
147 88
149 76
Z Tabulky je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I vykazuji aktivitu při bránění glykogenfosforylázy a tím jsou vhodné pro snižování koncentrace krevního cukru.
Příklad 1:
6-{2,6-Dichlor-4-[(2-chlorbenzoyl)-aminokarbamoyl]fenoxy}hexanová kyselina
a) Ethylaster 6-(4-Acetylamino-2,6-dichlorfenoxy)hexanové kyseliny
K roztoku 15,0 g (68,1 mmol) N-(3,5-dichlor-4hydroxyfenyl)acetamidu ve 300 ml acetonu bylo přidáno 13,3 ml (74,9 mmol) ethylesteru kyseliny 6-bromhexanové a 52,1 g (160 mmol) uhličitanu česného. Suspenze byla 8 hodin vařena za refluxu. Poté bylo přidáno 600 ml vody, extrahováno dvakrát se 400 ml dichlormethanu a se 400 ml MTB etheru. Spojené organické vrstvy byly promyty s vodou a odpařeny na rotační vakuové odparce. Produkt byl použit v dalším kroku bez následného čištění. Surový výtěžek: 30 g.
b) 6-(4-Acetylamino-2,6-dichlorfenoxy)hexanová kyselina g surového materiálu z kroku a) bylo dáno do 800 ml 1 M roztoku hydroxidu draselného a směs byla míchána 3 dny při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 600 ml vody a pH bylo pomocí kyseliny octové přivedeno na hodnotu 5,5. Vyloučený produkt byl odsát a dvakrát promyt se 40 ml vody. Sraženina byla sušena na vysokého vakua a bylo získáno 14,6 g požadované sloučeniny.
c) 6-(4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)hexanová kyselina
7,5 g (22,4 mmol) 6-(4-acetylamino-2,6-dichlorfenoxy)hexanové kyseliny bylo dáno do 140 ml 1 M rztoku hydroxidu draselného ve směsi methanol-voda (3:1) a byla vařena pod ref luxem přes noc. Methanol byl poté odpařen na rotační vakuové odparce, zbytek byl naředěn asi se 35 ml vody a pomocí kyseliny octové byla hodnota pH nastavena na 5. Směs byla 30 minut míchána v ledové lázni a na závěr byla sraženina odsáta. Surový produkt byl chromatografován na koloně pomocí směsi n-heptan/ethylacetát = 1/1 za vzniku 4,3 g (14,7 mmol, 66%) požadovaného produktu.
d) 6-{2,6-Dichlor-4-[(2-chlorbenzoyl)-aminokarbamoyl]fenoxy}hexanová kyselina
K suspenzi 10,0 g (34,2 mmol) 6-(4-amino-2,6-dichlorfenoxy)-hexanové kyseliny byl v 700 ml suchého acetonitrilu přidán při laboratorní teplotě pod inertní atmosférou roztok 7,5 g (41,1 iranol) 2-chlorbenzoylisokyanátu ve 300 ml acetonitrilu. Směs byla zahřívána k varu 2 hod a poté ochlazena na laboratorní teplotu. Vzniklá sraženina byla odsáta a promyta s 50 ml acetonitrilu. Zbytek byl míchán se 100 ml methánolu, odsát, promyt s malým množstvím methánolu a poté sušen přes noc při 40 °C za vakua. Bylo získáno 13,7 g (28,9 mmol, 85%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 171-173 °C.
