WO2003022834A1 - Procede de synthese de 5-(3-pyridylmethylene)-imidazolidine-2,4-dione - Google Patents

Procede de synthese de 5-(3-pyridylmethylene)-imidazolidine-2,4-dione Download PDF

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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of 5- (3-pyridylmethyl) -imidazolidine-2,4-dione.
  • 5- (3-pyridylmethyl) -imidazolidine-2,4-dione is an intermediate product which can be used for the synthesis of (3-pyridyl) - alanines, in particular D- (3-pyridyl) -alanine.
  • the invention therefore also relates to a process for the synthesis of (3-pyridyl) -alanine.
  • D- (3 ⁇ pyridy) - alanine can be used as a constituent of peptides, in particular in LHRH antagonists.
  • Patent application EP-1083170-A1 stipulates that D- (3-pyridyl) -alanine can be obtained by enzymatic reaction of 5- (3-pyridylmethyl) - imidazolidine-2,4-dione with D-hydantoinases. However, this reference does not describe the synthesis of 5- (3-pyridylmethyl) -imidazolidine-2,4-dione.
  • the invention therefore relates to a process for the synthesis of DL-5- (3-pyridylmethyl) -imidazolidine-2,4-dione according to which 5- (3-pyridylmethylene) -imidazolidine-2,4-dione is subjected to a hydrogenation reaction.
  • the invention also relates to DL-5- (3-pyridylmethyl) -imidazolidine-2,4-dione.
  • the process according to the invention makes it possible to selectively and with a high yield convert 5- (3- pyridylmethylene) -imidazolidine-2,4-dione into 5- (3- pyridylmethyl) - imidazolidine-2,4-dione. It is in particular possible to limit, or even avoid, the saturation of the aromatic system of the pyridine cycle.
  • the process according to the invention can be used for the production of industrial quantities of 5- (3-pyridylmethyl) -imidazolidine-2,4-dione which can be used for the manufacture of (3-pyridyl) -alanines, in particular of D- (3-pyridyl) -alanine.
  • the hydrogenation reaction is preferably carried out in the liquid phase.
  • the 5- (3-pyridylmethylene) -imidazolidine-2,4-dione is advantageously dissolved in a solvent.
  • Solvents which can be used in the hydrogenation reaction are chosen, for example, from polar solvents. Solvents well comprising at least one OH group are suitable.
  • a solvent chosen from aliphatic alcohols preferably comprising from 1 to 3 carbon atoms, water, aqueous solutions of acids, preferably minerals, and their mixtures has given good results.
  • a particularly preferred solvent system comprises methanol and an aqueous solution of hydrochloric acid.
  • the hydrogenation reaction is generally carried out in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • the hydrogenation catalyst is advantageously chosen from the metals of the NUI group of the Periodic Table of the Elements (IUPAC 1970). Mention will in particular be made of a catalyst comprising at least one metal chosen from palladium, platinum and rhodium. A catalyst comprising palladium is preferred. It has been found that a hydrogenation catalyst chosen from the metals of the NUI group and in particular a catalyst comprising palladium allows a particularly selective hydrogenation of the non-aromatic double bond in 5- (3-pyridylmethylene) - imidazolidine -2,4-dione.
  • the hydrogenation catalyst is often a supported catalyst.
  • Usable supports are chosen for example from alumina, silica and activated carbon. A catalyst supported on activated carbon gives good results.
  • the metal content is generally at least 0.1% by weight relative to the total weight of the catalyst. Often the metal content is greater than or equal to 1% by weight. Preferably the metal content is greater than or equal to 5% by weight. The metal content is generally at most 50% by weight relative to the total weight of the catalyst.
  • the catalyst is palladium preferably supported on a support as described above and preferably having a metal content as described above.
