WO2003013494A1 - Agent curatif pour arthrosis deformans - Google Patents

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WO2003013494A1
WO2003013494A1 PCT/JP2002/007961 JP0207961W WO03013494A1 WO 2003013494 A1 WO2003013494 A1 WO 2003013494A1 JP 0207961 W JP0207961 W JP 0207961W WO 03013494 A1 WO03013494 A1 WO 03013494A1
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hydroxy
methyl
aminopentanamide
osteoarthritis
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Yoshizo Maeda
Kazunori Yamashita
Koji Ogawa
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for osteoarthritis.
  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for osteoarthritis containing a hydroxamic acid derivative compound represented by the formula or a non-toxic salt thereof as an active ingredient.
  • Matrix meta-oral proteinase (hereinafter abbreviated as MM ⁇ ⁇ ) is a neutral meta-oral proteinase having zinc (hereinafter abbreviated as Zn 2+ ) at its active center, and has a different primary structure to date. More than one molecular species has been identified. Specifically, stromal collagenase (MMP-1), leukocyte collagenase (MMP-8), collagenase 13 (MMP-13), gelatinase A (MMP-2), and gelatinase B (MMP-9) ), Stromlysin 1 (MMP-3), stromlysin 2 (MMP-10), matrilysin (MMP-7), meta-oral elastase (MMP-12) and the like.
  • MMP-1 stromal collagenase
  • MMP-8 leukocyte collagenase
  • MMP-13 collagenase 13
  • MMP-2 gelatinase A
  • MMP-2 gelatinase B
  • MMP-9 Stromly
  • MMPs are used under physiological conditions for collagen, laminin, and proteogli. By decomposing can, fibronectin, elastin, gelatin, etc., it acts on the growth and remodeling of joint tissues, bone tissues, connective tissues, etc. It is thought that the destruction of various tissues in the disease state is caused by an increase in the expression or activity of MMP due to the disruption of the regulatory function of MMP. For example, MMPs — 1, 2, 3, 8, 9, and 13 are highly expressed at the site of cartilage destruction in osteoarthritis patients, and these MMPs are strongly involved in cartilage matrix degradation. Have been reported [Ayumi of Medicine, 182, 549-553 (1997); J. Clin. Invest., M, 678-685 (1989)].
  • Osteoarthritis is a disease that accounts for the majority of arthralgia seen in middle-aged and elderly people. Degeneration of articular cartilage causes a decrease in elasticity, wear and tear, and cartilage. It promotes ossification of the bones and new bone formation around the joint margins. Finally, the articular cartilage is lost and the bones are exposed on the joint surface, causing symptoms such as joint pain and synovial fluid retention. Commonly affected joints include knees, hips, spinal cord, elbows, shoulders, and fingers. The cause is often unknown.
  • Non-steroidal analgesics and anti-inflammatory drugs are used as first-line drugs for the treatment, and joint injection therapy of hyaluronan preparations that enhance the lubricating function of joints and have anti-inflammatory effects has also been conducted. However, these are only symptomatic treatments, and fundamental treatments have not been established.
  • Patent applications citing osteoarthritis as an indication for compounds having an MMP inhibitory action include, for example, GB2268934 and EP606046.
  • MMP inhibitor CGS-27023A (2 (R)-[N- (4-methoxyphenylsulfonyl) -N- (3-pyridylmethyl) amino] -3-methylbutanohydroxamic acid hydrochloride) has been reported to be effective in the egret OA model [Inflamm Res 44, Supplement 2, S117-S 118, (1995)].
  • MMP inhibitors are expected to be a therapeutic and / or Z- or prophylactic agent.
  • MMP inhibitors it is natural that not all known MMP inhibitors are effective in treating osteoarthritis, and at present it has not yet been realized.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found for the first time that the hydroxamic acid derivative compound represented by the formula (I) or a non-toxic salt thereof is effective for osteoarthritis.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom, C 1-8 alkyl, or C 1-8 alkyl substituted by one OR 2
  • R 2 represents a hydrogen atom, C 1-8 alkynole, benzyl, or C 1-8 alkoxy
  • the hydroxamic acid derivative represented by the formula (I) is a compound described in W099 / 19296 as a compound having an MMP inhibitory action.
  • an aminobutane comprising a compound represented by the formula (I) Since acid derivatives have MMP inhibitory activity, they can be used for rheumatism, osteoarthritis, pathological bone resorption, osteoporosis, periodontal disease, interstitial nephritis, arteriosclerosis, emphysema, liver cirrhosis, corneal damage, metastatic infiltration of cancer cells, Effective for proliferative diseases, autoimmune diseases (such as Crohn's disease and Shugren's disease), diseases caused by leukocyte cell emigration and invasion, angiogenesis, multiple sclerosis, aortic aneurysm, endometriosis, etc. It is described. However, there is no description that the compound represented by the formula (I) is effective for osteoarthritis.