tV7 - ΫΟΟ2

Claims (12)

  1. Patentové nároky
    I kde
    A označuje fenyl, naftyl, kde fenylový nebo naftylový zbytek může být až třikrát substituovaný s F, Cl, Br, OH skupinou, CF3 skupinou, NO2 skupinou, CN skupinou, OCF3 skupinou, O-(Ci~ Οβ)alkylovou skupinou, 0- (Ci-Cg)-alkenylovou skupinou, 0-(CiCg)-alkinylovou skupinou, S-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, S-(Ci— Cg)alkenylovou skupinou, S-(Ci-Cg)-alkinylovou skupinou, S0(Ci-Cg) -alkylovou skupinou, SO2- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, SO2-NH2 skupinou, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, (Ci-Cg)alkenylovou skupinou, (Ci-Cg)-alkinylovou skupinou, (C3-C7)cykloalkylovou skupinou, (C3-C7) cykloalkyl-(C1-C4)-alkylenovou skupinou, skupinou (Co-Cg) -alkylen-COOH, (Co-C6) -alkylenCOO (C1-C7) -alkylovou skupinou, C0NH2 skupinou, CONH(Ci-Cg)alkylovou skupinou, skupinou CON[ (Ci-Cg) -alkyl] 2, CONH(C3-Cg)cykloalkylovou skupinou, skupinou (Co-Cg) -alkylen-NH2, (CoCg) alkylen-NH (C2-Cg) alkylovou skupinou, skupinou (Co-Cg)alkylen-N[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, NH-CO-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-SO2-fenylovou skupinou, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN skupinou, OH skupinou, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, O-(Ci-Cg)alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3/ COOH skupinou, COO (Ci-Cg)-alkylovou skupinou nebo skupinou C0NH2;
    Rl, R2 jsou nezávisle na sobě vodík, (Cx-Cg) -alkylová skupina, O- (Cx-Cg) -alkylová skupina, CO- (Cx-Cg) alkylová skupina, COO- (Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina (Cx-Cg)alkylen-COOH, (Cx-Cg) alkylen-COO- (Ci-C6) -alkylová skupina;
    R3, R4, R5, R6 jsou nezávisle na sobě H, F, Cl, Br, skupina OH, skupina CF3, NO2 skupina, skupina CN, OCF3 skupina, O-(CiCg)-alkylová skupina, O-(Cx-Cg)-alkenylová skupina, O-(Cx-Cg)alkinylová skupina, S-(Ci-Cg)alkylová skupina, S-(Ci-Cg)alkenylová skupina, S-(Cx-Cg)-alkinylová skupina, SO-(Ci-Cg)alkylová skupina, S02-(Cx-Cg) alkylová skupina, skupina SO2NH2, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (Ci-Cg)-alkenylová skupina, (Ci~ C6) alkinylová skupina, (C3-C7) cykloalkylová skupina, (C3-C7)cykloalkyl-(C1-C4)-alkylenová skupina, skupina COOH, COO(CiCg)-alkylová skupina, skupina CONH2, CONH(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina CON[ (Cx-Cg)-alkyl]2, CONH(C3-C7) cykloalkylová skupina, NH2 skupina, NH (Cx-Cg) alkylová skupina, skupina N[ (Cx-Cg)-alkyl]2, NH-CO-(Οχ-Cg) alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NH-SO2-fenylová skupina, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN skupinou, OH skupinou, (Ci-Cg) alkylovou skupinou, O-(Cx-Cg)-alkylovou skupinou, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, skupinou COOH, COO(CiCg)-alkylovou skupinou nebo skupinou C0NH2;
    X je O, S;
    R7 je (C1-C10) -alkylen-COOH skupina, (Cg-Ci0) -alkylen-COO- (CiCg)-alkylová skupina, (C1-C10) -alkylen-CONH2 skupina, (C1-C10)alkylen-CONH-(Cx-Cg)-alkylová skupina, skupina (C1-C10)alkylen-CON- [ (Cx-Cg) -alkyl] 2, skupina (C1-C10) -alkylen-NH2, (C1-C10) -alkylen-NH(Cx-Cg) -alkylová skupina, skupina (C1-C10)alkylen-N[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, skupina (C1-C10) -alkylen-B;
    1
    B je (C3-C7)-cykloalkyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, azetidinyl, thienyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyridyl-methyl nebo furyl, kde cykloalkylová, fenylová, pyrrolylová, imidazolylová, thiazolylová, azetidinylová, thienylmethylová, piperidinylová, pyrrolidinylová, morfolinylová, pyridylová nebo furylová skupina může být až dvakrát substituována s Cl, F, CN, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, COOH skupinou, C00- (Ωχ-Ωβ) -alkylovou skupinou, CONH2 skupinou, CONH-(Ωχ-Οβ)-alkylovou skupinou, skupinou CON- [ (ΩχCg)-alkyl]2/ (Ωχ-Ωβ) -alkylovou skupinou, OH skupinou, Ο-(ΩχΩβ)alkylovou skupinou;
    stejně jako jejich fyziologicky přijatelné soli, s výjimkou sloučenin vzorce stejně jako sloučenin vzorce I, kde substituenty současně znamenaj í A je fenyl;
    X je 0;
    Rl je H;
    R7 je - (CX-C4)-alkyl-B;
    B je (C3-C7)-cykloalkyl, heteroaryl.
