WO2002040014A1 - Composition lipidique destinee a l'administration par voie orale ou enterale et neurodepresseur a base d'acide hexacosanoique - Google Patents

Composition lipidique destinee a l'administration par voie orale ou enterale et neurodepresseur a base d'acide hexacosanoique Download PDF

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oil
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Yasunobu Antoku
Kosuke Tsukamoto
Fumihiko Koike
Takashi Tokuyama
Hirotoshi Hayasawa
Mitsunori Takase
Kyoichi Oshida
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Morinaga Milk Industry Co Ltd
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an oral or enteral oil / fat composition having a hexacosanoic acid lowering action for preventing cell membrane aging and a hexacosanoic acid lowering agent. More specifically, an oral composition containing eicosapentaenoic acid and / or a derivative thereof, docosahexaenoic acid and Z or a derivative thereof, and monoenoic acid having 20 or more carbon atoms and Z or a derivative thereof and having a hexacosanoic acid lowering effect Or enteral oil and fat composition, eicosapentaenoic acid and / or a derivative thereof, docosahexaenoic acid and Z or a derivative thereof, and carbon number
  • the present invention relates to a hexacosanoic acid lowering agent containing at least 20 monoenoic acids and / or derivatives thereof as an active ingredient.
  • vitamin D 2 and vitamin D 3 are collectively referred to as vitamin D.
  • the content of vitamin D is meant the sum of the content of vitamin D 2 and vitamin D 3.
  • an agent for improving cell membrane aging has been developed based on a hexacosanoic acid-lowering effect containing higher monoenoic acid and Z or a derivative thereof as active ingredients.
  • the hexacosanoic acid lowering effect was not yet sufficient as described in some of the test examples described below.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of further improving the hexacosanoic acid lowering effect when used for oral or enteral use.
  • An object of the present invention is to provide an oral or enteral oil / fat composition and a hexacosanoic acid-lowering agent which are effective for the prevention and treatment of lifestyle-related diseases and which have an effect of improving aging of cell membranes, based on the action of lowering hexacosanoic acid.
  • a first invention of the present invention that solves the above-mentioned problems contains eicosapentaenoic acid and / or a derivative thereof, docosahexanoic acid and Z or a derivative thereof, and a monoenoic acid having 20 or more carbon atoms and a phenol or a derivative thereof. And an oral or enteral oil / fat composition having a hexacosanoic acid lowering action.
  • the first invention of the present invention comprises eicosapentaenoic acid and Z or a derivative thereof, docosahexaenoic acid and / or a derivative thereof, and monoenoic acid having 20 or more carbon atoms and Z or a derivative thereof, and comprises An oral or enteral oil / fat composition having an acid-lowering effect, wherein the content of vitamin A and vitamin D per lg of the oil / fat composition is 75 g or less and 2.5 g or less, respectively.
  • An enteral fat composition is a preferred embodiment.
  • a second invention of the present invention for solving the above-mentioned problems comprises an eicosapentaenoic acid and / or a derivative thereof, docosahexaenoic acid and Z or a derivative thereof, and a monoenoic acid having 20 or more carbon atoms and Z or a derivative thereof as an active ingredient.
  • Hexacosanoic acid lowering agent comprises an eicosapentaenoic acid and / or a derivative thereof, docosahexaenoic acid and Z or a derivative thereof, and a monoenoic acid having 20 or more carbon atoms and Z or a derivative thereof as an active ingredient.
  • Hexacosanoic acid lowering agent Hexacosanoic acid lowering agent.
  • the second aspect of the present invention is eicosapentaenoic acid and / or its derivatives, Kisaen acid and / / or a derivative thereof to docosapentaenoic, and the number 20 or more mono-ene San ⁇ Pi carbon Z or active ingredient a derivative thereof Hexacosanoic acid-lowering agents, wherein the content of vitamin A and vitamin D per 1 g of the hexacosanoic acid-lowering agent is 75 ⁇ g or less and 2.5 ⁇ g or less, respectively, is preferred.
  • This is a ray mode.
  • Eicosapentaenoic acid and / or a derivative thereof which is one of the components of the oral or enteral oil / fat composition of the first invention of the present invention, are particularly useful if they are pharmaceutically or food acceptable.
  • natural fats and oils having a high content of eicosapentaenoic acid for example, various fish oils can be used as they are or in an appropriate combination.
  • Eicosapentaenoic acid can be extracted and purified from these natural fats and oils by a conventional method, for example, fractional distillation, crystallization, solvent extraction, urea clathration, or chromatography.
  • commercially available eicosapentaenoic acid manufactured by Sigma
  • Sigma commercially available eicosapentaenoic acid
  • the derivative of eicosapentaenoic acid used in the present invention includes various derivatives such as esthetics in addition to the salt of eicosapentaenoic acid. Specific examples thereof include salts with alkali metals such as sodium and potassium, esters with lower aliphatic alcohols such as ethanol, sodium chloride, and triglycerides.
  • docosahexaenoic acid and / or a derivative thereof is particularly useful if it is pharmaceutically or food acceptable.
  • natural fats and oils having a high content of docosahexaenoic acid for example, various fish oils can be used as they are or in an appropriate combination.
  • commercially available docosahexaenoic acid manufactured by Sigma can be used.
  • the derivatives of docosahexaenoic acid used in the present invention include derivatives of various esters and the like in addition to salts of docosahexaenoic acid. Specific examples include salts with alkali metals such as sodium and potassium, esters with lower aliphatic alcohols such as ethanol, and diglycerides and triglycerides.
