WO2005000843A2 - Benzothiazole-4,7-diones et benzoxazole-4,7-diones substituees en position 5 ou 6 et leurs procedes de preparation - Google Patents

Benzothiazole-4,7-diones et benzoxazole-4,7-diones substituees en position 5 ou 6 et leurs procedes de preparation Download PDF

Info

Publication number
WO2005000843A2
WO2005000843A2 PCT/FR2004/001578 FR2004001578W WO2005000843A2 WO 2005000843 A2 WO2005000843 A2 WO 2005000843A2 FR 2004001578 W FR2004001578 W FR 2004001578W WO 2005000843 A2 WO2005000843 A2 WO 2005000843A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
dione
amino
alkyl
representing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2004/001578
Other languages
English (en)
Other versions
WO2005000843A3 (fr
Inventor
Marie-Odile Galcera Contour
Olivier Lavergne
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2006516315A priority Critical patent/JP2007515383A/ja
Priority to AU2004251912A priority patent/AU2004251912A1/en
Priority to US10/562,949 priority patent/US7335674B2/en
Priority to CA002530662A priority patent/CA2530662A1/fr
Priority to MXPA06000217A priority patent/MXPA06000217A/es
Priority to BRPI0411871-5A priority patent/BRPI0411871A/pt
Priority to EP04767434A priority patent/EP1641789A2/fr
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of WO2005000843A2 publication Critical patent/WO2005000843A2/fr
Publication of WO2005000843A3 publication Critical patent/WO2005000843A3/fr
Priority to IL172774A priority patent/IL172774A0/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to NO20060124A priority patent/NO20060124L/no
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the subject of the present invention is certain derivatives of benzothiazole-4,7-diones and of benzoxazole-4,7-diones substituted in position 5 or in position 6, which inhibit the Cdc25 phosphatases, in particular the Cdc25-C phosphatase, and / or CD45 phosphatase as well as a process for the preparation of such derivatives and synthesis intermediates useful in the implementation of this process.
  • kinases The control of the transition between the different phases of the cell cycle during mitosis or meiosis is ensured by a set of proteins whose enzymatic activities are associated with different states of phosphorylation. These states are controlled by two main classes of enzymes: kinases and phosphatases.
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • the enzymatic activity of these different CDKs is controlled by two other families of enzymes which work in opposition (Jessus and Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228).
  • the first groups kinases such as Weel and Mikl which deactivate CDKs by phosphorylating certain amino acids (Den Haese et al., Mol. Biol Cell (1995), 6, 371-385).
  • the second groups together phosphatases such as Cdc25 which activate CDKs by dephosphorylating tyrosine and threonitic residues of CDKs (Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576).
  • Phosphatases are classified into 3 groups: serines / threonines phosphatases (PPases), tyrosine phosphatases (PTPases) and double specificity phosphatases (DSPases). These phosphatases play an important role in the regulation of many cellular functions.
  • Cdc25-A, Cdc25-B and Cdc25-C code for the proteins Cdc25.
  • variants resulting from alternative splicing of the Cdc25 genes have been identified (cf. for example Baldin et al., Oncogene (1997), 14, 2485-2495).
  • Cdc25 phosphatases The role of Cdc25 phosphatases in oncogenesis is now better understood and the mechanisms of action of these phosphatases are illustrated in particular in the following references: Gal forceov et al., Science (1995), 269, 1575-1577; Gal forceov et al., Nature (1996), 382, 511-517; & Mailand et al., Science (2000), 288, 1425-1429.
  • Cdc25 phosphatases also play a role in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (cf. Zhou et al., Cell Mol. Life Sel (1999), 56 (9-10), 788-806; Ding et al. , Am. J. Pathol. (2000), 157 (6), 1983-90; Vincent et al., Neuroscience (2001), 105 (3), 639-50) so that one can also consider use compounds with inhibitory activity against these phosphatases to treat these diseases.
  • Alzheimer's disease cf. Zhou et al., Cell Mol. Life Sel (1999), 56 (9-10), 788-806
  • Ding et al. Am. J. Pathol. (2000), 157 (6), 1983-90
  • Vincent et al. Neuroscience (2001), 105 (3), 639-50) so that one can also consider use compounds with inhibitory activity against these phosphatases to treat these diseases.
