BE831941A

BE831941A - Nouvel antibiotique et son procede de preparation

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Publication number: BE831941A
Application number: BE158790A
Authority: BE
Priority date: 1975-07-30
Filing date: 1975-07-30
Publication date: 1976-01-30

Description


  Nouvel antibiotique et son procédé de préparation. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
tone.

  
En parti cul i er, l'invention se rapporte au composé de formule:

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dont !.'atome de carbone marqué d'un astérisque possède la configuration D(-), ainsi qu'à ses sels pharmaceutiquement acceptables.

  
Dans la présente description, on désignera les composés (Il dont le nom chimi-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
méthoxyméthylique de p-hydroxy-hétacilline et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que:

  
a - on prépare un ester de pénicilline de formule:

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle: R est un radical organique;

  
b - on désacyle cet ester de pénicilline pour obtenir le 6-aminopénicillanate

  
de méthoxyméthyle;

  
c - on acyle de nouveau ce 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle par la par-

  
 <EMI ID=5.1>  

  
 <EMI ID=6.1> 

  
tone pour obtenir l'ester mlsthoxyméthylique de p-hydroxyhétacilline, et e- si on désire obtenir un de ses sels, on fait réagir cet ester méthoxy-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
De préférence , R est un radical phénoxyméthyle. Il est préférable d'ef-  fectuer l'étape d) à un pH de 5,5 à 9,5 et plus particulièrement de 7,5 à 9,5.

  
Il est en général possible de préparer l'ester méthoxyméthylique d'hétacilline ou d'amoxicilline en faisant réagir une pénicilline obtenue par fermentation, telle qu'une phénoxyméthyl pénicilline, avec un dérivé estérifiant

  
 <EMI ID=8.1> 

  
pénicillanique (ou ester de 6-APA) correspondant. On peut faire réagir ce dernier avec un agent d'acylation approprié selon le procédé décrit dans la présente invention.

  
Il est possible d'acyler 1\ester de 6-APA selon les méthodes connues,

  
 <EMI ID=9.1> 

  
d'acylation. La nature de l'agent d'acylation et les conditions de l'acylation

  
ne sont pas des paramètres critiques. Pour acyler le groupe aminé libre de Tester de 6-APA, on peut employer l'acide libre, c'est-à-dire, la D-(-)2-p-hydroxyphénylglycine ou ses équivalents.

  
En tant qu'agent d'acylation, on peut utiliser l'acide libre; l'halogénure d'acide carboxylique correspondant, tel que chlorure et bromure d'acide, les anhydrides d'acide, en particulier les anhydrides mixtes, et tout particulièrement les

  
 <EMI ID=10.1> 

  
En outre, on peut utiliser un azidure d'acide ou un ester actif de thioester
(par exemple, de p-nitrophénol, 2,4-dinitrophénol, thiophénol ou acide thioacétique), ou bien faire réagir l'acide libre lui-même sur l'ester 6-aninopénicillanique après avoir fait réagir cet acide libre avec le chlorure de

  
 <EMI ID=11.1>  

  
 <EMI ID=12.1> 

  
En tant qu'équivalent de l'acide, il est également possible d'utiliser l'azolide correspondant, c'est-à-dire un amide de l'acide dont l'azote amidique est engagé dans un cycle pseudo-aromatique à 5 atomes, comportant au moins 2 atomes d'azote, tel que imidazole, pyrazole, triazoles, benzimidazole, benzotriazole, ainsi que leurs dérivés de substitution.

  
Pour préparer les azolides, on peut employer, par exemple, la méthode générale

  
 <EMI ID=13.1> 

  
vis-à-vis de la réaction, pour obtenir quasi quantitativement l'imidazolide de l'acide carboxylique avec dégagement de C02 et d'une mole d'imidazole. Les aci-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
la réaction, précipite; on peut séparer et isoler l'imidazolide, mais ce n'est pas indispensable. Le mode opératoire de ces réactions de formation des

  
 <EMI ID=15.1> 

  
méthode, on peut utiliser un ester, par exemple, l'ester méthylique, de l'acide libre avec les enzymes engendrés par divers microorganismes, tels que ceux décrits par T. Takahashi et al., J. Amer. Chem. Soo., 94(11), 4035-4037 (1972)

  
 <EMI ID=16.1> 

  
brevet des Etats Unis No. 3 682 777. 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
Au cas où cet agent d'acylation comporte une fonction amine libre, Il peut être opportun de la protéger par un agent protecteur approprié, tel que par exemple, les agents protecteurs de fonnule générale: 

ROCO--

  
dans laquelle:

  
R est un radical allyle, benzyle, éventuellement substitué, phényle, éventuellement substitué, ou un groupe trityle.

