WO2004013082A2 - Verfahren zur herstellung von aminoalkoxybenzylaminen und aminoalkoxybenzonitrilen als zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur herstellung von aminoalkoxybenzylaminen und aminoalkoxybenzonitrilen als zwischenprodukte Download PDF

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WO2004013082A2
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aminoalkoxy
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups

Definitions

  • the present invention relates to an improved process for the preparation of aminoalkoxybenzylamines I by catalytic hydrogenation of aminoalkoxybenzonitriles II.
  • the invention further relates to an improved process for the preparation of the
  • Aminoalkoxybenzonitrile II from the amino alcohols III and 4-halobenzonitrile.
  • R 1 represents Ci-C ⁇ -alkylene
  • R 2 and R 3 independently of one another are Ci-Cs-alkyl or are connected to form a ring which can additionally contain a hetero atom
  • M stands for an alkali metal or an alkaline earth metal and A for hydride, C 4 -C 4 alkyl, hydroxy or C 4 -C 4 alkoxy
  • X stands for chlorine or bromine.
  • alkaline earth hydrides A stands for -H 2 .
  • Aminoalkoxybenzylamines of the formula I are important intermediates in the synthesis of biologically active substances such as pharmaceutical active ingredients.
  • US 2879293 discloses the preparation of (I) by reductive amination of 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzaldehyde in the presence of ammonia in ethanol at 80 ° C. and 69 bar on Raney nickel.
  • the yields achieved are not disclosed.
  • a disadvantage is the use of the feed 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzaldehyde, which is prepared by the disclosed process from p-hydroxybenzaldehyde and the highly toxic 2-chloroethyldimethylamine.
  • US 3193579 also discloses a process for the preparation of 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzylamine starting from
  • EP 0306827 discloses a process for the preparation of 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzylamine from 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzaldehyde by oximation with hydroxylamine hydrochloride in ethanol.
  • the benzaldoxime hydrochloride is first obtained, from which the benzaldoxime is released by treatment with potassium carbonate / water and obtained by crystallization (yield 95%).
  • the heterogeneously catalyzed hydrogenation with hydrogen over Raney nickel in methanol takes place in the presence of ammonia at 30 ° C. and 49 bar. The yield of the desired product obtained in the hydrogenation is not disclosed.
  • JP 01100159 which belongs to the patent family, a hydrogenation yield of 93%, based on the benzaldoxime used, is achieved.
  • FR 2549828 discloses a multi-stage process for the preparation of 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzylamine starting from phenol. Reaction of phenol with ethylene chlorohydrin initially provides 2-phenoxyethanol, which is converted to 2-phenoxyethyl chloride with thionyl chloride.
  • the reaction is carried out with an alcohol in the presence of sodium hydroxide and tetrabutylammonium bromide, optionally in chlorobenzene as a solvent, with substitution of the halogen atom from XAZ n .
  • only nitroaromatics are used as substrates.
  • GB 924961 discloses a process for the preparation of (II) by reacting p-cyanophenol with 2-chloroethyldimethylamine in toluene in the presence of sodium hydroxide. The yield achieved is not disclosed. The disadvantage of this process is the use of the toxic 2-chloroethyldimethylamine.
  • the present invention was therefore based on the object, while overcoming the disadvantages of the prior art, to provide a simple, economical process for the preparation of 4- [A inoalkoxy] benzylamines (I), which dispenses with the use of toxic reagents and the desired product high yield.
  • R- is Ci-Cs-alkylene, preferably ethylene;
  • R 2 and R 3 independently of one another are Cg-Cg-alkyl, preferably methyl or ethyl, or are linked to form a saturated 5- or 6-membered ring which can additionally contain a heteroatom, so that NR 2 R 3 is pyrrolidine, piperidine , Piperazine or morpholine.
  • the invention relates in particular to a process for the production of 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzylamine (I) from 4-chlorobenzonitrile via the intermediate 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzonitrile (II).
  • a salt of the amino alcohol is produced using a base AM.
  • Alkali alkyl compounds, alkali hydrides or alkali alcoholates such as e.g. BuLi, NaH, LiH, NaOMe or NaOEt used.
  • Alkaline earth hydrides such as e.g. Calcium hydride or alkaline earth hydroxide. It is also possible to use sodium hydroxide or potassium hydroxide provided that water is distilled off from the reaction mixture.
