WO2002096466A1

WO2002096466A1 - Composition de medicament

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Publication number: WO2002096466A1
Application number: PCT/JP2002/004979
Authority: WO
Inventors: Yuso Tomohira
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2002-05-23
Publication date: 2002-12-05
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Description

明細書医薬用組成物技術分野

本発明は、医薬用組成物に関する。背景技術

低融点物質、例えばワックス状物質、グリセリン脂肪酸エステル等は、徐放性製剤、苦みをマスキングする製剤等の分野で利用されている。

例えば、特開平 7— 7 6 5 1 7号公報は、溶融したワックス状物質に不快な味を有する薬理活性物質を溶融又は分散させて製造した微小球形粒子の周囲を疎水性物質及び/又は水不溶性高分子からなる被膜で被覆した医薬製剤を開示している。

上記公報は、 7K不溶性高分子物質として胃溶性又は腸溶性の p H依存型水不溶性高分子物質を開示するに止まり、 P H非依存型水不溶性高分子物質を一切開示していない。また、該公報に記載の発明では、水不溶性高分子物質を溶解するために有機溶媒を使用しており、そのため該発明は、作業者への衛生上の悪影響、環境汚染、製剤中への残留等の問題を有している。

特開平 8— 1 4 3 4 5 0号公報は、易水溶性薬理活性物質、グリセリン脂肪酸エステル及び水不溶性物質を含有する徐放製剤を開示している。該徐放製剤は、易水溶性薬剤とグリセリン脂肪酸エステルとを混合し、溶融し、造粒した後、造粒物に水不溶性物質を混合し、再度造粒し、圧縮して製造されている。

しかしながら、ワックス状物質、グリセリン脂肪酸エステル等の低融点物質を使用した医薬製剤は長期安定性に乏しく、長期保存後の医薬製剤から薬理活性物質を放出する速度が低下するという欠点がある。

上記二つの公報は、医薬製剤を長期保存した後における薬理活性物質の放出速度につき全く開示していない。発明の開示

本発明は、保存安定性に優れ、製剤を長期間保存した後においても薬理活性物質の放出速度が変化し難い医薬製剤を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、溶融した低融点物質に P H非依存型水不溶性高分子物質を溶融し、得られる溶融混合物に薬理活性物質を溶融又は分散させた液状物を噴霧し、冷却して得られる製剤が、保存安定性に優れ、該製剤を長期間保存した後においても薬理活性物質の放出速度が殆ど変化しないことを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。

1 . 溶融した低融点物質に、薬理活性物質及び p H非依存型水不溶性高分子物質を溶解又は分散させてなる医薬用組成物。

2 . 低融点物質と p H非依存型水不溶性高分子物質との溶融混合物に、薬理活性物質を溶解又は分散させてなる医薬用組成物。

3. 低融点物質と p H非依存型水不溶性高分子物質との溶融混合物に薬理活性物質を溶解又は分散させた液状物を噴霧し、冷却して得られる医薬用組成物。

4 . 徐放性製剤又は速放性製剤として使用する上記 1、 2又は 3に記載の医薬用組成物。

5 . 低融点物質が、薬理的に許容される、融点が 4 0〜1 2 0での水不溶性又は水難溶性物質である上記 1〜 4のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

6 . 低融点物質が、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、パラフィン、マイクロクリスタリンヮックス、セレシン、硬化油、木ロウ、カカオ脂、カルナバロウ、ミツロウ、セ夕ノール、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ステアリン酸チタニウム、及びォレイン酸カルシウムからなる群から選ばれる 1種単独物質又は 2種以上の混合物である上記 1〜4のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

7 . p H非依存型水不溶性高分子物質が、ェチルセルロース、アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 R S、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R L、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、及び酢酸プロピオン酸セルロースからなる群から選ばれる 1種単独物質又は 2種以上の混合物である上記 1〜 4のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

8 . 薬理活性物質が、テオフィリン、シロスタゾ一ル、ダレパフロキサシン、カルテオロール、プロ力テロール、レバミピド、又はァリピブラゾールである上記 1〜 4のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

9 . 低融点物質が、薬理活性物質に対し 5 0〜 1 X 1 0 ⁵重量％含有している上記 1〜 4のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

1 0. p H非依存型水不溶性高分子物質が、低融点物質に対し 0 . 5〜 6 0重量％含有している上記 9に記載の医薬用組成物。

1 1 . 平均粒子径が 1 0〜： 1 4 0 0 程度の粒子である上記 1〜 4のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