  2. 2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde
    A označuje fenyl, naftyl, kde fenylový nebo naftylovy zbytek může být až třikrát substituovaný s F, Cl, Br, OH skupinou, CF3 skupinou, NO2 skupinou, CN skupinou, OCF3 skupinou, 0-(Ωχ42
    Cg) alkylovou skupinou, 0- (Ci-Cg) -alkenylovou skupinou, 0-(CiCg) -alkinylovou skupinou, S- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, S-(CiCg) alkenylovou skupinou, S-(Ci-Ce)-alkinylovou skupinou, SO(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, SO2-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, SO2-NH2 skupinou, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, (Ci-Cg)alkenylovou skupinou, (Ci-Cg)-alkinylovou skupinou, (C3-C7)cykloalkylovou skupinou, (C3-C7) cykloalkyl-(C1-C4)-alkylenovou skupinou, skupinou (Co-Cg)-alkylen-COOH, (Co-Cg) -alkylenCOO (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, CONH2 skupinou, CONH(Ci-Cg)alkylovou skupinou, skupinou CON[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, CONH(C3-C7)cykloalkylovou skupinou, skupinou (Co-Cg)-alkylen-NH2, (CoCg) alkylen-NH (C2-Cg) alkylovou skupinou, skupinou (Co-Cg) alkylen-N[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, NH-CO-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-SO2-fenyl ovou skupinou, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN skupinou, OH skupinou, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, O-(Ci-Cg)alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, COOH skupinou, COO(Ci-Cg)-alkylovou skupinou nebo skupinou CONH2,
    Rl, R2 jsou nezávisle na sobě vodík, (Ci-Cg)-alkylová skupina, O-(Ci-Cg)-alkylová skupina, CO-(Ci-Cg) alkylová skupina, COO-(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (Ci~Cg) alkylen-COOH, (Ci-Cg)-alkylen-COO-(Ci-Cg)-alkylová skupina;
    R3, R4, R5, R6 jsou nezávisle na sobě H, F, Cl, Br, skupina OH, skupina CF3, NO2 skupina, skupina CN, OCF3 skupina, O-(CiCg)-alkylová skupina, O-(Ci-Cg)-alkenylová skupina, O-(Ci-Cg)alkinylová skupina, S-(Ci-Cg) alkylová skupina, S-(Ci-Cg)alkenylová skupina, S-(Ci-Cg)-alkinylová skupina, SO-(Ci-Cg)alkylová skupina, SO2-(Ci-Cg)alkylová skupina, skupina SO2NH2, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (Cj.-Cg) -alkenylová skupina, (CiCg)alkinylová skupina, (C3-C7)cykloalkylová skupina, (C3-C7)43 cykloalkyl-(C3-C4)-alkylenová skupina, skupina COOH, COO(CiΌβ)-alkylová skupina, skupina CONH2, CONH (Ci-C6)-alkylová skupina, skupina CON[ (C1-C6) -alkyl]2, CONH{C3-C7)cykloalkylová skupina, NH2 skupina, NH(Ci-Cg)alkylová skupina, skupina N[ (Ci-Ce) -alkyl]2, NH-CO- (Ci-C6>alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NH-S02-fenylová skupina, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN skupinou, OH skupinou, (Ci-Ce) alkylovou skupinou, 0- (C1-C6) -alkylovou skupinou, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, skupinou COOH, C00(CiCe)-alkylovou skupinou nebo skupinou CONH2;
    X je O, S;
    R7 je (C1-C10)-alkylen-COOH skupina, (C6-C10) -alkylen-COO- (CiCe) -alkylová skupina, (C1-C10) -alkylen-CONH2 skupina, (C1-C10)alkylen-CONH-(Ci-C6)-alkylová skupina, skupina (C1-C10)alkylen-CON-[ (Ci-C6)-alkyl]2, skupina (C1-C10) -alkylen-NH2, (C1-C10)-alkylen-NH(Ci-C6)-alkylová skupina, skupina {C1-C10)alkylen-N[ (Ci-C6)-alkyl] 2, skupina (C1-C10) -alkylen-B;
    morfolinyl, fenylová, cykloalkylová, thiazolylová,
    B je (C3-C7)-cykloalkyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, azetidinyl, thienylmethyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyridylmethyl nebo furyl, kde pyrrolylová, imidazolylová, azetidinylová, thienylová, piperidinylová, pyrrolidinylová, morfolinylová, pyridylová nebo furylová skupina může být až dvakrát substituována s Cl, F, CN skupinou, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, COOH skupinou, COQ-(Ci-C6)-alkylovou skupinou, CONH2 skupinou, CONH-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CON[ (Cx-C6)-alkyl]2, (Ci-C6) -alkylovou skupinou, OH skupinou, 0(Ci-Cg)-alkylovou skupinou;
    stejně jako jejich fyziologicky přijatelné soli, s výjimkou sloučenin vzorce stejně jako sloučenin vzorce I, kde substituenty současně označuj i A je fenyl;
    X je 0;
    Rl je H;
    R7 je - (C1-C4) -alkyl-B;
    B je (C3-C7)-cykloalkyl, heteroaryl.
