ES2300481T3 - Procedimiento de sintesis de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidin-2,4-diona. - Google Patents

Procedimiento de sintesis de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidin-2,4-diona. Download PDF

Info

Publication number
ES2300481T3
ES2300481T3 ES02774562T ES02774562T ES2300481T3 ES 2300481 T3 ES2300481 T3 ES 2300481T3 ES 02774562 T ES02774562 T ES 02774562T ES 02774562 T ES02774562 T ES 02774562T ES 2300481 T3 ES2300481 T3 ES 2300481T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
reaction
imidazolidine
dione
hydrogenation
procedure according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02774562T
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Callens
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Solvay SA
Original Assignee
Solvay SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay SA filed Critical Solvay SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2300481T3 publication Critical patent/ES2300481T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Procedimiento de síntesis de (3-piridil)-alanina en el cual (a) se fabrica 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona mediante una reacción de hidrogenación con hidrógeno de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona disuelta en una disolución acuosa de ácido en presencia de un catalizador de hidrogenación; (b) se somete la 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona obtenida a una reacción de hidrólisis con una hidantoinasa seguida de una reacción de descarbamatación.

Description

Procedimiento de síntesis de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidin-2,4-diona.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de (3-piridil)-alanina. La D-(3-piridil)-alanina se puede utilizar como constituyente de péptidos, en especial en antagonistas de LHRH.
La solicitud de patente EP-1083170-A1 estipula que la D-(3-piridil)-alanina puede obtenerse por reacción enzimática de 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona con D-hidantoinasas. Sin embargo, esta referencia no describe la síntesis de 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona. Zymalkowski Arch. Pharm., 291(9), p. 436-441 describe una fórmula general correspondiente a la 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona como producto intermediario (no aislado) de la reacción de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona con sulfuro de amonio.
Por consiguiente, era deseable poner a disposición un procedimiento eficaz e industrializable de síntesis de las (3-piridil)-alaninas, en especial la D-(3-piridil)-alanina, incluyendo un procedimiento eficaz e industrializable de síntesis de la 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona.
Por consiguiente, la invención se refiere a un procedimiento de síntesis de (3-piridil)-alanina en el cual:
(a)
se fabrica 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona mediante una reacción de hidrogenación de de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona;
(b)
se somete la 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona obtenida a una reacción de hidrólisis con una hidantoinasa seguida de una reacción de descarbamatación.
De manera sorprendente, se ha encontrado que la etapa (a) del procedimiento según la invención permite convertir, de forma selectiva y con un rendimiento elevado, la 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona en 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona. En particular, es posible limitar, e incluso evitar, la saturación del sistema aromático del ciclo piridínico. El procedimiento según la invención es utilizable para la fabricación de cantidades industriales de 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona que se pueden utilizar para la fabricación de (3-piridil)-alaninas, en particular, de la D-(3-piridil)-alanina.
En el procedimiento según la invención, la reacción de hidrogenación se efectúa preferentemente en fase líquida. En este caso, se disuelve de manera provechosa la 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona en una disolución acuosa de ácido, preferentemente de ácidos minerales, que se puede mezclar con un disolvente escogido entre los alcoholes alifáticos que tienen preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono. Un sistema de disolventes especialmente preferido incluye metanol y una disolución acuosa de ácido clorhídrico.
La reacción de hidrogenación se efectúa en presencia de un catalizador de hidrogenación. El catalizador de hidrogenación se escoge, de manera provechosa, entre los metales del grupo VIII de la tabla periódica de los elementos (IUPAC 1970). En particular, se citará un catalizador que incluye al menos un metal escogido entre paladio, platino y rodio. Se prefiere un catalizador que tenga paladio. Se ha encontrado que un catalizador de hidrogenación escogido entre los metales del grupo VIII y, en particular un catalizador que tiene paladio, permite una hidrogenación especialmente selectiva del doble enlace no aromático en la 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-