  • Particularly preferred bases are NaOMe and NaOEt.
  • methanol or ethanol is distilled off.
  • protective gas such as nitrogen or argon.
  • Strongly polar, high-boiling, aprotic solvents such as NMP, DMF or DMSO are advantageously used as solvents for the coupling reaction.
  • ethers or open-chain polyethers such as diphenyl ether, diethyl glycol, dibutyl glycol or dimethyl diglycol. It can also N, N-dimethylaminoethanol used as reactant can be used in excess and assume the solvent function.
  • the product of value is extracted from the reaction mixture after aqueous workup.
  • Solvents such as ethers, esters, aliphatic and aromatic hydrocarbons are preferably used as extractants.
  • the use of ethyl acetate, tert-butyl acetate, xylene and toluene is preferred, in particular
  • Ethyl acetate and toluene are also suitable. Separation of the alkali metal chloride which precipitates in the reaction before the addition of water can be dispensed with when using toluene or xylene as the extractant.
  • the mixture can then be worked up by distilling the reaction product in vacuo at 1 to 20 mbar. For example, a pure distillation in vacuo at 5 to 10 mbar 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzonitrile (II) in yields of up to 85%. If toluene or xylene is used, the organic phase can also be fed directly to the hydrogenation without distillation.
  • the catalysts used in the process according to the invention contain from 2 to 100% by weight of at least one element or at least one compound of an element from group VIII of the periodic table, ie from the group consisting of Fe, Ru, in the active catalyst composition , Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt.
  • Cobalt and nickel are particularly preferred, in particular Raney cobalt and Raney nickel.
  • the catalysts can be used as full contact or in supported form.
  • the proportion of the support in the total mass of the catalyst is generally 10 to 98% by weight.
  • All known suitable supports can be used as supports, for example activated carbon, silicon carbide or metal oxides.
  • the metal oxides are preferably aluminum oxide, Silicon dioxide, titanium dioxide, zirconium dioxide, zinc oxide, magnesium oxide or mixtures thereof, which can optionally be doped with alkali and / or alkaline earth oxides.
  • the carriers can be used in any form, for example as extrudates (in the form of strands), pellets, tablets, monoliths, woven fabrics, knitted fabrics or in powder form.
  • the supported catalysts can be produced by the generally known processes.
  • the process according to the invention is carried out at temperatures of 50 to 250 ° C., preferably 60 to 110 ° C. and pressures of 5 to 350 bar, preferably 5 to 200 bar, particularly preferably 10 to 80 bar, continuously or preferably discontinuously in pressure equipment such as tubular reactors or preferred performed in an autoclave.
  • the pressure is preferably the hydrogen pressure in the autoclave.
  • the process according to the invention can be solvent-free or preferably in solvents such as alcohols, ethers, cyclic ethers, aliphatic hydrocarbons or aromatic
  • nitrile (II) used can be dissolved in the solvent.
  • the solvent can also be fed separately to the reactor at any point.
  • concentration of nitrile (II) in the solvent is 5 to 80% by weight (based on the sum of nitrile and solvent), preferably 5 to 50% by weight, particularly preferably 20 to 50% by weight ,
  • the hydrogenation is carried out in the presence of ammonia.
  • the ammonia content is generally from 1 to 50, preferably 2 to 20, moles of ammonia per mole of the nitrile to be hydrogenated.
  • the reaction time can be measured via the hydrogen flow, the reaction being considered complete when there is no more hydrogen flow, i.e. that you don’t have to inject hydrogen anymore to keep the pressure constant. Furthermore, the course of the reaction can be checked by gas chromatographic analysis of samples of the reaction mixture. Another possibility is offered by infrared measurements, whereby the course of the reaction can be followed by the disappearance of the nitrile band.
  • the process according to the invention enables the production of aminoalkoxybenzylamines and of intermediate II in good yields in a simple and inexpensive manner. Surprisingly, there is no appreciable core hydrogenation of the aromatic. It was also surprising that the catalyst can be returned to the reaction several times, although this can normally be problematic in the case of nitrile hydrogenations because the catalyst is deactivated.