  • C1-8 alkyl means methinole, ethynole, propyl, pentinole, pentyl, hexinole, heptinol, octyl group and isomers thereof.
  • one OR 2 and is C 1 to 8 alkyl which is substituted, methyl one single OR 2 is substituted, Echinore, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, Okuchiru groups and their It is a different body.
  • the C 1-8 alkyl substituted by the C 1-8 alkoxy group is selected from methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and isomers thereof.
  • One group is a substituted methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • the symbol represents a bond representing an isomer or a mixture thereof due to the presence of an asymmetric carbon, and specifically, a bond attached to the front of the paper. The symbol indicating that it is connected to the other side of the paper. ⁇ '"'" I or a mixture thereof.
  • alkyl groups and alkoxy groups include straight-chain and branched ones.
  • isomers R, S, ⁇ , / 3, enantiomers, diastereomers
  • optically active has optical activity (D, L, d, 1), chromatographic separation Polar substances (high polar substances, low polar substances), equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, and racemic mixtures are all included in the present invention.
  • R 1 all of the groups represented by R 1 are preferred, but more preferably a hydrogen atom, C 1-4 alkanoquinole, or C 1-4 alkyl substituted with one OR 2 .
  • R 2 all the groups represented by R 2 are preferred, but more preferably a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, benzinole, or C 1-4 alkyl substituted with one C 1-4 anorecoxy. .
  • R 1 particularly preferable examples include a hydrogen atom, methyl, ethyl, methoxymethylinole, ethoxymethylinole, ethoxyxetinole, benzyloxymethyl, methoxymethoxymethyl, and methoxyethoxymethyl.
  • the compounds used in the present invention may be used in the form of the following non-toxic salts.
  • the salt is preferably a non-toxic, water-soluble salt.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkali earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium). , Triethylamine, methinoleamine, dimethylamine, pentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) amine, lysine, arginine, N-methinole-D-dalcamine) Salts.
  • the compound used in the present invention or a non-toxic salt thereof may be converted into a hydrate by a known method.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced by the method described in W099 / 19296. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • Figure 1 shows that various doses of N-hydroxy-5-hydroxy-2 (S) -methyl-4 (S)-(4-phenoxybenzoyl) aminopentanamide (Compound (II)) 4 is a graph showing the effect of suppressing the eroded area of large ffil bone when administered twice daily.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The efficacy of the compound of the present invention for osteoarthritis was proved, for example, by the following experiment on a partial resection of the outer half moon of the egret.
  • a heron female Kbs: NZW (Healthy) heron was preliminarily reared for one week, and a meniscectomy operation was performed by the following method.
  • the heron was anesthetized with a 2% injection of Seractal (0.05 ml / kg) administered subcutaneously to the back of the neck and a nembutal injection (20 mg / kg) intravenously in the margin of the auricle.
  • Seractal 0.05 ml / kg
  • nembutal injection 20 mg / kg intravenously in the margin of the auricle.
  • the right knee was disinfected with cold tincture diluted 5-fold with distilled water. If necessary, 2% of xylocaine injection was dropped into the incised area to perform local anesthesia.
  • the epithelium and joint capsule outside the knee of the right hind limb were cut at 90 ° to the patella ligament, the lateral collateral ligament was cut off, and then the seed bone ligament was cut off.
  • Bosmin injection was dropped for hemostasis.
  • the tissue connected to the tissue in front of the outer meniscus was pinched with forceps, the meniscus was pulled out, and the central 1Z3 was excised.
  • the operative site was washed with physiological saline injection solution, and the synovium and joint capsule were sutured.
  • the muscularis and outer skin were also sutured, respectively.
  • Anesthesia was performed by injecting Nemptal injection (40 mg Zkg) into the marginal vein of the pinna. Thereafter, the animals were sacrificed by exsanguination and the right knee joint was collected. The knee joint was dissected and femoral and tibial heads were collected. Femoral and tibial heads were stored at room temperature in 10% neutral buffered formalin. After all samples were collected, the femur and tibia were masked. The erosion area was measured using a stereo microscope.
  • the above experimental model is capable of inducing cartilage rupture very similar to human osteoarthritis and is generally recognized as an OA model.
  • the compound represented by the formula (I) was found to exhibit high efficacy. Therefore, it can be determined that the compound represented by the formula (I) is effective for osteoarthritis.
  • the toxicity of the compound represented by the formula (I) is extremely low, and it can be judged that the compound is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the minimum lethal dose of compound (II) after a single oral administration in rats was 2000 mg kg or more.
  • hydroxamic acid derivative represented by the formula (I) which has an inhibitory effect on matrix meta-oral proteinases such as gelatinase, stromlysin or collagenase used in the present invention, or a non-toxic salt thereof is used in animals including humans. It is useful for the treatment and / or prevention of osteoarthritis, especially in humans.