1 2. 低融点物質、 p H非依存型水不溶性高分子物質、及び薬理活性物質を含み、低融点物質の粒子全体に、 p H非依存型水不溶性高分子物質及び薬理活性物質がそれぞれ分子状又は微粒子状で均一に分散している医薬用組成物。

1 3. 低融点物質、 p H非依存型水不溶性高分子物質、及び薬理活性物質を含み、低融点物質及び p H非依存型水不溶性高分子物質からなる均一な混合物又は分散体の粒子全体に、薬理活性物質が分子状又は微粒子状で均一に分散している医薬用組成物。

1 4. 徐放性製剤又は速放性製剤として使用する上記 1 2又は 1 3に記載の医薬用組成物。

1 5. 溶融した低融点物質に p H非依存型水不溶性高分子物質を溶解（溶融）又は分散させて溶融混合物とする工程、該溶融混合物に薬理活性物質を溶解又は分散させて液状物とする工程、及び該液状物を噴霧し、冷却して粒子とする工程からなる医薬用組成物の製造方法。

1 6. 医薬用組成物が徐放性製剤又は速放性製剤である上記 1 5に記載の方法。本発明の医薬用組成物には、徐放性製剤及び速放性製剤が包含される。各製剤は、対象疾患、薬剤の種類等により適宜選択することができる。

本発明の医薬用組成物に配合される薬理活性物質としては、特に限定がなく、公知のものを広く使用できる。このような薬理活性物質としては、例えば、呼吸器官用製剤、消化器官用製剤、循環器官用製剤、中枢神経用製剤、末梢神経用製剤、抗生物質製剤、化学療法剤、抗腫瘍剤、血小板凝集抑制剤、抗アレルギー剤、ビタミン剤等の各種製剤に配合される通常の薬理活性物質を挙げることができる。具体的には、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗高脂血症剤、循環器官用剤、抗血小板薬（血小板凝集抑制剤)、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管新生阻害剤、痛風治療剤等の各種製剤に配合される通常の薬理活性物質を挙げることができる。より具体的には、例えば、テオフィリン、シロス夕ゾール、ダレパフロキサシン、カルテオロール、プロ力テロール、レバミピド、ァリピブラゾール等が挙げられる。

低融点物質としては、薬理的に許容される融点が 4 0〜1 2 0 の水不溶性又は水難溶性物質を広く使用でき、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、パラフィン、マイク口クリスタリンワックス、セレシン、硬化油、木ロウ、カカオ脂、カルナバロウ、ミツロウ、セ夕ノール、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ステアリン酸チタニウム、ォレイン酸カルシウム等を挙げることができる。これら低融点物質は、 1種単独で又は 2種以上混合して使用される。上記低融点物質の中でも、グリセリン脂肪酸エステルが好ましく、グリセリンべヘン酸エステル及びダリセリンステアリン酸エステルが特に好ましい。

薬剤が不快な味（苦み等）を有する場合には、この低融点物質を用いることにより、薬物の不快な味をマスキングすることができ、かつ散在、粒剤、ドライシ口ップ剤等の製剤化を容易にすることができる。

p H非依存型水不溶性高分子物質としては、 p H非依存性を有している公知の水不溶性高分子物質を広く使用でき、例えば、ェチルセルロース、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S (オイドラギット R S— 1 0 0、オイドラギット R S— P〇（レーム社製）等)、アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 R L (オイドラギッ卜 R L— 1 0 0、オイドラギット R L— P O (レーム社製）等)、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース等を挙げることができる。これら p H非依存型水不溶性高^物質は、 1種単独で又は 2種以上混合して使用される。上記 p H非依存型水不溶性高分子物質の中で、ェチルセルロース、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S及びアミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 R Lが好ましい。中でもェチルセルロースがより好ましい。

低融点物質と薬理活性物質を溶融混合したものを噴霧冷却して得られる粒子は、放置しておくと通常ブロッキング（団結化）するが、この p H非依存型水不溶性高分子物質を添加するとブロッキングが抑制され、取り扱いが容易になる。

本発明の医薬用組成物中に、低融点物質は、薬理活性物質に対して通常 5 0〜 1 X 1 0 ⁵重量％、好ましくは 7 5〜 3 X 1 0 ⁴重量％、より好ましくは 1 0 0〜 1 X 1 0 ⁴重量％含有しているのがよい。