  • Another problem to which the invention is addressed is the search for medicaments intended to prevent or treat the rejection of organ transplants or else to treat autoimmune diseases.
  • these disorders / diseases inappropriate activation of lymphocytes and monocytes / macrophages is involved.
  • the immunosuppressive drugs known to date have side effects which could be decreased or modified by products specifically targeting the signaling pathways in hematopoietic cells that initiate and maintain inflammation.
  • Phosphatase CD45 plays a crucial role in the transmission of signals from receptors on T lymphocytes by regulating phosphorylation and the activity of tyrosine kinases of the src family, from which it is capable of dephosphorylating the negative regulation sites p56 lck and p59 fyn .
  • CD45 phosphatase is therefore a potential target in the treatment of immune diseases. Indeed, blocking of the CD45 phosphatase by an anti-CD45 antibody inhibits the activation of T lymphocytes in vitro (Prickett and Hart, Immunology (1 90), 69, 250-256). Likewise, T lymphocytes from transgenic mice not expressing CD45 (CD45 knockout mice) do not respond to stimulation by an antigen (Trowbridge and Thomas, Annu. Rev. Immunol. (1994), 12, 85-116 ).
  • CD45 would be able to dephosphorylate a subunit associated with Lyn, which would trigger a flow of calcium and activation of mast cells.
  • Hamaguchi et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10,2657-2660 have shown that a particular CD45 inhibitor (CI 50 equal to 280 nM) would suppress the release of histamine from rat peritoneal mast cells and protect anaphylactic shock mice.
  • CD45 phosphatase inhibitors therefore appears obvious in particular when one is interested in: - obtaining an immunosuppressive effect in general, and in particular: • in the context of the treatment of autoimmune diseases (Zong et al. ., J. Mol. Med. (1998), 76 (8), 572-580) such as for example multiple sclerosis or autoimmune encephalitis (Yacyshyn et al., Dig. Dis. Sci. (1996) , 41 (12), 2493-8) and diabetes (Shimada et al., J. Autoimmun.
  • the invention provides inhibitors of phosphatases, Cdc25 (in particular phosphatase Cdc25-C), and / or phosphatase CD 45, which are derivatives of benzothiazole-4,7-diones and benzoxazole-4,7- diones corresponding to the general formulas (I), (II) and (III) defined below.
  • Cdc25 in particular phosphatase Cdc25-C
  • CD 45 phosphatases
  • autoimmune diseases such as multiple sclerosis and rheumatoid arthritis: and • diabetes.
  • the compounds of the present invention are also, due to their inhibitory properties for Cdc25 phosphatases, capable of being used to inhibit the proliferation of microorganisms, in particular yeasts.
  • One of the advantages of these compounds is their low toxicity on healthy cells.
  • patent GB 1,534,275 relates to herbicides, the active principle of which is a compound corresponding to one of the general formulas.
  • R 1 represents in particular a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical
  • R 2 represents in particular a hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical
  • X represents in particular a halogen atom or an alkoxy radical
  • Y and Z can in particular represent together with the carbon atoms which carry them a thiazole ring optionally substituted by an alkyl radical;
  • R represents in particular an alkyl radical.
  • PCT patent application WO 99/32115 describes the compounds of general formula (A3)
  • the substituents R 2 -R 6 are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, electron donor substituents, electron attracting substituents and electron modulating substituents; and Y 5 and Y are in particular chosen from the group consisting of a hydrogen atom, electron donor substituents, electron attracting substituents and electron modulating substituents.
  • the term “electron donor substituent” refers to a functional group which tends to give electron density; the substituents alkyl, alkenyl and alkynyl are cited. Also in this patent application, “electron withdrawing substituent” refers to a functional group which tends to attract electronic density; the substituents cyano, acyl, carbonyl, fluoro, nitro, sulfonyl and trihalomethyl are mentioned. Finally, an “electron modulator substituent” is defined in this application as a functional group which tends to modulate the electron density, which can both attract and donate electrons and is therefore such that it can stabilize a cationic intermediate.
  • amino substituents for example -NH 2 , alkylamino or dialkylamino
  • hydroxy for example -NH 2 , alkylamino or dialkylamino
  • alkoxy for example aryl
  • heterocyclic substituents for example -NH 2 , alkylamino or dialkylamino
  • halogen atoms etc.