  • Carbon number which is one of the components of the oral or enteral fat composition of the first invention of the present invention is one of the components of the oral or enteral fat composition of the first invention of the present invention
  • the monoenoic acid having 20 or more and / or a derivative thereof include icosenic acid (eicosenoic acid) such as gondoic acid having 20 carbon atoms (gondolic acid), gadolinic acid, and 5-icosenoic acid; Docosenoic acid and ⁇ ⁇ or a derivative thereof such as erucolic acid (enoresic acid), cetreic acid, and 5-docosenoic acid having the number 22; and nervonic acid having 24 carbon atoms (ceracoleic acid, shark oil Acid) and the like, or tetracosenoic acid and / or a derivative thereof.
  • icosenic acid eicosenoic acid
  • Docosenoic acid and ⁇ ⁇ or a derivative thereof such as erucolic acid (enoresic acid), cetreic acid, and 5-docosenoic acid having the number 22
  • nervonic acid having 24 carbon atoms ceracoleic acid, shark
  • the monoenoic acid having 20 or more carbon atoms and / or a derivative thereof, which is a higher monoenoic acid used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically or food acceptable. That is, natural fats and oils having a high content of these higher monoenoic acids, for example, shark liver oil, whale oil, cod liver oil, rapeseed oil, power mustard oil, cabbage seed oil, jojoba oil, meadowfoam oil, or the like, or a suitable combination thereof Can be used.
  • an oral or enteral fat composition 20 to 200 mg of eicosapentaenoic acid and / or a derivative thereof, 20 to 200 mg of docosahexaenoic acid and Z or a derivative thereof, and 20 to 200 mg of icosahentanoic acid and / or a derivative thereof are contained per 1 g of the fat composition. It is preferable to contain 100 to 400 mg of monoenoic acid and Z or a derivative thereof. If the content is strong, the effect of lowering hexacosanoic acid is remarkable.
  • vitamin A and vitamin D as an oil or fat composition containing eicosapentaenoic acid and / or its derivative, docosahexanoic acid and z or its derivative, and monoenoic acid having 20 or more carbon atoms and Z or its derivative Cod liver oil (for example, manufactured by Wakasa Co., Ltd .; hereinafter, referred to as Conventional Technology 2) is commercially available for the purpose.
  • Conventional Technology 2 for example, manufactured by Wakasa Co., Ltd .; hereinafter, referred to as Conventional Technology 2
  • the oral or enteral fat composition according to the first aspect of the present invention has a vitamin A content and a vitamin D content of 75 g or less and 2.5 ⁇ g or less per lg of the fat composition lg, respectively. It's preferable to be there. Eicosapentaenoic acid and Z or a derivative thereof, docosahexaenoic acid and Z or a derivative thereof as described above, and a carbon number of 20 to reduce vitamin A and vitamin D to 75 / zg or less and 2. Each raw material of the above monoenoic acid and amino acids or derivatives thereof can be used. Furthermore, the above-mentioned various fats and oils, fats and oils with reduced vitamin A and vitamin D can be used. Specifically, cod liver oil can be extracted and purified by fractional distillation or chromatography to reduce vitamin A and vitamin D before use.
  • the oral or enteral fat composition of the first invention of the present invention contains, besides the above essential components, other fats and oils and oil-soluble components such as fatty acids, as long as the effects of the present invention are not impaired. Can be.
  • the oral or enteral fat composition according to the first aspect of the present invention can be prepared by mixing and stirring the above essential components and other optional components.
  • the effective dose for further improving the hexacosanoic acid lowering effect is determined from the results of oral administration test using mice.
  • To 75 mgZ It was found to be in the range of kg / day of body weight and 5 to: 150 mg / kg / body weight. .
  • the second invention of the present invention relates to a hexacosane containing eicosapentaenoic acid and Z or a derivative thereof, docosahexaenoic acid and a derivative thereof or a monoenoic acid having 20 or more carbon atoms and / or a derivative thereof as an active ingredient.
  • the acid-lowering agent eicosapentaenoic acid and / or a derivative thereof, docosahexaenoic acid and / or a derivative thereof, and monoenoic acid and / or a derivative thereof having 20 or more carbon atoms are the same as those in the first invention. You can use things.
  • Hexacosanoic acid lowering agent The content of the fatty acids and the like, which are the active ingredients per Ig, is 20 to 200 mg of eicosapentaenoic acid and Z or a derivative thereof, 20 to 200 mg of docosahexaenoic acid and Z or a derivative thereof, and the number of carbon atoms.
  • the amount of 20 or more monoenoic acids and / or derivatives thereof is preferably 100 to 400 mg. Thereby, the hexacosanoic acid lowering effect becomes remarkable.
  • the contents of vitamin A and vitamin D per lg of the hexacosanoic acid lowering agent are preferably 75 g or less and 2.5 / ig or less, respectively.
  • raw materials of monoenoic acid having 20 or more carbon atoms and Z or a derivative thereof can be used.
  • the above-mentioned various fats and oils which have reduced vitamin A and vitamin D can be used.
  • the effective dose for further improving the hexacosanoic acid-lowering effect is determined from the results of oral administration test using mice.
  • Eicosapentaenoic acid and Z or a derivative thereof, docosahexaenoic acid and Z or a derivative thereof, and monoenoic acid having 20 or more carbon atoms and Z or a derivative thereof each have l to 60 mg / kg body weight / day, and! It was found to be in the range of 75 mgZ kg / day and 5 to 150 mg / kgZl day.
  • the hexacosanoic acid-lowering agent of the second invention of the present invention can be administered to a human or animal as an administration method, for example, orally, by tube, or enterally.
  • various dosage forms in the form of general pharmaceutical preparations can be selected depending on the administration method and the purpose of treatment. Representative examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules and the like.
  • the hexacosanoic acid-lowering agent of the second invention of the present invention comprises excipients, disintegrants, binders, coating agents, suspending agents, surfactants, stabilizers, and It can be prepared by mixing and stirring an agent and the like with the above essential components.
  • hexacosanoic acid lowering agent of the second invention of the present invention can be ingested as a nutritional composition in the form of a general food or drink for diet therapy.