  • Example 3 The removed catalyst from Example 3 was washed with 100 ml of methanol and used again in the reaction. The procedure was as described in Example 3. After the reaction, the reactor discharge was analyzed by gas chromatography as in Example 3 and the catalyst was washed with 100 ml of methanol and used again in the reaction. The catalyst recycle was repeated five times. The results are summarized in Table 1.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 4-[Aminoalkoxy]benzylaminen der allgemeinen Formel (I) durch katalytische Hydrierung von 4-[Aminoalkoxy]-benzonitrilen der allgemeinen Formel (II), wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II R1 für C1-C8-Alkylen steht, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C8-Alkyl bedeuten oder zu einem Ring verbunden sind, der zusätzlich ein Heteroatom enthalten kann, wobei man die Hydrierung bei erhöhtem Druck und erhöhten Temperaturen durchführt. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenprodukts (II).

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoxybenzylaminen und Amino- alkoxybenzonitrilen als Zwischenprodukte
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoxybenzylaminen I durch katalytische Hydrierung von Aminoalkoxybenzonitrilen II. Weiterhin betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der
Aminoalkoxybenzonitrile II aus den Aminoalkoholen III und 4-Halo- genbenzonitril .
Figure imgf000002_0001
(II) (I)
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III steht R1 für Ci-Cβ-Alkylen; R2 und R3 bedeuten unabhängig voneinander Ci-Cs-Alkyl oder sind zu einem Ring verbunden, der zusätzlich ein Heteroatom enthalten kann; M steht für ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und A für Hydrid, Cι-C4-Alkyl, Hydroxy oder Cχ-C4-Alkoxy; X steht für Chlor oder Brom. Im Falle der Erdalkalihydride steht A für -H2.
Aminoalkoxybenzylamine der Formel I sind wichtige Zwischenprodukte in der Synthese von biologisch aktiven Substanzen wie beispielsweise pharmazeutischen Wirkstoffen.
O.M. Lerner und F.Yu. Rachinskii beschreiben im Author's Certi- ficate No. 218194; Byull . Izobretenii, No . 17 (1968) die katalytische Hydrierung von 4- [2- (Dirnethylamino) ethoxy]benzonitril mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei 16 bis 20°C unter Normaldruck. Die erzielten Ausbeuten an (III) von 70 bis 73 % bezogen auf (II) sind jedoch unbefriedigend.
O.M. Lerner et al . beschreiben in Pharm. Che . J. 1969, 7, 382-383 die heterogen-katalysierte Hydrierung von 4- [2- (Dimethyl- a ino) ethoxy] benzonitril mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel in wasserfreiem Ethanol bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nach 10 bis 20 Stunden Hydrierdauer werden 84 % des gewünschten Produkts, bezogen auf (II) , erhalten. Für eine industrielle Anwendung ist jedoch eine deutliche Verkürzung der Hydrierdauer und eine höhere Ausbeute erforderlich.
US 2879293 offenbart die Herstellung von (I) durch reduktive Aminierung von 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy]benzaldehyd in Gegen- wart von Ammoniak in Ethanol bei 80°C und 69 bar an Raney-Nickel. Die erzielten Ausbeuten werden jedoch nicht offenbart. Nachteilig ist die Verwendung des Einsatzmaterials 4- [2- (Dimethylamino) - ethoxy] benzaldehyd, welches nach dem offenbarten Verfahren aus p-Hydroxybenzaldehyd und dem stark toxischen 2-Chlorethyldi- methylamin hergestellt wird.
US 3193579 offenbart ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy]benzylamin ausgehend von
4- [2- (Dirnethylamino) ethoxy]benzaldehyd in Gegenwart von Ammoniak in Ethanol bei 160°C und 21 bar an einem geträgerten Palladium- Katalysator (10 % Pd auf Calciumcarbonat) . Nachteilig ist wie in US 2879293 die Verwendung von 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy]benzaldehyd sowie der Einsatz eines teuren Edelmetallkatalysators mit hohem Edelmetallgehalt.