  • the compounds of general formula (A3) are presented as modulators of the ryanodine receptors which can be used as pesticides or as therapeutic agents, for example in the treatment of congestive heart failure, migraine headaches , hypertension, Parkinson's disease or Alzheimer's disease or in the prevention of premature abortion.
  • the benzoxazole-4,7-diones derivatives of general formula (A4) are presented as modulators of the ryanodine receptors which can be used as pesticides or as therapeutic agents, for example in the treatment of congestive heart failure, migraine headaches , hypertension, Parkinson's disease or Alzheimer's disease or in the prevention of premature abortion.
  • Ar 1 represents an optionally substituted aryl radical
  • each of Q 1 and Q 2 represents in particular O, are described as active constituents of photosensitive layers of photoreceptors.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or cycloalkyl radical.
  • R, 36 together form with the carbon atom which carries them an indanyl or tetralinyl radical, or alternatively R 35 and R 36 together form with the carbon atom which carries them a saturated heterocycle with 5 to 7 members and 1 with 2 heteroatoms chosen from O, N and S, the nitrogen atoms of said heterocycle being optionally substituted by radicals chosen from alkyl radicals and the benzyl radical, R 1 can also, when W represents O, also represent a carbocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical, X representing a bond or an alkylene radical linear or branched with 1 to 5 carbon atoms,
  • Y representing a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7-membered rings, or Y representing a saturated heterocycle having 1 to 2 heteroatoms chosen independently from O, N and S and attached to the radical X by an N or CH link, said saturated heterocycle also counting from 2 to 6 additional links chosen independently from -CHR -, -CO-, -NR -, -O- and -S-, R representing a hydrogen atom or an alkyl radical and
  • R representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively Y representing a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, an SO 2 NHR 9 radical and a NR 10 R ⁇ radical, R 9 representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R 10 and R 11 independently representing alkyl radicals, Z representing a bond or a linear or branched alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms,
  • R 5 and R being independently chosen from a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl or - (CH 2 ) n -OH radical in which n represents an integer from 1 to 6, or R 5 representing an alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl radical and R representing a hydrogen atom or a methyl radical, or alternatively R 5 and R 6 forming, together with the nitrogen atom, a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the members necessary to complete the heterocycle being independently selected from the radicals -CR 12 R 13 -, -O-, -S- and -NR 14 -, R 12 and R 13 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical , and R 14 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively R 14 representing a phenyl radical optionally substituted from 1 to 3 times with substituents independently chosen from a
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl, haloalkyl, alkoxy or alkylthio radical;
  • R 4 represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cyano, amino radical, -CH 2 -COOR 18 , -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or -CH 2 -NR 21 R 22 , or else R 4 represents an aryl radical carbocyclic or heterocyclic optionally substituted from 1 to 4 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 37 R 38 radical, or alternatively R 4 represents a phenyl radical having two substituents which together form a methylenedioxy or ethylenedioxy radical,
  • R 18 representing a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 19 representing a hydrogen atom, an alkyl radical or an aralkyl radical in which the aryl group is optionally substituted from 1 to 3 times by substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical, an SO 2 NHR 23 radical and a NR R radical, R representing a hydrogen atom or an alkyl or phenyl radical, and R and R 25 independently representing alkyl radicals, R representing a hydrogen atom or an alkyl radical, or alternatively R 19 and R 20 forming together with the nitrogen atom a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 2 R 2 -, -O-, -S- and -NR -,
  • W represents O or S
  • Cdc25 phosphatase inhibitors and in particular inhibitors of Cdc25-C phosphatase, and / or CD 45 phosphatase.
  • Said compounds can therefore be used to prepare a medicament intended to inhibit Cdc25 phosphatases, and in particular Cdc25-C phosphatase, and / or CD 45 phosphatase.
  • alkyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 10 carbon atoms and more preferably from 1 to 8 carbon atoms (and in particular from 1 to 6 carbon atoms).
  • cycloalkyl when it is not given more precision, is meant a cycloalkyl radical having 3 to 7 carbon atoms.