  • All of the derivatives showed extremely low toxicity LD 5 , as a result of acute toxicity test by oral administration in mice. Has a body weight of 10 gZ kg or more, and can be used safely for humans or animals with minimal side effects.
  • Sample 1 Capsules prepared in Example 1 of the present invention (lg per eicosapentaenoic acid 80 mg, 100 m g a Kisaen acid to docosapentaenoic, and the number 20 or more monoenoic acid carbon containing 180 mg, vitamin A and vitamin D 250 mg of a fat or oil composition substantially containing no).
  • Example 2 soybean oil (JP) was used without using a purified fish oil high in eicosapentaenoic acid (manufactured by Nippon Suisan Co., Ltd.) or a purified fish oil high in docosahexaenoic acid (manufactured by Croda Japan KK).
  • Sample 3 A commercially available soft capsule containing cod liver oil, which is an oil / fat composition corresponding to the prior art 2 (manufactured by Wakasa Corporation. 80 mg of eicosapentaenoic acid, 100 mg of docosahexaenoic acid, and a monoene having 20 or more carbon atoms per lg) It contains 180 mg of an acid and lg of a fat or oil composition containing vitamin A and vitamin D at 1200 / g and 9.5 / xg, respectively.) 0
  • each sample group was divided into 4 groups (12 groups in total) according to the dose of the oil / fat composition (2 g, 5 g, or 7 g per day), and each dose was ingested for 8 weeks. There were no special dietary restrictions.
  • lipids are extracted from erythrocyte membranes using a solvent extraction method, the constituent fatty acids are derivatized, each fatty acid is quantified by high performance liquid chromatography, and the ratio of hexacosanoic acid to total fatty acids is determined. (Method described in JP-A-6-118078).
  • the sample 1 of the present invention has a higher vitamin A and vitamin D content even after a long-term ingestion, compared to the sample 3 containing a high content of vitamin A and vitamin D (conventional technology 2). It was found that the concentration was maintained within the range of the reference value (normal value).
  • eicosapentaenoic acid and / or its derivative docosahexane It contains an acid and / or a derivative thereof and a monoenoic acid and / or a derivative thereof having 20 or more carbon atoms, and the content of vitamin A and vitamin D per 1 g of the fat or oil composition is 75 ⁇ g or less, respectively. It has been found that it is effective to prepare and use an oil / fat composition characterized by being at most 5 ⁇ g.
  • Test plot 1 Test plot 2 Test plot 3 Test plot 4
  • Hexacosanoic acid level in erythrocyte membrane proportion of hexacosanoic acid in total fatty acids
  • erythrocyte membrane proportion of hexacosanoic acid in total fatty acids
  • the oil composition lg contains 20-200 mg of eicosapentaenoic acid, 20-200 mg of docosahexaenoic acid, and a monoenoic acid having 20 or more carbon atoms. Has been found to be preferred.
  • an oral or enteral oil / fat composition having a hexacosanoic acid-lowering effect 20 to 200 mg of eicosapentaenoic acid and Z or a derivative thereof, and docosahexaenoic acid and Z or a derivative thereof per lg of the oil / fat composition lg.
  • An oral or enteral oil / fat composition containing 20 to 200 mg, and 100 to 400 mg of monoenoic acid having 20 or more carbon atoms and Z or a derivative thereof, and having a hexacosanoic acid lowering action, wherein the oil / fat composition Oral or enteral fat compositions having a vitamin A and vitamin A content of 75 g or less and 2.5 or less per g of the product, respectively, are preferred.
  • Hexacosanoic acid-lowering agents include 20 to 200 mg of eicosapentaenoic acid and / or a derivative thereof, 20 to 200 mg of docosahexaenoic acid and Z or a derivative thereof, and 20 to 200 carbon atoms per gram of the hexacosanoic acid lowering agent.
  • Hexacosanoic acid lowering agents weighing less than 5 g are preferred.
  • Test plot 1 Test plot 2 Test plot 3 Test plot 4
  • the obtained capsules were administered to 10 in-house volunteers with abnormal hexacosanoic acid levels in the erythrocyte membrane (0.20% or more) at a dose of 20 capsules per day for 8 weeks. Improved.
  • the surface of the tablet was coated by spraying with a homogeneous mixed solution of 8.5 kg of hydroxypropylmethylsenorellose phthalate (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 100 kg of acetone (Mitsui Petrochemical Co., Ltd.), and 440 mg of hexacosanoic acid weighed.
  • Tablets for reducing agents each containing 12 mg of eicosapentaenoic acid, 15 mg of docosahexaenoic acid, and 62 mg of monoenoic acid having 20 or more carbon atoms, and substantially free of vitamin A and vitamin D) 20, 000 pieces were manufactured.
  • the obtained tablets were administered to 10 in-house volunteers with abnormal hexacosanoic acid levels in the erythrocyte membrane (0.20% or more) at 30 tablets per day for 8 weeks. Improved.
  • this oil-and-fat composition is filled into a gelatin capsule of No. 1 of the Japanese Pharmacopoeia No. 1 (manufactured by Alimento Kogyo Co., Ltd.) at a dose of 3 OOmg, and the joint between the capsule cap and the body is sealed with gelatin to give a capsule for hexacosanoic acid-lowering agent 30,000 agents were manufactured.
  • the obtained capsules were administered to 10 in-house volunteers with abnormal hexacosanoic acid levels in the erythrocyte membrane (0.20% or more) at a dose of 40 capsules per day for 8 weeks. Improved. Industrial applicability
  • the oral or enteral oil / fat composition of the present invention and the hexacosanoic acid-lowering agent of the present invention have a hexacosanoic acid-lowering effect and can improve the aging of cell membranes. Can be effectively used for prevention and treatment.

