WO2003015770A1 - Neue kombination - Google Patents

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WO2003015770A1
WO2003015770A1 PCT/EP2002/008701 EP0208701W WO03015770A1 WO 2003015770 A1 WO2003015770 A1 WO 2003015770A1 EP 0208701 W EP0208701 W EP 0208701W WO 03015770 A1 WO03015770 A1 WO 03015770A1
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chain
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Hilmar Bischoff
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Bayer AG
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Definitions

  • the present invention relates to a new combination preparation comprising at least one lipid-lowering agent and at least one compound which is able to stimulate the soluble guanylate cyclase.
  • cGMP cyclic guanosine non-phosphate
  • NO nitrogen monoxide
  • cGMP forms the NO / cGMP system.
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triposphate (GTP).
  • GTP guanosine triposphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. CO is also able to attack the central iron atom of the heme, whereby the stimulation by CO is significantly less than that by NO.
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases, which based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • compounds such as organic nitrates have been used for the therapeutic stimulation of soluble guanylate cyclase, the effect of which is based on the release of NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attacks on the iron central atom of the heme.
  • the development of tolerance is one of the decisive disadvantages of this type of treatment.
  • WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 and WO 00/21954 pyrazolopyridine derivatives are described as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • the present invention further relates to the use of lipid-lowering agents to enhance the action of direct stimulators of soluble guanylate cyclase in the treatment of diseases which can be influenced by stimulating soluble guanylate cyclase.
  • the amount of the direct stimulator of soluble guanylate cyclase required for the treatment of diseases or the amount of lipid-lowering agent required can be reduced and thus the potential for side effects can be reduced.
  • the present invention relates to a combination preparation containing
  • At least one direct stimulator of soluble guanylate cyclase as active ingredient component A At least one direct stimulator of soluble guanylate cyclase as active ingredient component A;
  • combination preparation means that the two active ingredient components A and B can be used either simultaneously or in a chronological manner (i.e. separately from one another).
  • the term “combination preparation” comprises constituents A and B either in a functional unit, ie as a true combination (for example as a mixture, mixture or batch), or else (spatially) separately from one another, ie as a so-called “kit-of- parts ".
  • the present invention thus furthermore also relates to a combination therapy for diseases which can be influenced by stimulation of the soluble guanylate cyclase with a combination preparation which comprises at least one direct stimulator of the soluble guanylate cyclase and at least one lipid-lowering agent.
  • the combination according to the invention can be administered in this way, ie the combination therapy according to the invention can be carried out by administering the active ingredient components A and B simultaneously.
  • the active ingredient components A and B can either be in a functional unit (ie as a true combination such as a mixture, mixture or mixture). quantity) or also (spatially) separated from each other (ie as a so-called "kit” or "kit-of-parts").
  • the active ingredient components A and B are administered separately from one another, in particular in terms of time.
  • lipid-lowering agent can also be continued before and parallel to the administration of the direct stimulator of the soluble guanylate cyclase.
  • the active ingredient components A and B of the combination preparation according to the invention are administered in a chronologically graduated manner, preferably the lipid-lowering agent in advance, i.e. before the direct stimulator of soluble guanylate cyclase was administered.
  • the improvement in the effect of the direct stimulator of soluble guanylate cyclase_ by the simultaneous or graded or parallel administration of lipid-lowering agents can probably be explained by the fact that the lipid-lowering agents disrupt the endothelial function by generating Improve nitrogen monoxide (NO) (Current Opinion in Lipidology, 1997, Vol. 8, pages 362-368 and Circulation 1998, 97, pages 1129-1135). It was shown that direct stimulators of soluble guanylate cyclase in Combination with NO show a synergistic effect (see, for example, WO 00/06569, Fig. 1).
  • the lipid-lowering agent can be selected from the group of:
  • Bile acid absorption inhibitors also called “bile acid anion exchangers” or “bile acid sequestrants”
  • fibric acid and its derivatives are also called “bile acid anion exchangers” or “bile acid sequestrants”.
  • HMG-CoA reductase inhibitors are preferred according to the invention.
  • the abbreviation "HMG-CoA” stands for "3-hydroxymethylglutaryl-coenzyme A”.
  • the substance class of Vastatine - for the sake of simplicity mostly referred to in the literature as "statins" - is preferred.
  • Atorvastatin commercially available under the name Lipitor® from Parke-Davis
  • Cerivastatin commercially available under the name Lipobay® or Baycol® from Bayer
  • fluvastatin commercially available under the name Lescol® from Novartis
  • Lovastatin (commercially available under the name Mevacor® from Merck); Pravastatin (commercially available under the name Lipostat® from Bristol-
  • AstraZeneca systematic name: (+) - (3R, 5S) -Bis- (7- (4- (4-fluorohenyl) -6-isopropyl-2- (N-memyl-N-memanesulfonylamino) -pyrimidine-5- yl) -3,5-dihydroxy-6 (E) -heptenic acid);
  • atorvastatin cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, pitavastatin, simvastatin and rosuvastatin and their respective salts, hydrates, alcoholates, esters and tautomers are very particularly preferred.
  • Cerivastatin and atorvastatin and their respective salts, hydrates, alcoholates, esters and tautomers are very particularly preferred.
  • salts in the sense of the present invention means physiologically acceptable salts of the respective compounds: These can be, for example, salts with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids, in particular with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid or mixed salts thereof, but they can also be salts with conventional bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts) , Alkaline earth metal salts (eg calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethy
  • statin salts which can be used according to the invention are fluindostatin (the monosodium salt of fluvastatin); the monopotassium salt and the calcium salt of pitavastatin; and the calcium salt of (+) - (3R, 5S) -Bis- (7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) pyrimidine) 5-yl) -3,5-dihydroxy-6 (E) - heptenoic acid ("Rosuvastatin", "ZD 4522” or “S 4522” from Shionogi or AstraZeneca). Further examples of statin salts which can be used according to the invention are the monosodium and the monopotassium salts and the calcium salts of cerivastatin, atorvastatin and pravastatin.