  
Cependant, on préfère utiliser d'ordinaire le chlorhydrate du chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle en tant qu'agent d'acylation.

  
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, on effectue la synthèse de la façon suivante: 

  
 <EMI ID=18.1> 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
R<2> est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou aryle, et 

  
R<3> est un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxyle, aralcoxyle, aryloxyje, 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un cycle pipéridine ou  morpholine, 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1>  

  
 <EMI ID=25.1> 

  
présence d'un composé de formule: 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
dans laquelle:

  
X est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle;

  
Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

  
ou bien X et Y forment ensemble un radical divalent tel que éthylène,

  
 <EMI ID=27.1> 

  
Ces catalyseurs peuvent être par exemple la N-mêthylmorpholine et la N,N-diméthylbenzylamine.

  
Il est préférable que le solvant inerte soit l'acétone, l'acétone aqueuse ou le tëtrahydrofuranne (THF) et que l'agent d'acylation soit un anhydride mixte obtenu à partir d'un chlorocarbonate d'alkyle.

  
Il est en outre préférable que dans le groupe amino-protecteur de l'ènamine:

  
RI soit un radical méthyle,

  
 <EMI ID=28.1> 

  
Pour éliminer le groupe a-amino-protecteur, il est préférable d'utiliser un acide minéral fort, tel que l'acide chlorhydrique, ou bien l'acide formique.

  
 <EMI ID=29.1>  cette réaction, les proportions relatives des réactifs n'ont pas d'importance  particulière.Certaines réactions se produisent quelles que soient les propor- 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
des quantités d'acétone plus importantes et mente l'utiliser en tant que milieu 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
dans le milieu réactionnel. 

  
 <EMI ID=33.1>   <EMI ID=34.1> 

  
Au cours de la formation de cet ester hydroxyhétacillanique, le pH du milieu réactionnel doit être compris entre 5,5 et 9,5 environ, et de préférence entre 7,5 et 9,5. Il peut être nécessaire de régler le pH dans ce domaine par addition d'une base telle que hydroxyde de sodium, carbonate de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de potassium, hydroxyde d'ammonium, carbonate d'ammonium ou amines organiques, par exemple triéthylamine.

  
La température de réaction n'a pas d'importance particulière. La réaction se déroule convenablement à température ambiante ; il est possible de l'accélérer par chauffage.

  
En gros, le procédé de l'invention consiste en l'estérification d'une pénicilline naturelle de formule:

  

 <EMI ID=35.1> 


  
dans laquelle : R est l'un des radicaux organiques couramment employés dans la chimie des pénicillines. On peut employer les pénicillines naturelles connues acylées par tout groupe acylant. Le radical phénoxyméthyle :

  

 <EMI ID=36.1> 


  
est une chaîne latérale particulièrement convenable.

  
On peut également choisir par exemple les radicaux benzyle, furylméthyle, thiénylméthyle et similaires. Bien entendu, ces divers radicaux organiques peuvent porter des substituants.

  
Plus particulièrement, dans le procédé de la présente invention, on fait réagir un sel de phénoxyméthyl pénicilline avec le chlorométhyl méthyl éther

  
ou le bromométhyl méthyl éther à une température comprise entre 0 et 50[deg.]C,

  
et de préférence entre 0 et 30[deg.]C, en présence d'un milieu réactionnel approprié. On utilise de préférence en tant que milieu réactionnel du chlorure de méthylène. auquel on peut ajouter une certaine quantité de dimêthylformamide, en général

  
 <EMI ID=37.1> 

  
de l'acide 6-amino pénicillanique (6-APA) par désacylation d'une pénicilline. 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
imino halogénure par réaction avec un agent d'halogénation tel que le pentachlorure de phosphore. On dissout l'ester dans un solvant non aqueux tel que le chlorure de méthylène, le benzène ou le chloroforme, auquel on a ajouté une quantité convenable d'un agent fixateur des acides, tels que dimëthylaniline, pyridine, quinoline, ou lutidine. La quantité d'agent fixant les acides doit être suffisante pour fixer l'acide formé au cours de la réaction d'élimination. La température de la réaction de chloration doit être comprise

  
 <EMI ID=39.1> 

  
On traite ensuite l'imino chlorure par un alcool en milieu acide, ce qui permet la formation d'un imino éther dans des conditions anhydres. On ajoute alors de l'eau au mélange réactionnel afin d'hydrolyser l'éther. Pour former

  
 <EMI ID=40.1> 
-30[deg.]C environ.