  3. 3. Sloučenina vzorce I podle nároků 1 nebo 2 kde
    A je fenyl, kde fenyiový zbytek může být až dvojnásobně substituovaný s F, Cl, Br, 0-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou;
    Rl, R2 jsou nezávisle na sobě vodík, (Ci-Cg) -alkylová skupina, CO- (Ci-Cg) -alkylová skupina;
    R3, R4, R5, R6 jsou nezávisle na sobě vodík, Cl, F, (Ci-Cg)alkylová skupina, O- (Ci~C6) -alkylová skupina, -COO-(Ci-C6)alkylová skupina;
    X je 0;
    R7 je (C1-C10)-alkylen-COOH skupina, (C6-C10)-alkylen-COO-(CiΟβ)-alkylová skupina, skupina (C1-C10) -alkylen-CONH2;
    stejně jako jejich fyziologicky přijatelné soli, s výjimkou sloučenin vzorce
  4. 4. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle nároků 1 až 3.
  5. 5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle nároků 1 až 6 další účinnou látku snižující krevní cukr.
  6. 6. Použití sloučenin podle nároků 1 až 3 k výrobě medikamentů.
  7. 7. Použití sloučenin podle nároků 1 až 3 k výrobě medikamentů pro snižování krevního cukru.
  8. 8. Použití sloučenin podle nároků 1 až 3 k výrobě medikamentů pro léčení diabetes typu II.
  9. 9. Použití sloučenin podle nároků 1 až 3 v kombinaci s alespoň jednou další aktivní látkou snižující krevní cukr pro výrobu medikamentů.
  10. 10. Způsob výroby léčiva obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se účinná látka smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem a tato směs se přepracuje do formy vhodné pro podávání.
  11. 11. Použití sloučeniny vzorce I kde
    A označuje fenyl, naftyl, kde fenylový nebo naftylový zbytek může být až třikrát substituovaný s F, Cl, Br, OH skupinou, CF3 skupinou, NO2 skupinou, CN skupinou, OCF3 skupinou, 0-(CiC6)alkylovou skupinou, 0-(Ci-C6)-alkenylovou skupinou, 0-(CiΟβ)-alkinylovou skupinou, S-(C1-C6)-alkylovou skupinou, S-(CiC6)alkenylovou skupinou, S-(Ci-C6)-alkinylovou skupinou, S0(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, S02- (Ci-C6) -alkylovou skupinou, SO2-NH2 skupinou, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, (Ci-Ce)alkenylovou skupinou, (Ci-C6)-alkinylovou skupinou, (C3-C7)cykloalkylovou skupinou, (C3-C7) cykloalkyl- (C1-C4) -alkylenovou skupinou, skupinou (C0-C6) -alkylen-COOH, (Co-C6) -alkylenCOO (C1-C7) -alkylovou skupinou, CONH2 skupinou, C0NH(Ci.-C6)alkylovou skupinou, skupinou CON[ (Ci-C6) -alkyl] 2, CONH(C3-C6)cykl oal kýlovou skupinou, skupinou (C0-C6) -alkylen-NH2, (CoC©) alky len-NH(C2-Ce) alkylovou skupinou, skupinou (Co-C6)alkylen-N[ (Ci-Cs)-alkyl] 2, NH-CO- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou, NH-S02-fenylovou skupinou, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN skupinou, OH skupinou, (Ci-C6)-alkylovou skupinou, O-(Ci-Ce)alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, COOH skupinou, COO(C3-C6)-alkylovou skupinou nebo skupinou CONH2;
    Rl, R2 jsou nezávisle na sobě vodík, (C3-C6)-alkylová skupina, 0- (Ci-Ce) -alkylová skupina, CO-(C1-C6) alkylová skupina, COO- (Οχ-Οβ) -alkylová skupina, skupina (Ci-Ce)alkylen-COOH, (Ci-Cg) -alkylen-COO- (Ci-Cg) -alkylová skupina;
    R3, R4, R5, R6 jsou nezávisle na sobě H, F, Cl, Br, skupina OH, skupina CF3, NO2 skupina, skupina CN, OCF3 skupina, O-(CiΟβ) -alkylová skupina, 0-(Ci-Cg)-alkenylová skupina, O-(Ci-Ce)alkinylová skupina, S- (Ci-Cé) alkylová skupina, S-(Ci-Ce)alkenylová skupina, S- (Ci-Cg) -alkinylová skupina, SO-(Ci-Ce)alkylová skupina, SO2-(Ci-Cg) alkylová skupina, skupina SO2NH2, (C1-C6)-alkylová skupina, (Ci-C6> -alkenylová skupina, (CiC6) alkinylová skupina, (C3-C7) cykloalkylová skupina, {C3-C7)cykloalkyl-(C1-C4)-alkylenová skupina, skupina COOH, COO(CiC6)-alkylová skupina, skupina CONH2, CONH(Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina C0N[ (C1-C6) -alkyl] 2, CONH(C3-C7) cykloalkylová skupina, NH2 skupina, NH(Ci-Cg)alkylová skupina, skupina N[ (Ci-Cg)-alkyl]2, NH-CO- (C1-C6) alkylová skupina, NHCO-fenylová skupina, NH-S02-fenylová skupina, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN skupinou, OH skupinou, (Ci-C6) alkylovou skupinou, 0- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, skupinou COOH, C00(CiCě)-alkylovou skupinou nebo skupinou CONH2;