本発明の医薬用組成物中に、 p H非依存型水不溶性高分子物質は、低融点物質に対して通常 0 . 5〜6 0重量％、好ましくは 1〜5 0重量％、より好ましくは 2〜4 5重量％含有しているのがよい。

本発明組成物は、低融点物質に P H非依存型水不溶性高分子物質を溶解（溶融）又は分散し、これに薬理活性物質を溶解又は分散させてなるものである。本発明組成物の製剤形態としては、例えば、散剤、細粒剤、ドライシロップ剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。

本発明医薬用組成物（徐放性製剤及び速放性製剤）は、例えば、以下に示す各種の方法に従い製造される。

方法 A：

低融点物質を加熱溶融し、次いで溶融物に薬理活性物質及び p H非依存型水不溶性高分子物質を溶解（溶融）又は分散させて溶融混合物とした後、該溶融混合物を噴霧し、冷却して得た粒子から、散剤、細粒剤、ドライシロップ剤等の形態を有する本発明組成物が得られる。

低融点物質を溶融する際の温度は、低融点物質の融点以上、好ましくは融点より 1 o 以上高い温度であって、薬理活性物質の安定性に問題が生じない温度であればよい。

P H非依存型水不溶性高分子物質としては、医薬組成物中に均一に溶解（融解）又は分散するようにするため、通常 0 . l〜5 0 / m程度、好ましくは 0. 5〜 2 0 m程度の粉末のものが使用される。

薬理活性物質としては、医薬組成物中に均一に分散するようにするため、平均粒子径が通常 0 . ：!〜 1 0 0 m程度、好ましくは 0. 5 ~ 5 0 m程度の粉末のものが使用される。

低融点物質からなる溶融物に薬理活性物質及び P H非依存型水不溶性高分子物質を添加する順序は特に限定されない。溶融物に薬理活性物質を溶解又は分散した後に p H非依存型水不溶性高分子物質を溶解（溶融）又は分散してもよいし、溶融物に p H非依存型水不溶性高分子物質を溶解（溶融）又は分散した後に薬理活性物質を溶解又は分散してもよい。或いは、溶融物への薬理活性物質の溶解又は分散及び p H非依存型水不溶性高分子物質の溶解（溶融）又は分散を同時に行つてもよい。

好ましい方法を示せば、散剤、細粒剤等の形態を有する本発明組成物は、低融点物質を加熱溶融し、次いで該溶融物に p H非依存型水不溶性高分子物質を加え溶解（溶融）又は分散させて溶融混合物とし、得られる溶融混合物に更に薬理活性物質を溶解又は分散させて液状物とした後、該液状物を噴霧し、冷却することにより製造される。

該液状物の噴霧、冷却は、回転ディスク或いは加圧ノズル、二流体ノズルを用いた噴霧冷却装置（スプレークーラー）等の公知の手段を用いて行うことができる。冷却は、通常、室温程度で行えばよい。噴霧条件を適宜選択することにより、粒子を所望の粒径に調節することができる。

また、溶解液又は分散液を、公知の方法に従い、ブロック状又は薄い板状（フレーク状）に冷却固化し、これを粉砕して整粒し、所望の粒子径の粉末を得ることもできる。

この方法で得られる製剤粒子の平均粒子径は、通常 1 0〜 1 4 0 0 m程度、好ましくは 5 0〜 6 0 0； m程度である。製剤粒子の平均粒子径は、公知の方法、例えば篩分け法に従って求めることができる。本発明の医薬用組成物の製造方法によれば、徐放性製剤或いは速放性製剤のいずれの製剤形態も製造することができる。これらの製剤形態は、主薬の水溶性の度合いを考慮し、製剤粒子の粒子径等を調節することにより作り分けることが可能である。

方法 B ：

上記方法 Aで得られる製剤粒子に賦形剤、場合によつては更に結合剤を混合し、公知の方法に従って混合し、造粒し、場合によっては圧縮することにより、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の形態を有する本発明組成物が得られる。

賦形剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ブドウ糖、白糖、乳糖等の糖類、コーンスターチ、ポテトスターチ等の澱粉類、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシゥム等の無機塩類、結晶セルロース、カルボキシメチルス夕一チナトリウム、デキストリン、マクロゴール（例えば、ポリエチレングリコール 6 0 0 0、ポリエチレングリコール 4 0 0 0等）等が挙げられる。