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Description

明 細 書 経口用又は経腸用の油脂組成物及びへキサコサン酸低下剤 技術分野
本発明は、細胞膜の老化防止を目的としたへキサコサン酸低下作用を有する経口用 又は経腸用の油脂組成物及びへキサコサン酸低下剤に関する。 更に詳しくは、エイコ サペンタエン酸及び/又はその誘導体、ドコサへキサェン酸及び Z又はその誘導体、 並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び Z又はその誘導体を含有し、かつへキサコサ ン酸低下作用を有する経口用又は経腸用の油脂組成物、さらに、エイコサペンタエン 酸及び/又はその誘導体、ドコサへキサェン酸及ぴ Z又はその誘導体、並びに炭素数
20以上のモノエン酸及び/又はその誘導体を有効成分とするへキサコサン酸低下剤 に関するものである。
本明細書において、ビタミン D 2 及びビタミン D 3 をビタミン Dと総括して呼称する。従 つて、ビタミン Dの含有量は、ビタミン D 2及びビタミン D 3の含有量の総和を意味する。 背景技術
従来、本発明者らの一部は、炭素数 20以上のモノエン酸であるエル力酸、ゴンドイン 酸等の高級モノエン酸に、へキサコサン酸低下作用があること、及びこの作用に基き細 胞膜の老化改善効果が奏されることを見出し、特許出願を行った（日本国特許第 2884 213号公報。以下、従来技術 1と記載する。）。
しかしながら、力かる従来技術には、次に記载するとおりの改善すべき課題が存在し た。
前記従来技術 1に開示されているとおり、高級モノエン酸及び Z又はその誘導体を有 効成分とするへキサコサン酸低下作用に基き、細胞膜老化改善剤が開発されていた。 しかしながら、従来技術 1は、経口用又は経腸用として使用した場合には、後記する試 験例に一部記載するとおり、へキサコサン酸低下作用が未だ十分とはいえなかった。 . 本発明者らは、前記従来技術に鑑みて、経口用又は経腸用として使用した場合のへ キサコサン酸低下作用を一層改善する目的で、鋭意研究を行った結果、炭素数 20以 上のモノエン酸及ぴ Z又はその誘導体に、エイコサペンタエン酸及ぴ Z又はその誘導 体、並びにドコサへキサェン酸及び Z又はその誘導体の 3種類の脂肪酸を組み合わせ たもののなかに、後記する試験例に一部記載するとおり、前記の問題点を解決できるも のがあることを見出した。
本発明の目的は、へキサコサン酸低下作用に基き、生活習慣病の予防及び治療に 有効な細胞膜の老化改善効果を奏する経口用又は経腸用の油脂組成物、及びへキサ コサン酸低下剤を提供することである。 発明の開示
前記課題を解決する本発明の第一の発明は、エイコサペンタエン酸及び/又はその 誘導体、ドコサへキサェン酸及び Z又はその誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン 酸及ぴノ又はその誘導体を含有し、かつへキサコサン酸低下作用を有する経口用又 は経腸用の油脂組成物である。
また、本発明の第一の発明は、エイコサペンタエン酸及び Z又はその誘導体、ドコサ へキサェン酸及び/又はその誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び Z又は その誘導体を含有し、かつへキサコサン酸低下作用を有する経口用又は経腸用の油 脂組成物であって、油脂組成物 lg当りのビタミン A及びビタミン Dの含有量がそれぞれ 75 g以下及び 2. 5 g以下である経口用又は経腸用の油脂組成物を好ましい態様と する。
前記課題を解決する本発明の第二の発明は、エイコサペンタエン酸及び/又はその 誘導体、ドコサへキサェン酸及ぴ Z又はその誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン 酸及び Z又はその誘導体を有効成分とするへキサコサン酸低下剤である。
また、本発明の第二の発明は、エイコサペンタエン酸及び/又はその誘導体、ドコサ へキサェン酸及び / /又はその誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及ぴ Z又は その誘導体を有効成分とするへキサコサン酸低下剤であって、へキサコサン酸低下剤 1 g当りのビタミン A及びビタミン Dの含有量がそれぞれ 75 μ g以下及び 2. 5 μ g以下であ るへキサコサン酸低下剤を好ましレヽ態様とする。 発明を実施するための最良の形態 次に、本発明について具体的に説明する。
本発明の第一の発明の経口用又は経腸用の油脂組成物の成分の一つであるエイコ サペンタエン酸及ぴノ又はその誘導体は、医薬的又は食品的に許容されるものであれ ば特に制限はない。すなわち、エイコサペンタエン酸の含有量が多い天然油脂、例え ば、各種の魚油を、そのまま又は適宜組み合わせて使用することが可能である。また、 これらの天然油脂から、エイコサペンタエン酸を、常法、例えば分別蒸留、結晶化、溶 媒抽出、尿素包接化、又はクロマトグラフィ^"により抽出、精製して使用することも可能 である。尚、簡便には、市販のエイコサペンタエン酸 (シグマ社製）を使用することができ る。
本発明に使用されるエイコサペンタエン酸の誘導体は、エイコサペンタエン酸の塩の ほか、種々のエステ 等の誘導体を包含する。具体的には、ナトリウム、カリウム等のァ ルカリ金属との塩、エタノール等の低級脂肪族アルコールとのエステルや、モ人ジ、又 はトリグリセライド等を例示することができる。
本発明の第一の発明の経口用又は経腸用の油脂組成物の成分の一つであるドコサ へキサェン酸及ぴ 又はその誘導体は、医薬的又は食品的に許容されるものであれ ば特に制限はない。すなわち、ドコサへキサェン酸の含有量が多い天然油脂、例えば、 各種の魚油を、そのまま又は適宜組み合わせて使用することが可能である。また、これ らの天然油脂から、ドコサへキサェン酸を、常法、例えば分別蒸留、結晶化、溶媒抽出、 尿素包接化、又はクロマトグラフィーにより抽出、精製して使用することも可能である。尚、 簡便には、市販のドコサへキサェン酸 (シグマ社製）を使用することができる。