  • carbocyclic or heterocyclic aryl is meant a carbocyclic or heterocyclic system of 1 to 3 condensed rings comprising at least one aromatic ring, a system being said to be heterocyclic when at least one of the rings which compose it comprises a heteroatom (O, N or S); when a carbocyclic or heterocyclic aryl radical is said to be substituted without being given any further details, it is understood that said carbocyclic or heterocyclic aryl radical is substituted from 1 to 3 times, and preferably from 1 to 2 times, by different radicals a hydrogen atom which, if they are not specified, are chosen from a halogen atom and the alkyl or alkoxy radicals; moreover, when is not given more precision, aryl means a carbocyclic aryl exclusively.
  • haloalkyl is meant an alkyl radical in which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom.
  • cycloalkylalkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and aralkyl radicals is meant respectively the cycloalkylalkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and aralkyl radicals, the alkyl, cycloalkyl and aryl radicals of which have the meanings indicated above.
  • a radical is optionally substituted from 1 to 3 times, it is preferably optionally substituted from 1 to 2 times and more preferably optionally substituted once.
  • linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radicals.
  • haloalkyl means in particular the trifluoromethyl radical.
  • haloalkoxy means in particular the trifluoromethoxy radical.
  • carbocyclic aryl is meant in particular the phenyl and naphthyl radicals.
  • aralkyl in particular the phenylalkyl radicals, and in particular the benzyl radical.
  • saturated carbon ring system containing 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7 membered rings means in particular the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl and adamantyl radicals.
  • heterocyclic or heteroaryl aryl is meant in particular the thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl and pyridyl radicals.
  • halogen is meant the fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • pharmaceutically acceptable salt is intended to mean in particular addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or of organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate. Also falling within the scope of the present invention, when they can be used, the salts formed from bases such as sodium or potassium hydroxide. For other examples of pharmaceutically acceptable salts, reference may be made to "Knows selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
  • the compounds according to the present invention may contain asymmetric carbon atoms. Consequently, the compounds according to the present invention have two possible enantiomeric forms, that is to say the “R” and “S” configurations.
  • the present invention includes the two enantiomeric forms and all combinations of these forms, including the "RS” racemic mixtures. For the sake of simplicity, when no specific configuration is indicated in the structural formulas, it should be understood that the two enantiomeric forms and their mixtures are represented.
  • the compounds of general formula (I) ⁇ or (I) 2 , or their pharmaceutically acceptable salts may therefore be used to prepare a medicament intended to inhibit the Cdc25 phosphatases, and in particular the Cdc25-C phosphatase, and / or the phosphatase CD45.
  • the compounds of general formula (1) 3 or (I) 4 , or their pharmaceutically acceptable salts can be used to prepare a medicament intended to inhibit the phosphatases Cdc25, and in particular the phosphatase Cdc25-C, and / or CD45 phosphatase.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ , (I) 2 , (1) 3 or (I) used to prepare a medicament intended to inhibit the phosphatases Cdc25, and in particular the phosphatase Cdc25-C will include at least one of the following characteristics:
  • R 1 representing an alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, - (CH 2 ) -XY, - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 or-CHR 35 R 36 radical;
  • R 2 representing a hydrogen atom or the methyl, ethyl or benzyl radical
  • R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom a heterocycle of 4 to 8 members (preferably 5 to 7 members, and in particular 6 members) comprising from 1 to 2 heteroatoms (and preferably 2 heteroatoms) , the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CH -, -O- and -NR 17 (and preferably from the radicals -CH 2 - and -NR 17 -), R 17 representing a methyl or benzyl radical;
  • R representing a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl, alkoxy or alkylthio radical
  • R 4 representing an alkyl radical, -CH 2 -COOR 18 or -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or 91 99 -CH 2 -NR R or else a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times ( and in particular from 1 to 3 times) with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or NR 37 R 38 radical.
  • the compounds of general formula (I) in which W represents a sulfur atom will be preferred.
  • Another interesting alternative for use in preparing a medicament intended to inhibit Cdc25 phosphatases, and in particular Cdc25-C phosphatase will nevertheless consist in using the compounds of general formula (I) in which W represents an oxygen atom.
  • the radical X will preferably represent a bond or a linear alkylene radical containing from 1 to 5 carbon atoms.