結合剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビエルアルコール、プルラン、マクロゴ一ル（例えば、ポリエチレングリコール 6 0 0 0、ポリエチレングリコ一ル 4 0 0 0等）等が挙げられる。

上記方法 Bにより本発明組成物を製造するに当たり、賦形剤等と共に崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、着色剤等の各種製剤担体を使用することができる。崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルポキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルポキシメチルセルロース、結晶セルロース、クロスポピドン等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、ステアリン酸ポリオキシル、タリレク、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシ口キサン等が挙げられる。

流動化剤としては、例えば、軽質無水ゲイ酸等が挙げられる。着色剤としては、例えば、タール系色素等が挙げられる。

更に、上記各種の方法で得られる本発明組成物にメントール等の香料を担持させてもよい。

上記の、賦形剤、結着剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、着色剤、香料等の使用量は、使用する薬剤、目的とする製剤に応じて適宜選択することができる。

上述のようにして得られる本発明の医薬用組成物（本発明の徐放性製剤及び速放性製剤を含む）の構造は、低融点物質、 p H非依存型水不溶性高分子物質、及び薬理活性物質を含み、低融点物質の粒子全体に、 p H非依存型水不溶性高分子物質及び薬理活性物質がそれぞれ分子状又は微粒子状で均一に分散している。具体的には、ェチルセルロース等の p H非依存型水不溶性高分子物質及び薬理活性物質が、低融点物質の粒子の表面或いは表面近傍に局在した層構造ではなく、低融点物質の粒子全体に P H非依存型水不溶性高分子物質及び薬理活性物質のそれぞれが均一に分散しているものである。

また、本発明の医薬用組成物の構造は、低融点物質、 p H非依存型水不溶性高分子物質、及び薬理活性物質を含み、低融点物質及び p H非依存型水不溶性高分子物質からなる均一な混合物又は分散体の粒子全体に、薬理活性物質が分子状又は微粒子状で均一に分散している。

具体的には、薬理活性物質が、低融点物質及び p H非依存型水不溶性高分子物質からなるマトリックスの粒子の表面或いは表面近傍にのみ局在した層構造ではなく、該マトリックスの粒子全体に薬理活性物質が均一に分散しているものである。

ここで、「分子状で均一に分散」とは、均一な混合物の固体（固溶体）を形成していることいい、「微粒子状で均一に分散」とは、マトリックス全体に濃淡なく微粒子として散在していることをいう。

この点で、本発明の医薬組成物は、特開平 7— 7 6 5 1 7号公報記載の溶融ヮックス状物質と薬理活性物質からなる微少球形粒子を疎水性物質及び Z又は水不溶性高分子で被覆した製剤とは根本的に異なる構造を有している。さらに、本発明の医薬組成物は、特開平 8— 1 4 3 4 5 0号公報記載の易水溶性薬理活性物質とグリセリン脂肪酸エステルとを混合、溶融、造粒した後、水不溶性物質を混合、造粒、圧縮して製造される製剤とも根本的に異なる構造を有している。

本発明の医薬組成物において、低融点物質及び p H非依存型水不溶性高分子物質からなるマトリックスは物理的 ·化学的に安定であり、かつ該マトリックスは薬理活性物質を均一に分散担持している。そのため、本発明の医薬用組成物は、保存安定性に優れ、長期保存後においても薬理活性物質の放出速度が変化し難い。図面の簡単な説明

図 1は、実施例 1〜4及び比較例 1で製造した直後の各製剤におけるテオフィリンの溶出率（％) と経過時間との関係を示すグラフである。

図 2は、実施例：！〜 4及び比較例 1で製造した各製剤を 5 0 で 1週間保存した後における各製剤のテオフィリンの溶出率（％) と経過時間との関係を示すグラフである。

図 3は、実施例 5及び比較例 2で製造した各製剤の製造直後並びに 5 01で 2 ヶ月及び 3ヶ月間保存した後における各製剤のテオフィリンの溶出率（％) と経過時間との関係を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例及び比較例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。尚、以下で使用される各種成分の詳細は、以下の通りである。