  • the reaction temperature is generally at least -10 ° C. Often the reaction temperature is at least 0 ° C. Preferably, this temperature is at least 20 ° C. The reaction temperature is generally at most 100 ° C. Often the reaction temperature is at most 60 ° C. Preferably, this temperature is at most 50 ° C. A temperature of at most 40 ° C. is very particularly preferred.
  • the reaction pressure is generally at least 1 bar absolute. Preferably the pressure is at least
  • the pressure of the hydrogenation reaction is generally at most 10 bar absolute. Preferably, the pressure is at most 5 bar. In a particularly preferred manner, it is at most 3 bar.
  • hydrogen is preferably used as the hydrogenation reagent.
  • the pressure values of the hydrogenation reaction mentioned above correspond, in general, to the pressure of hydrogen.
  • the molar ratio between hydrogen and 5- (3-pyridylmethylene) -imidazolidine-2,4-dione is generally greater than or equal to 1. This ratio is generally at most 100. Preferably this ratio is at most 10
  • the concentration of 5- (3-pyridylmethylene) -imidazolidine-2,4-dione in the reaction medium is generally at least 5% by weight relative to the total weight of the reaction medium. Often this concentration is at least 10% by weight. Preferably, the concentration is at least 20% by weight.
  • the concentration of 5- is generally at least 5% by weight relative to the total weight of the reaction medium. Often this concentration is at least 10% by weight. Preferably, the concentration is at least 20% by weight.
  • (3-pyridylmethylene) -imidazolidine-2,4-dione in the reaction medium is generally at most 50% by weight relative to the total weight of the reaction medium.
  • 5- (3-pyridylmethylene) -imidazolidine-2,4-dione was obtained by a condensation reaction between pyridine-3-carbaldehyde and imidazolidine-2,4-dione.
  • the condensation reaction between pyridine-3-carbaldehyde and imidazolidine-2,4-dione is generally carried out in the presence of a solvent, preferably an organic solvent.
  • the content of organic solvent in the reaction medium of the condensation reaction is generally at most 80% by weight relative to the total weight of the reaction medium. Preferably this content is at most 50% by weight.
  • the solvent in the condensation reaction is an aqueous medium.
  • a catalyst is advantageously used. This catalyst is most often soluble in water.
  • a successful catalyst system includes an amino acid or an amino acid salt and an inorganic alkaline compound. Glycine is preferred as the amino acid.
  • the inorganic alkaline compound is advantageously chosen from sodium hydroxide and sodium carbonate. Sodium carbonate is preferred.
  • the solvent in the condensation reaction comprises a polar organic solvent.
  • the polar organic solvent generally has a dipole moment greater than 2 Debye.
  • Solvents capable of forming hydrogen bonds can be used in particular, such as polyalcohols, solvents comprising at least one amido group or sulfones and sulfoxides. Examples include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetramethylenesulfone, ethylene glycol, glycerin and mixtures thereof. Mixtures of N, N-dimethylformamide with glycerin give good results.
  • the solvent in the condensation reaction comprises an organic solvent of low viscosity.
  • the viscosity of the low-viscosity organic solvent is generally less than or equal to 10 mPa.s at 25 ° C. A viscosity less than or equal to 5 mPa.s at 25 ° C is suitable. A viscosity less than or equal to 1 mPa.s at 25 ° C is preferred.
  • the solvent in the condensation reaction comprises an organic solvent of low polarity.
  • the organic solvent dipole moment of low polarity is generally at most 2 Debye.
  • a dipole moment less than or equal to 1.8 Debye is fine.
  • a dipole moment less than or equal to 1 Debye is preferred.
  • organic solvents as organic solvent of low viscosity and / or polarity are chosen from linear, branched or cyclic dialkyl ethers, carboxylic esters and aromatic compounds. Examples include tetrahydrofuran, ethyl acetate, benzene, toluene and xylenes. Toluene gives good results.
  • the condensation reaction between pyridine-3-carbaldehyde and imidazolidine-2,4-dione is preferably carried out in the presence of a condensation catalyst.