  • the radical Y will represent a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7-membered rings, or Y will represent an optionally substituted carbocyclic aryl radical (preferably optionally substituted by 1 to 3 radicals chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, SO NHR 9 or NR 10 R ⁇ radical, and more preferably optionally substituted by 1 to 3 radicals chosen from a halogen atom and an alkyl, alkoxy, SO 2 NHR radical 9 or NR 10 R H ) or Y will represent an optionally substituted heterocyclic aryl radical, said heterocyclic aryl radical preferably being chosen from 5-membered aryl radicals (and in particular from imidazolyl, thienyl or pyridiny
  • the radical Z will preferably represent an alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms, and in particular a radical - (CH) P - in which p represents a integer from 1 to 3 (p preferably being equal to 1 or 2 and more preferably equal to 1).
  • R and R will be independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical, or alternatively R 5 and R 6 will form, together with the nitrogen atom which carries them, a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 with 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl radicals optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (and preferably with 1 to 3 methyl radicals); even more preferably, R 5 and R 6 will be independently chosen from alkyl or alkoxycarbonyl radicals (and in particular R 5 and R will each be a methyl or t ⁇ rt-butoxycarbonyl radical) or R and R will form together with the atom of nitrogen which carries them a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one
  • radicals R 7 , R 12 , R 13 , R 15 , R 16 , R 26 , R 27 , R 39 and R 40 will preferably be chosen independently from a hydrogen atom and a methyl radical and the ⁇ - R 14 17 9R 41 radicals R, R, R, R and R will preferably be chosen independently from a hydrogen atom and a methyl or benzyl radical.
  • R 19 and R 20 preference will be given to the cases in which R 19 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a benzyl radical and R 20 represents a hydrogen atom or the methyl radical, as well that those in which R 19 and R 20 form, together with the nitrogen atom which carries them, a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl and pyrrolidinyl radicals, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl optionally substituted with 1 to 3 alkyl radicals (and preferably optionally substituted with 1 to 3 methyl radicals).
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a benzyl radical and R 22 represents a hydrogen atom or the methyl radical, as well as those in which R 21 99 and R form together with the nitrogen atom which carries them a 4 to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, said heterocycle then preferably being one of the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl radicals , homopiperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl optionally substituted.
  • R and R these will preferably be such that R and R are independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical and preferably from a hydrogen atom and a methyl radical (R 32 and R 33 even more preferably both representing hydrogen atoms) and that R 34 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a phenyl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl or alkoxy radical (R 34 even more preferably representing an atom hydrogen or a methyl or phenyl radical).
  • R and R we will prefer the cases in which R and R form together with the carbon atom which carries them an indanyl radical or R 3 and R form together with the carbon atom which carries them a saturated heterocycle with 5 to 7 members and 1 to 2 heteroatoms chosen from O, N and S, the nitrogen atoms of said heterocycle being optionally substituted by radicals chosen from alkyl radicals and the benzyl radical.
  • R and R preference will be given to the cases in which R and R independently represent radicals chosen from alkyl radicals.
  • R 4 is a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times, it is preferred that it is chosen from the group consisting of carbocyclic and heterocyclic aryl radicals optionally substituted from 1 to 3 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 37 R 38 radical (and in particular from 1 to 3 times by substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical) and the 2,3,4,5-tetrafluorophenyl radical.
  • R 4 when R 4 is a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times, R 4 will be chosen from the group consisting of carbocyclic and heterocyclic aryl radicals optionally substituted from 1 to 2 times with substituents independently chosen from an atom halogen, an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or NR 37 R 38 radical (and in particular 1 to 2 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical), a radical 3,4 , 5-trihalophenyl and the 2,3,4,5-tetrafluorophenyl radical.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ , (I) 2 , (I) 3 or (I) 4 used to prepare a medicament intended to inhibit the Cdc25 phosphatases, and in particular the Cdc25- phosphatase C will include at least one of the following:
  • R 1 representing an alkyl, cycloalkyl, or - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 radical; • R representing a hydrogen atom or the methyl radical;
  • R representing a hydrogen atom, a halogen atom or the methoxy radical
  • R 4 representing an alkyl radical, -CH -NR 21 R 22 , or also a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and in particular from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl radical, or NR 37 R 38 .