diona.
A menudo, el catalizador de hidrogenación es un catalizador soportado. Se escogen soportes utilizables por ejemplo entre alúmina, sílice y carbón activo. Un catalizador soportado sobre carbón activo da buenos resultados.
Cuando el catalizador de hidrogenación es un catalizador soportado que comprende un metal del grupo VIII, el contenido en metal es generalmente al menos de 0,1% en peso, respecto del peso total de catalizador. A menudo, el contenido de metal es superior o igual a 1% en peso. Preferentemente, el contenido de metal es superior o igual a 5% en peso. El contenido de metal es generalmente de al menos 50% en peso respecto del peso total del catalizador.
De forma muy especialmente preferida, el catalizador es de paladio soportado preferentemente sobre un soporte tal como el descrito previamente y que presenta preferentemente un contenido de metal tal como se describe previa-
mente.
En la reacción de hidrogenación, la temperatura de la reacción es generalmente de al menos -10ºC. Con frecuencia, la temperatura de la reacción es de al menos 0ºC. Preferentemente, esta temperatura es de al menos 20ºC. La temperatura de la reacción es generalmente como mucho de 100ºC. A menudo, la temperatura de la reacción es como mucho de 60ºC. Preferentemente, esta temperatura es como mucho de 50ºC. Muy especialmente se prefiere una temperatura de como mucho 40ºC.
En la reacción de hidrogenación, la presión de la reacción es generalmente de al menos 1 bar absoluto. Preferentemente, la presión es de al menos 1,5 bar. La presión de la reacción es de al menos 10 bar absolutos. Preferentemente, la presión es de al menos 5 bar. De forma especialmente preferida, es al menos de 3 bar.
En el procedimiento según la invención se utiliza hidrógeno como reactivo de hidrogenación. En este caso, los valores de presión de la reacción de hidrogenación mencionados previamente en el texto corresponden, en general, a la presión de hidrógeno.
La proporción molar entre el hidrógeno y la 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona es generalmente superior o igual a 1. Generalmente, esta proporción es de al menos 100. Preferentemente, esta proporción es de al menos 10.
En la reacción de hidrogenación, la concentración de la 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona en el medio de reacción es de al menos 5% en peso respecto del peso total del medio de reacción. A menudo, esta concentración es de al menos 10% en peso. Preferentemente, la concentración es de al menos 20% en peso. La concentración de la 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona en el medio de reacción es generalmente de al menos 50% en peso respecto del peso total del medio de reacción.
En una variante especialmente preferida del procedimiento según la invención, se obtiene la 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona mediante una reacción de condensación entre el piridil-3-carbaldehído y la imidazolidina-2,4-diona.
La reacción de condensación entre el piridil-3-carbaldehído y la imidazolidina-2,4-diona se efectúa generalmente en presencia de un disolvente, preferentemente un disolvente orgánico.
Llegado el caso, el contenido de disolvente orgánico en el medio de reacción de la reacción de condensación es generalmente de al menos 80% en peso respecto del peso total del medio de reacción. Preferentemente, este contenido es de al menos 50% en peso.
En un primer aspecto, el disolvente en la reacción de condensación es un medio acuoso. En este aspecto se utiliza de manera provechosa un catalizador. La mayoría de las veces este catalizador es soluble en agua. Un sistema catalítico que da buenos resultados incluye un aminoácido o una sal de aminoácido y un compuesto alcalino inorgánico. Como aminoácido se prefiere la glicina. De forma ventajosa, el compuesto alcalino inorgánico se escoge entre hidróxido de sodio y carbonato de sodio. Se prefiere el carbonato de sodio.
En un segundo aspecto, el disolvente en la reacción de condensación incluye un disolvente orgánico polar. El disolvente orgánico polar presenta generalmente un momento dipolar superior a 2 Debye. Se pueden utilizar especialmente disolventes capaces de formar enlaces de hidrógeno, tales como los polialcoholes, los disolventes que incluyen al menos un grupo amido o las sulfonas y sulfóxidos. A título de ejemplo pueden citarse N,N-dimetilformamida, etilformamida, N-metilpirrolidona, tetrametilensulfona, etilenglicol, glicerina y sus mezclas. Mezclas de N,N-dimetilformamida con glicerina dan buenos resultados.
En un tercer aspecto, el disolvente en la reacción de condensación incluye un disolvente orgánico de baja viscosidad. La viscosidad del disolvente orgánico de baja viscosidad es generalmente inferior o igual a 10 mPa.s a 25ºC. Resulta adecuadamente conveniente una viscosidad inferior o igual a 5 mPa.s a 25ºC. Se prefiere una viscosidad inferior o igual a 1 mPa.s a 25ºC.