  • Condensation catalysts which can be used are, for example, bases such as in particular nitrogen bases or their salts.
  • the catalyst is an organic nitrogen base, for example chosen from primary, secondary or tertiary alkylamines. Secondary cyclic amines or their salts give good results. By way of example, let us cite the derivatives of morpholine, pyrrolidine and piperidine. Among these catalysts, a piperidinium salt is preferred. Piperidinium acetate is particularly suitable as a condensation catalyst.
  • the temperature of the condensation reaction between pyridine-3-carbaldehyde and rimidazolidine-2,4-dione is generally at least 50 ° C. Preferably the temperature is at least 60 ° C.
  • the temperature of the condensation reaction between pyridine-3-carbaldehyde and rimidazolidine-2,4-dione is generally at most 200 ° C. Preferably the temperature is at most 150 ° C. A temperature of at most 130 ° C. is more particularly preferred.
  • the condensation reaction is generally carried out at a pH of at least 7.
  • the pH is preferably at least 8.
  • the condensation reaction is generally carried out at a pH of at most 12.
  • the pH is preferably at most 10.
  • the invention also relates to the process for the manufacture of 5- (3-pyridylmethylene) -imidazolidine-2,4-dione by condensation reaction between pyridine-3-carbaldehyde and imidazolidine-2,4-dione described above .
  • the invention also relates to a process for the synthesis of (3-pyridyl) -alanine according to which 5- (3-pyridylmethyl) -imidazolidine-2,4-dione obtained according to the process according to the invention is subjected to a reaction of hydrolysis followed by a decarbamation reaction.
  • the hydrolysis reaction can be carried out for example by reaction with a base at a pH greater than 12.
  • the hydrolysis is carried out by reaction with a hydantoinase, in particular a D-hydantoinase.
  • a hydantoinase in particular a D-hydantoinase.
  • the (3-pyridyl) -alanine obtained is D- (3-pyridyl) -alanine.
  • Information concerning this reaction is contained in patent application EP1083170-A1 cited above.
  • Decarbamation can be carried out, for example, by nitrosation.
  • the (3-pyridyl) -alanine, in particular the D- (3-pyridyl) -alanine obtained according to the process according to the invention, can be used for the manufacture of a peptide.
  • Conventional peptide coupling techniques can be used for the manufacture of the peptide.
  • the examples below are intended to illustrate the invention without, however, limiting it.
  • the product obtained was directly usable for the implementation in the hydrogenation reaction without additional purification.
  • the DL-5- (3-pyridylmethyl) -imidazolidine-2,4-dione obtained was directly usable for the implementation in a hydrolysis reaction without additional purification. It was in particular suitable for use in an enzymolysis reaction.
  • the method according to the invention provides access to DL-5- (3-pyridylmethyl) -imidazolidine-2,4-dione in a simple and industrializable manner and with a high yield.

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Abstract

Procédé de synthèse de 5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione selon lequel on soumet du 5-(3-pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione à une réaction d'hydrogénation.

Description

Procédé de synthèse de 5-(3-pyridylméthylène - imidazolidine-2,4-dione
La présente invention concerne un procédé de synthèse de 5-(3- pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione. Le 5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine- 2,4-dione est un produit intermédiaire utilisable pour la synthèse de (3-pyridyl)- alanines, en particulier la D-(3-pyridyl)-alanine. L'invention concerne dès lors aussi un procédé pour la synthèse de (3-pyridyl)-alanine. La D-(3~pyridy )- alanine peut être utilisée comme constituant de peptides, en particulier dans des antagonistes de LHRH.
La demande de brevet EP-1083170-A1 stipule que la D-(3-pyridyl)-alanine peut être obtenue par réaction enzymatique de 5-(3-pyridylméthyl)- imidazolidine-2,4-dione avec des D-hydantoïnases. Toutefois, cette référence ne décrit pas la synthèse de 5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione.