  • EP-A-0 325 130 and in EP-A-0-491 226, the content of which is hereby incorporated by reference.
  • EP-A-0 325 130 relates to substituted pyridines
  • EP-A-0-491 226 relates to substituted pyridyldihydroxyheptenoic acid derivatives and described their salts, including in particular the cerivastatin which is particularly preferred according to the invention (claim 6 of EP-A-0-491 226).
  • statins mentioned in WO-A-99/11263 are also preferred according to the invention.
  • HMG-CoA reductase inhibitors which are described in the publication Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 2, pages 437-444 (1997), the disclosure of which is hereby fully incorporated by reference.
  • HMG-CoA reductase inhibitors A further overview of HMG-CoA reductase inhibitors is available in pharmacy in our time, 28th year, No. 3, pages 147-1152 (1999).
  • Preferred bile acid sequestrants according to the invention are cholestyramine (commercially available under the name Qestran® from Bristol-Myers Squibb) and colestipol (commercially available under the name Colestid® from Pharmacia & Upjohn) (bile acid sequestrants). see also Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7 (5), pages 715-727).
  • Preferred among the aforementioned fibric acid derivatives according to the invention are ciprofibrate (commercially available under the name Modalim® from Sanofi Winthrop), fenofibrate (commercially available under the name Lipantil® from Fournier), gemfibrozil (commercially available under the name Lopid® from Parke-Davis), bezafibrate and clofibrate (see also Exp. Opin. Invest. Drugs (1998),
  • Acipimox (commercially available under the name Olbetam® from Pharmacia & Upjohn) is preferred among the nicotinic acid analogs mentioned above (see also Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7 (5), pages 715-727). According to the invention, preferred among the aforementioned co3 fatty acids is Maxepa (sold by Seven Seas) (see also Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7 (5), pages 715-727).
  • the direct stimulator of soluble guanylate cyclase can preferably be selected from those described in published patent applications WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 and WO 00/21954 described compounds. Reference is expressly made to the content of these published documents.
  • R 1 represents a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- or 6-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which can be bonded via a nitrogen atom, and optionally up to 3 times is identical or differently substituted by
  • Cyano, halogen optionally by straight-chain or branched Alkyl with up to 4 carbon atoms substituted C 6-10 aryl, NO, NHCO-C 1-6 alkyl, N (CO-C 1-6 alkyl) 2 , NHSO 2 -C 1-6 alkyl; a radical of the formula R'NCOR 11 which is bonded to the rest of the molecule via the nitrogen atom, where
  • 8- cycloalkyl ring in which optionally two carbon atoms are connected to one another via an oxygen atom, can be fused; a radical from the group consisting of -OSO 2 -C 1-6 alkyl, -OSO - C 3-8 cycloalkyl, -OSO 2 -phenyl, where the phenyl ring may optionally be substituted; is a radical of the formula -O-CX-NR ⁇ R TM, wherein
  • X represents O or S
  • R ffl and R IV may be the same or different and, for a radical from the group consisting of H, optionally substituted C 1-6 -alkyl, optionally substituted C ⁇ e-alkoxy-Ci-e-alkyl, optionally substituted hydroxy- C 1-6 alkyl, optionally substituted C 2-6 alkenyl, optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyloxy-C 1-6 alkyl, optionally substituted hydroxycarbonyl C 1-6 alkyl, optionally with a C 1 -6 -Alkylsubstituted phenyl, a saturated five- to seven-membered heterocycle which is optionally bonded to the nitrogen atom via a C 1-6 -alkyl radical or optionally substituted C 3-8 -cycloalkyl, where R 3 and R 4 are not simultaneously H could be; - ⁇ ' ⁇ -
  • R m and ⁇ A together with the nitrogen atom to which they are attached form a five- to seven-membered saturated heterocycle which may optionally contain a further hetero atom from the group N, O, S and / or optionally substituted or fused with a phenyl ring can; a radical of the formula NR v SO 2 R VI , wherein
  • R v and R VI together with the heteroatoms to which they are attached form a five- to seven-membered heterocycle which can be saturated or partially unsaturated, optionally containing one or more further heteroatoms from the group N, O, S and optionally can be substituted; straight-chain or branched alkenyl or alkynyl having up to 10 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 20 carbon atoms, which in turn, if appropriate, by
  • n 1 or 2;
  • a 5- or 6-membered ring which contains two oxygen atoms as ring members and forms a bicyclic unit or a spiro unit with the 3-8-membered ring, and / or Hydroxy, cyano, straight-chain or branched alkyl, acyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, where alkyl, acyl and alkoxycarbonyl, by hydroxy, amino, halogen, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino, each with up to can be substituted to 5 carbon atoms, a rest of the formula
  • R5 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • c represents a number 1 or 2
  • R "and R ' are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted by halogen , or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or R ⁇ and R ⁇ together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered saturated heterocycle which can optionally contain a further oxygen atom or a radical -NR °, wherein
  • R8 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or a radical of the formula
  • d represents a number 1 or 2
  • R 9 straight-chain or branched alkyl with 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, aryl with 6 to 10 carbon atoms or a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O means, the ring systems optionally being substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, a radical of the formula PO (OR 10 ) (OR 11 ), in which
  • R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or benzyl,
  • e represents a number 0 or 1
  • R 12 and R 13 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 14 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 14 Are carbon atoms, aryl having 6 to 10 carbon atoms or a saturated or unsaturated 3 to 10-membered ring having up to 5 heteroatoms from the series N, O, S, where the radicals mentioned may be aryl having 6 to 10 carbon atoms, heterocyclyl, Cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, hydroxy, amino or straight-chain or branched alkoxy, acyl or alkoxycarbonyl, each with up to 6 carbon atoms, can be substituted,
  • R 12 and R 13 including the nitrogen atom to which they are attached, can form a 5- or 6-membered ring with up to 3 heteroatoms from the series N, O, S, which may be substituted up to 3 times can be hydroxyl, alkoxy or alkyl, each with up to 8 carbon atoms,