  • the compound represented by the formula (I) or a non-toxic salt thereof is
  • the compound may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs to reduce the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the compound represented by the formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of separate preparations for administration. Is also good.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • the administration with the time difference may be performed by administering the compound represented by the formula (I) first and then administering another drug, or administering the other drug first and then administering the compound represented by the formula (I). May be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • Diseases in which a prophylactic and / or therapeutic effect is exerted by the above concomitant drug are not particularly limited, and may be any disease that complements and / or enhances the prophylactic and / or therapeutic effects of the compound represented by formula (I).
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by formula (I) on osteoarthritis include, for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs, Inhibitor, Anti-inflammatory enzyme, Chondroprotector, T cell inhibitor, TNF o: Inhibitor, Prostaglandin synthase inhibitor, IL-6 inhibitor, Interferon y agonist, 1-1-1 inhibitor, Prostagland Gins, phosphodiesterase 4 inhibitors and the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin; dialuminate, diflunisal, indomethacin, suprofen, ⁇ fenamate, dimethylisopropylazulene, bufexamac, fenolebinac, zikuguchi fenac, Tonolemethin nato Lium, Clinolyl, Fenbufen, Napmetone, Progourmetasin, Indomethacin Phanorenesinole, Acemethasin, Prognolemethasin Maleate, Ampfenac Natlume, Mofuezorak, Etodolac, Ibuprofen, Ibuprofen Piconore, Naproxen, Flurbiprofen, Flurubip Oral fenaxetinore, Ketoprofen, Fenoprofen canolecidium, Thiaprofen, Oxaprozin,
  • steroids examples include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furanoleponate, betamethasone dipropionate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate, betamethasone valerate, difluprednate, pudesoed, and steroids.
  • Oral medicines and injections include cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, and sodium acetate Noledroconoretisone, Prednisolone, Predozolone acetate, Predozodisodisodium succinate, Predozolone succinate acetate, Prednisolone phosphate natrium, Halopredone acetate, Methylprednisolone acetate, Methylprednisolone acetate, Metinoreprednisolone sodium succinate Triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone palmitate, paramethasone acetate, betamethasone and the like.
  • Inhalants include betamethasone propionate, flutizonzonate propionate, pudesonide, flunisolide, triamcinomouth, ST-126P, cycle, dexamethasone paromithionate, mometasone francanoleponate, Plasteron snorrephonate, deflazacort, methyl / leprednisolone reptanate, methylprednisolone sodium succinate and the like.
  • cartilage protective agent examples include sodium hyaluronate, dalcosamine, chondroitin sulfate, and glycosaminoglycan polysulfate.
  • the mass ratio of the compound represented by the formula (I) to the other drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually from 1 ng to 100 mg per adult, once to several times a day. Once orally or per adult per serving, It is administered parenterally once to several times a day in the range of 0.1 1 ⁇ to 1 O mg, or continuously intravenously for 1 to 24 hours a day.
  • a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient in some cases, or administration outside the range may be necessary.
  • an oral solid agent When administering a compound of the formula (I) or a combination of a compound of the formula (I) and another drug, an oral solid agent, an oral solution, and parenteral administration for oral administration It is used as injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsenoles include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances is intact or excipients (latatose, mannitol, gnorecose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polypropylcellulose).
  • excipients lactatose, mannitol, gnorecose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders hydroxypropylcellulose, polypropylcellulose.
  • disintegrant calcium fiber glycolate, etc.
  • lubricant magnesium stearate, etc.
  • solubilizer solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is formulated and used in the usual manner.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcenolol phthalate, etc.
  • a coating agent such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more of the active substances may be replaced by commonly used diluents (purified water, ethanol). Or a mixture of them).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • Topical dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, compresses, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, and Nasal preparations and the like are included. They contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by grinding or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from those known or commonly used.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adenoic acid esternole, myristinic acid ester, nonoremitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • Waxes beeswax, spermaceti, ceresin, etc.
  • surfactants polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester, etc.
  • higher alcohols cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oil dimethylpoly Siloxane, etc.
  • hydrocarbons hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols ethylene glycol, diethylene glycolone, propylene dariconeole, polyethylene glycolonele, mac
  • vegetable oils castor oil, olive oil, sesame oil, turpentine oil, etc.
  • animal oils mink oil, egg yolk oil, squalane, squalene, etc.
  • water absorption enhancer, anti-rash agent
  • it may contain humectants, preservatives, stabilizers, antioxidants, flavors and the like.
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by fusing one or more active substances to a base.
  • Gel base Is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethyl cenoroleose, hydroxyxetinoresenorelose, hydroxypropinoreserose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agents (trityl) Ethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, absorption enhancers, rash preventives, used alone or in combination of two or more .
  • preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene) Lenalkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, an absorption promoter, and a rash P-blocking agent are used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base, forming a kneaded product, and spreading and applying the mixture on a support.