En un cuarto aspecto, el disolvente en la reacción de condensación incluye un disolvente orgánico de polaridad baja. El momento dipolar del disolvente orgánico de baja polaridad es generalmente de 2 Debye como máximo. Resulta adecuadamente conveniente un momento dipolar inferior o igual a 1.8 Debye. Se prefiere un momento dipolar inferior o igual a 1 Debye.
Se ha encontrado de manera sorprendente que el empleo de un disolvente orgánico de viscosidad baja y/o de polaridad baja en la reacción de condensación permite la obtención de un rendimiento elevado de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona en condiciones de uso sencillas, utilizables para una síntesis industrial de la 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona.
Disolventes orgánicos especialmente interesantes como disolvente orgánico de baja viscosidad y/o polaridad se escogen entre los dialquiléteres lineales, ramificados o cíclicos, los ésteres carboxílicos y los compuestos aromáticos. Como ejemplo se pueden citar: tetrahidrofurano, acetato de etilo, benceno, tolueno y xilenos. El tolueno da buenos resultados.
La reacción de condensación entre el piridil-3-carbaldehído y la imidazolidina-2,4-diona se efectúa preferentemente en presencia de un catalizador de condensación. Catalizadores de condensación utilizables son, por ejemplo, bases tales como, en especial, bases nitrogenadas o sus sales. A menudo, el catalizador es una base nitrogenada orgánica escogida, por ejemplo, entre alquilaminas primarias, secundarias o terciarias. Las aminas cíclicas secundarias o sus sales dan buenos resultados. Como ejemplo se pueden citar los derivados de la morfolina, de la pirrolidina y de la piperidina. Entre estos catalizadores se prefiere una sal de piperidinio. Resulta especialmente conveniente como catalizador de condensación el acetato de piperidinio.
La temperatura de la reacción de condensación entre el piridil-3-carbaldehído y la imidazolidina-2,4-diona es generalmente de al menos 50ºC. Preferentemente, la temperatura es de al menos 60ºC. La temperatura de la reacción de condensación entre el piridil-3-carbaldehído y la imidazolidina-2,4-diona es generalmente de como mucho 200ºC. Preferentemente la temperatura es como mucho de 150ºC. Se prefiere especialmente una temperatura máxima de 130ºC.
En el procedimiento según la invención la reacción de condensación se efectúa generalmente a un pH de al menos 7. Preferentemente, el pH es de al menos 8. En el procedimiento según la invención, la reacción de condensación se efectúa generalmente a un pH máximo de 12. Preferentemente, el pH es como máximo de 10.
En el procedimiento según la invención, la hidrólisis se efectúa mediante reacción con una hidantoinasa, en particular una D-hidantoinasa. En ese caso, la (3-piridil)-alanina obtenida es la D-(3-piridil)-alanina. El documento de la solicitud de patente EP1083170-A1, citada previamente, contiene informaciones que se refieren a esta reacción.
La descarbamatación se puede efectuar, por ejemplo, mediante nitrosación.
La (3-piridil)-alanina, en especial la D-(3-piridil)-alanina obtenida según el procedimiento de la invención se puede utilizar para la fabricación de un péptido. Para la fabricación del péptido se pueden utilizar técnicas convencionales de acoplamiento peptídico.
Los ejemplos que van a continuación pretenden ilustrar la invención sin, no obstante, limitarla.
Ejemplo 1 Síntesis de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona
Se introducen en un matraz 0,1 moles de imidazolidina-2,4-diona, 3 ml de ácido acético glacial, 0,12 moles de piridin-3-carbaldehído y 30 ml de tolueno. A esta mezcla se añaden 5 ml de piperidina. El conjunto se calienta a reflujo durante 17 h. Tras su enfriamiento, se añade isopropanol. El precipitado obtenido se filtra y se lava con isopropanol. El rendimiento de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona fue del 85%.
El producto obtenido era directamente utilizable para ser usado en la reacción de hidrogenación sin necesidad de una purificación adicional.
Ejemplo 2 Síntesis de DL-5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona
Se introducen 0,13 moles de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona obtenida según el procedimiento del ejemplo 1, 250 ml de ácido clorhídrico 1N, 200 ml de metanol y 3,26 g de un catalizador constituido por paladio sobre carbón activo (concentración de Pd del 10% en peso). Se lleva a cabo la reacción de hidrogenación a temperatura ambiente con una presión inicial de hidrógeno de 2,1 bar durante 15 h. Se filtra el medio de reacción y la DL-5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona bruta obtenida tras la evaporación se cristaliza con una mezcla 1:1 de metanol : éter de metilo terbutílico.
Rendimiento 79%
La DL-5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona obtenida era directamente utilizable para ser usada en la reacción de hidrogenación sin necesidad de una purificación adicional. En particular, era adaptada para su uso en una reacción de enzimolisis. El procedimiento según la invención permite acceder a la DL-5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona de forma sencilla e industrializable y con un rendimiento elevado.