    X je 0, S;
    R7 je (C1-C10) -alkylen-COOH skupina, (C6-Ci0)-alkylen-COO-(CiC6) -alkylová skupina, (C1-C10) -alkylen-CONH2 skupina, (C1-C10)alkylen-CONH-(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (C1-C10)alkylen-CON-[ (C1-C6)-alkyl]2, skupina (C1-C10) -alkylen-NH2, (C1-C10) -alkylen-NH(Ci-C6) -alkylová skupina, skupina (C1-C10)alkylen-N[ (Ci-Cg)-alkyl]2, skupina (C1-C10) -alkylen-B;
    B je (C3-C7) -cykloalkyl, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, azetidinyl, thienyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyridyl nebo furyl, kde cykloalkylová, fenylová, pyrrolylová, imidazolylová, thiazolylová, azetidinylová, thienylová, piperidinylová, pyrrolidinylová, morfolinylová, pyridylová nebo furylová skupina může být až dvakrát substituována s Cl, F, CN, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, COOH skupinou, C00-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, CONH2 skupinou, CONH-(C1-C6)-alkylovou skupinou, skupinou CON- [ (Ci-Cé) alkyl]2, (Ci-C6)-alkylovou skupinou, OH skupinou, O-(Ci-C6)alkylovou skupinou;
    stejně jako její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu medikamentů na snižování koncentrací krevního cukru.
  12. 12. Způsob výroby sloučeniny podle nároků 1 až 3 a 11, vyznačující se tím, že se podle následujícího schématu
    R14-LG R10. Vlil
    - ** R8-X·
    R13 R14
    ΎΥR11
    ΥΎ
    DC nechá sloučenina obecného vzorce II,
    R8-LG (II) kde
    R8 představuje (Ωχ-Ωχο) -alkylen-COO- (PG-1) skupinu, (Ωβ-Ωχο)alkylen-COO-(Ωχ-Ωβ)-alkylovou skupinu, (Ωχ-Ωχο)-alkylen-CON(PG-2)2 skupinu, (Ωχ-Ωχο)-alkylen-CONH-(Ωχ-Ωβ)-alkylovou skupinu, (Ωχ-Ωχο) alkylen-CON-[ (Ωχ-Ωβ)-afkyl] 2 skupinu, (Ωχ-Ωχο)alkylen-N-(PG-2) 2 skupinu, (Ωχ-Ωχο)-alkylen-NH(Ωχ-Ωβ)-alkylovou skupinu, (Ωχ-Ωχο)-alkylen-N[ (Ωχ-Ωβ)-alkyl]2 skupinu, skupinu (Ωχ-Ωχο) -alkylen-B* ,
    PG-1 označuje obecně známou chránící skupinu pro ester, jako např. (Ωχ-Ωβ)-alkylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo pmethoxybenzylovou skupinu;
    PG-2 označuje obecně známou chránící skupinu pro aminoskupinu, jako např. (Ωχ-Ωβ)-alkylkarbonylovou skupinu, (Ωχ-Ωβ)-alkyloxykarbonylovou skupinu nebo (C6-Ci2)-aryl-(CxC4)-alkyloxykarbonylovou skupinu, která nahrazuje buď oba nebo jeden vodíkový atom aminoskupiny,
    B' je (C3-C7)-cykloalkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkyl-(ΩχC4)-alkylenová skupina, fenylová skupnia, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, azetidinylová skupina, thienylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, pyridylová skupina a furylová skupina kde cykloalkylová, fenylová, pyrrolylová, imidazolylová, thiazolylová, azetidinylová, thienylová, piperidinylová, pyrrolidinylová, morfolinylová, pyridylová a furylová skupina může být až dvakrát substituovaná s Cl, F, CN, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, COO-(PG-l) skupinou, C00- (Ωχ-Ω5) -alkylovou skupinou, skupinou CON-(PG-2)2, CONH-(Ωχ-Ωβ) alkylovou skupinou, skupinou CON- [ (Ci-Cg) -alkyl] 2z (Ci-C6) -alkylovou skupinou, skupinou O-(PG-3), 0-(Ci-Cg)-alkylovou skupinou;
    PG-3 označuje obecně známou chránící skupinou pro alkohol, jako třeba benzylová skupina, allylová skupina, tetrahydropyranylová skupina nebo tetrahydrofuranylová skupina,
    LG označuje obecně známou odstupující skupinu jako třeba halogen, arylsulfonyloxyskupinu nebo alkylsulfonyloxyskupinu, reagovat s anilinem obecného vzorce III kde X a PG-2 mají stejný význam jako bylo popsáno výše,