  • the compounds of general formula (I), (I) ', (I) ", (I) ⁇ , (I) 2 , (1) 3 or (I) 4 used according to the invention will include at least one of the following:
  • R 1 representing a radical - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 ;
  • R representing a hydrogen atom or a halogen atom (said halogen atom preferably being a chlorine or bromine atom);
  • R representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl or furanyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) halogen atoms or by a NR 37 R 38 radical.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ . (1) 2, (1) 3 or (I) used to prepare a medicament intended to inhibit Cdc25 phosphatases, and in particular Cdc25-C phosphatase will include at least one of the following characteristics:
  • R representing a hydrogen atom or a chlorine atom (and more preferably a hydrogen atom);
  • R 4 representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl furannyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) halogen atoms (and in particular R 4 representing an alkyl radical, and preferably an alkyl radical counting from 1 to 4 carbon atoms, and more preferably still a methyl or ethyl radical).
  • W represents O.
  • R 1 represents an aryl radical, and in particular a phenyl radical, optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical. More preferably, always when W represents O, it will be preferred that R 1 represents a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom (said halogen atom preferably being a fluorine atom).
  • R 4 will represent a phenyl radical or a heterocyclic aryl radical of 5 to 6 members optionally substituted 1 to 4 times (and preferably 1 to 3 times) by substituents chosen from the group consisting into halogen atoms, the trifluoromethyl radical and the trifluoromethoxy radical (and preferably chosen from the group consisting of halogen atoms and the trifluoromethyl radical).
  • said optionally substituted 5 to 6 membered heterocyclic aryl will be an optionally substituted pyridine, thiophene, furar or pyrrole ring.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ , (1) 2 , (1) 3 or (I) or their pharmaceutically acceptable salts will be used to prepare a medicament intended to treat a disease chosen from among the diseases following / the following disorders: proliferative tumor diseases, and in particular cancer, non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, l radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, transplant rejection, inflammatory diseases and allergies.
  • a disease chosen from among the diseases following / the following disorders: proliferative tumor diseases, and in particular cancer, non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, l radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, transplant rejection, inflammatory diseases and allergies.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ , (I) 2 , (1) 3 or (I) or their pharmaceutically acceptable salts may be used to prepare a medicament intended for treating cancer, and in particular breast cancer, lymphoma, neck and head cancer, lung cancer, colon cancer, prostate cancer and pancreatic cancer.
  • the compounds of general formula (I), (I) ⁇ , (1) 2, (1) 3 or (I) or their pharmaceutically acceptable salts can be used to prepare a medicine intended to treat spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products or radio-induced alopecia.
  • An object of the invention relates to a compound of general formula (II)
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, cycloalkyl, - (CH 2 ) -XY, ⁇ (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 radical or a -CHR 35 R 36 radical in which R 35 and R 36 together form with the carbon atom which carries them an indanyl or tetralinyl radical, or alternatively R 35 and R 36 together form with the carbon atom which carries them 1 a saturated heterocycle having 5 to 7 members and from 1 to 2 heteroatoms chosen from O, N and S, the nitrogen atoms of said heterocycle being optionally substituted by radicals chosen from alkyl radicals and the benzyl radical,
  • R 1 can also, when W represents O, also represent a carbocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical, X representing a bond or an alkylene radical linear or branched with 1 to 5 carbon atoms,
  • Y representing a saturated carbon ring system having 1 to 3 condensed rings independently chosen from 3 to 7-membered rings, or Y representing a saturated heterocycle having 1 to 2 heteroatoms chosen independently from O, N and S and attached to the radical X by an N or CH link, said saturated heterocycle also counting from 2 to 6 additional links chosen independently from -CHR -, -CO-, -NR 8 -, -O- and -S-, R 7 representing an atom d hydrogen or an alkyl radical and R 8 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively Y representing a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times with substituents chosen independently from the group consisting of a halogen atom, an alkyl radical, a haloalkyl radical, an alkoxy radical, a haloalkoxy radical, a hydroxy radical, a nitro radical, a cyano radical, the phenyl radical
  • Z representing a bond or a linear or branched alkylene radical having 1 to 5 carbon atoms
  • R 5 and R being independently chosen from a hydrogen atom, an alkyl, aralkyl or - (CH 2 ) n -OH radical in which n represents an integer from 1 to 6, or R 5 representing an alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl radical and R 6 representing a hydrogen atom or a methyl radical, or alternatively R 5 and R 6 forming together with the nitrogen atom a 4- to 7-membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CR 12 R 13 -, -O-, -S- and -NR 14 -, R 12 and R 13 independently representing each time they intervene a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 14 representing a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical, or alternatively R 14 representing
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl, haloalkyl, alkoxy or alkylthio radical;
  • R 4 represents a radical -CH -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and in particular from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy radical , haloalkoxy or NR 42 R 43 , or also R 4 represents a biphenyl radical,
  • R 42 and R 43 being independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 42 and R 43 forming together with the nitrogen atom a 4 to 7 membered heterocycle comprising from 1 to 2 heteroatoms, the necessary members to complete the heterocycle being independently chosen from the radicals -CR 44 R 45 -, -O-, -S- and -NR 4 -, R 44 and R 45 representing each time independently a hydrogen atom or an alkyl radical, and R 46 representing a hydrogen atom or an alkyl radical; and the salts of compounds of general formula (II) defined above
  • Cdc25 phosphatase inhibitors can be used as Cdc25 phosphatase inhibitors, and in particular inhibitors of Cdc25-C phosphatase, and / or of CD 45 phosphatase.
