WO2003096965A2 - Derives de quinoleine a effet anti-integrase et leurs applications comme antiviraux - Google Patents
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Definitions
- the subject of the invention is the use of quinoline derivatives with anti-integrase effect and its applications.
- the object of the invention is therefore to provide a new use of these quinoline derivatives for manufacturing medicaments with an inhibitory effect on the activity of integrase, covering different stages after the entry of the virus into the cell, and in particular transcription.
- the invention relates to the use of derivatives of 8-hydroxyquinoline 7-carboxylic acid, or of its pharmaceutically acceptable salts, for manufacturing integrase inhibitor drugs, capable of blocking viral replication in the stages preceding integration, and if necessary at the level of this integration step, these drugs being usable for the treatment of retroviral pathologies, in particular for the treatment of AIDS.
- the derivatives used according to the invention are more particularly competitors of viral DNA for binding to integrase.
- - X represents an ethylenic double bond, a group - (CH 2 ) n -, where n is an integer from 1 to 5, or a group -CH (R d ) -CH (R e ) -, R and R e , identical or different, representing a hydrogen, halogen atom, a hydroxy or epoxy group, as well as the pharmaceutically acceptable salts of these derivatives, their forms diastereoisomers and their enantiomeric forms.
- the invention relates especially to the use of 8-hydroxy-2- [2- [(3, 4-dihydroxy, 5-methoxyphenyl) ethenyl]] 7-quinoline carboxylic acid, hereinafter designated FZ41, of formula II
- the derivatives used to manufacture said drugs are derivatives of 2-carbamoyl-8-hydroxyquinoline 7-carboxylic acid.
- the invention relates to the use of derivatives according to patent application FR 01 13 209. These derivatives, in their most general definition, are characterized in that they correspond to formula III
- - X ′ represents an alkyl chain (CH 2 ) n ⁇ in which n is equal to 0, 1 or 2, 0, or N,
- - Z ' represents an aromatic cycle which may include heteroatoms chosen from 0, N or S, in substitution for carbon atoms constituting said aromatic cycle, this cycle possibly or not being substituted by Rb ',
- Rb ' represents 1 to 3 identical or different substituents, chosen from the groups -OH, -OR, -COOH, COOR, -COH, -COR, -NH 2 , -NH (R), -NH (R, R') , -SH and -SR and CN,
- Ra ' represents a hydrogen atom or a group (CH 2 ) n ' ⁇ Y ' r for which n' is equal to 0, 1, 2 or 3 and Y 'represents -CH 3 , -COOH, -COOR, - CN, -OH, -OR, SR, or an aryl group optionally substituted with Rb ',
- R and R ' identical or different, represent a linear or branched alkyl chain of 1 to 4 carbon atoms, and their pharmaceutically acceptable salts.
- said derivatives are advantageously presented in the same packaging of kits.
- FIGS. 1 and 2 represent, respectively:
- FIG. 1 the quantification of the total viral DNA synthesized ⁇ hOO after infection and the quantity of viral DNA integrated into the genome 8 hours after infection
- L731-988 (published by Hazuda et al in Science, January 28, 2000, 287 (5453): 646-50) that DNA is perfectly synthesized, but little or not integrated into the genome of the cell.
- a non-nucleoside RT inhibitor namely nevirapine (NNRTI)
- NRTI nevirapine
- FIG. 3 shows the quantifications of the viral nucleic species by quantitative PCR in cells infected with HIV and treated or not with FZ41, a non-specific inhibitor of the entry of viruses (dextran sulfate) or an integration inhibitor (L731 -988).
- A quantification by Q-PCR of the intracellular genomic RNA.
- C quantification by Q-PCR of the cDNA retrotranscribed at the end of retrotranscription
- D quantification by Q-PCR of the cDNA integrated in the host genome
- FIGS. 5 and 6 show the quantification of the fluorescence intensity measured in a nuclear import test for HIV-1 integrase in permeabilized HeLa cells in the presence or absence of cytoplastic extracts.
- FIG. 5 The import tests of FIG. 5 were carried out as described in Depienne et al. 2001. HeLa cells were permeabilized with Digitonin, then incubated for 30 min at 30 ° C. with integrase coupled to fluorochrome Cyanine 3 in the presence of energy, in the absence of cytosolic extracts and in the presence or in the absence of increasing concentrations of different molecules as indicated. The cells were then fixed, analyzed by epifluorescence microscopy and acquisitions were carried out with a CCD camera.