  • R 12 and R 13 can also mean straight-chain, branched or cyclic acyl having up to 14 carbon atoms, hydroxyalkyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyloxyalkyl each having up to 6 carbon atoms or a radical of the formula —SO 2 R 14 , in which
  • A represents phenyl or a 5- to 6-membered aromatic or saturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which each optionally up to 3 times through the same or different
  • Mercaptyl hydroxy, formyl, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, trifluoromethyl, azido, halogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms , which in turn can be substituted by hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 5 carbon atoms, and / or by a group of the formula - (CO) f -NR 15 R 16 , where
  • d represents a number 0 or 1
  • R 15 and R 16 are identical or different and denote hydrogen, phenyl, benzyl or straight-chain or branched alkyl or acyl, each having up to 5 carbon atoms,
  • R 1 represents a saturated or unsaturated, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, or
  • R m NCOR ⁇ m represents a radical of the formula R m NCOR ⁇ m which is bonded to the rest of the molecule via the nitrogen atom, R 1 and R 111 together with the amide group to which they are bonded forming a five- or six-membered saturated heterocycle, which may optionally contain a further oxygen atom and may have one to five further substituents from the group consisting of oxo, C 1-4 -alkyl or may be fused to a phenyl ring; or represents 4-pyridinyl or 3-pyridinyl; R "represents H, halogen or NH 2 , or
  • R 1 for an optionally substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-hydroxycyclopropyl or 1- (fluoromethyl) cyclopropyl radical or for optionally substituted morpholino, piperidine, piperazine, pyrrolidine, 4- Pyridinyl or 3-pyridinyl, triazolyl or
  • R represents H, halogen or NH 2 , or
  • R 1 represents a cyclopropyl radical, a 1-hydroxy 1-cyclopropyl radical, morpholino, 4-pyridinyl or 3-pyridinyl,
  • R represents H or NH 2 , or
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or
  • Be sulfonic acids For example, particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts are particularly preferred, and ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be uniformly standardized into the stereoisomerically, for example by chromatographic separation
  • Double bonds present in the compounds according to the invention can be in the eis or trans configuration (Z or E form).
  • Invention includes.
  • the compounds according to the invention can exist in the form of their hydrates, the number of water molecules bound to the molecule depending on the particular compound according to the invention.
  • Alkyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 20 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl and isooctyl, nonyl, decyl, dodeyl, eicosyl.
  • Alkenyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two double bonds. Examples include allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, isohexenyl, heptenyl, isoheptenyl, octenyl and isooctenyl.
  • Alkynyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two triple bonds. Examples include ethynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl and 2-hexynyl.
  • Acyl generally represents straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 9
  • Carbon atoms which is bonded via a carbonyl group.
  • Examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl and isobutylcarbonyl.
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 14 carbon atoms which is bonded via an oxygen atom. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, isoheptoxy, octoxy or iso-octoxy.
  • alkoxy and “alkyloxy” are used synonymously.
  • Alkoxyalkyl generally represents an alkyl radical having up to 8 carbon atoms which is substituted by an alkoxy radical having up to 8 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl can, for example, by the formula
  • Alkyl here generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 13 carbon atoms.
  • alkoxycarbonyl radicals methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Cvcloalkoxy stands in the context of the invention for an alkoxy radical, the hydrocarbon radical of which is a cycloalkyl radical.
  • the cycloalkyl radical generally has up to 8 carbon atoms. Examples include: cyclopropyloxy and cyclohexyloxy.
  • cycloalkoxy and “cycloalkyloxy” are used synonymously.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Halogen in the context of the invention represents fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocycle generally represents a saturated, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered, for example 5- or 6-membered, heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms from the S, N and / or O series and which in the case of a nitrogen atom can also be bound via this.
  • Examples include: oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,2,3 triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxazolyl, oxazolyl, oxazolyl, oxazolyl, oxazolyl , Thiazolyl, furyl, oxazolyl,
  • heteroaryl stands for an aromatic heterocyclic radical.
  • the combination preparation according to the invention can also contain any other active ingredients, so provided that these do not run counter to the indication area and do not impair the action of the direct stimulator of soluble guanylate cyclase and the lipid-lowering agent.
  • organic nitrates or NO donors - that is to say compounds which stimulate the synthesis of cGMP - or compounds which inhibit the breakdown of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) can be added to the composition according to the invention.
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which develop their therapeutic effect via the release of NO or NO species.
  • Sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1 are preferred.
  • the invention also includes combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • These are in particular inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; Nomenclature according to Beavo and
  • Active ingredient components A and B - are either present as a true mixture together with A and / or B or are also spatially separated from them. They can be administered in parallel or simultaneously or at different times to the active ingredient component (s) A and / or B.
  • compositions according to the invention include, for example:
  • cGMP PDE inhibitors such as, for example, sildenafil (EP-B-0 463 756), IC 351 (WO 95/19978) or vardenafil (WO 99/24433), ⁇ -adrenergic antagonists such as eg yohimbine or Vasomax® from Zonagen; or such sub- punches as mentioned in WO-A-98/52569, the content of which is hereby incorporated by reference; or Prostaglandine-El; or seretonin antagonists;
  • the application is preferably oral, perlingual, sublingual, nasal, transdermal, buccal, intravenous, rectal, inhalative or parenteral.