  • the invention also relates, as medicaments, to the compounds of general formula (II) or their pharmaceutically acceptable salts. It further relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, one of the compounds of general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • said compounds or their pharmaceutically acceptable salts will be used to prepare a medicament intended to treat a disease chosen from the following diseases / the following disorders: proliferative tumor diseases, and in particular cancer, non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radio-induced alopecia, autoimmune diseases, transplant rejection, inflammatory diseases and allergies.
  • said compounds or their pharmaceutically acceptable salts may be used to prepare a medicament intended to treat cancer, and in particular breast cancer, lymphomas, neck and head cancers, lung cancer, cancer of the colon, prostate cancer and pancreatic cancer.
  • the compounds of general formula (II) also correspond to the general sub-formula (II) 2
  • the compounds of general formula (II) also correspond to the general sub-formula (II) 3
  • ⁇ R.4 will represent a radical -CH -Ar according to one of the possible variants for the compounds of general formula (II).
  • R 4 represents a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl or alkoxy radical. or haloalkoxy.
  • R 4 will represent a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl or haloalkyl radical.
  • R 4 will represent a radical -CH -Ar in which Ar represents an aryl radical optionally substituted optionally substituted 1 to 4 times (in particular 1 to 3 times and more particularly 1 to 2 times) with halogen atoms (which will preferably be chosen from chlorine and fluorine atoms).
  • R 4 will represent a biphenyl radical, and in particular the 4-phenyl-phenyl radical.
  • R 1 , R 2 , R 3 and W are as defined in the general formula (I) and R 4 is either as defined in the general formula (I), or as defined in the general formula (II).
  • the compounds of general formula (III) also correspond to the general sub-formula (III) ⁇
  • the compounds of general formula (III) also correspond to the general sub-formula (III)
  • R 1 representing an alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, - (CH 2 ) -XY, - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 or-CHR 35 R 36 radical;
  • R 2 representing a hydrogen atom or the methyl, ethyl or benzyl radical
  • R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom a heterocycle of 4 to 8 members (preferably 5 to 7 members, and in particular 6 members) comprising from 1 to 2 heteroatoms (and preferably 2 heteroatoms) , the links necessary to complete the heterocycle being chosen independently from the radicals -CH-, -O- and -NR 17 (and preferably from the radicals -CH 2 - and -NR 17 -), R 17 representing a methyl radical or benzyl;
  • R 3 representing a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl, alkoxy or alkylthio radical
  • R 4 representing an alkyl radical, -CH 2 -COOR 18 or -CH 2 -CO-NR 19 R 20 or -CH 2 -NR 21 R 22 , a carbocyclic or heterocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and in particular from 1 to 3 times) with substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or NR 37 R 38 radical or alternatively R 4 representing a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents an optionally substituted aryl radical from 1 to 4 times with substituents independently chosen from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical.