- FIG. 7 shows the quantification of the fluorescence intensity measured in a nuclear import test of BSA-NLS in permeabilized HeLa cells
- BSA-NLS bovine serum albumin coupled to a nuclear import signal
- the mutations obtained by selection with the molecule FZ41 and more particularly the mutations V165I / V249I lead to a defect in the nuclear import of the integrase in expression experiments of the protein in eukaryotic cells.
- FIGS. 6 and 7 were obtained as follows: HeLa cells were permeabilized with digitonin, then incubated for 30 min at 30 ° C. with integrase coupled to fluorochrome Cyanine 3 and with bovine serum albumin ( BSA) coupled to the conventional nuclear localization signal of the SV40 virus T antigen (NLS) and to fluorescein (BSA-NLS), in the presence of cytosolic extracts and of energy and in the presence or absence of concentrations growing of different molecules as shown. The cells were then fixed, analyzed by epifluorescence microscopy and acquisitions were carried out with a CCD camera. For each condition, the intensity of the fluorescence per unit area was quantified in 150 to 300 nuclei from 3 independent experiments.
- Figure 6 represents the results obtained with integrase and the figure
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Abstract
L'invention vise l'utilisation de dérivés de l'acide 8-hydroxyquinoléine 7-carboxylique pour fabriquer des médicaments inhibiteurs d'intégrase, capables de bloquer la réplication virale aux étapes précédant l'intégration, et le cas échéant au niveau de cette étape d'intégration, ces médicaments étant utilisables pour le traitement de pathologies rétrovirales, en particulier pour le traitement du Sida.
Description
UTILISATION DE DERIVES DE QUINOLEINE A EFFET ANTI- INTEGRASE ET SES APPLICATIONS
L'invention a pour objet l'utilisation de dérivés de quinoléine à effet anti-intégrase et ses applications.
On a déjà rapporté l'effet inhibiteur de dérivés de quinoléine au niveau de l'intégration de l'ADN viral dans une cellule hôte.
En particulier, de tels dérivés sont décrits dans la demande FR 97 04 289 du 8 avril 1997 et la demande FR 01 13209 du 12 octobre 2001.
L' étude de ces dérivés a montré qu' ils agissaient comme compétiteurs de l'ADN viral pour la fixation sur l' integrase.
Les travaux des inventeurs ont à présent permis de mettre en évidence des effets de ces derniers sur les étapes précédant l'intégration de l'ADN viral, en particulier sur la transcription inverse et la translocation nucléaire. L'invention a donc pour but de fournir une nouvelle utilisation de ces dérivés de quinoléine pour fabriquer des médicaments à effet inhibiteur de l'activité de l' integrase, couvrant différentes étapes après l'entrée du virus dans la cellule, et notamment la transcription inverse, la translocation nucléaire de l'ADN viral et de l' integrase, et le cas échéant l'intégration de l'ADN viral dans le génome de la cellule hôte.
L'invention vise l'utilisation de dérivés de l'acide 8- hydroxyquinoléine 7-carboxylique, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour fabriquer des médicaments inhibiteurs d'intégrase, capables de bloquer la réplication virale aux étapes précédant l'intégration, et le cas échéant au niveau de cette étape d' intégration, ces médicaments étant utilisables pour le traitement de pathologies rétrovirales, en particulier pour le traitement du Sida.
Les dérivés utilisés selon l'invention sont plus particulièrement des compétiteurs de l'ADN viral pour la fixation sur l' integrase.
Selon un mode de réalisation de l'invention, il s'agit de styryl quinoléines, avantageusement celles définies dans la demande FR 97 04 289. On rappelle que, selon la définition la plus générale donnée dans cette demande, ces dérivés répondent à la formule I
dans laquelle
Rb et Rc, identiques ou différents les uns des autres, représentent un ou plusieurs substituants, eux-mêmes identiques ou différents, occupant une position quelconque sur les cycles, ce ou ces substituants étant choisis parmi, un groupe -(CH2)n ~Y ou -CH=CH-Y, où Y représente un atome d'halogène, un radical -OH, -OR, -COH, -COR, -C00H, -COOR, -COH, -COR, -CONH2, -CON (Rx, Ry) -CH=NOH, -CO-CH≈NOH, -NH2,- N(RX, Ry) , -N02, -PO (OR) 2 -SH2, -SR, -S02R, -S02NHR, CN, ou Z (Rc) , où R représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétérocyclique, Rx et Ry, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un radical aryle ou hétérocyclique et n est nul ou un entier de 1 à 5, Rb pouvant représenter en outre un atome d'hydrogène, et lorsque Y représente un groupe -COOH ou -COOR dans Rc, Z, s'il représente un groupe aryle, comporte au moins 3 substituants ou le noyau quinoléine est tri-substitué,
- X représente une double liaison éthylénique, un groupe -(CH2 )n -, où n est un entier de 1 à 5, ou un groupe -CH
(Rd) -CH(Re) -, R et Re, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy ou époxy, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, leurs formes diastéréoisomères et leurs formes énantiomères .