  • the application is preferably oral, sublingual or nasal. Oral application is particularly preferred.
  • the two active ingredient components A and B - together or spatially separated - can each be converted in a manner known per se into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert ones toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents.
  • the therapeutically active components A and B should each be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • formulations are made by stretching the two
  • dosages of 0.001 to 50 mg / kg preferably 0.001 mg / kg to 20 mg / kg, in particular 0.001 to 10 mg / kg body weight, particularly preferably 0.001 mg / kg to 5 mg / kg, are used for oral administration , the respective active ingredient component A or B administered to achieve effective and meaningful results.

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Abstract

Es wird ein Kombinationspräparat beschrieben, das als pharmazeutisch wirksame Bestandteile mindestens eine Wirkstoffkomponente A und mindestens eine Wirkstoffkomponente B enthält, wobei die Wirkstoffkomponente A ein direkter Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und die Wirkstoffkomponente B ein Lipidsenker ist. Die beiden Wirkstoffkomponenten A und B können entweder gleichzeitig oder aber zeitlich abgestuft angewandt werden, d.h. funktionelle Einheit oder getrennt voneinander vorliegen.

Description

Neue Kombination
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Kombinationspraparat, umfassend mindestens einen Lipidsenker und mindestens eine Verbindung, welche in der Lage ist, die lösliche Guanylatcyclase zu stimulieren.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cycli- sche Guanosinrnonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormoneile und mechanische Signale überträgt, bildet cGMP das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriure- tische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf der Freisetzung von NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie bei- spielsweise 3-(5'-Hydroxymemyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood
84 (1994), 4226; Mülsch et al, Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazolderi- vate (WO 98/16223).
Weiterhin sind in der WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 und WO 00/21954 Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben.
Es wurde nun überraschen herausgefunden, dass die Wirkung der vorstehend beschriebenen direkten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase verstärkt werden kann, wenn in Kombination zu diesen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase ein Lipidsenker verabreicht wird.
Des weiteren betrifft die vorliegenden Erfindung die Verwendung von Lipidsenkern zur Verstärkung der Wirkung von direkten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase bei der Behandlung von durch Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase beeinflussbaren Krankheiten. Auf diese Weise kann zum Beispiel die zur Behandlung von Krankheiten erforderliche Menge an dem direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase oder erforderliche Menge an Lipidsenker gesenkt und somit das Potential an Nebenwirkungen verringert werden.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombinationspraparat, enthaltend
• als Wirkstoffkomponente A mindestens einen direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase; und
• als Wirkstoffkomponente B mindestens einen Lipidsenker.
Der Begriff „Kombinationspraparat", wie er im Sinne der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet, dass die beiden Wirkstoffkomponenten A und B entweder gleichzeitig oder aber auch zeitlich abgestuft (d.h. also getrennt voneinander) angewandt werden können.
Somit umfasst der Begriff „Kombinationspraparat" erfindungsgemäß die Bestandteile A und B entweder in einer funktioneilen Einheit, d.h. als echte Kombination (z.B. als Mischung, Gemisch oder Gemenge), oder aber auch (räumlich) getrennt nebeneinander, d.h. als sogenanntes „kit-of-parts".
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch eine Kombinationstherapie für von durch Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase beeinflussbaren Krankheiten mit einem Kombinationspraparat, das mindestens einen direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und mindestens einen Lipidsenker umfasst.
Wie zuvor erwähnt, kann die erfindungsgemäße Kombination so verabreicht werden, d.h. die erfindungsgemäße Kombinationstherapie dadurch erfolgen, dass die Wirk- stofrkomponenten A und B gleichzeitig verabreicht werden. Dabei können in die Wirkstoffkomponenten A und B, wie zuvor geschildert, entweder in einer funktio- nellen Einheit (d.h. als echte Kombination wie z.B. als Mischung, Gemisch oder Ge- menge) oder aber auch (räumlich) getrennt nebeneinander (d.h. als sogenanntes „kit" oder „kit-of-parts") vorliegen.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung werden die Wirkstoffkomponenten A und B getrennt voneinander verabreicht, und zwar insbesondere zeitlich abgestuft.
Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass einige Tage (z.B. etwa 1 Woche oder auch nur 1-4 Tage) vor Verabreichung des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase bereits eine tägliche Dosis des Lipidsenkers verabreicht wird.
Auch besteht die Möglichkeit, den direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase in eine bereits bestehende Lipidsenker-Therapie hinein zu verabreichen, beispielsweise bei Patienten mit starker Hypercholesterinämie, bei denen die erhöhten Cho- lesterinspiegel bereits dauerhaft mit Lipidsenkern behandelt werden. Im diesem Fall kann die Gabe des Lipidsenkers also auch vor und parallel zur Gabe des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase fortgesetzt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung werden die Wirkstoffbestandteile A und B des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates also zeitlich abgestuft verabreicht, vorzugsweise der Lipidsenker vorab, d.h. zeitlich vor Gabe des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase.
Ohne sich hierbei auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, lässt sich die Ver- besserung der Wirkung des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase_durch die gleichzeitige oder zeitlich abgestufte oder parallele Gabe von Lipidsenkern vermutlich dadurch erklären, dass die Lipidsenker die gestörte Endothel-Funktion durch Generierung von Stickstoffmonoxid (NO) verbessern (Current Opinion in Lipido- logy, 1997, Vol. 8, Seiten 362-368 und Circulation 1998, 97, Seiten 1129-1135). Es konnte gezeigt werden, dass direkte Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase in Kombination mit NO eine synergistische Wirkung zeigen (vgl. z.B. WO 00/06569, Fig. 1).