    R9, R10, Rll, R12 jsou nezávisle na sobě vodík, F, Cl, Br, skupinu 0-(PG-3), CF3 skupinu, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OCF3, 0- (Ci-Cg) -alkylovou skupinu, O-(Ci-Cg)alkenylovou skupinu, 0-(Ci-C6)-alkinylovou skupinu, S-(Ci-Ce)alkylovou skupinu, S- (Ci-Cs) -alkenylovou skupinu, S-(Ci-Ce)alkinylovou skupinu, SO- (C3.-C6) -alkylovou skupinu, SO2-(CiC5)-alkylovou skupinu, SO2-N-(PG-2) 2 skupinu, (C1-C6)alkylovou skupinu, (Ci-Cg) -alkenylovou skupinu, (Ci-Cě) alkinylovou skupinu, (C3-C7) -cykloalkylvou skupinu, (C3-C7)cykloalkyl (C1-C4)-alkylenovou skupinu, COO-(PG-l) skupinu, COO(C1-C6)-alkylovou skupinu, skupinu CON-(PG-2)2, C0NH(CiC6)-alkylovou skupinu, skupinu CON[ (Ci-Cé) -alkyl]2, C0NH(C3C7)-cykloalkylovou skupinu, skupinu N-(PG-2)2, NH(Ci-Ce)alkylovou skupinu, skupinu N[ (Ci-Cg) -alkyl] 2, NH-CO-(Ci-Cs) alkylovou skupinu, NH-CO-fenylovou skupinu, NH-S02-fenylovou skupinu, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, CN skupinou, O-(PG-3) skupinou, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, 0- (Ci-Ce) -alkylovou skupinou, skupinou CF3, skupinou OCF3, COO-(PG-1) skupinou, COO(Ci-Cg) -alkylovou skupinou nebo skupinou CON-(PG-2)2;
    R13 je vodík, (Ci-C6)-alkylová skupina, 0- (Ci-Cg) -alkylová skupina, CO-(Ci-C6)-alkylová skupina, COO- (Ci-Cg) -alkylová skupina, (Ci-Cé) -alkylen-COO- (PG-1) skupina, (Ci-C6) -alkylenCOO- (C1-C6) -alkylová skupina, kde PG-1, PG-2 a PG-3 mají stejný význam jako bylo popsáno výše;
    za působení báze, jako třeba uhličitanu draselného nebo česného, v organickém rozpouštědle jako např. acetonu nebo dimethylformamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) kde X, R8, R9, RlO, Rll, R12, R13 a PG-2 mají výše popsaný význam, přičemž se tato sloučenina na závěr převádí selektivním odštěpením chránící skupiny PG-2 na sloučeninu obecného vzorce V
    R8—X
    R10
    I
    R13
    R12
    R11 (V) kde X, R8, R9, RIO, Rll, R12, a R13 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše;
    sloučenina obecného vzorce V se poté převede reakcí s isokyanátem obecného vzorce VI kde
    A' je fenylová skupina, naftylová skupina, kde fenyiový nebo naftylový zbytek může být až třikrát substituovaný s F, Cl, Br, O-(PG-3) skupinou, CF3 skupinou, NO2 skupinou, CN skupinou, OCF3 skupinou, 0- (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, O-(CiCg) -alkenylovou skupinou, 0- (Ci-Cg) -alkinylovou skupinou, S(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, S- (Ci-Cg) alkenylovou skupinou, S(Ci-C6)-alkinylovou skupinou, SO- (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, SO2-(Ci-C6)-alkylovou skupinou, SO2-N(PG-2)2 skupinou, (Ci-C6)alkylovou skupinou, (C1-C6)-alkenylovou skupinou, (Ci~Cg) alkinylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, (C3C7)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkylenovou skupinou, (Co-Cg)-alkylenCOO-(PG-1) skupinou, (Co-Cg)-alkylen-COO (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, CON-(PG-2)2 skupinou, CONH(Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou CON[ (Ci-Cg) -alkyl]2, CONH(C3-C7)cykloalkylovou skupinou, skupinou (Co-Cg)-alkylen-N-(PG-2)2, (C0-Cg)-alkylen-NH (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, (Co-Cg)-alkylen53
    N[ (Οχ-Cg)-alkyl] 2 skupinou, NH-CO- (Cx-Cg) -alkylovou skupinou/ NH-CO-fenylovou skupinou, NH-SO2-fenylovou skupinou, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituovaný s F, Cl, skupinou CN, O-(PG-3) skupinou, (Cx-C6)-alkylovou skupinou, 0-(Cx-Cg)-alkylovou skupinou, CF3 skupinou, OCF3 skupinou, COO-(PG-l) skupinou, C00(Cx-Cg)-alkylovou skupinou nebo skupinou CON-(PG-2)2, a PG-1, PG-2 a PG-3 mají výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce VII jako bylo uvedeno výše;
    a jestliže Rl ve sloučenině obecného vzorce I nepředstavuje vodíkový atom, mohou být tyto převedeny reakcí se sloučeninami obecného vzorce VIII
    R14-LG (Vlil) kde LG má výše uvedený význam a
    R14 je vodík, (Cx-Cg) -alkylová skupina, 0-(Cx-Cg)-alkylová skupina, CO-(Cx-Cg)-alkylová skupina, C00-(Cx-C6)-alkylová skupina, - (Cx-Cg)-alkylen-COO-(PG-1) skupina, - (Cx-Cg) alkylen-CÓO- (Cx-Cg) -alkylová skupina;
    kde PG-1 má výše uvedený význam;
    za působení báze jako například 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec7-enu na sloučeninu obecného vzorce IX
    I (ix) kde X, R8, R9, R10, Rll, R12, R13, R14 a A' mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, a případně seodstraní chránící skupiny ve zbytcích R8, R9, R10, Rll, R12, R13, R14, A' a B' a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na jejich soli přídavkem ekvivalentů odpovídající kyseliny nebo báze.
