WO2002009685A1 - Präparat mit gefässschützender und antioxidativer wirkung sowie dessen verwendung - Google Patents

Präparat mit gefässschützender und antioxidativer wirkung sowie dessen verwendung Download PDF

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Definitions

  • the invention relates to a preparation with vascular protective and antioxidant activity and its use.
  • Hypercholesterolaemia in particular an increased fraction carrying the chorus (low density lipoprotein, LDL) and the oxidative change in LDL in the blood and in the endothelial lesions of the arterial vessels are important causal factors for the development of atherosclerosis.
  • Atherosclerosis is a gradual disease with lipid deposits in the arterial vascular system of humans over decades.
  • This disease can lead to occlusion of the coronary arteries (heart attack) due to growing plaques (lipid deposits inside the vessels) or lesions.
  • plaques lipid deposits inside the vessels
  • lesions lipid deposits inside the vessels
  • a loosening plaque can cause a cerebral artery (stroke) to close.
  • stroke cerebral artery
  • atherosclerosis also develops in the other parts of the circulatory system.
  • LDL oxidation quantitatively plays the most important role in the development of atherosclerosis
  • Lipoproteins are macromolecular complexes of protein and lipid that are characterized by physico-chemical parameters such as salt density and ultracentrifugation. on and characterized by special proteins (apolipoproteins).
  • the lipoproteins circulate in the blood and enable the transport and transfer of water-insoluble fats such as cholesterol, neutral fat (triglycerides) and phospholipids, depending on their hydrated
  • VLDL Very Low Density Lipoproteins
  • LDL Low Density Lipoproteins
  • HDL High Density Lipoproteins
  • LDL is the main transport molecule for cholesterol and cholesterol esters in the blood plasma. It consists of a lipid core surrounded by a shell of phospholipids and unesterified cholesterol. A protein molecule (Apo B-100) is embedded in the shell.
  • Biological oxidation of LDL cholesterol occurs in part in the blood plasma, which is possible due to activated oxygen species with the formation of radicals. Further oxidation takes place in atherosclerotic plaque additionally through endothelial cells (the inner layer of an artery, also called intima) and through smooth muscle cells (the middle layer of an artery, media). About lipid peroxidation
  • the preparation contains an ethereal oil or terpinene containing terpinene.
  • Essential oils of citrus fruits, in particular lemons, are preferably used which contain ⁇ -terpinene as a natural component.
  • essential oils When using essential oils to produce the preparation according to the invention, it can also be used in a form enriched with terpinene.
  • the preparation additionally contains ⁇ -tocopherol (vitamin E) and / or coenzyme Q (Q 10 ).
  • vitamin E ⁇ -tocopherol
  • Q 10 coenzyme Q
  • LDL in vitro oxidation of LDL is a common model for checking various substances for their antioxidative properties, since by pre-incubating the plasma with (especially lipophilic) test substances, these can be enriched in the LDL in vitro (McLean and Hagaman, 1989, Biochemistry 28 (1); 321-327, Esterbauer et al, 1991b, Am. J. Clin. Nutr. 53, 315S-321S). After enrichment, their influence on the oxidizability of the LDL can be examined.
  • Peroxyl radicals can be formed a relatively stable tertiary radical, which is also mesomerized at least via a double bond.
  • the protection of the LDL from oxidation by lemon oil or by the ⁇ -terpinene contained therein is based on its ability to react with lipid peroxyl radicals and thus on the one hand to interrupt the chain reaction of lipid peroxidation and on the other hand to delay protein oxidation.
  • the preparation according to the invention can be used meaningfully in various areas.
  • the preparation can be used as a medicament, nutritional supplement and / or as a dietary agent, which may contain further active ingredients, safe additives and / or auxiliaries as required.
  • Fig. 3 Delay in the formation of conjugated dienes in LDL by enriching them with ⁇ -terpinene, ⁇ -tocopherol and reduced coenzyme Q (Qio): an unexpected effect
  • the lag phase provides information about the oxidizability of the LDL; a longer lag phase means greater resistance to oxidation. It was examined whether the enrichment of the LDL with lemon oil or ⁇ -terpinene can protect the LDL from Cu (II) -induced oxidation. As Fig. 1 shows, the formation of conjugated dienes in LDL is significantly extended by enriching them with lemon oil.
  • LDL Due to the 37 tryptophan residues in the ApoB-100, LDL shows fluorescence in the UV range.
  • the oxidation of HDL or LDL with Cu (II) is accompanied by a decrease in the tryptophan residues (Reyftmann et al., 1990, Biochim. Biophys. Acta 1042, 159-167), this can be followed by measuring the fluorescence.