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Lipidsenker ausgewählt sein der Gruppe von:
• HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren,
• Squalen-Synthase-Inhibitoren,
• Gallensäure-Absorptionshemmern (auch „Gallensäure- Anionenaustauscher" oder „Bile acid sequestrants" genannt), • Fibrinsäure und ihren Derivaten,
• Nikotinsäure und ihren Analogen sowie
• ω3 -Fettsäuren.
Für weitere Einzelheiten zu den zuvor genannten Lipidsenkern wird in diesem Zu- sammenhang verwiesen auf den Aufsatz von Gilbert R. Thompson & Rissitaza
P. Naoumova „New prospects for lipid-lowering drugs" in Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715 - 727, dessen gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme ausdrücklich eingeschlossen ist.
Unter den zuvor genannten Lipidsenkern werden die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren erfindungsgemäß bevorzugt. Die Abkürzung „HMG-CoA" steht hierbei für „3- Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A".
Unter den HMG-CoA-Redul tase-Inhibitoren wiederum wird erfindungsgemäß ins- besondere die Substanzklasse der Vastatine - der Einfachheit halber in der Literatur meist nur als „Statine" bezeichnet - bevorzugt.
Unter den Staunen wiederum erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind
• Atorvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipitor® von Parke- Davis); • Cerivastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipobay® oder Baycol® von Bayer);
• Fluvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lescol® von Novartis);
• Lovastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Mevacor® von Merck); • Pravastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipostat® von Bristol-
Myers Squibb);
• Simvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Zocor® von Merck);
• Pitavastatin (auch „Nisvastatin" genannt; NK-104; systematischer Name: [S- [R*,S*-(E)]]-7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolinyl]-3,5-dihydroxy-6- heptensäure);
• Dalvastatin;
• Mevastatin;
• Dihydrocompactin;
• Compactin; und • Rosuvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Crestor® von
AstraZeneca; systematische Name: (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-fluo henyl)-6-iso- propyl-2-(N-memyl-N-memansulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy- 6(E)-heptensäure);
sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere.
Hierunter ganz besonders bevorzugt sind Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Simvastatin und Rosuvastatin sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere.
Hierunter wiederum ganz besonders bevorzugt sind das Cerivastatin und das Atorvastatin sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere.
Für weitere Einzelheiten zu den zuvor genannten Staunen wird verwiesen auf die Abhandlungen in Drugs of the Future 1994, 19(6), Seiten 537 - 541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642, deren jeweiliger Inhalt durch Bezugnahme im vollen Umfang eingeschlossen ist.
Der Begriff „Salz" im Sinne der vorliegenden Erfindung meint jeweils physiologisch unbedenkliche Salze der jeweiligen Verbindungen: Dies können z.B. können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein, insbesondere mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansul- fonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindi- sulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fu- marsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure oder auch Mischsalze hiervon. Es kann sich aber auch um Salze mit üblichen Basen handeln, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Di- benzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin sowie Mischsalze hiervon.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Statin-Salze sind das Fluindostatin (das Mononatriumsalz des Fluvastatins); das Monokaliumsalz und das Calciumsalz des Pitavastatins; sowie das Calciumsalz der (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-fluorphenyl)-6-iso- propyl-2-(N-methyl-N-methane-sulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)- heptensäure („Rosuvastatin", „ZD 4522" oder „S 4522" von den Firmen Shionogi bzw. AstraZeneca). Weitere Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Statinsalze sind die Mononatrium- und die Monokaliumsalze sowie die Calciumsalze des Cerivastatins, des Atorvastatins und des Pravastatins.
Weitere bevorzugte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind beschrieben in der
EP-A-0 325 130 und in der EP-A-0-491 226, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Gegenstand der EP-A-0 325 130 sind substituierte Pyridine, und in der EP-A-0-491 226 sind substituierte Pyridyldihydroxyheptensäurederivate und ihre Salze beschrieben, hierunter insbesondere das erfmdungsgemäß besonders bevorzugte Cerivastatin (Anspruch 6 der EP-A-0-491 226).
Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt sind die in der WO-A-99/11263 genannten Statine, deren Offenbarung durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
Erfmdungsgemäß gleichermaßen bevorzugt sind die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, welche in der Druckschrift Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 2, Seiten 437-444 (1997) genannt sind, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
Eine weitere Übersicht über HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-1152 (1999) enthalten.
Unter den zuvor genannten Gallensäureabsorptionshemmern („Bile acid seque- strants") erfindungsgemäß bevorzugt sind Cholestyramin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Qestran® von Bristol-Myers Squibb) und Colestipol (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Colestid® von Pharmacia & Upjohn) (siehe auch Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715 - 727).
Unter den zuvor genannten Fibrinsäure-Derivaten erfindungsgemäß bevorzugt sind Ciprofibrat (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Modalim® von Sanofi Winthrop), Fenofibrat (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipantil® von Fournier), Gemfibrozil (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lopid® von Parke-Davis), Bezafibrat und Clofibrat (siehe auch Exp. Opin. Invest. Drugs (1998),
7(5), Seiten 715 - 727).
Unter den zuvor genannten Nikotinsäure-Analogen erfϊndungsgemäß bevorzugt ist Acipimox (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Olbetam® von Pharmacia & Upjohn) (siehe auch Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715 - 727). Unter den zuvor genannten co3 -Fettsäuren erfmdungsgemäß bevorzugt ist Maxepa (vertrieben von Seven Seas) (siehe hierzu auch Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715 - 727).