CZ20024003A 2000-06-09 2001-05-26 Deriváty acylfenylmočoviny, způsoby jejich výroby a použití jako léčiva CZ20024003A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10028175 2000-06-09
DE2001116768 DE10116768A1 (de) 2001-04-04 2001-04-04 Acylphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20024003A3 true CZ20024003A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=26005991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024003A CZ20024003A3 (cs) 2000-06-09 2001-05-26 Deriváty acylfenylmočoviny, způsoby jejich výroby a použití jako léčiva

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6506778B2 (cs)
EP (1) EP1294682B1 (cs)
JP (1) JP4510372B2 (cs)
KR (1) KR20030007934A (cs)
CN (1) CN1280266C (cs)
AR (1) AR030230A1 (cs)
AT (1) ATE265424T1 (cs)
AU (2) AU6231801A (cs)
BR (1) BR0111457A (cs)
CA (1) CA2411082A1 (cs)
CZ (1) CZ20024003A3 (cs)
DE (1) DE50102147D1 (cs)
DK (1) DK1294682T3 (cs)
EE (1) EE200200634A (cs)
ES (1) ES2215902T3 (cs)
HR (1) HRP20020968A2 (cs)
HU (1) HUP0301749A2 (cs)
IL (1) IL153273A0 (cs)
MX (1) MXPA02011458A (cs)
NO (1) NO20025879L (cs)
NZ (1) NZ523034A (cs)
PL (1) PL359178A1 (cs)
PT (1) PT1294682E (cs)
SK (1) SK17252002A3 (cs)
TR (1) TR200401029T4 (cs)
WO (1) WO2001094300A1 (cs)
YU (1) YU91002A (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
DE10125567B4 (de) * 2001-05-25 2004-08-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10139416A1 (de) * 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10215907A1 (de) * 2002-04-11 2003-11-06 Aventis Pharma Gmbh Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
DE10215908B4 (de) * 2002-04-11 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10225635C1 (de) * 2002-06-07 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
MXPA05000055A (es) * 2002-07-11 2005-04-08 Aventis Pharma Gmbh Acilureas sustituidas con urea y uretano, metodos para su produccion y su uso.
US7262220B2 (en) * 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
ATE452879T1 (de) * 2002-07-12 2010-01-15 Sanofi Aventis Deutschland Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE10231627B4 (de) * 2002-07-12 2006-03-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterozyklisch substituierte Benzoylharnstoffe und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20040157922A1 (en) * 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
DE10246434B4 (de) * 2002-10-04 2005-08-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituierte Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7179941B2 (en) * 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10306502B4 (de) * 2003-02-17 2005-03-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 3-(Benzoylureido)-thiophenderivate und sie enthaltende Arzneimittel
US7196114B2 (en) * 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10309929B4 (de) * 2003-03-07 2006-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7963448B2 (en) * 2004-12-22 2011-06-21 Cognex Technology And Investment Corporation Hand held machine vision method and apparatus
JP2008536932A (ja) * 2005-04-18 2008-09-11 サイード・アール・カーン チューブリン重合阻害剤：ボンゾイルフェニル尿素（ｂｐｕ）硫黄類似体の設計及び合成
CA2609394A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Masaki Takagi Pyrazole compound and therapeutic agent for diabetes comprising the same
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2008062739A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
EP3186242B1 (en) 2014-08-29 2021-10-06 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
CN117603095B (zh) * 2023-11-24 2025-08-29 中国烟草云南进出口有限公司 灭幼脲半抗原、抗原、抗体、检测装置及其制备和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH516578A (de) * 1967-11-02 1971-12-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von heterocyclische Acylaminogruppen enthaltenden Arylsulfonylharnstoffen mit blutdrucksenkender Wirkung
ZA793186B (en) * 1978-07-06 1981-02-25 Duphar Int Res New urea and thiourea compounds, method of preparing the new compounds, as well as insecticidal compositions on the basis of these compounds
ATE43788T1 (de) * 1983-09-01 1989-06-15 Duphar Int Res Benzoylharnstoffe mit antitumoraler wirkung.