本発明に使用されるドコサへキサェン酸の誘導体は、ドコサへキサェン酸の塩のほか、 種々のエステル等の誘導体を包含する。具体的には、ナトリウム、カリウム等のアルカリ 金属との塩、エタノール等の低級脂肪族アルコールとのエステルや、モ人ジ、又はトリ グリセライド等を例示することができる。
本発明の第一の発明の経口用又は経腸用の油脂組成物の成分の一つである炭素数
20以上のモノエン酸及び/又はその誘導体は、具体的には、炭素数 20のゴンドイン酸 (ゴンドウ酸）、ガドレイン酸、 5—ィコセン酸等のィコセン酸（エイコセン酸)及び Ζ又は その誘導体、炭素数 22のエル力酸（エノレシン酸）、セトレイン酸、 5〜ドコセン酸等のドコ セン酸及び Ζ又はその誘導体、並びに炭素数 24のネルボン酸（セラコレイン酸、鮫油 酸)等のテトラコセン酸及び/又はその誘導体のレ、ずれか又はその組み合わせである。 本発明に使用される高級モノエン酸である炭素数 20以上のモノエン酸及び/又はそ の誘導体は、医薬的又は食品的に許容されるものであれば特に制限はない。すなわち、 これらの高級モノエン酸の含有量が多い天然油脂、例えば、サメ肝油、鯨油、タラ肝油、 ナタネ油、力ラシ油、キャベツ種子油、ホホバ油、メドウフォーム油等を、そのまま又は適 宜組み合わせて使用することが可能である。また、これらの天然油脂から、ィコセン酸、 ドコセン酸、テトラコセン酸を常法、例えば分別蒸留、結晶化、溶媒抽出、尿素包接化、 又はクロマトグラフィーにより抽出、精製して使用することも可能である。尚、簡便には、 市販のゴンドイン酸、又はエル力酸 (いずれもシグマ社製）等を使用することができる。 本発明に使用される高級モノエン酸である炭素数 20以上のモノエン酸の誘導体、レヽ わゆる高級モノエン酸の誘導体は、高級モノエン酸の塩のほ力、、種々のエステル等の 誘導体を包含する。具体的には、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、エタノー ル等の低級脂肪族アルコールとのエステルや、モ人ジ、又はトリグリセライド等を例示 することができる。
経口用又は経腸用の油脂組成物としては、油脂組成物 lg当りエイコサペンタエン酸 及び 又はその誘導体を 20〜200mg、ドコサへキサェン酸及び Z又はその誘導体を 20〜200mg、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び Z又はその誘導体を 100〜 400mg含有することが好ましい。力かる含有量であれば、へキサコサン酸低下作用が 顕著である。
エイコサペンタエン酸及び / 又はその誘導体、ドコサへキサ工ン酸及び z又はその 誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び Z又はその誘導体を含有する油脂組 成物として、ビタミン A及びビタミン Dの供給を目的としたタラ肝油（例えば、ワカサ株式 会社製。以下、従来技術 2と記載する）が市販されている。し力 ながら、力かる市販の タラ肝油（例えば、従来技術 2)は、ビタミン A及びビタミン Dの供給を目的としていること 力 も明らかなとおり、ビタミン A及びビタミン Dの含有量が高いという問題点があった。 即ち、有意なへキサコサン酸低下作用を発揮するためには、有効成分である前記 3種 類の脂肪酸を、後記する最低有効投与量以上摂取する必要がある。しかし、市販のタラ 肝油（例えば、従来技術 2)を使用した場合には、後記する試験例に一部記載するとお り、ビタミン A及びビタミン Dを過剰に摂取することとなり、文献 (健康'栄養情報研究会、 「第 6次改定 S本人の栄養所要量 食事摂取基準」、第一出版、第 82頁乃至第 88頁、 平成 11年 9月 10日）に記載のビタミン A及びビタミン Dの過剰症を惹起する可能性が大 きい。
したがって、本発明の第一の発明の経口用又は経腸用の油脂組成物は、油脂組成 物 lg当りのビタミン A及びビタミン Dの含有量がそれぞれ 75 g以下及ぴ 2. 5 μ g以下 であることが好ましレ、。ビタミン A及びビタミン Dをそれぞれ 75 /z g以下及び 2. 以 下とするために、前記のとおり精製されたエイコサペンタエン酸及び Z又はその誘導体、 ドコサへキサェン酸及び Z又はその誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び ノ又はその誘導体の各原料を使用することができる。更に、前記各種天然油脂力 ビタ ミン A及びビタミン Dを低減した油脂を使用することができる。具体的には、タラ肝油を、 分別蒸留、又はクロマトグラフィーにより抽出、精製して、ビタミン A及びビタミン Dを低減 して使用することも可能である。
本発明の第一の発明の経口用又は経腸用油脂組成物には、上記必須成分以外に、 本発明の効果を害さない範囲で、他の油脂、脂肪酸等の油溶性成分を含有させること ができる。本発明の第一の発明である経口用又は経腸用の油脂組成物は、上記必須 成分及びその他の任意成分を混合、撹拌等することにより調製することができる。
本発明の第一の発明の油脂組成物を、経口用又は経腸用として使用した場合にお ける、へキサコサン酸低下作用を一層改善する有効投与量は、マウスによる経口投与 の試験結果から、エイコサペンタエン酸及び Z又はその誘導体、ドコサへキサェン酸及 び/又はその誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び Z又はその誘導体がそ れぞれ：!〜 60mgZ体重 kgZl日、：!〜 75mgZ体重 kg/1日、及び 5〜： 150mg/体 重 kg/1 0の範囲であることが判明した。 .