  
Le brevet des Etats Unis d'Amérique No. 3 499 909 décrit la méthode générale de ces séries de réactions ainsi que les divers agents d'halogénation, les agents fixant les acides, les alcools et les solvants qui sont tous ap-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
Ainsi, il est possible d'isoler l'ester de 6-APA du milieu réactionnel sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition acide tel que le p-toluënesulfonate. 

  
On peut effectuer l'acylation des esters du 6-APA pour obtenir l'ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline selon les procédés connus tels que ceux décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique No. 2 985 648 et 3 140 282.

  
On met ensuite le p-toluènesulfonate indiqué ci-dessus de l'ester méthoxyméthylique du 6-APA au contact d'un agent d'acylation tel que le chlorhydrate

  
 <EMI ID=42.1> 

  
utilise l'agent d'acylation en une quantité de l'ordre de 1 à 3 moles par

  
 <EMI ID=43.1> 

  
qu'il soit compris entre 1, 5 et 3 environ, et en général entre 2,0 et 2,8. Le milieu réactionnel est souvent constitué par un mélange d'eau et de solvant organique tel que acétone, chlorure de méthylène ou têtrahydrofuranne.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
par exemple, entre 4 et 7. On recueille tous les solides par filtration, ce qui permet d'obtenir une solution d'ester d'amoxicilline. 

  
Selon un mode préféré de t'invention, on dissout l'ester dans un mélange  chlorure de méthylène/acétone à la température du bain de glace,- en général

  
 <EMI ID=45.1> 

  
en volume par rapport au solvant organique, et de préférence en quantité stoechiométrique environ. On maintient le mélange réactionnel à une tempé-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
On recueille ensuite le.produit réactionnel selon les techniques classiques.

  
Il est possible d'effectuer cette réaction dans des conditions anhydres.

  
 <EMI ID=47.1> 

  
compris entre 6,5 et 9,5 environ. On effectue en général cette étape du procédé à une température comprise entre -10 et +15[deg.]C environ, bien qu'il soit préférable d'opérer en général! une température comprise entre 0 et 5[deg.]C environ. On maintient le pH et la température pendant une durée suffisante pour que la conversion en p-hydroxy-hétacilline soit notable, c'est-à-dire pendant environ 12 à 170 heures, selon les autres conditions opératoires.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
phase organique de la manière habituelle.

  
Selon un mode courant de réalisation du procédé de la présente invention, on effectue une suite continue de réactions sans isoler ou même recueillir les produits intermédiaires. Par exemple, on estérifie le sel de potassium de la phénoxyméthyl pénicilline à l'aide du bromo- ou du chloro-méthyl méthyl

  
 <EMI ID=49.1> 

  
On traite ensuite, successivement, la solution chloro-méthylénique de l'ester par du pentachlorure de phosphore, de l'alcool méthylique et de l'eau de ma-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
une solution chloro-méthylénique renfermant l'ester méthoxyméthylique du 6-APA. On poursuit les opérations sur cette solution et on l'utilise pour la réaction d' acylation au cours de laquelle on ajoute le chlorhydrate du chlorure de

  
 <EMI ID=51.1> 

  
méthylénique d'ester amoxicillanique. Dans l'étape finale, on traite la solution d'ester amoxicillanique par de l'acétone a un pli compris entre 7,5 et 8,5 auquel on le maintient jusqu'à ce que la formation de l'ester de p-hydroxyhétacilline soit achevée. 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
clairement 5 la lecture des exemples suivants, donnés à titre illustratif et non limitatif.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
cétone par les initiales MI BK.

  
EXEMPLE 1
- Ester méthoxyméthylique de la pénicilline V

  
 <EMI ID=54.1> 

  
tionnel pendant environ 1 h 30 en le laissant revenir à la température ambiante. On lave la solution chlorométhylénique à quatre reprises 1'aide de 4 x 200 ml d'eau, puis sèche et chasse le solvant par distillation sous vide.