EP 0306827 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy]benzylamin aus 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] - benzaldehyd durch Oximierung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Ethanol . Dabei wird zunächst das Benzaldoxim-Hydrochlorid erhalten, aus welchem durch Behandlung mit Kaliumcarbonat/Wasser das Benzaldoxim freigesetzt und durch Kristallisation erhalten wird (Ausbeute 95 %) . Anschließend erfolgt die heterogenkatalysierte Hydrierung mit Wasserstoff an Raney-Nickel in Methanol in Gegenwart von Ammoniak bei 30°C und 49 bar. Die in der Hydrierung erzielte Ausbeute an gewünschtem Produkt wird nicht offenbart. In der zur Patentfamilie gehörenden JP 01100159 wird eine Hydrierausbeute von 93 % bezogen auf das eingesetzte Benzaldoxim erreicht. Über die bereits bei US 2879293 beschriebenen Nachteile hinaus wird das Verfahren durch die zweistufige Her- Stellung und die notwendige Kristallisation des Benzaldoxims aufwendig und damit unwirtschaftlich. FR 2549828 offenbart ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] benzylamin ausgehend von Phenol . Umsetzung von Phenol mit Ethylenchlorhydrin liefert zunächst 2-Phenoxyethanol, welches mit Thionylchlorid zu 2-Phenoxyethylchlorid umgesetzt wird. Nach Destillation dieses Zwischenprodukts erfolgt die Umsetzung mit Acetamid und Para- formaldehyd und anschließender Behandlung mit Mineralsäure zu N- ( 2-Chlorethoxybenzyl) acetamid. Umsetzung mit Dimethylamin führt dann zu N- [2- (Dimethylamino) ethoxy] acetamid aus dem durch saure Hydrolyse das gewünschte Produkt freigesetzt wird. Das offenbarte Verfahren ist mit 6 separaten Verfahrensschritten und einer Gesamtausbeute von 50 % bezogen auf das eingesetzte Phenol nicht wirtschaftlich.
Verfahren zur Herstellung von 4-Aminoalkoxy-benznitrilen(II) sind ebenfalls bekannt :
BE 853789 offenbart ein Verfahren zur Alkoxylierung von Aryl- verbindungen der allgemeinen Formel X-A-Zn, wobei X = Halogen bedeutet, Z eine elektronenziehende Gruppe, insbesondere N0 , darstellt und n = 1-2 ist. Die Umsetzung erfolgt mit einem Alkohol in Gegenwart von Natriumhydroxid und Tetrabutylammonium- bromid, ggf. in Chlorbenzol als Lösungsmittel unter Substitution des Halogenatoms aus X-A-Zn. In den angeführten Beispielen werden ausschließlich Nitroaromaten als Substrate eingesetzt.
DE 3233828 offenbart zwei Verfahren zur Herstellung von Aryl- oxyalkylaminen, entweder (a) durch Umsetzung eines Phenoxy- alkylhalogenids der Formel Ym-Ar-0- (CH ) n-Hal (wobei Ym unter anderem auch CN bedeuten kann, m = 1-3, n = 5-12) mit einem sekundären A in RXR2NH oder (b) durch Umsetzung von Aminoalkyl- halogeniden der Formel Hai- (CH )n-NR1R2 mit dem Alkalisalz eines Phenols der Formel Ym-Ar-0H.
GB 924961 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von (II) durch Umsetzung von p-Cyanophenol mit 2-Chlorethyldimethylamin in Toluol in Gegenwart von Natriumhydroxid. Die erzielte Ausbeute wird nicht offenbart. Nachteilig an diesem Verfahren ist die Verwendung des toxischen 2-Chlorethyldimethylamin.
Yurugi et al . beschreiben in Che . Pharm. Bull. 1973, 21, 1641-1659 die Umsetzung von p-Cyanophenol mit 2-Chlorethyl- diethylamin. Wie in GB 924961 ist die Verwendung des toxischen 2-Chlorethyldialkylamins als Nachteil zu werten. Kmonicek et al. beschreiben in Colϊect. Czech. Chem. Co mun. 1989, 54, 1721-1733 eine Methode zur Herstellung von (II) durch Umsetzung von 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] benzaldehyd mit Nitro- ethan durch Erhitzen mit Ammoniumacetat in Essigsäure. Nach- teilig für ein industrielles Verfahren ist die Handhabung des explosionsgefährlichen Nitroethans und die niedrige Ausbeute an (II) von nur 40 % bezogen auf 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] - benzaldehyd.
Weiterhin beschreiben G. Uray und I. Kriessmann in Synthesis, 679-681 (1984) die Herstellung von Alkylarylethern durch Umsetzung von Alkoholen mit 4-Chlorbenzonitril in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid, wobei allerdings eine Verseifung der Nitrilgruppe erfolgt.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, unter Überwindung der Nachteile des Standes der Technik ein einfaches, wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von 4- [A inoalkoxy] - benzylaminen (I) bereitzustellen, welches auf die Verwendung toxischer Reagenzien verzichtet und das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute liefert.
Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von 4- [Aminoalkoxy] - benzylaminen (I) durch katalytische Hydrierung von 4- [Aminoalk- oxy] -benzonitrilen (II) gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Hydrierung bei erhöhtem Druck und erhöhten Temperaturen durchführt .
Weiterhin wurde ein Verfahren zu Herstellung von 4- [Aminoalkoxy] - benzonitrilen (II) gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man zunächst einen Aminoalkohol (III) in ein Alkalisalz überführt und dieses dann mit 4-Halogenbenzonitril umsetzt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III steht R- für Ci-Cs-Alkylen, bevorzugt Ethylen; R2 und R3 bedeuten unabhängig voneinander Cχ-Cg-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, oder sind zu einem gesättigten 5- oder 6-gliedrigem Ring verbunden, der zusätzlich ein Heteroatom enthalten kann, so dass NR2R3 für Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin stehen kann. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy]benzylamin (I) aus 4-Chlorbenzoni- tril über das Zwischenprodukt 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy]benzo- nitril (II) .
Figure imgf000006_0001
CD (I)
Zunächst erfolgt die Kupplung von 4-Chlorbenzonitril mit einem Alkalimetallsalz des Aminoalkohols (III) unter Erhalt von 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy]benzonitril (II).
In einem ersten Schritt wird dabei mit Hilfe einer Base AM ein Salz des Aminoalkohols hergestellt. Als Basen werden vorteilhaft AlkalialkylVerbindungen, Alkalihydride oder Alkalialkoholate wie z.B. BuLi, NaH, LiH, NaOMe oder NaOEt verwendet. Weiterhin eignen sich Erdalkalihydride wie z.B. Calciumhydrid oder Erdalkali- hydroxide. Es ist auch möglich Natriumhydroxid oder Kaliumhydro- xid zu verwenden, sofern Wasser aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert wird.
Besonders bevorzugte Basen sind NaOMe und NaOEt . Auch dabei wird Methanol oder Ethanol abdestilliert. Bei Verwendung dieser Basen empfiehlt es sich, die Reaktion unter Schutzgas wie Stickstoff oder Argon durchzuführen.
Im zweiten Schritt wird das isolierte Alkalisalzes des Aminoalkohols oder vorteilhaft eine in situ gebildete Lösung des Alkalisalzes in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 100 und 140°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 125 und 135°C, mit p-Chlorbenzonitril umgesetzt, wobei die Mengen an eingesetztem Alkalisalz so bemessen werden, dass ein geringer Überschuß, 1.00 bis 1.5 Äquivalente pro Äquivalent 4-Chlorbenzo- nitril, vorliegt. Bevorzugt wird ein geringer Überschuss eingesetzt, d.h. mindestens 1.05 Äquivalente, oder mehr.
Als Lösungsmittel für die Kupplungsreaktion werden vorteilhaft stark polare, hochsiedende, aprotische Lösungsmittel wie z.B. NMP, DMF oder DMSO benutzt. Weiterhin eignen sich Ether oder offenkettige Polyether wie beispielsweise Diphenylether, Diethyl- glykol, Dibutylglykol oder Dimethyldiglykol . Ebenso kann das als Reaktionspartner verwendete N,N-Dimethylaminoethanol im Über- schuss eingesetzt werden und die Lösungsmittelfunktion übernehmen.
Um das Gleichgewicht möglichst vollständig auf die Seite des
Salzes zu verschieben, ist darauf zu achten, den Alkohol bzw. das Wasser möglichst vollständig abzudestillieren, um die Bildung von Nebenprodukten, wie beispielsweise Methoxyderivaten, zu verhindern.
Das Wertprodukt wird aus dem Reaktionsansatz nach wässriger Aufarbeitung extraktiv gewonnen. Als Extraktionsmittel werden bevorzugt Lösungsmittel wie Ether, Ester, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe benutzt. Bevorzugt ist die Verwendung von Essigester, tert-Butylacetat, Xylol und Toluol, insbesondere
Essigester und Toluol. Weiterhin eignen sich auch Mesitylen oder Decalin. Auf eine Abtrennung des bei der Reaktion ausfallenden Alkalichlorids vor der Zugabe von Wasser kann bei Verwendung von Toluol oder Xylol als Extraktionsmittel verzichtet werden. Anschließend kann die Aufarbeitung durch Destillation des Reaktionsprodukts im Vakuum bei 1 bis 20 mbar erfolgen. So liefert z.B. eine Reindestillation im Vakuum bei 5 bis 10 mbar 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] benzonitril (II) in Ausbeuten von bis zu 85 %. Bei Verwendung von Toluol oder Xylol kann die organische Phase auch direkt ohne Destillation der Hydrierung zugeführt werden.