  • the fluorescence drops within a few seconds, which is due to quenching effects caused by copper. Then the fluorescence decreases more or less linearly, in a second phase the fluorescence quickly decreases.
  • the time until the transition from the slow to the faster phase can be defined as the lag phase, as with diene conjugation. (G hassleauf et. Al., 1995, Biochim. Biophys. Acta 1256, 221-232).
  • the faster decrease in fluorescence begins approximately at the same time as the propagation phase of diene conjugation and is probably due to the reaction of products of lipid peroxidation with tryptophan residues. In this test system, too, it was examined whether the enrichment of the LDL with lemon oil or ⁇ -terpinene on the Cu (II) -induced loss of tryptophan fluorescence.
  • the preparation according to the invention can be processed into any dosage forms. It can serve as a medicine, nutritional supplement or as a dietetic. Diluted, it can be administered, for example, as a liquid in the form of a juice or in the form of a drop. Furthermore, liquids such as whey or solids such as fiber or cereals can also be added.
  • the preparation according to the invention can contain harmless natural or synthetic additives or auxiliaries, such as binders, disintegrants, lubricants, release agents, solvents, stabilizers, colorants and taste correctants.
  • auxiliaries which can be used according to the invention are
  • Binders such as starch, alginates, gelatin, sugar, locust bean gum, cellulose derivatives such as cellulose ether and polymers such as polyvinylpyrrolidone;
  • Disintegrants such as starch and starch ether
  • Lubricants and separating agents such as talc, stearates, such as calcium and magnesium stearate, magnesium and calcium carbonate, cellulose, magnesium oxide, colloidal silica, silicates, such as sodium, magnesium, calcium and aluminum silicate, separating flours, such as bread flour, Cereal skin, potato rolling, buckwheat and wood flour and locust bean gum; Deschn solvent, such as water, alcohol and solutions of Bin ⁇ ;
  • Stabilizers such as fats, oils, flavorings and strength ⁇ derivatives
  • Colorants such as natural and synthetic dyes permitted under food and pharmaceutical law Fe and pigments, for example carotene, sugar color, betanine and lycopene; and
  • flavorings such as spices, salts, sweeteners and flavorings.
  • auxiliaries mentioned above are particularly suitable for tableting and granulating.
  • the preparation according to the invention can be added to the desired product in any manufacturing step.

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Abstract

Es wird ein neues Präparat zur Verfügung gestellt, das eine gefässschützende Wirkung aufweist und der Atheroskleroseentwicklung vorbeugt. Das Präparat weist ein Terpinen enthaltendes ätherisches Öl oder Terpinen auf.

Description

Präparat mit gefäßschützender und antioxidativer Wirkung sowie dessen Verwendung
Die Erfindung betrifft ein Präparat mit gefäßschützender und antioxidativer Wirkung sowie dessen Verwendung.
Die Hypercholesterinämie, insbesondere eine erhöhte cho- lesterintragende Fraktion (Low density lipoprotein, LDL) sowie die oxidative Veränderung der LDL im Blut und in den Endothelläsionen der arteriellen Gefäße sind wichtige kausale Faktoren für die Entwicklung von Atherosklerose . Atherosklerose ist eine über Jahrzehnte schleichende Er- krankung mit Lipidablagerungen im arteriellen Gefäßsystem des Menschen.
Diese Erkrankung kann durch wachsende Plaques (Lipidablagerungen im Gefäßinneren) oder Lesionen zum Verschluß der Herzkranzgefäße (Herzinfarkt) führen. Im Gehirn kann zudem ein sich lösendes Plaque den Verschluß einer Hirnarterie (Schlaganfall) bedingen. Aber auch in den anderen Teilen des Kreislaufsystems entwickelt sich Atherosklerose .
Eine drastische Hemmung der LDL-Oxidation (LDL-Oxidation spielt quantitativ die bedeutendste Rolle bei der Entwicklung der Atherosklerose) durch Anti-Oxidantien führt zur Verringerung des Herzinfarktrisikos sowie des Risikos eines Schlaganfalls.
Die Entwicklung einer Atherosklerose wird wesentlich durch die Oxidation der sogenannten Lipoproteine, insbesondere des LDL, bedingt. Lipoproteine sind makromoleku- lare Komplexe aus Protein und Lipid, die durch physiko- chemische Parameter wie Salzdichte und Ultrazentrifugati- on sowie durch spezielle Proteine (Apolipoproteine) charakterisiert werden. Die Lipoproteine zirkulieren im Blut und ermöglichen Transport und Transfer von wasserunlöslichen Fetten wie Cholesterin, Neutralfett (Triglyceride) und Phospholipiden, wobei je nach ihrer hydratisierten
Dichte Very Low Density Lipoproteine (VLDL) , Low Density Lipoproteine (LDL) und die High Density Lipoproteine (HDL) unterschieden werden. Für die Ausbildung der Atherosklerose sind im wesentlichen das erhöhte LDL- Cholesterin und der oxidative Zustand des LDL verantwortlich.