L'invention vise tout spécialement l'utilisation de l'acide 8-hydroxy-2-[2-[ (3, 4-dihydroxy, 5-méthoxyphényl) éthényl]] 7-quinoléine carboxylique, désigné ci-après FZ41, de formule II
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les dérivés utilisés pour fabriquer lesdits médicaments sont des dérivés de l'acide 2-carbamoyl-8-hydroxyquinoléine 7- carboxylique. En particulier l'invention vise l'utilisation des dérivés selon la demande de brevet FR 01 13 209. Ces dérivés, dans leur définition la plus générale, sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule III
dans laquelle
- X' représente une chaîne alkyle- (CH2) n~ dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2, 0, ou N,
- Z' représente un cycle aromatique pouvant comporter des hétéroatomes choisi parmi 0, N ou S, en substitution des
atomes de carbone constituant ledit cycle aromatique, ce cycle pouvant ou non être substitué par Rb' ,
Rb' représente 1 à 3 substituants identiques ou différents, choisis parmi les groupements -OH, -OR,-COOH, COOR, -COH, -COR, -NH2, -NH(R), -NH(R,R'), -SH et -SR et CN,
Ra' représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CH2)n'~Y'r pour lequel n' est égal à 0, 1, 2 ou 3 et Y' représente -CH3, -COOH, -COOR, -CN, -OH, -OR, SR, ou un groupement aryle éventuellement substitué par Rb' ,
- R et R', identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'étude des propriétés des dérivés utilisés selon l'invention a permis de mettre en évidence leur effet sur les étapes préalables à l'intégration de l'ADN viral dans le génome de la cellule hôte avec le cas échéant un effet inhibiteur au niveau de l'étape d'intégration. Ces effets sont dirigés contre la transcription inverse de l'ARN de rétrovirus d'origine animale et humaine, et notamment de VIH-1, VIH-2, VIS, VSR et contre la translocation nucléaire de ces rétrovirus. L'efficacité de ces dérivés est observée à des concentrations sub icromolaires . Des IC5o n'excédant pas 1 μM, avantageusement 0,5 μM et même 0,1 μM sont ainsi obtenues. Ces dérivés utilisés selon l'invention présentent de plus l'avantage d'un grande innocuité et d'une biodisponibilité satisfaisante de la drogue active.
Ces propriétés sont donc mises à profit conformément à l'invention en utilisant lesdits dérivés comme principes actifs de médicaments en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables. Ils peuvent être également avantageusement utilisés en association pour des multithérapies .
Les posologies et les modes d'administration seront adaptés en fonction du traitement par mono- ou multitherapie utilisé.
Pour des multithérapies, lesdits dérivés sont avantageusement présentés dans un même conditionnement de kits.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont décrits dans les exemples qui suivent. Dans ces exemples, il est fait référence aux figures 1 et 2, qui représentent, respectivement :
- la figure 1, la quantification de l'ADN viral total synthétisé βhOO après infection et la quantité d'ADN viral intégré dans le génome 8h00 après infection, et
- la figure 2, la quantité d'ARN et celle d'ADN génomique entré lh30 après infection, et l'ADN total synthétisé βhOO après infection.
Etude de la quantification de l'ADN viral total synthétisé et de l'ADN intégré dans le génome d'une cellule hôte après infection
On opère comme décrit par Butler et al . dans Nat.Med. 2001 Mai ; 7 (5) : 631-4.
Comme le montre la figure 1, on contaste avec la molécule
L731-988 (publiée par Hazuda et al dans Science, 28 janvier 2000, 287 (5453) : 646-50) que l'ADN est parfaitement synthétisé, mais peu ou pas intégré dans le génome de la cellule.
En revanche, en administrant le FZ41, on note une forte diminution de la synthèse d'ADN viral et de l'intégration.
Détermination de la quantité d'ARN et d'ADN genomique après infection et de l'ADN total synthétisé
On utilise comme témoin un inhibiteur non nucléosidique de la RT, à savoir la névirapine (NNRTI) et comme produits à tester le L731-988 ou le FZ41.