  • the compress base is selected from those known or commonly used. For example, thickeners (polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylsenorelose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc) , Calcium, magnesium, etc.), water, a dissolution aid, a tackifier, and a rash preventive agent alone or as a mixture of two or more.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material and spreading and applying the same on a support.
  • the base for the patch is selected from known or commonly used ones. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers and rash preventive agents may be used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances may be dissolved or suspended in one or more selected from water, alcohols (such as ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifiers, and suspending agents.
  • Alcohols such as ethanol, polyethylene glycol, etc.
  • higher fatty acids such as ethanol, polyethylene glycol, etc.
  • glycerin such as ethanol, polyethylene glycol, etc.
  • soap such as ethanol, polyethylene glycol, etc.
  • Propellants, inhalants, and sprays may be used in addition to commonly used diluents, buffers to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium chloride, sodium citrate, or citrate. May be contained.
  • stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium chloride, sodium citrate, or citrate. May be contained. The method for producing sprays is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Good. They are prepared by sterilization or aseptic procedures in the final step. Also sterile The solid preparation of the present invention, for example, a lyophilized product, can be manufactured and then sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosol formulations, powders for inhalation, and solutions for inhalation, which are used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. May be used.
  • preservatives benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents for example, preservatives (benzalkonium chloride, paraben, etc.), coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium salt, concentrated glycerin, etc.)
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents sodium salt, concentrated glycerin, etc.
  • a viscous agent such as cariboxybul polymer
  • an absorption enhancer as needed.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents benzalkonium chloride, It is prepared by properly selecting an absorption promoter and the like as needed.
  • a nebulizer (atomizer, nebulizer) is usually used to administer inhaled liquids, and a powdered inhaler is usually used to administer inhaled powders.
  • fibrous substances for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for vaginal administration, which contain one or more active substances and are prescribed in a usual manner.
  • the solution is sterilized in the usual way, filled into ampoules in 5 ml portions, freeze-dried in the usual way, and 100 ampoules containing 20 mg of active ingredient in one ampule I got

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Description

変形性関節症治療剤
技術分野
本発明は、 変形性関節症の治療剤に関する。
さらに詳しく言えば、 マトリックスメタ口プロティナーゼ阻害活性を有す 明
る式 （I) 書
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるヒドロキサ ム酸誘導体化合物、 またはその非毒性塩を有効成分として含有する変形性関 節症の治療および Ζまたは予防剤に関する。
背景技術
マトリ ックスメタ口プロティナーゼ （以下、 MM Ρと略記する。 ） は活性 中心に亜鉛 （以下、 Zn2+と略記する。 ） を有する中性メタ口プロティナ一 ゼであり、 現在までに一次構造の異なる 20種類以上の分子種が同定されて いる。 具体的には、 間質†生コラゲナーゼ （MMP— 1) 、 白血球コラゲナー ゼ （MMP— 8) 、 コラゲナーゼ一3 (MMP - 1 3) 、 ゼラチナーゼ A (M MP- 2) 、 ゼラチナーゼ B (MMP— 9) 、 ス トロムライシン 1 (MMP —3) 、 ストロムライシン 2 (MM P- 10) 、 マトリライシン (MMP— 7) 、 メタ口エラスターゼ （MMP—12) 等が挙げられる。