LDL ist das Haupttransportmolekül für Cholesterol und Cholesterolester im Blutplasma. Es besteht aus einem Li- pidkern, der von einer Hülle aus Phospholipiden und un- verestertem Cholesterol umgeben ist. In die Hülle ist ein Proteinmolekül (Apo B-100) eingebettet.
Im Blutplasma erfolgt teilweise eine biologische Oxidati- on des LDL-Cholesterins, möglich durch aktivierte Sauerstoffspezies unter Radikalbildung. Weitere Oxidation erfolgt im atherosklerotischen Plaque zusätzlich durch En- dothelzellen (die innere Lage einer Arterie, auch Intima genannt) sowie durch glatte Muskelzellen (die mittlere Lage einer Arterie, Media) . Über Lipidperoxidations-
Prozesse im LDL werden die mehrfach ungesättigten Fettsäuren des LDL zu verschiedenen Produkten abgebaut. Dabei entstehen u.a. reaktive Aldehyde, die mit den Aminosäuren des Apo B-100 reagieren und so weitere Modifikationen hervorrufen. In jedem Fall bedingt die Modifikation der LDL, d.h. eine oxidative Veränderung der Fett- und Proteinanteile, ein Problem in der Wiedererkennung durch ein wichtiges körpereigenes Rezeptorsystem, das für die Ver- stoffwechslung' des LDL-Cholesterins in verschiedenen Ge- weben des menschlichen Körpers verantwortlich ist. Diese veränderten, vom eigentlichen Rezeptor nicht erkannten LDL, werden von Makrophagen (bereits vier unterschiedliche Rezeptoren für die Aufnahme von oxidiertem LDL sind bekannt) nun unkontrolliert aufgenommen und in der Intima abgelagert. Dies führt zu einer gestörten Funktion des Bereichs (Endothel, Intima, und glatte Muskelzellen) der Arterienwand mit einer Ausbildung von sogenannten Plaques oder Gefäßlesionen, dem Beginn der Atherosklerose.
Die Hemmung der Oxidation von LDL und auch von VLDL und HDL und damit die Verhinderung der Atheroskleroseentwick- lung ist in vielen Tiermodellen mit verschiedenen Anti- oxidantien bereits nachgewiesen worden, wobei verschiedene Inhaltsstoffe von Pflanzenextrakten auf diese Weise untersucht wurden. Es handelt sich meistens um wäßrige Extrakte, die Flavonoide enthalten.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein neues Präparat zur Verfügung zu stellen, das die Oxidation von LDL im Plasma verhindert.
Diese Aufgabe wird durch das Präparat mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst.
Dazu ist erfindungsgemäß vorgesehen, daß das Präparat ein Terpinen enthaltendes ätherisches Öl oder Terpinen enthält. Vorzugsweise werden ätherische Öle von Zitrusfrüch- ten, insbesondere von Zitronen verwendet, die γ-Terpinen als natürlichen Bestandteil enthalten.
Bei der Verwendung von ätherischen Ölen zur Herstellung des erfindungsgemäßen Präparates kann dieses auch in mit Terpinen angereicherter Form verwendet werden.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das Präparat zusätzlich noch α-Tocopherol (Vitamin E) und/oder Coenzym Q (Q10) . Durch die erfindungsgemäße Korn- bination mit diesen Wirkstoffen ist ein vorteilhafter Synergie-Effekt gegeben, der vom Fachmann nicht vorherzusehen war. Eine ausgeprägte Hemmung der LDL-Oxidation im Blut ist die Folge.
Die in vitro Oxidation von LDL ist ein gebräuchliches Modell, um verschiedene Substanzen auf ihre antioxidativen Eigenschaften hin zu überprüfen, da durch Vorinkubation des Plasmas mit (v.a. lipophilen) Testsubstanzen diese in vitro im LDL angereichert werden können (McLean und Haga- man, 1989, Biochemistry 28 (1) ; 321-327 , Esterbauer et al, 1991b, Am. J. Clin. Nutr. 53, 315S-321S) . Nach der Anreicherung kann ihr Einfluß auf die Oxidierbarkeit des LDL untersucht werden.