In der zweiten Verfahrensstufe erfolgt die Umsetzung des 4- [Aminoalkoxy]benzonitrils (II) mit Wasserstoff an einem Katalysator unter Erhalt von 4- [Aminoalkoxy) ]benzylaminen (I) bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur.
Die Katalysatoren, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, enthalten in der aktiven Katalysatormasse 2 bis 100 Gew.-% mindestens eines Elements oder mindestens eine Ver- bindung eines Elements aus der Gruppe VIII des Periodensystems, also aus der Gruppe bestehend aus Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt. Besonders bevorzugt sind Cobalt und Nickel, insbesondere Raney-Cobalt und Raney-Nickel .
Die Katalysatoren können als Vollkontakt oder in geträgerter Form eingesetzt werden. Bei Einsatz von geträgerten Katalysatoren beträgt der Anteil des Trägers an der Gesamtmasse des Katalysators (Aktivmasse+Träger) im allgemeinen 10 bis 98 Gew.-%.
Als Träger können alle bekannten geeigneten Träger verwendet werden, beispielsweise Aktivkohle, Siliciumcarbid oder Metalloxide. Von den Metalloxiden werden vorzugsweise Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Titandioxid, Zirkoniumdioxid, Zinkoxid, Magnesiumoxid oder deren Gemische verwendet, die gegebenenfalls mit Alkali- und/oder Erdalkalioxiden dotiert sein können. Die Träger können in beliebiger Form eingesetzt werden, beispiels- weise als Extrudate (in Form von Strängen), Pellets, Tabletten, Monolithe, Gewebe, Gestricke oder pulverförmig. Die geträgerten Katalysatoren können nach den allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen von 50 bis 250°C, vorzugsweise 60 bis 110°C und Drücken von 5 bis 350 bar, vorzugsweise 5 bis 200 bar, besonders bevorzugt 10 bis 80 bar, kontinuierlich oder bevorzugt diskontinuierlich in Druckapparaturen wie Rohrreaktoren oder bevorzugt in einem Autoklaven durchgeführt. Der Druck ist dabei vorzugsweise der Wasserstoffdruck im Autoklaven.
Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich lösungsmittelfrei oder bevorzugt in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Ethern, cyclischen Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffen durchführen. Bevorzugt ist die Verwendung von Methanol, Tetrahydrofuran oder Toluol, insbesondere Methanol oder Toluol. Im Lösungsmittel kann dabei das eingesetzte Nitril (II) gelöst sein. Das Lösungsmittel kann auch getrennt dem Reaktor an beliebiger Stelle zugeführt werden. Bei Verwendung eines Lösungsmittels beträgt die Konzentration an Nitril (II) im Lösungsmittel 5 bis 80 Gew.-% (bezogen auf die Summe von Nitril und Lösungsmittel) , bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%.
Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak. Der Ammoniak- gehalt beträgt im allgemeinen von 1 bis 50, bevorzugt 2 bis 20 Mol Ammoniak pro Mol des zu hydrierenden Nitrils.
Die Reaktionsdauer kann über den Wasserstofffluss bemessen werden, wobei die Reaktion als abgeschlossen gilt, wenn kein Wasserstofffluss mehr stattfindet, d.h. dass man keinen Wasserstoff mehr nachpressen muss, um den Druck konstant zu halten. Weiterhin kann der Reaktionsverlauf durch gaschromatographische Analyse von Proben des Reaktionsgemischs überprüft werden. Eine weitere Möglichkeit bieten Infrarotmessungen, wobei der Reaktionsverlauf über das verschwinden der Nitrilbande verfolgt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht auf einfache und kostengünstige Weise die Herstellung von Aminoalkoxybenzylaminen sowie des Zwischenproduktes II in guten Ausbeuten. Überraschenderweise tritt keine nennenswerte Kernhydrierung des Aromaten auf. Überraschend war auch, dass der Katalysator mehrmals in die Reaktion zurückgeführt werden kann, obwohl dies bei Nitrilhydrierungen normalerweise wegen einer Des- aktivierung des Katalysators problematisch sein kann.