次に本発明の第二の発明につレ、て記載する。
本発明の第二の発明は、エイコサペンタエン酸及び Z又はその誘導体、ドコサへキ サェン酸及ぴノ又はその誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び/又はその 誘導体を有効成分とするへキサコサン酸低下剤であり、エイコサペンタエン酸及び/又 はその誘導体、ドコサへキサェン酸及び/又はその誘導体、並びに炭素数 20以上の モノエン酸及び/又はその誘導体としては、前記第一の発明と同一のものを用レ、ること ができる。 へキサコサン酸低下剤 Ig当りの有効成分である前記脂肪酸等の含有量は、エイコサ ペンタエン酸及び Z又はその誘導体を 20〜200mg、ドコサへキサェン酸及び Z又は その誘導体を 20〜200mg、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び/又はその誘導 体を 100〜400mgであることが好ましい。これにより、へキサコサン酸低下作用が顕著と なる。
さらに、前記と同様の理由から、へキサコサン酸低下剤 lg当りのビタミン A及びビタミ ン Dの含有量は、それぞれ 75 g以下及び 2. 5 /i g以下であることが好ましい。ビタミン A及びビタミン Dをそれぞれ 75 μ g以下及ぴ 2. 5 μ g以下とするために、前記のとおり精 製されたエイコサペンタエン酸及び 又はその誘導体、ドコサへキサェン酸及び Z又 はその誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び Z又はその誘導体の各原料を 使用することができる。更に、前記各種天然油脂力 ビタミン A及びビタミン Dを低減し た油脂を使用することができる。
本発明の第二の発明のへキサコサン酸低下剤を、経口用又は経腸用として使用した 場合における、へキサコサン酸低下作用を一層改善する有効投与量は、マウスによる 経口投与の試験結果から、エイコサペンタエン酸及び Z又はその誘導体、ドコサへキサ ェン酸及び Z又はその誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び Z又はその誘 導体がそれぞれ l〜60mg/体重 kg/1日、：!〜 75mgZ体重 kg/1日、及び 5〜150 mg/体重 kgZl日の範囲であることが判明した。
本発明の第二の発明のへキサコサン酸低下剤は、投与方法として、例えば、経口、経 管、及ぴ経腸によりヒト又は動物に投与することができる。また、これらの投与方法及び 治療目的に応じて、一般的な医薬製剤の形態である各種の剤型が選択可能である。そ の代表的なものとして、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等 を例示することができる。本発明の第二の発明のへキサコサン酸低下剤は、力かる剤型 に通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、懸濁化剤、界面活性剤、安定剤、 等張化剤等を上記必須成分と混合、撹拌等することにより調製することができる。
また、本発明の第二の発明のへキサコサン酸低下剤は、食事療法用として、一般的 な飲食品の形態である栄養組成物として摂食することができる。
本発明の有効成分であるエイコサペンタエン酸及び Z又はその誘導体、ドコサへキ サェン酸及び 又はその誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び Z又はその 誘導体は、マウスを用いた経口投与による急性毒性試験の結果、いずれも毒性が極め て低ぐ LD 5。 は 10gZ体重 kg以上であり、ヒト又は動物に対して安全に、.かつ副作用 が極めて少ない状態で使用することができる。
次に試験例を示して本発明を詳細に説明する。
試験例 1
この試験は、赤血球膜中のへキサコサン酸低下率、血中ビタミン A及びビタミン Dの濃 度を指標として、従来技術と本発明を比較するために行った。
(1)試料の調製
次に示す 3種類の試料を調製した。
試料 1 :本発明の実施例 1で調製したカプセル剤（lg当りエイコサペンタエン酸を 80mg、 ドコサへキサェン酸を 100mg、及び炭素数 20以上のモノエン酸を 180mg含有し、ビタ ミン A及びビタミン Dを実質的に含有しない油脂組成物を 250mg含有する。）。
試料 2：実施例 1におレ、て、エイコサペンタエン酸高含有精製魚油（日本水産株式会社 製）、ドコサへキサェン酸高含有精製魚油（クローダジャパン株式会社製)を用いず、大 豆油（日清製油株式会社製)を 620kg用いた以外は、実施例 1と同様にして調製した力 プセル (従来技術 1に相当する油脂組成物を 250mg含有するカプセル剤）。
試料 3 :従来技術 2に相当する油脂組成物である市販のタラ肝油入りソフトカプセル剤 (ワカサ株式会社製。 lg当りエイコサペンタエン酸を 80mg、ドコサへキサェン酸を 100 mg、及び炭素数 20以上のモノエン酸を 180mg含有し、ビタミン A及びビタミン Dをそれ ぞれ 1200 / g及び 9. 5 /x g含有する油脂組成物を lg含有する。 ) 0
(2)試験方法
(a)被検者及び投与方法
平均体重が 65kgであって、赤血球膜中のへキサコサン酸値 (総脂肪酸にしめるへキ サコサン酸の割合。）が異常値 (0. 20%以上）を示す社内男性ボランティア 60名を 3試 料群（1試料群 20名）に分けて試験した。
更に、各試料群を、油脂組成物の投与量（1日当り 、 2g、 5g、又は 7g)により、それ ぞれ 4群（総計 12群）に分け、各投与量で 8週間摂取させた。尚、特別な食事制限は行 わなかった。