Claims (19)

1. Procedimiento de síntesis de (3-piridil)-alanina en el cual
(a)
se fabrica 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona mediante una reacción de hidrogenación con hidrógeno de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona disuelta en una disolución acuosa de ácido en presencia de un catalizador de hidrogenación;
(b)
se somete la 5-(3-piridilmetil)-imidazolidina-2,4-diona obtenida a una reacción de hidrólisis con una hidantoinasa seguida de una reacción de descarbamatación.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el cual se efectúa la reacción de hidrogenación en fase líquida.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, en el cual el catalizador de hidrogenación se escoge entre los metales del grupo VIII de la tabla periódica de los elementos.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el cual el catalizador de hidrogenación contiene paladio.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el cual el catalizador de hidrogenación es de paladio soportado.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual la temperatura de la reacción de hidrogenación es de -10ºC a +100ºC.
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual la presión de la reacción de hidrogenación es de 1 bar a 15 bar.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual la proporción molar entre el hidrógeno y la 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona es de 1 a 1000.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual la concentración de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona en el medio de reacción de la reacción de hidrogenación es de 5% en peso a 50% en peso respecto del peso total del medio de reacción.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende además la fabricación de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidina-2,4-diona mediante una reacción de condensación entre el piridin-3-carbaldehído y la imidazolidina-2,4-diona.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el cual la reacción entre el piridin-3-carbaldehído y la imidazolidina-2,4-diona se lleva a cabo en presencia de un catalizador de condensación.
12. Procedimiento según la reivindicación 11 en el cual el catalizador de condensación es una sal de piperidinio.
13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el cual la temperatura de la reacción de condensación es de 50ºC a 200ºC.
14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el cual la reacción de condensación se efectúa a un pH de 7 a 12.
15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el cual la reacción de condensación se efectúa en presencia de un disolvente orgánico.
16. procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el cual la hidantoinasa es una D-hidantoinasa.
17. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el cual la descarbamatación se efectúa por nitrosación.
18. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el cual la (3-piridil)-alanina obtenida es la D-(3-piridil)-alanina.
19. Procedimiento de fabricación de un péptido que incluye
(a)
la obtención de la (3-piridil)-alanina según el procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18;
(b)
un acoplamiento peptídico en el cual se utiliza la (3-piridil)-alanina obtenida en la etapa (a).
ES02774562T 2001-09-05 2002-09-02 Procedimiento de sintesis de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidin-2,4-diona. Expired - Lifetime ES2300481T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0111637 2001-09-05
FR0111637 2001-09-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2300481T3 true ES2300481T3 (es) 2008-06-16

Family

ID=8867095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02774562T Expired - Lifetime ES2300481T3 (es) 2001-09-05 2002-09-02 Procedimiento de sintesis de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidin-2,4-diona.