Vorteilhaft ist auch, dass bei der Herstellung des Zwischenprodukts II eine Verseifung der Nitrilgruppe vermieden wird.
Die Erfindung wird nun in den nachstehenden Beispielen näher erläutert .
Beispiel 1
Unter Rühren bei RT wurden 660 ml N,N-Dimethylaminoethanol in einem Glas-Vierhalskolben unter Argonatmosphäre vorgelegt. In 45 min wurden 144,4 g 30%ige NaOMe-Lösung (in MeOH) zugetropft. Der Kolbeninhalt wurde für 3 h auf 130°C erwärmt und dabei MeOH abdestilliert. Danach wurde bei RT eine Lösung von 91,8 g p-Chlorbenzonitril in 460 ml Dirnethylaminoethanol innerhalb von 45 min zugetropft. Anschließend wurde der Kolbeninhalt 4 h bei 130°C gerührt. Dann wurde der angefallene Feststoff (überwiegend NaCl) bei RT abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 70°C und 15 mbar eingeengt. Daraufhin wurde der Rückstand mit 200 ml Wasser und 400 ml Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wurde nochmals mit 200 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand über eine Kolonne destilliert. Bei etwa 160°C und 5 mbar erhielt man 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] benzonitril in einer Ausbeute von 69,2 % (89,2 g) mit einer GC-Reinheit von > 97 % (Flächenprozent) .
Beispiel 2
Unter Rühren wurden bei RT in einem 1000 ml-Glas-Vierhalskolben unter Argonatmosphäre 600 g Dimethylaminoethanol vorgelegt. In 15 min wurden 144,4 g 30%ige Natrium-Methylat-Lösung zugetropft. Der Kolbeninhalt wurde langsam erwärmt. Bei 100°C Sumpftemperatur begann die Lösung zu sieden (70°C Kopftemperatur) . In 2 h wurde nun auf 135°C erwärmt, dabei stieg die Kopftemperatur auf 125°C an. Dann wurde 1 h bei 135°C gerührt. Danach wurden 91,8 g p-Chlorbenzonitril als Feststoff bei 120°C zugegeben. Anschließend wurde der Kolbeninhalt 4 h bei 125°C gerührt. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bei 70°C und 20 mbar eingeengt. Dann wurde der Rückstand bei RT mit 300 ml Wasser versetzt und mit 300 ml Toluol extrahiert. Die so erhaltene toluolische Lösung des Benzonitrils wurde direkt zum Benzylamin weiterhydriert (vgl. Beispiel 6).
Bei der destillativen Aufarbeitung eines analogen Ansatzes er- hielt man 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] benzonitril in einer
Ausbeute von 80,3 % (102,9 g) mit einer GC-Reinheit von mehr als 98 % (Flächenprozent) .
Beispiel 3
In einen 270-ml-Druckautoklaven mit Begasungsrüher wurden 15 g 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy]benzonitril (II), 85 g Methanol und 3 g Raney-Nickel eingebaut, der Autoklav verschlossen und mit Stickstoff inertisiert. Anschließend wurden 3 g Ammoniak auf- gepresst und auf 80°C Innentemperatur erhitzt. Bei dieser Innentemperatur wurde Wasserstoff auf 65 bar aufgepresst. Nach 34 min war die Wasserstoffaufn hme beendet. Es wurde noch eine Stunde nachgerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, entspannt und der ammoniakfreie Reaktoraustrag mittels Gaschromatographie untersucht. Der Umsatz an (II) betrug 99,5 %, die Selektivität zu 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] benzylamin betrug 95,8 %.
Beispiel 4
Der ausgebaute Katalysator aus Beispiel 3 wurde mit 100 ml Methanol gewaschen und erneut in die Reaktion eingesetzt. Die Durchführung erfolgte wie in Beispiel 3 beschrieben. Nach der Reaktion wurde der Reaktoraustrag wie in Beispiel 3 gaschromato- graphisch analysiert und der Katalysator mit 100 ml Methanol gewaschen und erneut in die Reaktion eingesetzt. Die Katalysatorrückführung wurde fünfmal wiederholt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt .
Tabelle 1
Figure imgf000010_0001
Beispiel 5
In einen 270-ml-Druckautoklaven mit Begasungsrüher wurden 15 g 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] benzonitril (II), 85 g Methanol und 3 g Raney-Nickel eingebaut, der Autoklav verschlossen und mit Stickstoff inertisiert. Anschließend wurde eine bestimmte Menge Ammoniak (vgl. Tabelle 2) aufgepresst und auf 80°C Innentemperatur erhitzt. Bei dieser Innentemperatur wurde Wasserstoff auf 65 bar aufgepresst. Nach Ende der Wasserstoffaufnähme wurde noch eine Stunde nachgerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, entspannt und der ammoniakfreie Reaktoraustrag mittels Gaschromatographie untersucht. Die Wasserstoffaufnahmezeiten, Umsätze und Selektivitäten sind Tabelle 2 zu entnehmen.
Tabelle 2
Figure imgf000011_0001
Beispiel 6
In einen 270-ml-Druckautoklaven mit Begasungsrüher wurden 150 g des toluolhaltigen Reaktionsaustrags aus Beispiel 2 und 4 g Raney-Nickel eingebaut, der Autoklav verschlossen und mit Stickstoff inertisiert. Anschließend wurden 15 g Ammoniak aufgepresst und auf 80°C Innentemperatur erhitzt. Bei dieser Innentemperatur wurde Wasserstoff auf 65 bar aufgepresst. Nach 20 min war die Wasserstoffaufnähme beendet. Es wurde noch eine Stunde nach- gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, entspannt und der ammoniakfreie Reaktoraustrag mittels Gaschromatographie untersucht. Der Umsatz an (II) betrug 99,8 %, die Selektivität zu 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy]benzylamin betrug 96,0 %.
Zur Isolierung des Wertprodukts wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt über eine 20 cm-Vi- greuxkolonne bei 10 mbar fraktioniert destilliert. Die isolierte Ausbeute an 4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] benzylamin bezogen auf das eingesetzte 4-Chlorbenzonitril betrug 82 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 4- [Aminoalkoxy] benzylaminen der allgemeinen Formel (I)
R2 NH2
N Rl 0— (/ / (I)
R3^" ^
durch katalytische Hydrierung von 4- [Aminoalkoxy] -benzonitrilen der allgemeinen Formel (II) ,
N Rl 0 (/ CN (II)
R3^" \=/
wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II R1 für Ci-Cg-Alkylen steht, R2 und R3 unabhängig voneinander Ci-Cs-Alkyl bedeuten oder zu einem Ring verbunden sind, der zusätzlich ein Heteroatom enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei erhöhtem Druck und erhöhten Temperaturen durchführt .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei Drücken von 5 bis 350 bar und Temperaturen von 50 bis 250°C durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei Drücken von 5 bis 200 bar durchführt .
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei Temperaturen von 60 bis 110°C durchführt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nik- kel oder Raney-Cobalt durchführt .
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak durchführt .
5 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt (II) durch Umsetzung eines 4-Halogenbenzonitrils mit einem Alkalisalz eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel (III)
10 R2\
N Rl OH (III)
R3^"
worin Rl, R2 und R3 die oben stehende Bedeutung haben, erhält.
15
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkalisalz des Aminoalkohols (III) durch Umsetzung mit einer Base AM, wobei M für ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht und A für Hydrid, Cl-C4-Alkyl, Hydroxy
20 oder Cι-C4-Alkoxy, erhält.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Ethylen und R2 und R3 für Methyl stehen
25 11. Verfahren zu Herstellung von 4- [Aminoalkoxy] -benzonitrilen der allgemeinen Formel (II)
N Rl 0 (/ \\ CN (II)
30 R3^ \=/
worin Rl für Ci-Cs-Alkylen steht, R2 und R3 unabhängig voneinander Ci-Cβ-Alkyl bedeuten oder zu einem Ring verbunden sind, der zusätzlich ein Heteroatom enthalten kann,
35 dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel (III) mit einer Base AM, wobei M für ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht und A für Hydrid, Cι-C4-Alkyl, Hydroxy oder Cι-C4-Alkoxy, in das Alkali- 40 salz überführt und dieses mit 4-Halogenbenzonitril umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base AM Natriummethanolat oder Natriumethanolat einsetzt .
45
13. Verfahren nach Anspruch H oder TZ, dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol oder Ethanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Alkalisalzes in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Alkalisalzes bei Temperaturen von 100 bis 140°C durchführt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des Alkalisalzes 1.00 bis 1.5. Äquivalenten, bezogen auf 4-Halogenbenzonitril, beträgt.
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