Les traitements effectués avec ces produits n'entraînent pas de diminution de l'ARN genomique entré dans la cellule lh30 après infection. En comparant les données obtenues en début et en fin d'étape de RT, on note le fort effet du produit utilisé selon l'invention et du témoin.
Etude de 1 ' effet sur le cycle de réplication vj.ral
La figure 3 montre les quantifications des espèces nucléiques virales par PCR quantitative dans des cellules infectées par HIV et traitées ou non par le FZ41, un inhibiteur non spécifique de l'entrée des virus (dextran sulfate) ou un inhibiteur de l'intégration (L731-988).
A : quantification par Q-PCR de l'ARN genomique intracellulaire.
B : quantification par Q-PCR de l'ADNc rétrotranscrit en début de rétrotranscription
C : quantification par Q-PCR de l'ADNc rétrotranscrit en fin de rétrotranscription D : quantification par Q-PCR de l'ADNc intégré dans le génome hôte
Les résultats obtenus montrent que les dérivés de styrylquinoléine présentant une activité inhibitrice de 1' integrase et plus particulièrement contenant le pharmacophore décrit dans les brevets n° FR 2 761 687 A et FR 01 13 209 inhibent la synthèse d'ADN rétroviral dès le début de transcription inverse, mais n'affectent pas la quantité d'ARN genomique viral pénétrant dans les cellules.
Sélection de mutants résistants
La culture du virus en présence de concentration croissantes de FZ41 a permis l'émergence de virus résistants à la drogue. Les mutations apparues dans ces virus sont situées dans l' integrase aux positions V165 et V249 d'une part et à la position C280 pour un second virus. Les mutants ont été générés par utagénèse dirigée et leur résistance a été vérifiée.
La figure 4 montre l'index de résistance obtenu p^our chacun des virus, comparé au virus sauvage.
Effet des styrylquinolines sur la translocation nucléaire de 1' nt grase
Les figures 5 et 6 montrent la quantification de l'intensité de fluorescence mesurée dans un test d' import nucléaire de 1' integrase de VIH-1 dans des cellules HeLa permeabilisées en présence ou en absence d'extraits cytoplas iques .
Les tests d' import de la figure 5 ont été réalisés comme décrit dans Depienne et al . 2001. Des cellules HeLa ont été permeabilisées avec de la Digitonine, puis incubées 30 min à 30 °C avec de l' integrase couplée au fluorochrome Cyanine 3 en présence d'énergie, en l'absence d'extraits cytosoliques et en présence ou en l'absence de concentrations croissantes de différentes molécules comme indiqué. Les cellules ont ensuite été fixées, analysées en microscopie à épifluorescence et des acquisitions ont été réalisées avec une caméra CCD.
Pour chaque condition, l'intensité de la fluorescence par unité de surface a été quantifiée dans 150 à 300 noyaux issus de 3 expériences indépendantes.
La figure 7 montre la quantification de l'intensité de fluorescence mesurée dans un test d' import nucléaire de la BSA-NLS dans des cellules HeLa permeabilisées
Les formules de molécules utilisées sont données dans le tableau ci-après.
Les résultats obtenus montrent que les dérivés de styrylquinoléine présentant une activité inhibitrice de 1' integrase et plus particulièrement contenant le pharmacophore décrit dans les brevets n° FR 2 761 687 A et FR 01 13 209 inhibent la translocation nucléaire de l' integrase de VIH.
Ainsi, les molécules FZ41 et KHD161 diminuent fortement la quantité de fluorescence obtenue dans les noyaux de cellules permeabilisées après traitement.
A contrario, l'adjonction dans l'expérience d'autres inhibiteur de l' integrase (L731-988) ou de dérivés de styrylquinoline inactifs (FZ117) ne modifie pas l' import nucléaire de l' integrase.
L'inhibition de cette translocation de l' integrase est spécifique puisque l' import nucléaire de la BSA-NLS (Albumine de sérum bovin couplée à un signal d' import nucléaire) n'est pas touché par les drogues (figure 6) .
Par ailleurs, les mutations obtenues par sélection avec la molécule FZ41 et plus particulièrement les mutations V165I/V249I entraînent un défaut de l' import nucléaire de 1' integrase dans des expériences d'expression de la protéine dans des cellules eucaryotes .