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6967253B2 (es)
EP (2) EP2011794A3 (es)
JP (1) JP4393190B2 (es)
AT (1) ATE384712T1 (es)
DE (1) DE60224812T2 (es)
DK (1) DK1427721T3 (es)
ES (1) ES2300481T3 (es)
HU (1) HUP0401439A3 (es)
WO (1) WO2003022834A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003081970A (ja) * 2001-09-12 2003-03-19 K I Chemical Industry Co Ltd ５−ピリジルメチルヒダントイン化合物及び５−ピリジルメチレンヒダントイン化合物の製造方法
GB2405950B (en) * 2003-09-11 2007-05-09 Agilent Technologies Inc Integrated optical device

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU204026B (en) * 1984-03-12 1991-11-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing di-beta-substituted phenylamino acids
DE4434293A1 (de) * 1994-09-19 1996-03-21 Christian Dr Doebler Verfahren zur Herstellung von Pyridylalaninen und deren Derivaten mittels katalytischer asymmetrischer Hydrierung
DE19942812A1 (de) * 1999-09-08 2001-03-15 Degussa Verfahren zur Herstellung von D-(3'-Pyridyl)-alanin

Also Published As

Publication number Publication date
EP1427721B1 (fr) 2008-01-23
JP2005522411A (ja) 2005-07-28
US7176223B2 (en) 2007-02-13
US20040242892A1 (en) 2004-12-02
JP4393190B2 (ja) 2010-01-06
DE60224812T2 (de) 2009-01-15
DK1427721T3 (da) 2008-06-02
US6967253B2 (en) 2005-11-22
HUP0401439A3 (en) 2007-02-28
WO2003022834A1 (fr) 2003-03-20
EP2011794A3 (fr) 2009-06-03
EP1427721A1 (fr) 2004-06-16
DE60224812D1 (de) 2008-03-13
EP2011794A2 (fr) 2009-01-07
ATE384712T1 (de) 2008-02-15
HUP0401439A2 (hu) 2004-11-29
US20060041143A1 (en) 2006-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2310177T3 (es) Inhibidores nitrilo dipeptido de catepsina k.
Manabe Asymmetric phase-transfer alkylation catalyzed by a chiral quaternary phosphonium salt with a multiple hydrogen-bonding site
ES2552338T3 (es) Compuestos farmacéuticos
ES2865058T3 (es) Un proceso mejorado para la preparación de (3R,4R)-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina
PE71999A1 (es) Metodo mejorado para la preparacion y purificacion de un derivado del aspartame n-alquilatado
BRPI0606594A2 (pt) sal de adição de ácido, método de preparação, solução aquosa, bem como uso do mesmo, processo para preparação de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1h-pirazol-3-carboxìlico e uso do mesmo, composição farmacêutica e intermediário quìmico
ES2218258T3 (es) Nuevo proceso.
ES2300481T3 (es) Procedimiento de sintesis de 5-(3-piridilmetilen)-imidazolidin-2,4-diona.
CN101481355B (zh) 一种2-取代苯并咪唑的制备方法
CN102584620B (zh) α-氨基酮衍生物的制备方法
CN105906563B (zh) 7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法
ES2744849T3 (es) Hidrogenación catalítica para la preparación de aminas a partir de amidas de ácido carboxílico, diamidas de ácido carboxílico, di-, tri- o polipéptidos o amidas de péptido
CN110963959B (zh) 一种合成n-保护及非保护的3-羟基-4,4-二甲基哌啶的制备方法
JP5433568B2 (ja) カテコールの製造方法
ES2267727T3 (es) Procedimiento para la produccion de esteres del acido 3-aminoalcanoico.
ES2367526T3 (es) Procedimiento para la producción continua de una amina aromática primaria.
ES2321340T3 (es) Procedimiento para la obtencion en continuo de una amina.
ES2312162T3 (es) Procedimiento para la obtencion de una sal de valsartan util para la preparacion de valsartan.
CN1709870B (zh) 光学纯n′,n′-二取代脯氨酰肼化合物及其制备方法和应用
JP4481659B2 (ja) １−ベンジル−３−アミノピロリジンの光学純度向上方法及びそれに用いられる塩
ES2217771T3 (es) Nuevo procedimiento.
ES2302145T3 (es) Proceso de fabricacion mejorado de metilfenidato e intermedios del mismo.
CN104592086A (zh) 一种通过铜盐催化制备吲哚类化合物的方法
Moas-Héloire et al. Design and synthesis of fused tetrahydroisoquinoline-iminoimidazolines
Van Hende et al. Synthesis of 3-Aminomethyl-3-fluoropiperidines