Il était dès lors souhaitable de mettre à disposition du 5-(3-pyridylméthyl)- imidazolidine-2,4-dione. Il était particulièrement désirable de disposer d'un procédé efficace et industrialisable de synthèse du 5-(3-pyridylméthyι)- imidazolidine-2,4-dione. U était encore souhaitable de disposer d'un procédé efficace et industrialisable de synthèse de (3-pyridyl)-alanines, en particulier la D-(3-pyridyl)-alanine.
L'invention concerne dès lors un procédé de synthèse de DL-5-(3- pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione selon lequel on soumet du 5-(3- pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione à une réaction d'hydrogénation.
L'invention concerne aussi le DL-5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4- dione.
Il a été trouvé, de manière surprenante, que le procédé selon l'invention permet de convertir, de façon sélective et avec un rendement élevé le 5-(3- pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione en 5-(3-pyridylméthyl)- imidazolidine-2,4-dione. Il est en particulier possible de limiter, voire éviter, la saturation du système aromatique du cycle pyridinique. Le procédé selon l'invention est utilisable pour la fabrication de quantités industrielles de 5-(3- pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione pouvant être utilisés pour la fabrication de (3-pyridyl)-alanines, en particulier de D-(3-pyridyl)-alanine. Dans le procédé selon l'invention, la réaction d'hydrogénation est de préférence effectuée en phase liquide. Dans ce cas, on dissout avantageusement le 5-(3-pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione dans un solvant. Des solvants utilisables dans la réaction d'hydrogénation sont choisis, par exemple, parmi des solvants polaires. Conviennent bien des solvants comprenant au moins un groupement OH. Un solvant choisi parmi les alcools aliphatiques comprenant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, l'eau, des solutions aqueuses d'acides, de préférence minéraux, et leurs mélanges a donné de bons résultats. Un système de solvant particulièrement préféré comprend du méthanol et une solution aqueuse d' acide chlorhydrique .
La réaction d'hydrogénation est généralement effectuée en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. Le catalyseur d'hydrogénation est avantageusement choisi parmi les métaux du groupe NUI du Tableau périodique des éléments (IUPAC 1970). On citera en particulier un catalyseur comprenant au moins un métal choisi parmi le palladium, le platine et le rhodium. Un catalyseur comprenant du palladium est préféré. H a été trouvé qu'un catalyseur d'hydrogénation choisi parmi les métaux du groupe NUI et en particulier un catalyseur comprenant du palladium permet une hydrogénation particulièrement sélective de la double-liaison non-aromatique dans le 5-(3-pyridylméthylène)- imidazolidine-2,4-dione.
Le catalyseur d'hydrogénation est souvent un catalyseur supporté. Des supports utilisables sont choisis par exemple parmi l'alumine, la silice et le charbon actif. Un catalyseur supporté sur charbon actif donne de bons résultats. Lorsque le catalyseur d'hydrogénation est un catalyseur supporté comprenant un métal du groupe NUI, la teneur en métal est généralement d'au moins 0,1% en poids par rapport au poids total du catalyseur. Souvent, la teneur en métal est supérieure ou égale à 1% en poids. De préférence la teneur en métal est supérieure ou égale à 5% en poids. La teneur en métal est généralement d'au plus 50% en poids par rapport au poids total du catalyseur. De manière tout particulièrement préférée, le catalyseur est du palladium supporté de préférence sur un support tel que décrit ci-avant et présentant de préférence une teneur en métal telle que décrite ci-avant.
Dans la réaction d'hydrogénation, la température de la réaction est généralement d'au moins -10°C. Souvent, la température de la réaction est d'au moins 0°C. De préférence, cette température est d'au moins 20°C. La température de la réaction est généralement d'au plus 100°C. Souvent, la température de la réaction est d'au plus 60°C. De préférence, cette température est d'au plus 50°C. Une température d'au plus 40°C est tout particulièrement préférée.