  
On obtient ainsi 33,5g d'ester méthoxyméthylique de la pénicilline V, sous

  
 <EMI ID=55.1> 

  
EXEMPLE 2
- Préparation de l'ester méthoxyméthylique de la pénicilline V

  
On ajoute en 10 mn environ, 32,12g (0,257 mole) de bromométhyl méthyl éther dissous dans 60 ml de dichloromêthane à une suspension de 100g (0,257 mole) de

  
 <EMI ID=56.1> 

  
La chromatographie en couche mince (acétone/benzène 50/50) présente une zone principale de produit, dont le Rf est d'environ 0,7.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
sèche sur MgSO&#65533;. et concentre, sous pression réduite, à une température de l'ordre de 40[deg.]C, jusqu'à ce que l'on obtienne une huile. On reprend l'huile dans 300 ml d'isopropanol, à une température de 25[deg.]C environ, ensemence et laisse cristalliser pendant 12 heures, à une température de l'ordre de 0 à 5[deg.]C.

  
 <EMI ID=58.1> 

  
pendant 4 heures environ. 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
pénicilline V.

  
On constate par chromatographie en couche mince que le produit est homogène et qu'il est en accord parfait avec les spectres IR (infra-rouge) et RMN

  
 <EMI ID=60.1> 

  
EXEMPLE 3
- Ester méthoxyméthylique de 6-APA sous forme de p-toluènesulfonate

  
On ajoute 37 ml de N,N-diméthylaniline, puis 33,1g de pentachlorure de

  
 <EMI ID=61.1> 

  
pénicilline V dans 500 ml de chlorure de méthylène, refroidi à une température de
-30[deg.]C environ. On agite le mélange a une température de -30[deg.]C pendant 90 mn. Par chromatographie en couche mince, on constate qu'il ne reste plus d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V résiduel . On refroidit le mélange à une température de l'ordre de -60[deg.]C et on ajoute en une fois 150 ml de méthanol <EMI ID=62.1> 

  
ture à -40[deg.]C environ pendant 2 heures.

  
On ajoute alors rapidement à la solution 150 ml d'eau à une température de 0 à 5[deg.]C et on maintient le tout pendant 10 mn à cette température.

  
Le pH est d'environ 0,8.

  
 <EMI ID=63.1> 

  
de NaOH pour ajuster le pH à 6,9. On sépare les couches, et on lave la phase chlorométhylénique l'aide de 3 portions de 100 ml d'eau froide.

  
 <EMI ID=64.1> 

  
environ, puis ajoute 54g (0,284 mole) d'acide p-toluènesulfonique en solution dans 120 ml d'acétone.

  
On ajoute des cristaux d'ensemencement du;produit et on laisse le mélange cristalliser à une température comprise entre 0 et 5[deg.]C, pendant 2 heures.

  
On recueille les solides par filtration, lave à 1\aide de 100 ml d'un mélange

  
 <EMI ID=65.1> 

  
tion d'air à une température d'environ 30[deg.]C.

  
On obtient ainsi 23,7g (37,8% de rendement) de p-toluènesulfonate de l'ester méthoxyméthylique de 6-APA.

  
EXEMPLE 4 <EMI ID=66.1>  de chlorure de méthylène, à une solution de 12g (0,0304 mole) d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V, en solution dans 100 ml de chlorure,de méthylène refroidi à -55[deg.]C.

  
 <EMI ID=67.1> 

  
dant 2 heures environ. Par chromatographie en couche mince, on constate que l'ester de pénicilline V est totalement chloré. On refroidit ensuite le mélange à une température de -70[deg.]C et on ajoute rapidement 47 ml de méthanol,

  
 <EMI ID=68.1> 

  
sèche de façon à obtenir le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle recherché. Par chromatographie en couche mince, on constate que cette solution renferme de la diméthylaniline, du phénoxyacétate de méthyle et de l'ester méthoxyméthylique de 6-APA. 

  
EXEMPLE 5
- Ester méthoxyméthylique d'amoxicilline

  
On ajoute 2,16g (0,005 mole) de p-toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate

  
 <EMI ID=69.1> 

  
sec, à une température comprise entre 0 et 5[deg.]C.

  
 <EMI ID=70.1> 

  
en maintenant le pH à 3,0 et la température entre 0 et 5[deg.]C, on lave la phase aqueuse à l'aide de 4 portions de 30 ml de CH2C12. Ceci est destiné à éliminer

  
 <EMI ID=71.1> 

  
On ajuste le pH de la couche aqueuse a 7,5 a l'aide de NaHCOg, puis extrait

  
 <EMI ID=72.1> 

  
solide friable. 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
homogène d'après la chromatographie en couche mince, et dont les.spectres

  
 <EMI ID=74.1> 

  
C-3 et phényl glycyl H); 5,35 ("3H" quadruplet AB, 0-CH2-0 plus une certaine quantité de CH2C12 du solvant); 5,6 (2H, quadruplet AB, B-lactame H2);6,9 (4H, quadruplet AB, H aromatiques).

