WO2003014128A2 - Tumorhemmende cerverbindungen - Google Patents

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WO2003014128A2
WO2003014128A2 PCT/EP2002/008766 EP0208766W WO03014128A2 WO 2003014128 A2 WO2003014128 A2 WO 2003014128A2 EP 0208766 W EP0208766 W EP 0208766W WO 03014128 A2 WO03014128 A2 WO 03014128A2
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WO
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group
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Faustus Forschungs Cie Translational Cancer Research GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to cerium compounds and their use as medicaments for the prophylaxis and / or treatment of cancer.
  • the object of the present invention is to provide a compound which is highly effective in the treatment of cancer.
  • R is a group of the general formula (A)
  • Ri and R 3 are independently selected from the group consisting of C t - C 10 alkyl, C 3 - C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, C 2 - C 10 alkenyl, C 6 - C - Aryl, and a heterocycle, each of which may be substituted or unsubstituted, and hydrogen;
  • Ri and R 2l and / or R 2 and R 3 can form a heterocycle which may optionally contain further nitrogen atoms;
  • X is a halogen;
  • Y is a physiologically acceptable anion
  • i and n are independently a natural number> 1, and
  • R 1 and / or R 3 are CC 5 alkyl, in particular methyl, ethyl or propyl.
  • R 1 and / or R 3 are preferably cyclobutyl, cyclopropyl, cyclobutenyl or cyclopropenyl and in particular cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl, or C 2 -C 5 alkenyl, in particular ethenyl, propenyl or butenyl.
  • R 1 and / or R 3 can be benzyl or pyridyl.
  • R 2 is preferably CC 5 alkylene, especially methylene, ethylene or propylene. Furthermore, R 2 is preferably cyclobutylene, cyclopropylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cyclopentenylene or cyclohexenylene or C 2 -C 5 alkenylene, in particular ethenylene, propenylene or butenylene. Furthermore, R 2 can be benzylene or pyridylene.
  • R- ,, R 2 and / or R 3 can be substituted by hydroxyl, amino, -SO 3 H, halogen, CrCralkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, CC 6 -aryl, dC 4 -alkoxy, CC 4 -alkoxy- CC 4 -alkylene, CC 4 -alkylmercapto, CC 4 -alkylmercapto-CrC 4 -alkylene, formyl, Carboxyl, CC 4 -alkoxycarbonyl, -C-C 4 -alkoxycarbonyl-C C 4 -alkylene, di-C C 4 -alkyI- amino, Di-CrC 4 -alkylamino-CrC 4 -alkylene, Di-CrC -alkylaminocarbonyl, di- C 4 -C 4
  • i is the number 2 and / or “n” is the number 1.
  • X is preferably chlorine.
  • Y in the general formula (I) is preferably a metal halogen, a halogen, a pseudohalogen, HCO 3 or R'COO, where R 'is C-, - C 6 -alkyl, C 2 - C 6 -alkenyl or aryl, which can each be substituted or unsubstituted.
  • Y Cl a metal halogen, a halogen, a pseudohalogen, HCO 3 or R'COO
  • Organic or inorganic addition salts can be formed with the following anions:
  • Chloride bromide, phosphate, carbonate, nitrate, perchlorate, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate, fumarate, mandelate, benzoate, ascorbate, cinnamate, glycolate, methanesulfonate, formate, malonate, naphthalene-2-sulfonate, salicylate and / or Acetate.
  • the object of the present invention is further achieved by a medicament comprising a compound of the general formula (I)
  • R 1 and R 3 are independently selected from the group consisting of C 1 ⁇
  • R 1 and R 2 , and / or R 2 and R 3 can form a heterocycle which can optionally contain further nitrogen atoms;
  • X is a halogen
  • Y is a physiologically acceptable anion
  • i and n are independently a natural number> 1, and
  • the same embodiments as for the compound according to the invention are preferred with regard to the groups R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, i and n.
  • the group R can be of the general formula (A)
  • the compound according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of cancer.