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der direkte Stimulator der löslichen Guanylatcyclase vorzugsweise ausgewählt sein aus den in den Offenlegungsschriften WO 98/16223, WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 und WO 00/21954 beschriebenen Verbindungen. Auf den Inhalt dieser Offenlegungsschriften wird ausdrücklich Bezug genommen.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung eines direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase der folgenden Formel (I):
Figure imgf000010_0001
in welcher
R1 für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann, und der gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden substituiert ist durch
Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes und gegebenenfalls durch Halogen, Acyloxy,
Arylthio oder Heteroarylthio substituiertes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro,
Cyano, Halogen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiertes C6-10-Aryl, NO, NHCO-C1-6-alkyl, N(CO-C1-6-alkyl)2,NHSO2-C1-6-alkyl; einen Rest der Formel R'NCOR11, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, wobei
R1 und Rπ zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Halogen aufweisen kann beziehungsweise an einen C6-1o-Arylring oder an einen C3.8-Cycloalkylring, bei welchem gegebenenfalls zwei Kohlenstoffatome über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, anelliert sein kann; einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus -OSO2-C1-6-Alkyl, -OSO - C3-8-Cycloalkyl, -OSO2-Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann; einen Rest der Formel -O-CX-NR^R™ steht, wobei
X für O oder S steht;
Rffl und RIV gleich oder voneinander verschieden sein können und für einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C^e-Alkoxy-Ci-e-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Hydroxy-C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-6-Alkenyl, gegebe- nenfalls substituiertem C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Hydroxycarbonyl-C1-6-alkyl, gegebenenfalls mit einem C1-6-Al- kylrest substituiertem Phenyl, einem gegebenenfalls über einen C1-6-Alkylrest an das Stickstoffatom gebundenen gesättigten fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus oder gegebenenfalls substituiertem C3-8-Cycloalkyl, steht, wobei R3 und R4 nicht gleichzeitig H sein können; - ι'ι -
oder
Rm und ΈA zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten und/oder gegebenenfalls substituiert bzw. mit einem Phenylring anneliert sein kann; einen Rest der Formel NRvSO2RVI, worin
Rv und RVI zusammen mit den Heteroatomen, an welche sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, welche seinerseits gegebenenfalls durch
Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxy carbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein können, worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, - gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C -C8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperi- dino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dial- kylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Mor- pholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Al- kylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann, einen 3-8-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann, 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und der auch über N gebunden sein kann, wobei Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyr- rolidin, Triazolyl, Pyrrol, Pyridin, Thiomorpholino, s-Oxothio- morpholino und S,S-Dioxothiomorpholino oder ein Rest der Formel
Figure imgf000013_0001
worin n für 1 oder 2 steht;
besonders bevorzugt sind, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der zwei Sauerstoff atome als Ringglieder enthält und mit dem 3-8-gliedrigen Ring eine bicyclische Einheit oder eine Spiroeinheit bildet, und/oder Hydroxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei Alkyl, Acyl und Al- koxycarbonyl, durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, einen Rest der Formel
Figure imgf000014_0001
worin a, b und b' gleich oder verschieden sind, und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R" und R ' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R^ und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebe- nenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR° enthalten kann, worin
R8 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
Figure imgf000015_0001
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, - Reste der Formeln -SO3H oder -S(O)dR9, worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstof atomen sub- stituiert sein können, einen Rest der Formel PO(OR10)(OR11), worin
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 Ringgliedern oder Resten der Formeln -CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 oder (CO)eNR12R13, worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, dass e = 1 bedeutet,
R12 und R13 auch unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bilden können, der gegebenenfalls bis zu 3 -fach substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
und im Fall, dass e = 0 bedeutet,
R12 und R13 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R14 bedeuten können, worin
R14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass im Fall, dass e = 0 bedeutet, R12 und R13 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen, einen Purinrest, der gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, Azido, Cyano, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 5 Kohlenstoffen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Al- kyl mit bis zu 5 Kohlenstoffen und/oder Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffen substituiert sein kann, R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O oder einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy,
Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, welche jeweils gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch
Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)f-NR15R16 substituiert sind, worin
d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide. Erfmdungsgemäß besonders bevorzugt ist die Verwendung eines direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase der Formel (Ia)
Figure imgf000018_0001
worin
R1 für ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes C3-8- Cycloalkyl steht, oder
für einen gesättigten, ungesättigten oder partiell ungesättigten 3-8-gliedrigen Heterocyclus steht, der 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten und gegebenenfalls substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel RmNCORιm steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, wobei R"1 und R111 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-4-Alkyl aufweisen kann beziehungsweise an einen Phenylring anelliert sein kann; oder für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht; R" für H, Halogen oder NH2 steht, oder
R1 und R" zusammen einen Rest der Formel
Figure imgf000019_0001
bilden.
Bevorzugt ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (Ia), bei denen
R1 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclo- pentenyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Hydroxycyclopropyl- oder l-(Fluor- methyl)cyclopropylrest oder für gegebenenfalls substituiertes Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, Triazolyl oder
Thiomorpholino steht;
R" für H, Halogen oder NH2 steht, oder
R1 und R" zusammen einen Rest der Formel
Figure imgf000019_0002
bilden. Bevorzugt ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (Ia), bei der
R1 für einen Cyclopropylrest, einen 1 -Hydroxy 1-cyclopropylrest, Morpholino, 4- Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht,
R" für H oder NH2 steht, oder
R und R zusammen einen Rest der Formel
Figure imgf000020_0001
bilden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, bei- spielsweise durch chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der eis- oder trans- Konfiguration (Z- oder E-Form) vorliegen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfasst.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Hydrate vorkommen, wobei die Zahl der an das Molekül gebundenen Wassermoleküle von der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung abhängt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.
Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isohep- tenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2-Pen- tinyl und 2-Hexinyl benannt.
Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9
Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Iso- octoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
-C— OAlkyl O dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgen- den Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycar- bonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Cvcloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlenwasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoff atome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy.
Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-glie- drigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazi- nyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Irnidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl,
Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Außer den beiden zuvor genannten Wirkstoff komponenten A und B kann das erfindungsgemäße Kombinationspraparat noch weitere beliebige Wirkstoffe enthalten, so- fern diese nicht dem Indikationsgebiet zuwiderlaufen und nicht die Wirkung des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase und des Lipidsenkers beeinträchtigen. Insbesondere können organische Nitrate oder NO-Donatoren - also Verbindungen, welche die Synthese von cGMP stimulieren - oder Verbindungen, die den Ab- bau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugesetzt werden.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeu- tische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Iso- sorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfasst die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und
Reifsnyder (1990) TiPS 1_1 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologi- sche Effekt gesteigert.
Diese weiteren, gegebenenfalls vorhandenen Wirkstoffe können - wie schon die
Wirkstoffkomponenten A und B - entweder als echte Mischung zusammen mit A und/oder B vorliegen oder aber auch räumlich getrennt hiervon vorliegen. Ihre Verabreichung kann parallel oder gleichzeitig oder zeitlich abgestuft zu der/den Wirk- stoffkomponente(n) A und/oder B erfolgen.
Zu den weiteren, gegebenenfalls vorhandenen Wirkstoffen des erfmdungsgemäßen Kombinationspräparates zählen beispielsweise:
• weitere, die Erektionsfähigkeit verbessernde Wirkstoffe, so z.B.: cGMP PDE- Inhibitoren wie beispielsweise Sildenafil (EP-B-0 463 756), IC 351 (WO 95/19978) oder Vardenafil (WO 99/24433), α-adrenergische Antagonisten wie z.B. Yohimbin oder Vasomax® von der Firma Zonagen; oder auch solche Sub- stanzen, wie sie in der WO-A-98/52569 genannt sind, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist; oder Prostaglandine-El; oder Seretonin-Antago- nisten;
• Wirkstoffe aus dem kardiovaskulären Indikationsbereich; • Wirkstoffe aus dem ZNS- und cerebralen Indikationsbereich;
• Vitamine;
• Mineralstoffe;
• Spurenelemente.
Für die Applikation der beiden Wirkstoffkomponenten A und B (und der gegebenenfalls vorhandenen weiteren Wirkstoffe) kommen jeweils alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, perlingual, sublin- gual, nasal, transdermal, buccal, intravenös, rektal, inhalativ oder parenteral. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, sublingual oder nasal. Ganz besonders bevor- zugt ist die orale Applikation.
Des weiteren ist es möglich, die beiden Wirkstoffkomponenten A und B bei räumlicher getrennter bzw. zeitlich versetzter Verabreichung in unterschiedlicher Darreichungsform zu applizieren.
Die beiden Wirkstoffkomponenten A und B können - zusammen oder räumlich getrennt - jeweils in an sich bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeu- tisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei sollten die therapeutisch wirksamen Komponenten A und B jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der beiden
Wirkstoffkomponenten A und B mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gege- benenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg, vorzugsweise von 0,001 mg/kg bis 20 mg/kg, insbesondere 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt 0,001 mg/kg bis 5 mg/kg, der jeweiligen Wirkstoffkomponente A oder B zur Erzielung wirksamer und sinnvoller Ergebnisse verabreicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den hier genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Kombinationspraparat, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu wel- chem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.
Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Claims

Patentansprflche
1. Kombinationspraparat, enthaltend als pharmazeutisch wirksame Bestandteile mindestens eine Wirkstofϊkomponente A und mindestens eine Wirkstofikom- ponente B, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkomponente A ein direkter Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und die Wirkstoffkomponente B ein Lipidsenker ist.
2. Kombinationspraparat nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
3. Kombinationspraparat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Wirkstoffkomponenten A und B getrennt voneinander, insbesondere zeitlich abgestuft verabreicht werden.
4. Kombinationspraparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkomponenten A und B als funktionelle Einheit vorliegen, insbesondere in Form einer Mischung, eines Gemisches oder eines Gemenges.
5. Kombinationspraparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkomponenten A und B (räumlich) getrennt voneinander vorliegen, insbesondere als „kit-of-parts".
6. Kombinationspraparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Lipidsenker (Wirkstoffkomponente B) ausgewählt ist aus der Gruppe von (a) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren; (b) Squalen-Synthase- Inhibitoren; (c) Gallensäure-Absorptionshemmem („Büe acid sequestrants"); (d) Fibrinsäure und ihren Derivaten; (e) Nikotinsäure und ihren Analogen; (f) α>3 -Fettsäuren.
7. Kombinationspraparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Lipidsenker (Wirkstofrkomponente B) ein HMG-CoA-Reduktase-rnhibitor ist und insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe der Statine, vorzugsweise aus der Gruppe von Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Simvastatin und Rosuvastatin, sowie deren jeweiligen
Salzen, Hydraten, Alkoholaten, Estern und Tautomeren.
8. Kombinationspraparat nach Ansprach 7, dadurch gekennzeichnet, dass der
Lipidsenker (Wirkstoffkomponente B) Atorvastatin oder dessen Salz, Hydrat,
Alkoholat, Ester und Tautomeres ist.
9. Kombinationspraparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der
Lipidsenker (Wirkstoffkomponente B) Cerivastatin oder dessen Salz, Hydrat, Alkoholat, Ester und Tautomeres ist.
10. Kombinationspraparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekenn- zeichnet, dass der direkte Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (Wirkstoffkomponente A) ausgewählt ist aus Verbindungen der folgenden Formel
(I):
Figure imgf000028_0001
in welcher
R1 für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der über ein Stickstoffatom gebunden sein kann, und der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes und gegebenenfalls durch Halogen, Acyloxy, Arylthio oder Heteroarylthio substituiertes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiertes C6-1o-Aryl, NO, NHCO-Ci-e-alkyl N^O-d-e-alkyl^^HSOz-Ci-e-alkyl; einen Rest der Formel R^COR11, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, wobei
R1 und Rπ zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Sub- stituenten aus der Gruppe Oxo, C1-6- Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6- alkyl, Halogen aufweisen kann beziehungsweise an einen C6-ι0-Aryl- ring oder an einen C3-8-Cycloalkylring, bei welchem gegebenenfalls zwei Kohlenstoffatome über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, anelliert sein kann; - einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus -OSO2-C1.6-Alkyl, -OSO2-
C3-8-Cycloalkyl, -OSO2-Phenyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann; einen Rest der Formel -O-CX-NR^^ steht, wobei
X für O oder S steht;
Rm und R gleich oder voneinander verschieden sein können und für einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, ge- gebenenfalls substituiertem Hydroxy-C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkylcar- bonyloxy-C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Hydroxycarbonyl- C1-6-alkyl, gegebenenfalls mit einem C1-6-Alkylrest substituiertem Phenyl, einem gegebenenfalls über einen C1-6-Alkylrest an das Stickstoffatom gebundenen gesättigten fünf- bis siebengliedrigen Hetero- cyclus oder gegebenenfalls substituiertem C3-8-Cycloalkyl, steht, wobei R und R4 nicht gleichzeitig H sein können; oder
Rm und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ei- nen fünf- bis siebengliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten und/oder gegebenenfalls substituiert bzw. mit einem Phenylring anneliert sein kann; einen Rest der Formel NRvSO RVI, worin
Rv und R71 zusammen mit den Heteroatomen, an welche sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und gege- benenfalls substituiert sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, welche seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes . Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5
Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR substituiert sein können, worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Pipe- ridino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Di- alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Al- kylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann, einen 3-8-gliedrigen Ring, der gesättigt, ungesättigt oder partiell ungesättigt sein kann, 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und der auch über N gebunden sein kann, wobei Imidazolyl,
Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Triazolyl, Pyrrol, Pyridin, Thiomorpholino, s-Oxothio- morpholino und S,S-Dioxothiomorpholino oder ein Rest der Formel
Figure imgf000031_0001
worin n für 1 oder 2 steht; besonders bevorzugt sind, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der zwei Sauerstoffatome als Ringglieder enthält und mit dem 3-8-gliedrigen Ring eine bicyclische Einheit oder eine Spiroeinheit bildet, und/oder Hydroxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen- stoffatomen, wobei Alkyl, Acyl und Alkoxycarbonyl, durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, - einen Rest der Formel
Figure imgf000032_0001
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind, und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R6 und R? gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kobienstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R6 und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NRo enthalten kann, worin
Ro Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
Figure imgf000033_0001
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, Reste der Formeln -SO3H oder -S(O)dR9, worin
eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R >9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 6-gliedri- gen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch
Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, einen Rest der Formel PO(OR10)(OR1 '), worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 Ringgliedern oder Resten der Formeln -CON=C(NH2)2, -C=NH(NH2), -NH-C(=NH)NH2 oder (CO)eNR12R13, worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substi- tuiert sein können,
und im Fall, dass e = 1 bedeutet,
R12 und R13 auch unter Einbeziehung des Stickstoffatoms, an das sie gebun- den sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bilden können, der gegebenenfalls bis zu 3-fach substituiert sein kann durch Hydroxy, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
und im Fall, dass e = 0 bedeutet, 19 1
R und R auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R14 bedeuten können, worin
R14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
19 I T mit der Maßgabe, dass im Fall, dass e = 0 bedeutet, R und R nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen,
einen Purinrest, der gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, Azido, Cyano, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 5 Kohlenstoffen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff atomen, Al- kyl mit bis zu 5 Kohlenstoffen und/oder Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffen substituiert sein kann,
R und R unter Einbezug der Doppelbindung einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O oder einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, welche jeweils gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO) -NR15R16 substituiert sind, worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu
5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
11. Kombinationspraparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der direkte Stimulator der löslichen Guanylatcyclase ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000037_0001
worin
R1 für ein gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes C3- 8-Cycloalkyl steht, oder
für einen gesättigten, ungesättigten oder partiell ungesättigten 3-8- gliedrigen Heterocyclus steht, der 1-4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten und gegebenenfalls substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel RmNCORmι steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, wobei Rm und R1" zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, C^-Alkyl aufweisen kann beziehungsweise an einen Phenylring anelliert sein kann; oder für 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht;
R" für H, Halogen oder NH2 steht, oder R und R zusammen einen Rest der Formel
Figure imgf000038_0001
bilden.
12. Kombinationspraparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentenyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Hydroxycyclopropyl- oder l-(Fluormethyl)cyclopropylrest oder für gegebenenfalls substituiertes Morpholino, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl, Triazolyl oder Thiomorpholino steht;
R" für H, Halogen oder NH2 steht, oder
R1 und R" zusammen einen Rest der Formel
Figure imgf000038_0002
bilden.
13. Kombinationspraparat nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für einen Cyclopropylrest, einen 1 -Hydroxy 1-cyclopropylrest,
Morpholino, 4-Pyridinyl oder 3-Pyridinyl steht, Rü für H oder NH2 steht, oder
R und R zusammen einen Rest der Formel
Figure imgf000039_0001
14. Verwendung von Lipidsenkern zur Steigerung der Wirksamkeit von direkten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase.
15. Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens einen Lipidsenker und mindestens einen direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen, in eine geeignete Applikationsform überführt.
16. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
17. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.
18. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboemboli- schen Erkrankungen und Ischämien.
19. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dys- funktion.
20. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose.
21. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Osteoporose.
22. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln mit antiinflammatorischer Wirkung.
23. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
24. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 23, wobei die Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in Kombination mit organi- sehen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt werden.
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