  
Un échantillon de 20mg de l'ester dissous dans 10 ml d'un mélange 50/50 d'acétone et de tampon pH 7,0, présente l'activité biologique de 1968 mcg/ml

  
 <EMI ID=75.1> 

  
EXEMPLE 6
- Chlorhydrate de l'ester méthoxyméthylique de la p-hydroxy-hétacilline

  
 <EMI ID=76.1> 

  
On verse rapidement la solution résultante dans 1000 ml de diéthyl éther, sous agitation vigoureuse. Après 5 mn d'agitation vigoureuse, on filtre le solide obtenu et lave à l'aide de 5 ml d'éther.

  
 <EMI ID=77.1> 

  
(93% de rendement) du composé en référence, dont les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure.

  
EXEMPLE 7
- Chlorhydrate de l'ester méthoxyméthylique de la p-hydroxy-ampicilline

  
On met en suspension 20g de p-hydroxy-ampicilline, 20g de tamis moléculaire

  
 <EMI ID=78.1> 

  
Après 1 heure d'agitation environ, à une température de l'ordre de 0 à 5[deg.]C, on traite le mélange à l'aide 3,8 ml d'éther chloromêthyl méthylique, et on poursuit l'agitation pendant 2 heures supplémentaires, a une température de

  
 <EMI ID=79.1>  

  
 <EMI ID=80.1> 

  
ampicilline de départ inchangée et d'un léger excès de groupes méthoxyméthyliques, ce qui semble indiquer qu'il s'est produit une suralkylation au niveau du groupe hydroxyle phénolique ou au niveau du groupe amine.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
l'isopropanol.

  
On ajoute la solution résultante rapidement à 600 ml d'éther sous agitation

  
 <EMI ID=83.1> 

  
On obtient 6g (91,5% de rendement) de chlorhydrate de l'ester méthoxyméthylique de p-hydroxy-ampicilline, sous forme d'un solide amorphe, dont les spectres

  
IR et RMN sont en accord avec la structure, et qui renferme une petite quantité d'acétone.

  
EXEMPLE 8 <EMI ID=84.1> 

  
On ajoute 6,72 ml (0,054 mole) de triéthylamine, puis 24g de tamis moléculaire Linde de 4A, à une suspension de 24,3g (0,06 mole) d'acide 6-[D-(-)-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
hétacilline) dans 400 ml de CH2C12, sous agitation vigoureuse.

  
On poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant 1 heure, puis filtre.

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
au point de trouble à l'aide de n-heptane. En grattant,on induit la cristal-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
et on refroidit dans un bain de glace. On triture l'huile qui se sépare dans du "Skellysolve B" (marque déposée de la Skelly Oi1 Co.) qui consiste en une

  
 <EMI ID=95.1> 

  
cipalement constituée de n-hexane. Ceci laisse une substance gommeuse, que l'on dissout dans la quantité minimum de chlorure de méthylène.

  
La cristallisation commence presque immédiatement. 

  
On élimine environ les deux-tiers du chlorure de méthylène sous vide et, après deux heures de repos, on recueille les cristaux par filtration et on les sèche, ce qui permet d'obtenir 3,3g de produit.

  
 <EMI ID=96.1> 

  
dans 20 ml d'acétone, on filtre et on dilue avec précaution jusqu'au point de trouble a l'aide de n-heptane. On laisse cristalliser le produit, à savoir le

  
 <EMI ID=97.1> 

  
de méthoxyméthyle cristallisé sous forme de grandes aiguilles, pendant 2 h, à une température de 22[deg.]C, puis pendant 2 h supplémentaires, à 13[deg.]C (chambre

  
 <EMI ID=98.1> 

  
On recueille les cristaux par filtration, les lave à l'aide d'un mélange n-heptane/acétone 3/2, puis à l'aide de n-heptane et sèche à l'air.

  
On obtient ainsi 2,03g de produit présentant un point de fusion de 112-113[deg.]C et dont les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure. Ces spectres indiquent que le produit présente un taux de pureté de 90% au moins.

  
 <EMI ID=99.1> 

  
conduit aux teneurs suivantes:

C H N

  
- teneur calculée .. 56,04 6,00 9,33 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
p-hydroxyampicilline (également dénommée ester méthoxyméthylique de p-hydroxyhétacilline; Composé B) vis-à-vis de divers microorganismes, par comparaison avec la concentration minimum inhibit rice de 1 'ampicilline (Composé A)

  
Dans le Tableau II, également ci-après, on indique les taux sanguins d'ester méthoxyméthylique de la p-hydroxy-hétacilline (Composé 1), après administration orale chez la souris, par comparaison avec 1'ampicilline
(Composé 2) et l'hétacilline (Composé 3). 

  
 <EMI ID=102.1> 

  

 <EMI ID=103.1> 


  
TABLEAU Il 
- Taux sanguins après administration orale chez la souris -
 <EMI ID=104.1> 
 
 <EMI ID=105.1> 
 <EMI ID=106.1> 
 <EMI ID=107.1> 
 Dans le traitement des infections bactériennes chez les mammifères, et l'homme en particulier, on administre les composés de la présente invention par voie orale ou parentérale, selon les méthodes classiques d'administration des antibiotiques, en une quantité de l'ordre de 5 à 200 mg/kg

  
de poids du corps/jour, et de préférence de l'ordre de 5 à 20 mg/kg de poids du corps/jour, en plusieurs doses, c'est-à-dire en trois ou quatre fois/jour. On l'administre en doses unitaires renfermant, par exemple, 125, 250 ou 500 mg de composé actif associé à un support ou véhicule physiologiquement acceptable ou excipient Les doses unitaires sont de préférence sous la forme

  
 <EMI ID=108.1> 

  
solide telles que comprimés ou capsules.

  
Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux exemples donnés ci-dessus; elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. 

REVENDICATIONS 

  
 <EMI ID=109.1> 

  

 <EMI ID=110.1> 


  
dont l'atome de carbone marqué d'un astérisque possède la configuration D(-),

  
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

2.- Le chlorhydrate du composé selon la revendication 1.

3.- Procédé de préparation de l'ester méthoxyméthyl ique de la p-hydroxy <EMI ID=111.1>

en ce que l'on procède de la manière suivante:

a - on prépare un ester de pénicilline de formule:

<EMI ID=112.1>

dans laquelle: R est un radical organique;

b - on désacyle ledit ester de pénicilline pour obtenir un 6-aminopénicillanate de méthoxymëthyle;

<EMI ID=113.1>

acyle de la D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycine de façon à obtenir l'ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline;

d - on fait réagir ledit ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline avec

<EMI ID=114.1>

line; et

e - lorsque l'on désire obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable, on fait

<EMI ID=115.1>

méthodes connues. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est un radical phénoxyméthyle.

5.- Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on effectue l'étape d) à un pH compris entre 5,5 et 9,5.

6.- Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on effectue l'étape d) à un pH compris entre 7,5 et 9,5.

7.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'ester mé-

<EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

<EMI ID=118.1>

dans laquelle-..

<EMI ID=119.1>

R<2> est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou aryle, et R<3> est un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralkoxy, aryloxy ou

<EMI ID=120.1>

dans lequel:

<EMI ID=121.1>

des radicaux alkyle, aralkyle ou aryle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un cycle pipéridine ou morpholine,

<EMI ID=122.1>

<EMI ID=123.1>

puis, en ce qu'on élimine le groupe a-amino-protecteur.

8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on effectue

<EMI ID=124.1>

présence d'un catalyseur de formule:

<EMI ID=125.1> <EMI ID=126.1>

dans laquelle:

X est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle,

Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

ou bien X et Y forment ensemble un radical divalent, tel que éthylène,

<EMI ID=127.1>

9.- Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que le solvant inerte est l'acétone, acétone aqueuse ou le tétrahydrofuranne et en ce que l'agent d'acylation est un anhydride mixte, obtenu a partir d'un chlorocarbonate d'alkyle.

10.- Procédé selon la revendication 7, 8 ou 9, caractérisé en ce que dans le groupe amino-protecteur de èn-amine:

R<1> est un radical méthyle,

R<2> est un atome d'hydrogène, et

R<3> est un groupe méthoxyle, éthoxyle ou méthyle.

11.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé

<EMI ID=128.1>

minéral fort.

12.- Méthode de traitement des infections bactériennes chez les mammifères, caractérisée en ce que l'on effectue une administration auxdits mammifères d'un composé selon la revendication 1, en une quantité suffisante pour combattre ladite infection.

13.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit composé ou ledit sel est administré par voie orale ou parentérale en une dose quotidienne totale de 5 à 200 mg/kg de poids du corps.

14.- Méthode selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que ledit composé ou sel est administré par voie orale ou parentérale en une dose quotidienne totale de 5 à 20 mg/kg de poids du corps.