Die antioxidative und damit die lipidsenkende Wirkung des Zitronenöls bzw. des γ-Terpinens konnte im Modell der LDL-Oxidation nachgewiesen werden. Diese Wirkung wird wahrscheinlich durch die Struktur bedingt, da an der Iso- propylgruppe durch H-Abstraktion von Fettsäure-
Peroxylradikalen ein relativ stabiles tertiäres Radikal ausgebildet werden kann, das außerdem zumindest über eine Doppelbindung mesomerie-stabilisiert ist.
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Der Schutz des LDL vor Oxidation durch Zitronenöl bzw. durch das darin enthaltene γ-Terpinen beruht also auf dessen Fähigkeit, mit Lipidperoxylradikalen zu reagieren und somit zum einen die Kettenreaktion der Lipidperoxida- tion zu unterbrechen und zum anderen die Proteinoxidation zu verzögern. Das erfindungsgemäße Präparat läßt sich in verschiedenen Bereichen sinnvoll einsetzen. So kann das Präparat als Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel und/oder als Diä- tetikum verwendet werden, wobei je nach Bedarf weitere Wirkstoffe, unbedenkliche Zusätze und/oder Hilfsstoffe enthalten sein können.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsge- mäßen Präparates werden folgende Konzentrationen verwendet:
γ-Terpinen 0,5-20 Gew.% α-Tocopherol 10-50 Gew.% Coenzym Q (Q10) 10-50 Gew.%
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen gekennzeichnet.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Untersuchungsergebnissen, die zusätzlich in Abb. 1 - 5 dargestellt sind, näher erläutert. Es zeigen
Abb. 1 Beeinflussung der Bildung konjugierter Diene in LDL durch dessen Anreicherung mit Zitronenöl,
Abb. 2 Beeinflussung der Bildung konjugierter Diene im LDL durch dessen Anreicherung mit γ-Terpinen,
Abb. 3 Verzögerung der Bildung konjugierter Diene in LDL durch dessen Anreicherung mit γ-Terpinen, α- Tocopherol und reduziertem Coenzym Q (Qio) : ein unerwarteter Effekt,
Abb. 4 Cu (II) -induzierter Verlust der Tryptophan-
Fluoreszenz in Kontroll-LDL und in mit Zitronenöl angereichertem LDL und
Abb. 5 Cu (II) -induzierter Verlust der Tryptophan-
Fluoreszenz in Kontroll-LDL und in mit γ-Terpinen angereichertem LDL.
Einfluß von Zitronenöl und γ-Terpinen auf die Bildung konjugierter Diene im LDL
Die kontinuierliche Messung der Bildung konjugierter Diene in LDL ist eine anerkannte Methode, um die Oxidierbar- keit des Lipidanteils verschiedener LDL-Proben zu vergleichen (Esterbauer et al. 1989, Free Rad. Res . Comms . 6(1), 67-75; Parthasarathy et al . 1998, Free Rad. Res.
28, 583-591) . Die Lag-Phase gibt dabei Aufschluß über die Oxidierbarkeit des LDL; eine längere Lag-Phase bedeutet größere Oxidationsresistenz . Es wurde untersucht, ob die Anreicherung des LDL mit Zitronenöl oder γ-Terpinen das LDL vor Cu (II) -induzierter Oxidation schützen kann. Wie Abb. 1 zeigt, wird die Bildung konjugierter Diene in LDL durch dessen Anreicherung mit Zitronenöl deutlich verlängert .
In einem weiteren Versuch wurde Plasma mit 0,5, 0,25, 0,1 und 0,01% γ-Terpinen inkubiert und das daraus isolierte LDL auf dessen Resistenz gegenüber kupferinduzierter Oxidation hin untersucht. Dabei ergab sich eine konzentrationsabhängige Verlängerung der Lag-Phase. Bereits durch 0,01% γ-Terpinen im Plasma wird die Lag-Phase deutlich verlängert, durch 0,1% γ-Terpinen im Plasma wird die Lag- Phase um etwa 250 min verlängert, die Proben mit höheren Konzentrationen im Plasma haben nach 500 min die Propaga- tionsphase noch nicht erreicht (Abb. 2) . Wird Plasma mit γ-Terpinen unter Zusatz von α-Tocopherol und Coenzym Q inkubiert, so läßt sich die Oxidationsresi- stenz des LDL nochmals deutlich steigern.