A成分（薬理活性物質）

テオフィリン：平均粒子径約 5 m

B成分（低融点物質）

グリセリンべヘン酸エステル：商品名ポエム B— 2 0 0、理研ビタミン社製 C成分（p H非依存型水不溶性高分子物質）

C - 1 ：ェチルセルロース、商品名エトセル 7 c p s スタンダードプレミアム、ダウ社製

C - 2 ：ァミノアルキルメタクリレートコポリマー R S、商品名オイドラギット R S _ P O、レーム社製実施例 1〜4

グリセリンべヘン酸エステル（B成分）を約 1 4 0でに加熱溶融し、次いでこれにェチルセルロース（C— 1成分）又はアミノアルキルメタクリレートコポリマー R S (C— 2成分）を添加して溶融した。この溶融物に、平均粒子径約 5 ^ mのテオフィリン（A成分）を添加して、ホモミキサーで均一になるまで撹拌し分散した。これら各成分の配合割合（重量）を表 1に示す。

得られた分散液を、直径約 1 5 c mの回転ディスクを用いて回転数約 2 0 0 0 r p mにて噴霧冷却した。得られた粒子を目開き 5 0 0 の篩を通して整粒し、本発明の徐放性製剤を得た。比較例 1

C成分を使用しない以外は、上記実施例と同様にして、徐放性製剤を得た _t

試験例 1

上記実施例 1〜4及び比較例 1で製造した直後の各製剤（テオフィリン含有量 1 0 O mg相当分）を精製水 9 0 O m 1に入れ、日本薬局方 1 3 溶出試験法のパドル法（パドル回転数 7 5 r p m) に従い、テオフィリンの溶出率（％) を測定した。製剤を精製水に入れてからの経過時間と溶出率との関係を求め、その結果を図 1に示す。

上記実施例 1〜4及び比較例 1で製造した各製剤を 5 0でで 1週間保存した後、上記と同様にして、テオフィリンの溶出率（％) を測定した。製剤を精製水に入れてからの経過時間と溶出率との関係を求め、その結果を図 2に示す。図 1及び図 2から次のことが明らかである。

本発明の徐放性製剤は、保存安定性に優れ、製造直後の製剤と 5 0でで 1週間保存した製剤との間に、テオフィリンの溶出速度に殆ど変化は認められなかった。これに対して、比較例 1の製剤は、製造直後の製剤と 5 0 で 1週間保存した製剤との間で、テオフィリンの溶出速度に大きな変化が認められた。即ち、 5 0 で 1週間保存した比較例 1の製剤のテオフィリン溶出速度は、製造直後における比較例 1の製剤のそれに比し、大きく低下していた。実施例 5

グリセリンべヘン酸エステル（B成分）を約 1 4 0 に加熱溶融し、次いでこれにェチルセルロース（C一 1成分）を添加して溶融した。この溶融物に、平均粒子径約 1 0 mのテオフィリン（A成分）を添加して、ホモミキサーで均一になるまで撹拌し、分散又は溶融した。これら各成分の配合割合（重量）を表 2に示す。

得られた溶融混合物を、直径 1 . 6 mのスプレークーラー（〇C— 1 6、大川原化工機社製）を用い、ディスク回転数 1 5 0 0 0 r pmにて噴霧し、造粒した。得られた粒子を目開き 3 5 5 mの篩を通して整粒し、本発明の速放性製剤を得た。比較例 2

C成分を使用しない以外は、上記実施例 5と同様にして、製剤を得た _t 表 2

試験例 2

上記実施例 5及び比較例 2で製造した直後の各製剤（テオフィリン含有量 1 0 O m g相当分）を精製水 9 0 O m lに入れ、日本薬局方 1 3 溶出試験法のパドル法（パドル回転数 7 5 r pm)に従い、テオフィリンの溶出率 ( )を測定した。製剤を精製水に入れてからの経過時間と溶出率との関係を求め、その結果を図 3 に示す。

上記実施例 5及び比較例 2で製造した各製剤を 5 0 X：で 2ヶ月及び 3ヶ月間保存した後、上記と同様にして、テオフィリンの溶出率（％) を測定した。製剤を精製水に入れてからの経過時間と溶出率との関係を求め、その結果を図 3に併せて示す。