JPS60237056A (ja) * 1984-05-08 1985-11-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物及びそれらを含有する殺虫剤
ATE40111T1 (de) * 1984-07-05 1989-02-15 Duphar Int Res Benzoylharnstoffverbindungen sowie solche enthaltende insektizide und akarizide zusammensetzungen.
DE3504749A1 (de) * 1985-02-08 1986-08-14 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Acylharnstoffe, insektizide mittel enthaltend diese verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung
JPH0791248B2 (ja) * 1988-06-29 1995-10-04 富士写真フイルム株式会社 アルコキシもしくはアリールオキシベンゼン化合物の製造方法
DE4208778C1 (cs) * 1992-03-17 1993-09-23 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 13353 Berlin, De
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL153273A0 (en) 2003-07-06
HRP20020968A2 (en) 2005-02-28
YU91002A (sh) 2006-05-25
US6506778B2 (en) 2003-01-14
PL359178A1 (en) 2004-08-23
BR0111457A (pt) 2003-06-24
NZ523034A (en) 2004-07-30
ES2215902T3 (es) 2004-10-16
PT1294682E (pt) 2004-09-30
CN1280266C (zh) 2006-10-18
NO20025879L (no) 2003-01-29
EP1294682A1 (de) 2003-03-26
HUP0301749A2 (hu) 2003-09-29
CA2411082A1 (en) 2002-12-05
CN1434796A (zh) 2003-08-06
NO20025879D0 (no) 2002-12-06
HK1056715A1 (en) 2004-02-27
JP4510372B2 (ja) 2010-07-21
AU6231801A (en) 2001-12-17
SK17252002A3 (sk) 2003-05-02
AU2001262318B2 (en) 2005-09-08
ATE265424T1 (de) 2004-05-15
DK1294682T3 (da) 2004-08-02
EP1294682B1 (de) 2004-04-28
AR030230A1 (es) 2003-08-13
DE50102147D1 (de) 2004-06-03
WO2001094300A1 (de) 2001-12-13
JP2003535843A (ja) 2003-12-02
TR200401029T4 (tr) 2004-06-21
KR20030007934A (ko) 2003-01-23
MXPA02011458A (es) 2003-04-25
EE200200634A (et) 2004-04-15
US20020151586A1 (en) 2002-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4510372B2 (ja) アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用
JP4167592B2 (ja) カルボキサミド置換フェニル尿素誘導体、及び医薬としてのそれらの製造方法
EP1399423B1 (de) Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe
DE60026822T2 (de) -g(v)-carboxyaryl substituierte diphenyl harnstoffe als raf kinase inhibitoren
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
US4940705A (en) N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimycin and 1-desoxymannonojirimycin and pharmaceutical use
EP3412660B9 (en) Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing same
ZA200409779B (en) Novel thiophenylglycoside derivatives, methods for production thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
AU6571200A (en) Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
NZ240407A (en) Synergistic combination of substituted pyridinone derivatives and selected thymidine, cytidine, inosine or thymine compounds
JPH0466571A (ja) 脳及び心機能障害改善剤
JPS6344572A (ja) 抗不整脈剤
SK2722002A3 (en) Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia
JP2000500465A (ja) 血液調節化合物
WO2012149093A1 (en) 2-guanidino-4-oxo-imidazoline derivatives as antimalarial agents, synthesis and methods of use thereof
JP2004509106A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノール誘導体
DE60001581T2 (de) Ethylthiophen-thioharnstoff-derivate und ihre verwendung
RU2271350C2 (ru) Производные ацилфенилмочевины, фармацевтическая композиция и способ ее получения
WO2000068231A1 (en) Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof
JP2000500455A (ja) 血液調節化合物
EP3597640A1 (en) Novel benzimidazolone compound and pharmaceutical use thereof
HK40108225A (en) Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
HK40108225B (en) Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
HK40073554A (en) 4-quinolinone antibacterial compounds
EP3381897A1 (en) Derivatives of the disodium 2,2&#39;-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl)carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer