WO2004092151A1 - PROCEDE DE PREPARATION DU 4,10β-DIACETOXY-2α BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1,13α-DIHYDROXY-9-OXO-19- NORCYCLOPROPA[G]TAX-11-ENE - Google Patents

PROCEDE DE PREPARATION DU 4,10β-DIACETOXY-2α BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1,13α-DIHYDROXY-9-OXO-19- NORCYCLOPROPA[G]TAX-11-ENE Download PDF

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Guy Amouret
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of taxoids of general formula:
  • Ar represents an aryl radical
  • R represents a hydrogen atom or an acetyl, alkoxyacetyl (C3-C6) or alkyl (Cl -C4) radical
  • R 1 represents a benzoyl radical or a radical R 2 -O-CO- in which R 2 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms.
  • Ar represents a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl, alkoxy, alkylthio, cyano, nitro and trifluoromethyl radicals, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the radicals contain 1 to 4 carbon atoms, or Ar represents an aromatic heterocyclic radical having 5 links and containing one or more atoms, which are identical or different, chosen from nitrogen atoms and oxygen atoms; or sulfur. More particularly, Ar represents a phenyl, thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3 radical.
  • Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a chlorine or fluorine atom, or by an alkyl (methyl), alkoxy (methoxy) or thienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3 radical.
  • Ar represents a phenyl radical
  • R 1 represents a tert-butoxycarbonyl radical
  • R represents an acetyl radical.
  • EP 0 673 372 which describes starting from 10-deacetylbaccatin III, a method which consists in a first step to protect 10-deacetylbaccatin III in 7, in a second step to perform acetylation in position 10, in a third step to deprotect position 7, in a fourth step to perform a trifluoromethanesulfonylation (or triflatation) at the 7-position in a fifth step to cyclopropylate at position 7-8, then in a penultimate step to hook the side chain in position 13 and finally in a last step to deprotect the side chain.
  • the cyclopropylation step at position 7-8 is carried out in the presence of either an alkali metal halide (sodium iodide, potassium fluoride) or an alkali metal azide (sodium azide) or a sodium salt.
  • alkali metal halide sodium iodide, potassium fluoride
  • alkali metal azide sodium azide
  • quaternary ammonium is finally an alkali metal phosphate.
  • Ar represents an aryl radical
  • R represents a hydrogen atom or an acetyl, alkoxyacetyl or alkyl radical
  • RI represents a benzoyl radical or a radical R2-O-CO- in which R2 represents a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms is prepared by a process comprising contacting the compound of formula (II)
  • R ' is a hydroxyl protecting group when in the formula (I)
  • R is hydrogen or one of the groups mentioned for R with a weak base selected from molecular sieves and then successively or prior to condensing a precursor of the side chain and finally deprotect the hydroxyl functions optionally protected, characterized in that the cyclopropanation reaction takes place in sulfolane.
  • the present invention also relates to a process for preparing an intermediate of general formula (III)
  • R ' has the same meaning as in formula (II) above by contacting the derivative of general formula (II) with a molecular sieve characterized in that the process is carried out in sulfolane.
  • the cyclopropylation reaction is carried out in the sulfolane containing between 2 and 5% by weight of water.
  • the presence of water allows the conversion of the derivative of formula (IN) hereinafter sub-product made during the cyclopropanation into a derivative of formula (N), the separation of the derivative of formulas (III) and of the derivative of formula (IN) is difficult, whereas the separation of the derivative of formula (N) from the derivative of formula (III) is easier
  • reaction temperature is in particular between 20 ° C. and the boiling temperature of the reaction mixture.
  • reaction temperature is generally between 20 ° C. and the boiling point of the solvent for one to several hours.
  • the hydrated sulpholane (approximately 4% water by weight) will be used as a reaction solvent in the presence of 100% by weight of activated 4 ⁇ molecular sieve with respect to substrate.
  • the reaction will be carried out at a temperature in the region of 60 ° C. until complete conversion of the substrate.
  • R ' represents a group protecting the hydroxyl function or an acetyl, alkoxyacethyl or alkyl radical
  • R ' represents a group protecting the hydroxyl function or an acetyl, alkoxyacethyl or alkyl radical
  • reaction of a trifluoromethanesulfonic acid derivative is carried out in an inert organic solvent (optionally halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons) in the presence of an organic base such as an aliphatic tertiary amine (triethylamine) or pyridine at a temperature between -50 and + 20 ° C.
  • organic base such as an aliphatic tertiary amine (triethylamine) or pyridine
  • one of the preferred compounds of formula (III) is prepared in which R represents an acetyl group from compound of formula (II) wherein R has the same meaning after reaction of the compound of formula (II) with the molecular sieve:
  • the crude product is isolated by a series of treatments such as the possible addition of a solvent such as ethyl acetate, the elimination of insolubles by filtration, the concentration of the reaction medium, and then the crystallization by addition of insolubilizing solvents such as chosen especially from water, toluene.
  • a solvent such as ethyl acetate
  • insolubilizing solvents such as chosen especially from water, toluene.
  • the crude product is purified by recrystallization from a solvent or mixture of solvent such as methanol, methanol mixed with diisopropyl ether or toluene, sulfolane mixed with toluene, or methylene chloride mixed with the diisopropyl ether, or ethyl acetate mixed with diisopropyl ether.
  • a solvent or mixture of solvent such as methanol, methanol mixed with diisopropyl ether or toluene, sulfolane mixed with toluene, or methylene chloride mixed with the diisopropyl ether, or ethyl acetate mixed with diisopropyl ether.
  • the medium will be treated by addition of ethyl acetate, filtration of the molecular sieve, concentration under reduced pressure and precipitation by addition of water with seeding.
  • the crude product will be purified by crystallization in a mixture of ethyl acetate / diisopropyl ether with a ratio of between 50/50 v / v and 10/90 v / v and preferably equal to 25/75.
  • the product of formula (III) obtained is then or previously condensed according to methods known to those skilled in the art with a precursor of the side chain chosen from ⁇ -phenylisoserine protected in the 2 'position as described in the patent EP 336 840, the oxazolidines as described in particular in patents EP 595 370, EP 663 906, EP 663 907, EP 663 908, EP 666 857, EP 669 915 or ⁇ -lactams such as in particular described in the following patents EP 400 971; US 5,254,580; US 5,466,834.
  • the suspension is filtered through a bed of Dicalite and the insoluble material is washed 4 times with 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are pooled and the solution of 4, 10 ⁇ -diacetoxy-2 ⁇ -benzoyloxy-5 ⁇ , 20-epoxy-1,13 ⁇ -dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopro ⁇ a [g] tax-1-ene thus obtained is assayed by HPLC relative to a standard (37.5 g, 88% yield).
  • a portion of the solution (152 g) is concentrated under a pressure of less than 15 mmHg at 45 ° C for about 45 minutes and the resulting concentrate (75.2 g) is stirred at 40 ° C.
  • Example 2 is repeated up to the crude product by adding to the sulfolane a variable amount of water
  • ETHYLEN-2 is difficult to separate from (III) by chromatography on silica or crystallization, against the impurity known as ETHYLEN-1 is easily removed by these same techniques.
  • the change of solvent is carried out by distillation under reduced pressure at a temperature below 40 ° C with addition of methanol (1145 ml in total) and the solution is cooled to room temperature.
  • the crystallization is initiated with 0.21 g of 4,10 ⁇ -diacetoxy-2 ⁇ -benzoyloxy-5 ⁇ , 20-epoxy-1,13 ⁇ -dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa [g] tax-1-ene and then the The suspension is cooled to 0 ° C for about 1 hour 30 minutes.
  • the suspension is filtered and the product is washed twice with 116 ml of diisopropyl ether. After drying at ambient temperature to constant weight, 25 g of product (yield of 55%) are obtained, titrating at 94% by weight by HPLC assay (> 99% in internal surface standardization).
  • Example 8 is repeated with different recrystallization solvents.

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Abstract

Procédé de préparation du 4,10beta-diacétoxy-2alpha-benzoyloxy-5beta,20-époxy-1,13alpha- dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-ène à partir du 4-acétoxy-2alpha-benzoyloxy-5beta,20- époxy-1,13alpha-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluorométhylsulfonyloxy-tax-11-ène par réaction avec un tamis moléculaire dans le sulfolane.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DU 4,10β-DIACETOXY-2α-
BENZOYLOXY-5β.20-EPOXY-lJ3α-DIHYDROXY-9-OXO-19-
NORCYCLOPROPAralTAX-l 1-ENE
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de taxoïdes de formule générale :
Figure imgf000002_0001
Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, alcoxyacétyle (C3-C6) ou alkyle (Cl -C4),
R\ représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alkyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone.
De préférence Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alkyles, alcoxy, alkylthio, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alkyles et les portions alkyles des radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3.
Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alkyle (méthyle), alcoxy (méthoxy) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3. D'un intérêt encore plus particulier est le produit de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle, Rj représente un radical tert- butoxycarbonyle et R représente un radical acétyle.
Parmi les procédés connus à ce jour pour préparer les composés de formule (I), on peut citer le brevet EP 0 673 372 qui décrit au départ de 10-déacétylbaccatine III, un procédé qui consiste dans une première étape à protéger en 7 la 10- déacétylbaccatine III, dans une deuxième étape à procéder à une acétylation en position 10, dans une troisième étape à déprotéger la position 7, dans une quatrième étape à effectuer une trifluorométhanesulfonylation (ou triflatation) en position 7 dans une cinquième étape à effectuer une cyclopropylation en position 7-8, puis dans une avant dernière étape à accrocher la chaîne latérale en position 13 et enfin dans une dernière étape à déprotéger la chaîne latérale. L'étape de cyclopropylation en position 7-8 est réalisée en présence soit d'un halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) soit d'un azoture de métal alcalin (azoture de sodium) soit d'un sel d'ammonium quaternaire soit enfin d'un phosphate de métal alcalin.
Il est apparu plus tard tel que décrit dans les brevets publiés sous les numéros WO 95/33736, WO 95/33737 et WO 96/32387 que la présence d'azoture ou de d'halogénure de métal alcalin (iodure de sodium, fluorure de potassium) n'était pas indispensable et qu'un additif tel que que les tamis moléculaires en présence de chlorure de sodium était efficace. Le solvant utilisé dans ces trois demandes de brevet était constitué d'un mélange d'acétonitrile et de tétrahydrofurane.
Il est aussi connu d'après l'article de Johnson, Nidy, Dobro olski, Gebhard,
Qualls, Wicnienski et Kelly paru dans Tetrahedron Letters, Vol.35, No 43, pp 7893-
7896, 1994 que le 7-O-triflate pouvait être transformé en 7β, 8β-méthano taxane en présence d'un large excès de gel de silice, l'excès est de 60 fois le poids du dérivé
7-O-triflate ce qui est industriellement inutilisable.
Selon la présente invention le procédé décrit dans les trois brevets précités a été amélioré par l'utilisation de sulfolane.
Le composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
OCOC6H5 dans laquelle
Ar représente un radical aryle,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, alcoxyacétyle ou alcoyle, RI représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone est préparé par un procédé consistant à mettre en contact le composé de formule (II)
Figure imgf000004_0001
dans lequel R' est un groupe protecteur de la fonction hydroxyle lorsque dans la formule (I) R représente l'hydrogène ou un des groupes cités pour R avec une base faible choisie parmi les tamis moléculaires puis successivement ou préalablement à condenser un précurseur de la chaîne latérale et enfin à déprotéger les fonctions hydroxyles éventuellement protégées caractérisée en ce que la réaction de cyclopropanation a lieu dans le sulfolane.
La présente invention concerne aussi un procédé de préparation d'un intermédiaire de formule générale (III)
Figure imgf000004_0002
dans laquelle R' a la même signification que dans la formule (II) ci-dessus par mise en contact du dérivé de formule générale (II) avec un tamis moléculaire caractérisé en ce que le procédé est mis en œuvre dans le sulfolane.
De façon tout à fait préférentielle la réaction de cyclopropylation est effectuée dans le sulfolane contenant entre 2 et 5 % en poids d'eau. La présence d'eau permet la transformation du dérivé de formule (IN) ci-après produit secondaire réalisé lors de la cyclopropanation en dérivé de formule (N), la séparation du dérivé de formules (111) et du dérivé de formule (IN) est difficile, alors que la séparation du dérivé de formule (N) du dérivé de formule (III) est plus facile
Figure imgf000005_0001
(IV) (V)
Pour une meilleure mise en œuvre de l'invention on préfère travailler avec une quantité d'eau d'environ 4 % en poids par rapport au sulfolane. La température réactionelle est notamment comprise entre 20°C et la température d'ébuUition du mélange réactionnel.
On ajoute de préférence 25 à 100 % en poids de tamis moléculaire par rapport au substrat. En ce qui concernent les conditions réactionnelles on opère généralement entre 20°C et la température d'ébuUition du solvant pendant une à plusieurs heures.
Selon un meilleur procédé de mise en œuvre de l'invention, on utilisera le sulfolane hydraté (environ 4 % d'eau en poids) comme solvant de réaction en présence de 100 % en poids de tamis moléculaire 4 Â en poudre activé par rapport au substrat. Dans ce cas, la réaction sera réalisée à une température voisine de 60°C jusqu' à transformation complète du substrat.
Le produit de formule (II) dans laquelle R' représente un groupe protecteur de la fonction hydroxyle ou un radical acétyle, alcoxyacéthyle ou alcoyle peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le chlorure sur la baccatine III ou la désacétyl-10 baccatine III protégée sur sa position 10 par un groupe protecteur tel que notamment le trichloroethoxycarbonyle.
Généralement, la réaction d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique s'effectue dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogènes, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une aminé tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20°C.
Selon un meilleur procédé de mise en œuvre de l'invention où on prépare un des composés préférés de formule (III) où R représente un groupe acétyle à partir du composé de formule (II) où R a la même signification après réaction du composé de formule (II) avec le tamis moléculaire :
- on isole le produit brut par une série de traitements tels que l'addition éventuelle d'un solvant tel que l'acétate d'éthyle, l'élimination des insolubles par filtration, la concentration du milieu réactionnel, puis la cristallisation par ajout de solvants insolubilisant tels que choisis notamment parmi l'eau, le toluène.
- puis soit on purifie le produit brut par recristallisation dans un solvant ou mélange de solvant tel que le méthanol, le méthanol en mélange avec le diisopropyléther ou le toluène, le sulfolane en mélange avec le toluène, ou le chlorure de méthylène en mélange avec le diisopropyléther, ou l'acétate d'éthyle en mélange avec le diisopropyléther.
- soit on purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en éluant avec le chlorure de méthylène en mélange avec l'acétate d'éthyle, le méthanol ou 1 ' acétonitrile.
De préférence, le milieu sera traité par ajout d'acétate d'éthyle, filtration du tamis moléculaire, concentration sous pression réduite et précipitation par ajout d'eau avec ensemencement.
De préférence, le produit brut sera purifiée par cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/diisopropyléther avec un ratio compris entre 50/50 v/v et 10/90 v/v et de préférence égal à 25/75.
Le produit de formule (III) obtenu est ensuite ou préalablement condensé selon des méthodes connues de l'homme de l'art avec un précurseur de la chaîne latérale choisi parmi la β-phénylisosérine protégée en position 2' tels que décrit dans le brevet EP 336 840, les oxazolidines tels que notamment décrites dans les brevets EP 595 370, EP 663 906, EP 663 907, EP 663 908, EP 666 857, EP 669 915 ou les β-lactames tels que notamment décrits dans les brevets suivants EP 400 971 ; US 5,254,580 ; US 5,466,834.
Les exemples suivants illustrent la présente invention, mais ne doivent pas être considérés comme une limitation de l'invention.
EXEMPLE 1
Dans un tricol de 50 ml, on charge 2,0 g de 4,10β-diacétoxy-2α-benzoyloxy-5β,20- époxy-l,13 -dihydroxy-9-oxo-7β-trifluorométhylsulfonyloxy-tax-l l-ène à 92 % de pureté, 2,02 g de tamis moléculaire 4 Â en poudre activé et 1.0 g de chlorure de sodium dans 14 ml de sulfolane et on chauffe à 60°C pendant environ 4 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré. Les insolubles sont lavés en 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées. La solution de 4,10β-diacétoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-époxy-l,13α- dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-ll-ène (I) ainsi obtenue est dosé par CLHP par rapport à un étalon (1,29 g, rendement de 88 %).
Exemples comparatifs avec différents solvants
Les résultats sont indiqués dans le tableau suivant :
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0001
ACETAMIDO ETHYLEN-1 ou (V)
Figure imgf000008_0001
ETHYLEN-2 ou (IV) 7-epi OH
EXEMPLE 2
Dans un tricol 500 ml, on charge 60,0 g de 4,10β-diacétoxy-2α-benzoyloxy-β,20- époxy-l,13α-dihydroxy-9-oxo-7β-trifluorométhylsulfonyloxy-tax-ll-ène à 89,8 % de pureté en poids, 60g de tamis moléculaire 4 Angstrôm en poudre activé et 9,6 ml d'eau dans 240 g de sulfolane et on chauffe sous agitation à 60°C pendant environ 4 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à 40°C et on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle. La suspension est filtrée sur un lit de Dicalite et l'insoluble est lavé 4 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et la solution de 4, 10β-diacétoxy~2α-benzoyloxy-5β,20-époxy- 1,13 α-dihydroxy-9-oxo- 19-norcy- cloproρa[g]tax-l l-ène ainsi obtenue est dosé par CLHP par rapport à un étalon (37,5 g, rendement de 88 %). Une fraction de la solution (152 g) est concentrée sous une pression inférieure à 15 mmHg à 45°C pendant environ 45 minutes et le concentrât obtenu (75,2 g) est mis sous agitation à 40°C. On ajoute en une heure 59,2 ml d'eau déminéralisée à la solution puis on ensemence à 40°C avec 100 mg de 4, 10β-diacétoxy-2 -benzoyloxy-5β,20-époxy- 1,13 -dihydroxy-9-oxo- 19-norcyclo- propa[g]tax-ll-ène. Le milieu est refroidi à température ambiante en 2 heures 30 minutes puis on coule à nouveau en 1 heure 80,3 g d'eau déminéralisée. La suspension est alors refroidie à 0-4°C pendant environ 1 heure 30 minutes. Le produit est filtré, lavé trois fois avec 33 ml d'eau déminéralisée et séché sous pression réduite à 45°C pendant 16 heures. On obtient ainsi 12,65 g de produit brut à 70,8 % de pureté en poids dosée par CLHP (rendement de 83 %).
12,5 g de produit brut sont chargés dans un ballon de 100 ml et dissous dans 25 ml de méthanol à 55°C. Le milieu réactionnel est refroidi à 35°C puis ensemencé avec quelques mg de 4,10β-diacétoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-époxy-l,13α-dihydroxy-9- oxo-19-norcyclopropa[g]tax-ll-ène. La suspension est alors refroidie à température ambiante puis à 0-4°C pendant environ 3 heures. Après filtration, le produit est lavé deux fois avec 5 ml de diisopropyléther puis séché sous pression réduite à 45°C pendant 16 heures. On obtient ainsi 7,1 g de produit pur à 97,7 % en poids de pureté dosée par CLHP (rendement de recristallisation de 66 %).
EXEMPLES 3 à 5 On reproduit l'exemple 2 jusqu'au produit brut en ajoutant au sulfolane une quantité d'eau variable
Figure imgf000009_0001
L'impureté dénommée ETHYLEN-2 est difficile à séparer de (III) par chromatgraphie sur silice ou cristallisation, par contre l'impureté dénommée ETHYLEN-1 s'élimine facilement par ces mêmes techniques.
EXEMPLE 6 - Purification par cristallisation dans le méthanol
Dans un réacteur en verre de 2 litres, on charge 58 g de 4,10β-diacétoxy-2α- benzoyloxy-β,20-époxy-l313 -dihydroxy-9-oxo-7β-trifluorométhylsulfonyloxy-tax- 11-ène à 92 % de pureté, 58 g de tamis moléculaire 4 Angstrôm en poudre activé et 29 g de chlorure de sodium dans 580 ml d'acétate d'éthyle et on chauffe sous agitation entre 55 et 65°C pendant environ 46 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et filtré sur un lit de Clarcel et l'insoluble est lavé 2 fois avec 116 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et la solution de 4, 10β-diacétoxy-2α-benzoyloxy-5 β,20-époxy- 1,13 α-dihydroxy-9-oxo- 19-norcyclopropa[g]tax-ll-ène ainsi obtenue est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (17,4 g dans 290 ml d'eau) puis deux fois avec 290 ml d'eau. Le milieu réactionnel est concentré jusqu'à un volume d'environ 200 ml sous pression réduite à une température inférieure à 40°C et on ajoute 825 ml de méthanol. Le changement de solvant est effectué par distillation sous pression réduite à une température inférieure à 40°C avec ajout de méthanol (1145 ml au total) puis la solution est refroidie à température ambiante. La cristallisation est amorcée avec 0,21 g de 4,10β-diacétoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-époxy-l,13α-dihydroxy-9- oxo-19-norcyclopropa[g]tax-l l-ène puis la suspension est refroidie à 0°C pendant environ 1 heure 30 minutes. La suspension est filtrée et le produit est lavé deux fois avec 116 ml de diisopropyléther. Après séchage à température ambiante jusqu'à poids constant, on obtient 25 g de produit (rendement de 55 %) titrant à 94 % en poids par dosage HPLC (> 99 % en normalisation interne de surface)
EXEMPLE 7 - Purification par chromatographie
4,9 g de 4,10β-diacétoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-époxy-l,13α-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropa[g]tax-l 1-ène brut à 93,9 % de pureté CLHP (normalisation interne des surfaces) et titrant à 65,5 % en poids sont purifiés par chromatographie avec 250 g de gel de silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (v/v : 75/25). Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées sous pression réduite. La solution obtenue (241 g) titre à 1,3 % p/p par dosage en CLHP. La pureté par CLHP est de 99,4 % (rendement de purification de 97 %).
EXEMPLE 8 - Purification par cristallisation dans le diisopropyléther (DIPE)
23 g de 4,10β-diacétoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-époxy-l,13α-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropa[g]tax-ll-ène brut à 91 % de pureté par HPLC et titrant à 77,5 % en poids sont mis en solution dans environ 640 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique obtenue est lavée deux fois avec 255 ml d'eau. La solution est alors concentrée sous pression réduite à environ 30°C jusqu'à un volume résiduel d'environ 74 ml. 222 ml de diisopropyléther sont alors ajoutés à la solution en 4 à 7 heures à température ambiante puis la suspension obtenue est refroidie à 2°C. La suspension est refroidie et le gâteau de produit est lavé avec 36 ml de diisopropyléther. Après séchage sous pression réduite à 25°C, on obtient 17,6g de 4,10β-diacétoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-époxy- 1,13 α-dihydroxy-9-oxo- 19-norcyclopropa[g]tax- 11 -ène purifié à environ 97 % de pureté et titrant à 89,3 % en poids (rendement de 88 %).
On reproduit l'exemple 8 avec différents solvants de recristallisation.
Figure imgf000010_0001

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation du composé de formule (I)
Figure imgf000011_0001
OCOC6H5 dans laquelle
Ar représente un radical aryle,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, alcoxyacétyle ou alcoyle,
R\ représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone par un procédé consistant à mettre en contact le composé de formule (II)
Figure imgf000011_0002
dans lequel R' est un groupe protecteur de la fonction hydroxyle lorsque dans la formule (I) R représente l'hydrogène ou un des groupes cités pour R avec une base faible choisie parmi les tamis moléculaires puis successivement ou préalablement à condenser un précurseur de la chaîne latérale et enfin à déprotéger les fonctions hydroxyles éventuellement protégées caractérisée en ce que la réaction de cyclopropanation a lieu dans le sulfolane.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R est un radical acétyle, Ri est un radical terbutoxycarbonyle et Ar est un radical phényle.
3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence de tamis moléculaire 4A en poudre activée. 4 - Procédé selon les revendications 1 et 3 caractérisé en ce que l'on utilise un rapport pondéral entre le tamis moléculaire et le composé de formule (II) d'environ 100 % en poids.
5 - Procédé selon les revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le sulfolane contient 2 à 5 % en poids d'eau.
6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le sulfolane contient environ 4% d'eau.
7 - Procédé selon les revendication 1 à 6 caractérisé en ce que la température de réaction est comprise entre 20°C et la température d'ébuUition du solvant.
8 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que la température de réaction est d'environ 60°C.
9 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le produit brut est isolé par addition d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel, filtration du tamis moléculaire, concentration du milieu réactionnel, puis cristallisation par ajout d'eau.
10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que après isolement le produit brut est purifié par recristallisation dans un solvant ou mélange de solvant choisi parmi le méthanol, le méthanol en mélange avec le diisopropyléther, le méthanol en mélange avec le toluène, le sulfolane en mélange avec le toluène, le chlorure de méthylène en mélange avec le diisopropyléther, ou l'acétate d'éthyle en mélange avec le diisopropyléther.
11 Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que le produit brut est purifié par un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropyléther selon un ratio d'environ
25/75 v/v.
12 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le précurseur de la chaîne latérale est choisi par les dérivés de la β-phénylisosérine protégée en position
2', les oxazolidines ou les β-lactames.
13 - Procédé de préparation d'un intermédiaire de formule générale (III)
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R' a la même signification que dans la formule (II) de la revendication 1
par mise en contact d'un dérivé de formule générale (II)
Figure imgf000013_0002
avec un tamis moléculaire caractérisé en ce que le procédé est mis en œuvre dans le sulfolane.
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