更に、図 3における 1時間経過後のテオフィリンの溶出率（％) に着目し、製造直後に比べて、 5 0 ：， 2ヶ月後及び 5 0で， 3ヶ月後にテオフィリンの溶出率（％) がどのように変化するかを調べた。即ち、製造直後のテオフィリンの溶出率（％) を 1 0 0 (基準値）とし、これを基準にして 5 0 °C， 2ヶ月後のテオフィリンの溶出率（％) 及び 5 0 ， 3ヶ月後のテオフィリンの溶出率（％) を換算し、数値化した。この数値を 1時間後のテオフィリン溶出量の変ィ匕率（％) とした。結果を表 3に示す。

表 3

図 3及び表 3から次のことが明らかである。

本発明の速放性製剤は、保存安定性に優れ、製造直後の製剤と 5 0 で 2ヶ月又は 3ヶ月間保存した製剤との間に、テオフィリンの溶出速度が僅かに低下するだけで、殆ど変化は認められなかった。

これに対して、比較例 2の製剤は、製造直後の製剤と 5 0でで 2ヶ月又は 3ケ月保存した製剤との間で、テオフィリンの溶出速度に大きな変ィ匕が認められた。即ち、 5 O :で 2ヶ月及び 3ヶ月間保存した比較例 1の製剤のテオフィリン溶出速度は、製造直後における比較例 1の製剤のそれに比し、大きく低下していた。本発明の医薬用組成物は、保存安定性に優れ、製剤を長期間保存した後においても薬理活性物質の放出速度が変化し難いという利点を備えている。従って、本発明の医薬用組成物は、比較的長期間の保存が可能であり、かつ安定した薬理活性物質の放出速度を維持することができるため、質の高い医薬品の提供が可能となる。

更に、本発明では、本発明組成物製造時に有機溶媒を使用していないので、作業者への衛生上の悪影響、環境汚染、製剤中への残留等の問題が生じない。

Claims

請求の範囲

3 . 低融点物質と p H非依存型水不溶性高分子物質との溶融混合物に薬理活性物質を溶解又は分散させた液状物を噴霧し、冷却して得られる医薬用組成物。

4. 徐放性製剤又は速放性製剤として使用する請求の範囲第 1、 2又は 3に記載の医薬用組成物。

5 . 低融点物質が、薬理的に許容される、融点が 4 0〜 1 2 0 の水不溶性又は水難溶性物質である請求の範囲第 1〜4のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

6 . 低融点物質が、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、パラフィン、マイクロクリスタリンヮックス、セレシン、硬化油、木ロウ、カカオ脂、カルナバロウ、ミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ステアリン酸チタニウム、及びォレイン酸カルシウムからなる群から選ばれる 1種単独物質又は 2種以上の混合物である請求の範囲第 1〜4のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

7 . p H非依存型水不溶性高分子物質が、ェチルセルロース、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー Rし酢酸セルロース、酢酸酪酸セル口一ス、及び酢酸プロピオン酸セルロースからなる群から選ばれる 1種単独物質又は 2種以上の混合物である請求の範囲第 1〜 4のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

8 . 薬理活性物質が、テオフィリン、シロス夕ゾ一ル、ダレパフロキサシン、カルテオロール、プロ力テロール、レバミピド、又はァリピブラゾールである請求の範囲第 1〜 4のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

9.. 低融点物質が、薬理活性物質に対し 5 0〜1 X 1 0 ⁵重量％含有している請求の範囲第 1〜4のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

1 0. p H非依存型水不溶性高分子物質が、低融点物質に対し 0. 5〜 6 0重量％含有している請求の範囲第 9に記載の医薬用組成物。

1 1 . 平均粒子径が 1 0〜 1 4 0 0 m程度の粒子である請求の範囲第 1〜 4 のいずれか 1に記載の医薬用組成物。

1 2 . 低融点物質、 p H非依存型水不溶性高分子物質、及び薬理活性物質を含み、低融点物質の粒子全体に、 p H非依存型水不溶性高分子物質及び薬理活性物質がそれぞれ分子状又は微粒子状で均一に分散している医薬用組成物。

1 4. 徐放性製剤又は速放性製剤として使用する請求の範囲第 1 2又は 1 3に記載の医薬用組成物。

1 5.. 溶融した低融点物質に P H非依存型水不溶性高分子物質を溶解（溶融）又は分散させて溶融混合物とする工程、該溶融混合物に薬理活性物質を溶解又は分散させて液状物とする工程、及び該液状物を噴霧し、冷却して粒子とする工程からなる医薬用組成物の製造方法。

1 6. 医薬用組成物が徐放性製剤又は速放性製剤である請求の範囲第 1 5に記載の方法。