(b)赤血球膜中のへキサコサン酸低下率の試験方法 試料摂取前及ぴ 8週間摂取後に、 EDTA'ニナトリウム入りの真空採血管 (テルモ株 式会社製）に、全血 2mlを被検者より採血し、 3000rpmで 10分間遠心分離し、上層の 血漿を除去し、下層の赤血球を分析試料とした。赤血球膜中のへキサコサン酸値は、 商業的分析を実施してレ、る大手臨床検査会社である株式会社ビー ·ェム ·エル社 (本 社：〒 151-0051東京都渋谷区千駄ケ谷 5—21— 3 ;http：〃 www.bml.co.jp/)に外注し て分析した。具体的には、溶媒抽出法を用いて、赤血球膜より脂質を抽出し、その構成 脂肪酸を誘導体化して、高速液クロマトグラフ法により各脂肪酸を定量し、総脂肪酸に しめるへキサコサン酸の割合を求めた（特開平 6—118078号公報記載の方法。）。
へキサコサン酸低下率 (A)は、試料摂取前のへキサコサン酸値と各試料 8週間摂取 後のへキサコサン酸値との差の値 (B)及び試料摂取前のへキサコサン酸値 (C)に基い て、次式により算出した。 A(%) = (B/C) X 100
(c)血中ビタミン A及びビタミン D (25— OHビタミン D)の濃度の試験方法
試料 8週間摂取後に、分離剤入りの真空採血管 (テルモ株式会社製）に、全血 2mlを 被検者より採血し、 3000 rpmで 10分間遠心分離し、上層の血清を分析試料とした。 ビタミン Aについては、高速液クロマトグラフ法により、 25— OHビタミン Dについては、 競合性蛋白結合分析法 (CPBA)により、いずれも商業的分析を実施している大手臨床 検査会社である株式会社エスアールエル社 (本社：〒 190-8567東京都立川巿曙町 2 -41 - 19 ; http： //www.srl-inc.co.jp/0分析方法の詳細は、 SRL 2000総合検査案内 誌に記載。 )に外注して分析し定量した。 尚、血中ビタミン A及び 25— OHビタミン Dの 濃度の基準値 (正常値）は、それぞれ20〜83 8ノ(11 (65〜27611；7 11)及ぴ10~55 ngZ mlである。
(3)試験結果
この試験の結果は、表 1に示すとおりである。表 1から明らかなとおり、本発明の試料 1 は、試料 3 (従来技術 2)、特にエイコサペンタエン酸及びドコサへキサェン酸を含有し ない試料 2 (従来技術 1)と比較して顕著なへキサコサン酸低下率を示すことが確認され た。
また、本発明の試料 1は、ビタミン A及びビタミン Dを高含量で含有している試料 3 (従 来技術 2)に比較して、長期間の摂取によっても、血中ビタミン A及びビタミン Dの濃度力 基準値 (正常値)の範囲に維持されることが認められた。 即ち、ビタミン A及びビタミン Dの過剰症を防止し、かつ経口用又は経腸用として使用 した場合のへキサコサン酸低下作用を一層改善するためには、エイコサペンタエン酸 及び 又はその誘導体、ドコサへキサェン酸及び/又はその誘導体、並びに炭素数 2 0以上のモノエン酸及び/又はその誘導体を含有し、かつ油脂組成物 1 g当りのビタミン A及びビタミン Dの含有量がそれぞれ 75 μ g以下及ぴ 2. 5 μ g以下であることを特徴と する油脂組成物を調製して、使用することが有効であることが判明した。
尚、炭素数 20以上のモノエン酸の種類を適宜変更して試験した力 ほぼ同様の結果が 得られた。また、試料 1のビタミン A及びビタミン Dの含有量を、油脂組成物 lg当りそれ ぞれ 75 μ g以下及び 2. 5 /z g以下の範囲内で適宜変更して試験した力 ほぼ同様の結 果が得られた。
(表 1)
Figure imgf000011_0001
試験例 2
この試験は、へキサコサン酸低下作用を有する油脂組成物中のエイコサペンタエン 酸及び Z又はその誘導体、ドコサへキサェン酸及び Z又はその誘導体、並びに炭素数
20以上のモノエン酸及び/又はその誘導体の好ましレ、含量を調べるために行った。 (1) 試料の調製 表 2に示す脂肪酸含量の油脂組成物試料を調製した。尚、全ての油脂組成物試料 は、その l g当りのビタミン A及びビタミン Dの含有量がそれぞれ 75 // g以下及び 2· 5 μ g以下となるように調製した。
(表 2)
mg/g 油脂
試験区 1 試験区 2 試験区 3 試験区 4
炭素数 20以上のモノエン酸 70 100 400 500
エイコサペンタエン酸 10 20 200 230
ドコサへキサェン酸 10 20 200 230
(1) 試験方法
(a)被検者及び投与方法
赤血球膜中のへキサコサン酸値（総脂肪酸に占めるへキサコサン酸の割合） 1 異 常高値（0.20%以上）を示す 35歳以上の社内ボランティア 40名を 4試験区に分け、各 試験区あたり 10名に対して試験を行った。各試料を 1日あたり 5 g、ゼラチンカプセルの 形態で 8週間摂取させた。特別な食事制限は行わなかった。
(b)赤血球膜中のへキサコサン酸低下率の試験方法
前記試験例 1と同一の方法により試験した。
(2) 試験結果
この試験の結果は、表 3に示すとおりである。
尚、試験区 4では、へキサコサン酸低下率は、 26%であり最も効果があった力 血小 板数の減少が、 10名中 6名にみられた。よって、赤血球膜のへキサコサン酸を低下さ せるためには、油脂組成物 lg中にエイコサペンタエン酸を 20〜200mg、ドコサへキサ ェン酸を 20〜200mg含有し、炭素数 20以上のモノエン酸を 100〜400mg含有する ことが好ましいことが判明した。
従って、へキサコサン酸低下作用を有する経口用又は経腸用の油脂組成物としては、 油脂組成物 lg当りエイコサペンタエン酸及び Z又はその誘導体を 20〜200mg、ドコサ へキサェン酸及び Z又はその誘導体を 20〜200mg、並びに炭素数 20以上のモノエン 酸及び Z又はその誘導体を 100〜400mg含有し、かつへキサコサン酸低下作用を有 する経口用又は経腸用の油脂組成物であって、油脂組成物 1 g当りのビタミン A及びビ タミン Dの含有量がそれぞれ 75 g以下及び 2. 5 以下である経口用又は経腸用の 油脂組成物が好ましい。 また、へキサコサン酸低下剤としては、へキサコサン酸低下剤 lg当りエイコサペンタエ ン酸及び/又はその誘導体の 20〜200mg、ドコサへキサェン酸及び Z又はその誘導 体の 20〜200mg、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び/又はその誘導体の 100 〜400mgを有効成分とするへキサコサン酸低下剤であって、かつへキサコサン酸低下 剤 lg当りのビタミン A及びビタミン Dの含有量がそれぞれ 75 /x g以下及び 2. 5 g以下 であるへキサコサン酸低下剤が好ましレ、。