MMPは、 生理的状況下においてはコラーゲン、 ラミニン、 プロテオグリ カン、 フイブロネクチン、 エラスチン、 ゼラチン等を分解することにより関 節組織、 骨組織、 結合組織などの成長および組織改築などに作用している。 し力、し、 病態における各種組織の破壊は、 MM Pの調節機能の破綻から、 M M Pの発現または活性が上昇することによると考えられる。 例えば、 MM P — 1、 2、 3、 8、 9、 1 3が変形性関節症患者の軟骨破壊部位で高発現し ていること、 また、 これらの MM Pが軟骨基質の分解に強く関与しているこ とが報告されている [医学のあゆみ, 182, 549-553 (1997) ； J. Clin. Invest., M, 678-685 (1989) ] 。
一方、 変形性関節症 （osteoarthritis； O A) は、 中高年者にみられる関節痛 の大半を占める疾患であり、 関節軟骨の退行性変性のため弾力性の低下、 摩 滅、 亀裂などが起こり、 軟骨の化骨増殖や関節周縁における新骨形成が促さ れ、 ついに関節軟骨が消失して骨が関節面に露出し、 関節痛や関節液貯留な どの症状を呈する。 好発罹患関節としては、 膝、 股、 脊髄、 肘、 肩、 手指な どがある。 またその原因は不明なものが多い。 その治療の第一選択薬として は、 非ステロイド性の鎮痛剤、 抗炎症剤が用いられており、 また、 関節の潤 滑機能を高め、 抗炎症作用もあるヒアル口ン酸製剤の関節注入療法も行なわ れている。 しかし、 これらはあくまで対症療法にすぎず、 根本的治療法は確 立していない。
MM P阻害作用を有する化合物の適応疾患に変形性関節症を挙げている特 許出願として、 例えば、 GB2268934号明細書、 EP606046号明細書がある。 ま た、 MM P阻害剤である CGS-27023A ( 2 (R) - [N— ( 4—メトキシフエ ニルスルホニル） 一 N— ( 3—ピリジルメチル) ァミノ] —3—メチルブタ ノヒドロキサム酸'塩酸塩） がゥサギ O Aモデルで有効である旨の報告があ る [Inflamm Res 44, Supplement 2, S117-S 118, (1995) ] 。 しかし現在、 MM P 阻害作用を有する化合物での変形性関節症の治療およぴ Zまたは予防剤は存 在しないし、 それを対象に開発が進められている MM P阻害作用を有する化 合物は極わずかである t 発明の開示
前記したように、 変形性関節症の治療および Zまたは予防剤の提供が切望 されており、 MM P阻害剤がその治療および Zまたは予防剤となることが期 待されている。 しかし、 既に知られている MM P阻害剤のすべてが変形性関 節症に有効であるとは限らないのは当然のことであり、 まだその実現には至 つていないのが現状である。
以上のような状況下で、 本発明者らは鋭意検討を行なった結果、 式 （I ) で示されるヒドロキサム酸誘導体化合物、 またはその非毒性塩が変形性関節 症に有効であることを初めて見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式 （I )
の
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1は水素原子、 C l〜8アルキル、 または一 O R 2が置換した C 1 〜 8アルキル表わし、 R 2は水素原子、 C l〜8アルキノレ、 ベンジル、 または C 1〜8アルコキシが置換した C 1〜8アルキルを表わす。 ただし、 N—ヒ ドロキシ一 5—エトキシメチルォキシ _ 2 ( S ) 一メチル _ 4 ( S ) 一 （4 一フエノキシベンゾィノレ) ァミノペンタンアミ ドを除く。 ) で示されるヒ ド ロキサム酸誘導体化合物、 またはその非毒性塩を有効成分として含有する変 形性関節症治療および/または予防剤に関する。
式 （I ) で示されるヒドロキサム酸誘導体は、 MM P阻害作用を有する化 合物として、 W099/19296号明細書に記載された化合物である。
該明細書に記載によると、 式 （I ) で示される化合物を含むアミノブタン 酸誘導体は、 MM P阻害作用を有するため、 リウマチ、 骨関節炎、 病的骨吸 収、 骨粗鬆症、 歯周病、 間質性腎炎、 動脈硬化、 肺気腫、 肝硬変、 角膜損傷、 ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、 自己免疫疾患 （クローン病、 シュグレン 病等） 、 白血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾患、 血管新生、 多発性硬 化症、 大動脈瘤、 子宮内膜症等に有効であると記載されている。 しかし、 式 ( I ) で示される化合物が、 変形性関節症に有効である旨の記載は存在しな レ、。
MM Pと変形性関節症 （O A) には、 何らかの関わりがあることは知られ ている。 しカゝし、 本発明者らがいくつかの MM P阻害剤を、 実際の O A病態 モデルとして評価されているゥサギ外側半月部分切除モデルにかけてみたと ころ、 式 （I ) で示される化合物が有効性を示した。 発明の詳細な説明
本発明で使用する化合物を示す式 （I ) において、 C l〜8アルキルとは メチノレ、 ェチノレ、 プロピル、 プチノレ、 ペンチル、 へキシノレ、 へプチノレ、 オタ チル基およびこれらの異性体である。
式 （I ) において、 一O R 2が置換した C 1〜8アルキルとは、 1個の一O R 2が置換したメチル、 ェチノレ、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 へ プチル、 ォクチル基およびこれらの異¾£体である。
式 （I ) において、 C 1〜8アルコキシ基が置換した C 1〜8アルキルと は、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシ ルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基およびこれらの異性体から選 ばれる 1個の基が置換したメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体である。
式 （I ) において、 記号 は、 不斉炭素の存在による異性体または その混合物を表わす結合であり、 具体的には紙面の手前に結合していること を表わす記号 紙面の向こう側に結合していることを表わす記号 ·'"' "I またはこれらの混合物を表わす。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 およびアルコキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のも のが含まれる。 さらに、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 /3 体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー) 、 旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明 に含まれる。
式 （I) において、 R1が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは水 素原子、 C 1〜4ァノレキノレ、 または一 OR 2が 1個置換した C 1〜4アルキル である。
式 （I) において、 R 2が表わす基はすべて好ましいが、 より好ましくは水 素原子、 C l〜4アルキル、 ベンジノレ、 または C 1〜4ァノレコキシが 1個置 换した C 1〜4アルキルである。
本明細書中、 特に好ましい R1としては、 水素原子、 メチル、 ェチル、 メト キシメチノレ、 ェトキシメチノレ、 エ トキシェチノレ、 ベンジルォキシメチル、 メ トキシメ トキシメチル、 メ トキシエトキシメチルが挙げられる。