  • this object is achieved by a compound of the general formula (11)
  • R b is a group of the general formula (B)
  • R 2 ' is Ci - C 6 alkylene, C 3 - C 6 cycloalkylene, C 2 - C 6 alkenylene, C 6 - C 1 arylene or a heterocycle, each of which may be substituted or unsubstituted; and Ri 'and R 2 ', or R 2 'and R 3 ' can form a heterocycle which may optionally contain further nitrogen atoms;
  • Y b is a metal halogen, a halogen, a pseudohalogen, HCO 3 or R'COO, where R 'is Ci - C 6 alkyl, C 2 - C 6 alkenyl or aryl, which can each be substituted or unsubstituted.
  • Ri 'and R 3 ' are preferably C 1 -C 5 alkyl, especially methyl, ethyl or propyl.
  • RT and R 3 ' are preferably cyclobutyl, cyclopropyl or C 2 -C 5 -alkenyl, in particular ethenyl, propenyl or butenyl.
  • RT and R 3 ' can be benzyl or pyridyl.
  • Ri 'and R 3 ' can be substituted by methyl, ethyl or propyl, especially if Ri 'and R 2 ', or R 2 'and R 3 ' form a heterocycle.
  • R 2 ' is preferably C ⁇ Cs alkylene, especially methylene, ethylene or propylene.
  • R 1 1 and R 3 ' is preferably cyclobutylene, cyclopropylene or C 2 -C 5 alkenylene, in particular ethenylene, propenylene or butenylene.
  • R 2 ' can be benzylene or pyridylene.
  • R 2 ' can be substituted by methyl, ethyl or propyl, especially when Ri' and R 2 'or R 2 ' and R 3 'form a heterocycle.
  • Y b in the general formula (II) is preferably Cl.
  • the object of the present invention is achieved by a medicament which contains the compound according to the invention.
  • the compound according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of cancer.
  • the medicament according to the invention is administered primarily intravenously, but also intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously or orally. External application is also possible. Administration by intravenous injection or intravenous infusion is preferred.
  • the medicament is produced by methods known per se, the compound according to the invention being used as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the medicament according to the invention contains pharmaceutical carriers in addition to the active substance, the active substance content of this mixture is 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the medicament according to the invention can be used in any suitable formulation provided that the formation or maintenance of sufficient active substance levels is ensured. This can be achieved, for example, by oral or parenteral administration in suitable doses.
  • the pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of unit doses which are tailored to the desired administration.
  • a unit dose can be, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
  • unit dose is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient Contains combination with a pharmaceutical carrier and the active ingredient content corresponds to a fraction or multiple of a therapeutic single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, for example in the form of a tablet with a notch.
  • the pharmaceuticals according to the invention if they are in unit doses and for applications e.g. are intended for humans, contain about 0.1 to 500 mg, preferably 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
  • the active ingredient (s) are administered in a daily dose of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, single doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
  • the therapeutic administration of the medicament according to the invention can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, e.g. before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individuals to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the medicinal product, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient has to be exceeded. It may also be useful to administer the medication only once or several days apart.
  • the determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be done by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
  • the medicaments according to the invention generally consist of the compounds according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicament carriers which are used as admixtures or diluents, for example in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another Container for the therapeutically active ingredient come into use.
  • a carrier can serve as a mediator for drug uptake by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a flavor corrector, as a colorant or as a preservative.
  • Tablets dragees e.g. come from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
  • Tablets can contain inert diluents, e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, e.g. Corn starch or alginates; Binders, e.g. Starch, gelatin or acacia; and lubricants, e.g. Aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. They can additionally be provided with a coating, which can also be such that it causes a delayed dissolution and absorption of the pharmaceutical preparation in the gastrointestinal tract, so that e.g. better tolerance, protaction or retardation is achieved.
  • Gelatin capsules can mix the drug with a solid, e.g. Calcium carbonate or kaolin, or an oily, e.g. Olive, peanut or paraffin oil, diluent included.