Einfluß von Zitronenöl und γ-Terpinen auf den Cu(II)- induzierten Verlust der Tryptop an-Fluoreszenz im LDL
Aufgrund der 37 Tryptophan-Reste im ApoB-100 zeigt LDL im UV-Bereich Fluoreszenz . Die Oxidation von HDL oder LDL mit Cu(II) wird von einer Abnahme der Tryptophan-Reste begleitet (Reyftmann et al., 1990, Biochim. Biophys . Acta 1042, 159-167), dies kann durch Messung der Fluoreszenz verfolgt werden. Nach Zugabe von Cu(II) zu einer LDL- Lösung erfolgt zunächst innerhalb weniger Sekunden ein Abfall der Fluoreszenz, der auf Quenching-Effekte durch Kupfer zurückzuführen ist. Anschließend nimmt die Fluoreszenz mehr oder weniger linear ab, in einer zweiten Phase wird die Fluoreszenz rasch geringer. Die Zeit bis zum Übergang von der langsamen zur schnelleren Phase kann wie bei der Dienkonjugation als Lag-Phase definiert werden. (Gießauf et . al . , 1995, Biochim. Biophys. Acta 1256, 221-232) . Die raschere Fluoreszenz-Abnahme setzt etwa zeitgleich mit der Propagationsphase der Dienkonjugation ein und beruht wohl auf der Reaktion von Produkten der Lipidperoxidation mit Tryptophan-Resten. Auch in diesem Testsystem wurde untersucht, ob die Anreicherung des LDL mit Zitronenöl oder γ-Terpinen auf den Cu (II) -induzierten Verlust der Tryptophan-Fluoreszenz hat. Man erkennt, daß Zitronenöl die späte Proteinoxidation deutlich verzögern kann, durch γ-Terpinen wird auch die frühe Proteinoxidation verlangsamt, durch eine Konzentration von 0,5% γ- Terpinen im Plasma wird die Oxidation der Tryptophan- Reste im LDL sogar fast ganz verhindert (Abb. 4 und Abb. 5) . Das erfindungsgemäße Präparat kann zu beliebigen Darreichungsformen verarbeitet werden. Es kann als Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel oder als Diätetikum dienen. Verdünnt kann es beispielsweise als Flüssigkeit in Form eines Saftes oder in Tropfenform verabfolgt werden. Ferner kann es auch Flüssigkeiten, wie beispielsweise Molke oder Feststoffen, wie Ballaststoffen oder Cerealien, zugesetzt werden.
Je nach Verabreichungsform kann das erfindungsgemäße Präparat unbedenkliche natürliche oder synthetische Zusätze oder Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Sprengmittel, Gleit- mittel, Trennmittel, Lösungsmittel, Stabilisatoren, Färbemittel und Geschmackskorrigentien enthalten. Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Hilfsstoffe sind
- Bindemittel, wie Stärke, Alginate, Gelatine, Zucker, Johannisbrotkernmehl, Cellulosederivate, wie Cellulo- seether, und Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon;
- Sprengmittel, wie Stärke und Stärkeether;
- Gleit-und Trennmittel, wie Talkum, Stearate, wie Calci- um- und Magnesiumstearat , Magnesium- und Calciumcarbonat, Cellulose, Magnesiumoxid, kolloidale Kieselsäure, Silikate, wie Natrium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsilikat, Trennmehle, wie Brotmehl, Getreideschalen-, Kartof- fel-walz-, Buchweizen- und Holzmehl und Johannisbrotkernmehl; -Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol und Lösungen von Bin¬ demitteln;
-Stabilisatoren, wie Fette, Öle, Aromastoffe und Stärke¬ derivate; Färbemittel, wie lebensmittel-, und arzneimittelrechtlich zulässige natürliche und synthetische Farbstof fe und Pigmente, beispielsweise Caroten, Zuckercouleur, Betanin und Lycopin; und
-Geschmackskorrigentien, wie Gewürze, Salze, Süßungsmit- tel und Aromastoffe.
Die vorab genannten Hilfsstoffe eignen sich insbesondere zum Tablettieren und Granulieren. Im Falle der Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel kann das erfindungsgemäße Präparat in einem beliebigen Herstellungsschritt dem gewünschten Produkt zugesetzt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Präparat mit gefäßschützender und antioxidativer Wir- kung, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat ein
Terpinen enthaltendes ätherisches Öl oder Terpinen enthält .
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Terpinen γ-Terpinen ist.
3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das ätherische Öl Zitronenöl ist.
4. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat weitere Wirkstoffe, unbedenkliche Zusätze und/oder Hilfsstoffe enthält.
5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat α-Tocopherol enthält.
6. Präparat nach einem der Anspruch 4 oder 5 , dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat Coenzym Q (Q10) enthält.
7. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ätherische Öl mit Terpinen angereichert ist .
8. Verwendung des Präparates nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Arzneimittel.
9. Verwendung des Präparates nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Nahrungsergänzungsmittel .
10. Verwendung des Präparates nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Diätetikum.
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