本発明に用いられる具体的な化合物としては、
N—ヒ ドロキシ一 5—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチルー 4 (S) ― (4ーフ エノキシベンゾィル) ァミノペンタンアミ ド、
N—ヒ ドロキシ一 5—メ トキシメチノレオキシ一 2 (S) ーメチルー 4 (S) - (4一フエノキシベンゾィル） ァミノペンタンアミ ド、
N—ヒ ドロキシー 5—エトキシメチノレオキシー2 (R) 一メチル—4 (R) 一 （4一フエノキシベンゾィノレ） アミノペンタンアミ ド、
N—ヒ ドロキシ _5—エトキシメチルォキシー2 (R) ーメチルー 4 (S) 一 ( 4一フエノキシべンゾィル) ァミノペンタンアミ ド、
N—ヒ ドロキシー 5—べンジルォキシメチルォキシ _ 2 ( S ) —メチルー 4
( S ) 一 （4—フエノキシベンゾィル） ァミノペンタンアミド、 または N—ヒ ドロキシー 5 - ( 2—メ トキシェトキシ) メチルォキシ一 2 ( S ) ― メチルー 4 ( S ) 一 （4一フエノキシベンゾィル） ァミノペンタンアミ ド、 およびその非毒性塩が挙げられる。
本発明に用いられる化合物は、 以下の非毒性塩の形で用いてもよい。 塩は、 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。
適当な塩としては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アル カリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモ-ゥム塩、 薬学 的に許容される有機アミン （テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチノレアミン、 ジメチルァミン、 シク口ペンチルアミン、 ベンジルアミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールアミ ン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチノレ 一 D—ダルカミン等） の塩が挙げられる。 本発明に用いられる化合物または その非毒性塩は、 公知の方法により、 水和物に変換してもよい。
式 （I ) で示される化合物は、 W099/19296号明細書に記載された方法によ り製造することができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 N—ヒ ドロキシ一 5—ヒ ドロキシ一 2 ( S ) —メチルー 4 ( S ) 一 （4一フエノキシベンゾィル） ァミノペンタンアミド（化合物（II) ) の種々 用量を 1日 2回投与したときの大 ffil骨の侵蝕面積抑制効果を示すグラフであ る。 発明を実施するための最良の形態 本発明化合物の変形性関節症に対する有効性は、 例えば、 以下のゥサギ外 側半月部分切除モデル実験によつて証明された。
[実験方法]
ゥサギ （雌性 Kbs : NZW (Healthy) 系ゥサギ） を 1週間予備飼育した後、 以下の方法によつて半月板切除の手術を施した。
ゥサギにセラクタール 2%注射液 (0.05m 1/k g) を頸背部皮下に投与し、 ネンブタール注射液 （20mg/k g) を耳介辺縁静脈内に投与して、 麻酔 を施した。 右膝を蒸留水で 5倍希釈したョ一ドチンキで消毒した。 必要に応 じて、 切開部分にキシロカイン注射液 2 %を滴下し、 局所麻酔を施した。
次に、 右後肢の膝の外側の上皮および関節包を膝蓋靭帯に対して 90° に 切開し、 外側側副靭帯を切離し、 次に、 種子骨靭帯を切離した。 その際、 止 血にはボスミン注射液を滴下した。 外側半月板前方の組織と結合した組織を 鉗子でつまみ、 半月板を手前に引き出し、 中央 1Z3を切除した。 生理食塩 注射液で術部を洗浄し、 滑膜および関節包を縫合した。 さらに、 筋層および 外皮もそれぞれ縫合した。
術後、 感染を予防するため、 結晶ペニシリン Gカリウム （5000UZanimal) および硫酸ストレプトマイシン （10 Omg/animal) を左後肢に筋肉内注射 した。 手術後 7日目に解剖するまで飼育し、 その間、 被験化合物として下記 (II)
Figure imgf000009_0001
で示される、 Ν—ヒ ドロキシ一 5—ヒ ドロキシー 2 (S) —メチル一 4 (S) - ( 4一フエノキシベンゾィノレ) ァミノペンタンアミド （以下、化合物 (II) ) を、 1回当たり投与量を、 各々 1、 3および 1 OmgZk gとして 132回 投与した。
ネンプタール注射液 （4 0 m g Z k g ) を耳介辺縁静脈内に投与して麻酔 を施した。 その後、 動物を放血致死せしめ、 右の膝関節部分を採取した。 膝 関節を切開し、 大腿骨および脛骨頭を採取した。 大腿骨および脛骨頭は、 1 0 %中性緩衝ホルマリン中、 室温で保存した。 全サンプルの採取が終了した 後、 大腿骨および脛骨頭をマスク化した。 実体顕微鏡を用いて侵蝕面積の計 測を行なった。
統計処理方法は、対照群（vehicle) と被検化合物投与群の軟骨侵蝕面積の比 較をウイリアムズ （Williams) の多重比較 (EXSAS, Ver5.00) で行なった。 そ の結果を図 1に示す。
上記実験モデルは、 ヒトの変形性関節症に酷似した軟骨破壌を誘導するこ とができ、 O Aモデルとして一般的に認知されたものである。 本モデルにお いて、 式 （I ) で示される化合物は高い有効性を示すことが判った。 従って、 式 （I ) で示される化合物は変形性関節症に有効であると判断できる。
[毒性]
式 （I ) で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使 用するために十分安全であるど判断できる。 例えば、 化合物 （II) のラットを 用いた単回の経口投与での最低致死量は、 2000m g k g以上であった。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
本発明に用いられる、 マトリックスメタ口プロティナーゼ、 例えばゼラチ ナーゼ、 ストロムライシンまたはコラゲナーゼ等に対し阻害作用を有する式 ( I ) で示されるヒドロキサム酸誘導体、 またはその非毒性塩は、 ヒトを含 めた動物、 特にヒトにおいて、 変形性関節症の治療および/または予防に有 用である。 式 （I ) で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
1 ) その化合物の予防および/または治療効果の補完およびノまたは増強、
2 ) その化合物の動態■吸収改善、 投与量の低減、
および/または
3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤と して投与してもよい。
式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分 を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する 形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与お よび時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 式 （I ) で 示される化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤 を先に投与し、 式 （I ) で示される化合物を後に投与してもよい。 それぞれ の投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 式 （I ) で示される化合物の予防および/または治療効果を補完お よび Zまたは増強する疾患であればよい。