  • Aqueous suspensions can include suspending agents, for example sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth or acacia; Dispersing and wetting agents, for example polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycatanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate or lecithin; Preservatives, for example methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Contain sweeteners, eg sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
  • Oily suspensions can contain, for example, peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickeners, such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
  • Water-dispersible powders and granules may contain the compound of the invention in admixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above, as well as with sweeteners, flavorings and colorants.
  • Emulsions can e.g. Olive, peanut, or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • emulsifiers such as Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
  • Aqueous solutions can contain preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates; Thickener; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Contain sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, as well as flavorings and colorings.
  • preservatives e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates
  • Thickener e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates
  • Flavoring agents e.g. Contain sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, as well as flavorings and colorings.
  • Sterile injectable, aqueous solutions, isotonic saline solutions or other solutions are used for parenteral use of the medicinal substances.
  • Frar> s- [aquachlorobis (1, 10-phenantroline) cer (III)] dichloride (KP 776) is produced by adding cerium trichloride hexahydrate (CeCI 3 - 6 H 2 O) as a 0.05 M ethanolic solution to 1 , 10-phenantroline monohydrate as a 0.16 M ethanolic solution in a molar ratio of 1: 4. The product which precipitates is filtered off after 24 hours, washed several times with ethanol and dried in vacuo at room temperature.
  • the propidium iodide assay on 13 human tumor xenografts and 10 human tumor cell lines also showed good tumor-inhibiting activity with the following characteristics:

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Abstract

Die Erfindung betrifft Cerverbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.

Description

Tumorhemmende Cerverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Cerverbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen aufweist.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Ri@i Y nθ
(I),
worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel (A) ist
Figure imgf000002_0001
worin
Ri und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ct - C10 -Alkyl, C3 - C6- Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, C2- C10-Alkenyl, C6 - C -Aryl, und einem Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und Wasserstoff;
R2 Ci - C6 -Alkylen, C3- C6-Cycloalkylen, C3- C6-Cycloalkenylen, C2 - C6 -Alkenylen, C6 - Cι -Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
und R-i und R2l und/oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann; X ein Halogen ist;
Y ein physiologisch verträgliches Anion ist; und
i und n unabhängig voneinander eine natürliche Zahl > 1 sind, und
physiologisch verträglichen Additionssalzen,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht
Figure imgf000003_0001
oder ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind R-i und/oder R3 C C5 Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl. Ferner sind R-i und/oder R3 bevorzugt Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclobutenyl oder Cyclopropenyl und insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl, oder C2-C5-Alkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl oder Butenyl. Weiterhin können R^ und/oder R3 Benzyl oder Pyridyl sein.
R2 ist bevorzugt C C5 Alkylen, insbesondere Methylen, Ethylen oder Propylen. Ferner ist R2 bevorzugt Cyclobutylen, Cyclopropylen, Cyclopentylen, Cyclohexylen, Cyclopentenylen oder Cyclohexenylen oder C2-C5-Alkenylen, insbesondere Ethenylen, Propenylen oder Butenylen. Weiterhin kann R2 Benzylen oder Pyridylen sein.
R-,, R2 und/oder R3 können durch Hydroxyl, Amino, -SO3H, Halogen, CrCrAlkyl, C2-C4- Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, C C6-Aryl, d-C4-Alkoxy, C C4-Alkoxy- C C4-alkylen, C C4-Alkylmercapto, C C4-Alkylmercapto-CrC4-alkylen, Formyl, Carboxyl, C C4-Alkoxycarbonyl, Cι-C4-AIkoxycarbonyl-C C4-aIkylen, Di-C C4-alkyI- amino, Di-CrC4-alkylamino-CrC4-alkylen, Di-CrC -alkylaminocarbonyl, Di-C C4- aIkylaminocarbonyl-CrC4-alkylen, vorzugsweise Halogen und insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl substituiert sein, insbesondere wenn Ri und R2, und/oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist "i" die Zahl 2 und/oder "n" die Zahl 1.
Ferner ist X vorzugsweise Chlor.
Weiterhin ist Y in der allgemeinen Formel (I) bevorzugt ein Metallhalogen, ein Halogen, ein Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C-, - C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können. Insbesondere ist Y Cl.