(表 3)
試験区 1 試験区 2 試験区 3 試験区 4
へキサコサン酸低下率 (%) 8 20 25 26 実 施 例
次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明する力 s、本発明は以下の実施例に限 定されるものではない。
実施例 1
市販の精製菜種油（サミット製油株式会社製） 380kg、エイコサペンタエン酸高含有 精製魚油（日本水産株式会社製) 260kg,ドコサへキサェン酸高含有精製魚油（クロー ダジャパン株式会社製） 300kg、及び大豆油（日清製油株式会社製) 60kgを混合して、 lg当りエイコサペンタエン酸を 80mg、ドコサへキサェン酸を 100mg、及び炭素数 20 以上のモノエン酸を 180mg含有し、ビタミン A及びビタミン Dを実質的に含有しない油 脂組成物を調製した。
次いで、この油脂組成物を S本薬局方 1号ゼラチンカプセル (ァリメント工業社製）に 250mgずつ充填し、カプセルのキャップとボディーの接合部をゼラチンを用いてシール し、へキサコサン酸低下剤用カプセル剤 300万個を製造した。
得られたカプセル剤を、赤血球膜中のへキサコサン酸値が異常値 (0. 20%以上）を 示す社内ボランティア 10名に、 1日当り 20個を 8週間投与した結果、へキサコサン酸が 顕著に改善された。
実施例 2
市販のガドレイン酸（シグマ社製） lkg、エル力酸（シグマ社製） 560g、メン^ ^一デン オイル（シグマ社製。エイコサペンタエン酸 11%及びドコサへキサェン酸 14%含有） 27 60g、及び無水エタノール (和光純薬工業社製） 3kgを混合し、均一溶媒とし、エイコサ ペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、及び炭素数 20以上のモノエン酸を含有し、ビタミン A及びビタミン Dを実質的に含有しない油脂組成物を調製した。
次いで、この油脂組成物の混合溶液に炭酸カルシウム（和光純薬工業社製） 5680g を添カ卩し、練り合わせ均一なものとしたものを 40°Cで乾燥し、エタノールを除去した。 得られた組成物を、打錠機 (畑鉄鋼所社製)を使用して、 3t/m 2 の圧力で直接打錠 し、直径 10mm、重量 400mgの錠剤を得た。
錠剤の表面を、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセノレロース (信越化学社製） 8. 5kg とアセトン（三井石油化学社製） 100kgとの均一混合溶液で噴霧方式により被覆し、重 量 440mgのへキサコサン酸低下剤用錠剤（ 1錠当りエイコサペンタエン酸を 12mg、ド コサへキサェン酸を 15mg、及び炭素数 20以上のモノエン酸を 62mg含有し、ビタミン A及びビタミン Dを実質的に含有しない。） 20, 000個を製造した。
得られた錠剤を、赤血球膜中のへキサコサン酸値が異常値 (0. 20%以上)を示す社 内ボランティア 10名に、 1日当り 30個を 8週間投与した結果、へキサコサン酸が顕著に 改善された。
実施例 3
市販のゴンドイン酸（シグマ社製） 600g、エル力酸（シグマ社製） 500g、エイコサペン タエン酸（シグマ社製） 700g、ドコサへキサェン酸 (シグマ社製） 600g、及び精製オリー ブ油（ナカライテスタ社製） 7. 6kgを混合して、 lg りエイコサペンタエン酸を 70mg、ド コサへキサェン酸を 60mg、及び炭素数 20以上のモノエン酸を l lOmg含有し、ビタミン A及びビタミン Dを実質的に含有しない油脂組成物を調製した。
次いで、この油脂組成物を日本薬局方 1号ゼラチンカプセル (ァリメント工業社製）に 3 OOmgずつ充填し、カプセルのキャップとボディーの接合部をゼラチンを用いてシール し、へキサコサン酸低下剤用カプセル剤 3万個を製造した。
得られたカプセル剤を、赤血球膜中のへキサコサン酸値が異常値（0. 20%以上)を 示す社内ボランティア 10名に 1日当り 40個を 8週間投与した結果、へキサコサン酸が顕 著に改善された。 産業上の利用可能性 本発明の経口用又は経腸用の油脂組成物及び本発明のへキサコサン酸低下剤は、 へキサコサン酸低下作用を有するものであり、細胞膜の老化を改善することができるた め、生活習慣病の予防及び治療に有効に利用することができる。

Claims

請求の範囲
1.エイコサペンタエン酸及ぴ Z又はその誘導体、ドコサへキサェン酸及び Z又はその 誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び 又はその誘導体を含有し、かつへ キサコサン酸低下作用を有する経口用又は経腸用の油脂組成物。
2.油脂組成物 lg当たりのビタミン A及びビタミン Dの含有量が、それぞれ 75 // g以下及 ぴ 2. 5 μ g以下である請求項 1記載の経口用又は経腸用の油脂組成物。
3.エイコサペンタエン酸及び/又はその誘導体、ドコサへキサェン酸及び Z又はその 誘導体、並びに炭素数 20以上のモノエン酸及び Z又はその誘導体を有効成分とする へキサコサン酸低下剤。
4.へキサコサン酸低下剤 lg当たりのビタミン A及びビタミン Dの含有量力 それぞれ 75 μ g以下及び 2. 5 μ g以下である請求項 3記載のへキサコサン酸低下剤。
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