式 （I ) で示される化合物の変形性関節症に対する予防および/または治 療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 非ス テロイド系抗炎症薬、 ステロイド剤、 免疫抑制剤、 消炎酵素剤、 軟骨保護剤、 T細胞阻害剤、 T N F o:阻害剤、 プロスタグランジン合成酵素阻害剤、 I L —6阻害剤、 インターフェロン y作動薬、 1しー1阻害剤、 プロスタグラン ジン類、 ホスホジエステラーゼ 4阻害剤等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン .ダイアルミネ一ト配合、 ジフル二サル、 インドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチルイソプロピルァ ズレン、 ブフエキサマク、 フエノレビナク、 ジク口フエナク、 トノレメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンファノレネシノレ、 ァセメタシン、 マレイン酸プログノレメタシン、 アンフエナクナトリゥム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノーノレ、 ナプロキセン、 フルルビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチノレ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカノレシゥム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザノレトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフェニルブタゾ ン、 ォキシフェンプタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、 スノレピリン、 ミグレニン、 サリ ドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシ ル酸ジメ トチアジン、 シメ トリ ド配合剤、 非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 ステロイド剤としては、 例えば、 外用薬として、 プロピオン酸クロべタゾ ール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノニド、 フランカノレポン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタ メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソエド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノ二ド、 ハルシノ二ド、 デキサメタゾン、 プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒ ドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ ロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 トリァムシノロンァセトニド、 ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸ァノレクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺク口メタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒ ドロコルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フ ノレドロコノレチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドエゾロン、 コハク酸プレド 二ゾ口ンナトリウム、 プチノレ酢酸プレド-ゾロン、 リン酸プレドニゾ口ンナ トリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドュ ゾロン、 コハク酸メチノレプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢 酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸 デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキサメ タゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、 プロピオン酸ベタ口メタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾ ン、 プデソニド、 フルニソリ ド、 トリアムシノ口ン、 S T - 1 2 6 P、 シク レソュド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカノレポネー ト、 プラステロンスノレホネート、 デフラザコート、 メチ /レプレドニゾロンス レプタネ一ト、 メチルプレドニゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられ る。
軟骨保護剤としては、 例えば、 ヒアル口ン酸ナトリウム、 ダルコサミン、 コンドロイチン硫酸、 多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 式 （I ) で示される化合物の予防おょぴ Zまたは治療効果を補完お よび/または増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在 までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
式 （I ) で示される化合物、 または式 （I ) で示される化合物と他の薬剤 の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口ま たは非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 n gから 1 0 O m gの範囲 で一日一回から数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回につき、 0.1 11 §から1 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、 または 一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
式 （I ) で示される化合物、 または式 （I ) で示される化合物と他の薬剤 の併用剤を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤、 および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として 用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセノレ剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マンニ トール、 グノレコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノレ ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 ェリキシノレ剤等を含む。 このような ί夜剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調製される。 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて調製され る。 軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミ リスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステノレ、 ミ リスチン酸ェ ステル、 ノ ノレミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ル等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノ ール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等) 、 シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等） 、 炭化水素類 （親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジエチレングリコーノレ、 プロピレンダリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 マクロゴール等） 、植物油 （ヒマシ油、 ォリーブ油、 ごま油、 テレビン油等） 、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ い。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール (エタノール、 イソプロピルアルコール等) 、 ゲル化剤 （カルボキシメ チルセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセル口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールアミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル （プロピレングリコール、 1 , 3—プチレングリコール等） 、 高級アルコ ール ( 2—へキシルデカノール、 セタノール等) 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ P方止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの 力 ^選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビュルピロリ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセノレロース等) 、 湿潤剤 (尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解捕助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール (エタノーノレ、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て製造、 調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいても よい。
噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を 含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691 号およぴ同第 3,095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコーノレ、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾノレ剤、 吸入用粉末剤又は吸 入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 （塩ィヒナトリウム、 濃グリセリン等） 、 增粘剤 （カリボキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキス トリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の糸且成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。 製剤例 1 ：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 O m gの活性 成分を含有する錠剤 1 0 0錠を得た。
· N—ヒ ドロキシ一 5—ヒ ドロキシー 2 ( S ) 一メチル一4 ( S ) ― ( 4— フエノキシベンゾィノレ） ァミノペンタンアミド 5.0 g 'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） …… 0.2 g
-ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） …… 0.1 g
-微結晶セルロース …… 4.7 g 製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20m gの活 性成分を含有するアンプノレ 100本を得た。
• N—ヒ ドロキシ一 5—ヒ ドロキシ _ 2 (S) —メチノレ一 4 (S) 一 （4一 フエノキシベンゾィル） ァミノペンタンアミ ド 2.0 g
•マンニトール …… 20 g
•蒸留水 …… 500m l

Claims

請 求 の 範 囲 式 （I) の (式中、 R1は水素原子、 C l〜8アルキル、 または一OR2が置換した C 1 〜 8アルキル表わし、 R 2は水素原子、 C 1〜 8アルキル、 ベンジル、 または C 1〜8アルコキシが置換した C 1〜8アルキルを表わす。 ただし、 N—ヒ ドロキシー 5—エトキシメチノレオキシ _ 2 (S) —メチル一 4 (S) - (4 一フエノキシベンゾィル) ァミノペンタンアミ ドを除く。 ) で示されるヒ ド ロキサム酸誘導体化合物、 またはその非毒性塩を有効成分として含有する変 形性関節症治療および Zまたは予防剤。 2. R1が水素原子、 C l〜4アルキル、 または _ OR 2が 1個置換した C 1 〜4アルキルであり、 R 2が水素原子、 C l〜4アルキル、 ベンジル、 または C 1〜4アルコキシが 1個置換した C 1〜4アルキルである請求の範囲 1に 記載のヒドロキサム酸誘導体化合物、 またはその非毒性塩を有効成分として 含有する変形性関節症治療および Zまたは予防剤。 3. R 1が水素原子、 メチル、 ェチル、 メ トキシメチル、 エトキシメチノレ、 ェ トキシェチノレ、 ペンジノレオキシメチ/レ、 メ トキシメ トキシメチノレ、 メ トキシ エトキシメチルである請求の範囲 2に記載のヒ ドロキサム酸誘導体化合物、 またはその非毒性塩を有効成分として含有する変形性関節症治療および Zま たは予防剤。 4. 化合物が、
(1) N—ヒ ドロキシ一 5—ヒ ドロキシ一 2 (S) ーメチルー 4 (S) - (4 —フエノキシベンゾィル） ァミノペンタンアミド、
(2) N—ヒドロキシー 5—メ トキシメチルォキシー 2 (S)—メチルー 4 (S) 一 （4—フエノキシベンゾィノレ） ァミノペンタンアミ ド、
(3) N—ヒドロキシ一 5—エトキシメチルォキシー 2 (R)ーメチルー 4 (R) 一 ( 4一フエノキシべンゾィノレ) アミノペンタンアミ ド、
(4) N—ヒドロキシー 5—ェトキシメチルォキシ一 2 (R)ーメチルー 4 (S) 一 ( 4ーフエノキシベンゾィノレ) ァミノペンタンアミ ド、
(5) N—ヒドロキシ一 5—ベンジルォキシメチルォキシー 2 (S) 一メチル -4 (S) 一 （4一フエノキシベンゾィル） ァミノペンタンアミ ド、 または
(6) N—ヒドロキシ一 5— (2—メ トキシェトキシ) メチルォキシ一 2 (S) 一メチル一 4 (S) - ( 4一フエノキシべンゾィル) ァミノペンタンアミド、 またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 1に記載の変形性関節症治療およ び/または予防剤。
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