Dans la réaction d'hydrogénation, la pression de la réaction est généralement d'au moins 1 bar absolu. De préférence, la pression est d'au moins
1,5 bar. La pression de la réaction d'hydrogénation est généralement d'au plus 10 bar absolu. De préférence, la pression est d'au plus 5 bar. De manière particulièrement préférée, elle est d'au plus 3 bar.
Dans le procédé selon l'invention, on utilise de préférence de l'hydrogène à titre de réactif d'hydrogénation. Dans ce cas, les valeurs de pression de la réaction d'hydrogénation mentionnées ci-avant correspondent, en général, à la pression d'hydrogène.
Lorsqu'on utilise de l'hydrogène à titre de réactif d'hydrogénation, le rapport molaire entre l'hydrogène et le 5-(3-pyridylméthylène)-imidazolidine- 2,4-dione est généralement supérieur ou égal à 1. Ce rapport est généralement d'au plus 100. De préférence ce rapport est d'au plus 10
Dans la réaction d'hydrogénation, la concentration du 5-(3- pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione dans le milieu réactionnel est généralement d'au moins 5% en poids par rapport au poids total du milieu réactionnel. Souvent, cette concentration est d'au moins 10% en poids. De préférence, la concentration est d'au moins 20% en poids. La concentration du 5-
(3-pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione dans le milieu réactionnel est généralement d'au plus 50% en poids par rapport au poids total du milieu réactionnel. Dans une variante particulièrement préférée du procédé selon l'invention le
5-(3-pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione a été obtenu par une réaction de condensation entre le pyridine-3-carbaldéhyde et imidazolidine-2,4-dione. La réaction de condensation entre le pyridine-3-carbaldéhyde et imidazolidine-2,4-dione est généralement effectuée en présence d'un solvant, de préférence un solvant organique.
Le cas échéant, la teneur en solvant organique dans le milieu réactionnel de la réaction de condensation est généralement d'au plus 80% en poids par rapport au poids total du milieu réactionnel. De préférence cette teneur est d'au plus 50% en poids. Dans un premier aspect, le solvant dans la réaction de condensation est un milieu aqueux. Dans cet aspect on utilise avantageusement un catalyseur. Ce catalyseur est le plus souvent soluble dans l'eau. Un système catalytique qui donne de bons résultats comprend un acide aminé ou un sel d'acide aminé et un composé alcalin inorganique. La glycine est préférée à titre d'acide aminé. Le composé alcalin inorganique est avantageusement choisi parmi l'hydroxyde de sodium et le carbonate de sodium. Le carbonate de sodium est préféré.
Dans un deuxième aspect, le solvant dans la réaction de condensation comprend un solvant organique polaire. Le solvant organique polaire présente généralement un moment dipolaire supérieur à 2 Debye. Sont utilisables notamment des solvants capables de former des liaisons hydrogène, tels que les polyalcohols, les solvants comprenant au moins un groupement amido ou les sulfones et sulfoxides. Citons à titre d'exemple le N,N-diméthylformamide, le N- méthylpyrrolidone, le tétraméthylènesulfone l'éthylèneglycol, la glycérine et leurs mélanges. Des mélanges de N,N-diméthylformamide avec la glycérine donnent de bons résultats. Dans un troisième aspect, le solvant dans la réaction de condensation comprend un solvant organique de faible viscosité. La viscosité du solvant organique de faible viscosité est généralement inférieure ou égale à 10 mPa.s à 25°C. Une viscosité inférieure ou égale à 5 mPa.s à 25°C convient bien. Une viscosité inférieure ou égale à 1 mPa.s à 25°C est préférée. Dans un quatrième aspect, le solvant dans la réaction de condensation comprend un solvant organique de faible polarité. Le moment dipolaire solvant organique de faible polarité est généralement d'au plus 2 Debye. Un moment dipolaire inférieur ou égal à 1.8 Debye convient bien. Un moment dipolaire inférieur ou égal à 1 Debye est préféré. II a été trouvé de manière surprenante, que la mise en oeuvre d'un solvant organique de faible viscosité et/ou de faible polarité dans la réaction de condensation, permet l'obtention d'un rendement élevé en 5-(3- pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione dans des conditions de mise en oeuvre aisées, utilisables pour une synthèse industrielle du 5-(3- pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione.