Organische oder anorganische Additionssalze können mit folgenden Anionen gebildet werden:
Chlorid, Bromid, Phosphat, Carbonat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycollat, Methansulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und/oder Acetat.
Als mögliche Kationen können H , Natrium- und/oder Kalium-Kationen verwendet werden.
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
i© γ πΘ
R n 1
(I). worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel (A) ist
Figure imgf000005_0001
worin
R1 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1 ■
C10 -Alkyl, C3 - C6- Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, C2 - C10-Alkenyl, C6 - C14-Aryl, und einem Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und
Wasserstoff;
R2 C-i - C6 -Alkylen, C3- C6 -Cycloalkylen, C3- C6-Cycloalkenylen, C2 - C6 -Alkenylen, C6 - C14-Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
und R1 und R2, und/oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
X ein Halogen ist;
Y ein physiologisch verträgliches Anion ist; und
i und n unabhängig voneinander eine natürliche Zahl > 1 sind, und
und physiologisch verträglichen Additionssalzen.
Für das Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind hinsichtlich der Gruppen R-ι, R2, R3, X, Y, i und n dieselben Ausführungsformen bevorzugt wie oben für die erfindungsgemäße Verbindung dargestellt. In bevorzugten Ausführungsformen kann die Gruppe R der allgemeinen Formel (A) aus
Figure imgf000006_0001
gewählt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Diese Aufgabe wird in einer weiteren Ausführungsform gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (11)
b Yb (ll)
worin Rb eine Gruppe der allgemeinen Formel (B) ist
Figure imgf000006_0002
worin
R und R3' Ci - Cio -Alkyl, C3- C6- Cycloalkyl, C2- C10-Alkenyl, C6- C14-Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
R2' Ci - C6 -Alkylen, C3- C6 -Cycloalkylen, C2 - C6 -Alkenylen, C6 - C1 -Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; und R-i' und R2', oder R2' und R3' einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
und
Yb ein Metallhalogen, ein Halogen, ein Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C-i - C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist.
In bevorzugten Ausführungsformen kann die Gruppe Rb der allgemeinen Formel (B) aus
Figure imgf000007_0001
gewählt werden.
R-i' und R3' sind bevorzugt C1-C5 Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl. Ferner sind R-T und R3' bevorzugt Cyclobutyl, Cyclopropyl oder C2-C5-AIkenyl, insbesondere Ethenyl, Propenyl oder Butenyl. Weiterhin können R-T und R3' Benzyl oder Pyridyl sein.
R-i' und R3' können durch Methyl, Ethyl oder Propyl substituiert sein, insbesondere wenn R-i' und R2', oder R2' und R3' einen Heterocyclus bilden.
R2' ist bevorzugt C^Cs Alkylen, insbesondere Methylen, Ethylen oder Propylen. Ferner ist R1 1 und R3' bevorzugt Cyclobutylen, Cyclopropylen oder C2-C5-Alkenylen, insbesondere Ethenylen, Propenylen oder Butenylen. Weiterhin kann R2' Benzylen oder Pyridylen sein.
R2' kann durch Methyl, Ethyl oder Propyl substituiert sein, insbesondere wenn R-i' und R2' oder R2' und R3' einen Heterocyclus bilden. Weiterhin ist Yb in der allgemeinen Formel (II) bevorzugt Cl.