Les données des figures 6 et 7 ont été obtenues comme suit : Des cellules HeLa ont été permeabilisées avec de la digitonine, puis incubées 30 min à 30 °C avec de l' integrase couplée au fluorochrome Cyanine 3 et avec de la sérum albumine bovine (BSA) couplée au signal de localisation nucléaire classique de l'antigène T du virus SV40 (NLS) et à la fluorescéine (BSA-NLS), en présence d'extraits cytosoliques et d'énergie et en présence ou en l'absence de concentrations croissantes de différentes molécules comme indiqué. Les cellules ont ensuite été fixées, analysées en microscopie à épifluorescence et des acquisitions ont été réalisées avec une caméra CCD. Pour chaque condition, l'intensité de la fluorescence par unité de surface a été quantifiée dans 150 à 300 noyaux issus de 3 expériences indépendantes. La figure 6
représente les résultats obtenus avec l' integrase et la figure
7 ceux obtenus avec la BSA-NLS.
Référence bibliographique :
Depienne C, Mousnier A, Leh H, Le Rouzic E, Dormont D,
Benichou S, Darge ont C.
Characterization of the nuclear import pathway for HIV-1 integrase. J Biol Chem. 2001 May 25; 276 (21) : 18102-7.
Claims
REVENDICATIONS
1/ Utilisation de dérivés de l'acide 8-hydroxyquinoléine 7- carboxylique pour fabriquer des médicaments inhibiteurs d'intégrase, capables de bloquer la réplication virale aux étapes précédant l'intégration, et le cas échéant au niveau de cette étape d'intégration, ces médicaments étant utilisables pour le traitement de pathologies rétrovirales, en particulier pour le traitement du Sida.
2/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits dérivés sont des compétiteurs de l'ADN viral pour la fixation sur l' integrase.
3/ Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que lesdits dérivés sont des styryls quinoléines.
4/ Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que les styryls quinoléines répondent à la formule I :
dans laquelle
- Rb et Rc, identiques ou différents les uns des autres, représentent un ou plusieurs substituants, eux-mêmes identiques ou différents, occupant une position quelconque sur les cycles, ce ou ces substituants étant choisis parmi, un groupe -(CH2)n -Y ou -CH=CH-Y, où Y représente un atome d'halogène, un radical -OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -COH, -COR, -CONH2, -CON (Rx, Ry) -CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2,- N(RX, Ry) , -N02, -PO (OR) 2 -SH2, -SR, -S02R, -S02NHR, CN, ou Z (Rc) , où R représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétérocyclique, Rx et Ry, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à
5 atomes de carbone, Z représente un radical aryle ou hétérocyclique et n est nul -ou un entier de 1 à 5,
Rb pouvant représenter en outre un atome d'hydrogène, et lorsque Y représente un groupe -C00H ou -COOR dans Rc, Z, s'il représente un groupe aryle, comporte au moins 3 substituants ou le noyau quinoléine est trisubstitué,
- X représente une double liaison éthylénique, un groupe -(CH2 )n -, où n est un entier de 1 à 5, ou un groupe -CH (Rd) -CH (Re) -, d et Re, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy ou époxy, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, leurs formes diastéréoisomères et leurs formes énantiomères .
5/ Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit dérivé est l'acide 8-hydroxy-2-[2-[ (3, 4-dihydroxy, 5-méthoxyphényl) éthényl]] 7-quinoléine carboxylique, désigné par FZ41, de formule II
6/ Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'on met en œuvre des dérivés de l'acide 2-carbamoyl-8- hydroxyquinoléine 7-carboxylique .
7/ Utilisation selon la revendication 6, caractérisée. en ce que lesdits dérivés répondent à la formule III
- X' représente une chaîne alkyle- (CH2) n- dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2, 0, ou N,
- Z' représente un cycle aromatique pouvant comporter des hétéroatomes choisi parmi 0, N ou S, en substitution des atomes de carbone constituant ledit cycle aromatique, ce cycle pouvant ou non être substitué par Rb' ,
Rb' représente 1 à 3 substituants identiques ou différents, choisis parmi les groupements -OH, -0R,-C00H, COOR, -COH, -COR, -NH2, -NH(R), -NH(R,R'), -SH et -SR et CN, ^
- Ra' représente un atome d'hydrogène ou un groupe - (CH2)n>-Y', pour lequel n' est égal à 0, 1, 2 ou 3 et Y' représente -CH3, -COOH, -COOR, -CN, -OH, -OR, SR, ou un groupement aryle éventuellement substitué par Rb' ,
- R et R', identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
8/ Utilisation selon l'une quelconque des revendications, caractérisée en ce qu' elle comprend la mise en œuvre de plusieurs dérivés en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables, en vue de multithérapies .
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