Des solvants organiques particulièrement intéressants à titre de solvant organique de faible viscosité et/ou polarité sont choisis parmi les dialkyléthers linéaires, branchés ou cycliques, les esters carboxyliques et les composés aromatiques. Citons à titre d'exemple la tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le benzène, le toluène et les xylènes. Le toluène donne de bons résultats. La réaction de condensation entre le pyridine-3-carbaldéhyde et imidazolidine-2,4-dione est effectuée, de préférence, en présence d'un catalyseur de condensation. Des catalyseurs de condensation utilisables sont, par exemple, des bases telles qu'en particulier des bases azotées ou leurs sels. Souvent, le catalyseur est une base azotée organique par exemple choisie parmi les alkylamines primaires, secondaires ou tertiaires. Des aminés cycliques secondaires ou leurs sels donnent de bons résultats. Citons, à titre d'exemple les dérivés de la morpholine, de la pyrrolidine et de la pipéridine. Parmi ces catalyseurs, un sel de pipéridinium est préféré. L'acétate de pipéridinium convient particulièrement bien à titre de catalyseur de condensation.
La température de la réaction de condensation entre le pyridine-3- carbaldéhyde et rimidazolidine-2,4-dione est généralement d'au moins 50°C. De préférence la température est d'au moins 60°C. La température de la réaction de condensation entre le pyridine-3-carbaldéhyde et rimidazolidine-2,4-dione est généralement d'au plus 200°C. De préférence la température est d'au plus 150°C. Une température d'au plus 130°C est plus particulièrement préférée.
Dans le procédé selon l'invention la réaction de condensation est généralement effectuée à un pH d'au moins 7. Le pH est de préférence d'au moins 8. Dans le procédé selon l'invention la réaction de condensation est généralement effectuée à un pH d'au plus 12. Le pH est de préférence d'au plus 10.
L'invention concerne aussi le procédé de fabrication de 5-(3- pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione par réaction de condensation entre le pyridine-3-carbaldéhyde et l'imidazolidine-2,4-dione décrit ci-avant. L'invention concerne aussi un procédé de synthèse de (3-pyridyl)-alanine selon lequel on soumet du 5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu selon le procédé selon l'invention à une réaction d'hydrolyse suivie d'une réaction de décarbamatation.
La réaction d'hydrolyse peut être effectuée par exemple par réaction avec une base à un pH supérieur à 12.
De préférence, l'hydrolyse est effectuée par réaction avec une hydantoïnase, en particulier une D-hydantoïnase. Dans ce cas, la (3-pyridyl)- alanine obtenue est la D-(3-pyridyl)-alanine. Des informations concernant cette réaction sont contenues dans la demande de brevet EP1083170-A1 citée plus haut.
La décarbamatation peut être effectuée, par exemple, par nitrosation. La (3-pyridyl)-alanine, en particuher la D-(3-pyridyl)-alanine obtenu selon le procédé selon l'invention, peut être utilisée pour la fabrication d'un peptide. Des techniques conventionnelles de couplage peptidique sont utilisables pour la fabrication du peptide. Les exemples ci-après entendent illustrer l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 - Synthèse de 5-(3-pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione
On a introduit 0,1 mole d'imidazolidine-2,4-dione, 3 ml d'acide acétique glacial, 0,12 mole de pyridine-3-carbaldéhyde et 30 ml de toluène dans un ballon. A ce mélange, on a rajouté 5 ml de pipéridine. L'ensemble a été chauffé au reflux pendant 17 h. Après refroidissement on a ajouté de l'isopropanol. Le précipité obtenu a été filtré et lavé à l'isopropanol. Le rendement en 5-(3- pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione était de 85%.