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das die erfindungsgemäße Verbindung enthält. Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Im folgenden wird das Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, genauer beschrieben.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittlerfür die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointesti- naltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Pa- raffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tra- ganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethy- lenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Leci- thin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzucker- sirup, enthalten. Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethy- lensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxyben- zoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Synthese von frans-[Aquachlorobis(1,10-phenantrolin)cer(lll)]-dichlorid
Figure imgf000012_0001
Die Herstellung von frar>s-[Aquachlorobis(1 ,10-phenantrolin)cer(lll)]-dichlorid (KP 776) erfolgt durch Zugabe von Certrichloridhexahydrat (CeCI3- 6 H2O) als 0,05 M ethanolische Lösung zu 1 ,10-Phenantrolinmonohydrat als 0,16 M ethanolische Lösung in einem molaren Verhältnis von 1 : 4. Das ausfallende Produkt wird nach 24 Stunden abfiltriert, mehrmals mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 2
Tumorhemmende Aktivität von trans-[Aquachlorobis(1,10-phenantrolin)cer(l||)]- dichlorid
Erste in v/Yro-Testungen wurden am National Cancer Institute (Bethesda, MD, USA) durchgeführt. Im 48 h-Sulforhodamin B-Assay an über 50 humanen Tumorzellinien wurde eine gute Wirksamkeit mit folgenden Kennwerten festgestellt:
Figure imgf000013_0001
Hierbei zeigte sich eine gewisse Selektivität für malignes Melanom. Überdurchschnittliche Aktivitäten wurden ferner an einzelnen Ovarial-, Nierzell- sowie kleinzelligen und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom-Zellinien beobachtet.
Im Propidiumiodid-Assay an 13 humanen Tumorxenografts und 10 humanen Tumorzellinien zeigte sich ebenfalls eine gute tumorhemmende Aktivität mit folgenden Kenndaten:
Figure imgf000013_0002
Auch hier wurde die stärkste Wirksamkeit an einem Melanom (-Xenograft) festgestellt.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Ri@i γnΘ
(i).
worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel (A) ist
Figure imgf000014_0001
worin
R-i und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ci - Cio -Alkyl, C3- C6- Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, C2- Cι0-Alkenyl, C6 -
C-ι4-Aryl, und einem Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und Wasserstoff;
R2 Ci - C6 -Alkylen, C3- C6 -Cycloalkylen, C3- C6-Cycloalkenylen, C2 - C6 - Alkenylen, C6 - C14-Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
und Ri und R2, und/oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
X ein Halogen ist;
Y ein physiologisch verträgliches Anion ist; und
i und n unabhängig voneinander eine natürliche Zahl > 1 sind, und
physiologisch verträglichen Additionssalzen, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht
Figure imgf000015_0001
oder
ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , worin Y in der allgemeinen Formel (I) Cl ist.
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Ri@i γnθ
(I),
worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel (A) ist
Figure imgf000015_0002
worin
Ri und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C-i - Cio -Alkyl, C3- C6- Cycloalkyl, C3-C6-Cycloa!kenyI, C2- Cι0-Alkenyl, C6 - C -Aryl, und einem Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und Wasserstoff;
R2 d - C6 -Alkylen, C3- C6 -Cycloalkylen, C3- C6-Cycloalkenylen, C2 - C6 - Alkenylen, C6 - Cu-Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; und Ri und R2, und/oder R2 und R3 einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann;
X ein Halogen ist;
Y ein physiologisch verträgliches Anion ist; und
i und n unabhängig voneinander eine natürliche Zahl > 1 sind, und
und physiologisch verträglichen Additionssalzen.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei die Gruppe R der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000016_0001
Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei die Gruppe R der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000016_0002
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) nach Anspruch 1 oder
2 oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in einem der Ansprüche
3 bis 5 dargestellt zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen. Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Rb Yb (II)
worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel (B) ist
Figure imgf000017_0001
worin
Rι' und R3' Ci - Ci0 -Alkyl, C3- C6- Cycloalkyl, C2- C10-Alkenyl, C6 - C14-Aryl, oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
R2' C-, - C6 -Alkylen, C3 - C6 -Cycloalkylen, C2 - C6 -Alkenylen, C6 - CM -Arylen oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
und R-i' und R2\ oder R2' und R3' einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls weitere Stickstoffatome enthalten kann; und
Yb ein Metallhalogen, ein Halogen, ein Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' Ci - C6 -Alkyl, C2 - C6 -Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin die Gruppe R in der allgemeinen Formel (B)
Figure imgf000018_0001
Verbindung nach Anspruch 7, worin die Gruppe Rb in der allgemeinen Formel (B)
Figure imgf000018_0002
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin Y in der allgemeinen Formel (II) Cl ist.
11. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 10.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 10 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
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