Le produit obtenu était directement utilisable pour la mise en oeuvre dans la réaction d'hydrogénation sans épuration supplémentaire.
Exemple 2 - Synthèse de DL-5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-didne
On a introduit de 0,13 mole de 5-(3-pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4- dione obtenu conformément au procédé de l'exemple 1, 250 ml d'acide chlorhydrique IN, 200 ml de méthanol et 3,26 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon actif (concentration en Pd 10% en poids). On a effectué la réaction d'hydrogénation à température ambiante sous une pression initiale d'hydrogène de 2,1 bar pendant 15 h. Le milieu réactionnel a été filtré et le DL- 5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione brut obtenu après évaporation a été cristallisé avec un mélange 1 :1 de méthanol :éther de méthyle tert.butylique. Rendement 79%
Le DL-5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu était directement utilisable pour la mise en oeuvre dans une réaction d'hydrolyse sans épuration supplémentaire. H était en particulier adapté pour la mise en oeuvre dans une réaction d'enzymolyse. Le procédé selon l'invention permet d'accéder au DL-5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione de manière simple et industrialisable et avec un rendement élevé.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
I - Procédé de synthèse de 5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione selon lequel on soumet du 5-(3-pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione à une réaction d'hydrogénation.
2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel la réaction d'hydrogénation est effectuée en phase liquide.
3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel la réaction est effectuée en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.
4 - Procédé selon la revendication 3, dans lequel le catalyseur d'hydrogénation est choisi parmi les métaux du groupe VUI du Tableau périodique des éléments.
5 - Procédé selon la revendication 4, dans lequel le catalyseur est du palladium supporté.
6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel la température de la réaction est de -10°C à +100°C.
7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel la pression de la réaction est de 1 bar à 15 bar.
8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel on utilise de l'hydrogène à titre de réactif d'hydrogénation.
9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel le rapport molaire entre l'hydrogène et le 5-(3-pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione est de 1 à 1000.
10 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel la concentration du 5-(3-pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione dans le milieu réactionnel est de 5% en poids à 50% en poids par rapport au poids total du milieu réactionnel.
II - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 comprenant en outre la fabrication de 5-(3-pyridylméthylène)-imidazolidine-2,4-dione par une réaction de condensation entre le pyridine-3-carbaldéhyde et l'imidazolidine- 2,4-dione.
12- Procédé selon la revendication 11, dans lequel la réaction entre le pyridine-3-carbaldéhyde et l'imidazolidine-2,4-dione est effectuée en présence d'un catalyseur de condensation.
13 - Procédé selon la revendication 12 dans lequel le catalyseur de condensation est un sel de pipéridinium.
14 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 dans lequel la température de la réaction de condensation est de 50°C à 200°C.
15 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 dans lequel la réaction de condensation est effectuée à un pH de 7 à 12.
16 - Procédé de synthèse de (3-pyridyl)-alanine dans lequel
(a) on fabrique du 5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione selon le procédé d'une quelconque des revendications 1 à 15 (b) on soumet du 5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione obtenu à une réaction d'hydrolyse suivie d'une réaction de décarbamatation.
17 - Procédé selon la revendication 16, dans lequel l'hydrolyse est effectuée par réaction avec une hydantoïnase.
18 - Procédé selon la revendication 16 ou 17, dans lequel la (3-pyridyl)- alanine obtenue est la D-(3-pyridyl)-alanine.
19 - Utilisation de (3-pyridyl)-alanine pour la fabrication d'un peptide comprenant
(a) l'obtention de la (3-pyridyl)-alanine selon le procédé selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, (b) un couplage peptidique.
20 - DL-5-(3-pyridylméthyl)-imidazolidine-2,4-dione.
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