  • R 1 representing a radical - (CH 2 ) -Z-NR 5 R 6 ;
  • R 3 representing a hydrogen atom or a halogen atom (said halogen atom preferably being a chlorine or bromine atom);
  • R 4 representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl or furanyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) halogen atoms or by a radical NR 37 or also R representing a radical -CH 2 -Ar in which Ar represents a phenyl or naphthyl radical optionally substituted from 1 to 4 times (and preferably from 1 to 3 times) by substituents chosen independently from a halogen atom and an alkyl, haloalkyl, alkoxy or haloalkoxy radical.
  • R 3 representing a hydrogen atom or a chlorine atom (and more preferably a hydrogen atom);
  • R 4 representing an alkyl radical or a phenyl, pyridyl, thienyl, furannyl, benzyl or naphthylmethyl radical optionally substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3 -) - halogen atoms-on the aromatic-du ⁇ .adical part .
  • the compounds of general formula (III), (HI) ⁇ , (111) 2, (HI) 3 or (111) 4 (and in particular the compounds of general formula (t), (I) ⁇ , () 2 , or (1) or the compounds of general formula (II), (II) ⁇ , (II) 2 , (H) 3 or (II) 4 ) can be prepared according to an oriented preparation process.
  • Said method makes it possible to substitute either position 5 or position 6 of the benzothiazole-4,7-dione or benzoxazole-4,7-dione nucleus and therefore to obtain a compound of general formula (III) and not the compound of formula general (HI) 3 corresponding (or vice versa), or a compound of general formula (111) 2 and not the compound of general formula HI) 4 corresponding (or vice versa).
  • the invention therefore relates firstly to a process for the preparation of a compound of general formula (III) ⁇ or (111) 2 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that the compound of general formula (A) is reacted
  • W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in the general formula (III) ⁇ or (111) 2 with an amine of formula 1 9 general RR NH in a protic solvent at a temperature preferably between 20 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the invention relates in particular to a process for the preparation of a compound of general formula (I) ⁇ or (I) 2 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that the the compound of general formula (A) is reacted
  • W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in the general formula (I) ⁇ or (1) 2 with an amine of formula 1 9 general RR NH in a protic solvent with a temperature preferably between 20 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • the protic solvent for the abovementioned processes will be chosen from ethanol and methanol.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a compound of general formula (111) 3 or (III) 4 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that one reacts the compound of general formula (K)
  • W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in general formula (111) 3 or (III) 4 with an amine of formula general R ⁇ R 2 NH in a protic solvent at a temperature preferably between 20 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the invention relates in particular to a process for the preparation of a compound of general formula (I) 3 or (I) 4 as defined above in which R 3 represents a hydrogen atom, said process being characterized in that the the compound of general formula (K) is reacted
  • W represents a sulfur atom or an oxygen atom and R 4 has the same meaning as in general formula (1) 3 or (I) 4 with an amine of general formula 1 9 RR NH in a protic solvent with a temperature preferably between 20 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • the protic solvent for the abovementioned processes will be chosen from ethanol and methanol.
  • the invention also relates, as new products, to the compounds of general formula (A) in which W and R 4 have the meaning indicated above, it being understood however that if W represents a sulfur atom then R 4 is not methyl, as well as the salts thereof.
  • the invention thus relates in particular, as new products, the compounds of general formula (A) in which W represents an oxygen atom (hereinafter respectively the compounds of general formula (A ')), as well as the salts of these.
  • the invention therefore relates in particular, as new products, to the compounds of general formula (K) in which W represents an oxygen atom (hereinafter respectively the compounds of general formulas (K ')), as well as the salts of these.
  • the invention also relates to the compounds of general formula (III) chosen from the following compounds:
  • the invention also relates, as medicaments, to said compounds of general formula (I), (II) or (III) or to their pharmaceutically acceptable salts. It further relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, one of said compounds of general formula (I), (II) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • said compounds or their pharmaceutically acceptable salts will be used to prepare a medicament intended to treat a disease chosen from the following diseases / the following disorders: proliferative tumoral diseases, and in particular cancer , non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radio-induced alopecia, autoimmune diseases, transplant rejection , inflammatory diseases and allergies.
  • said compounds or their pharmaceutically acceptable salts may be used to prepare a medicament intended for treating cancer, and in particular breast cancer, lymphomas, neck and head cancers, lung cancer, cancer of the colon, prostate cancer and pancreatic cancer.
  • the compounds of the invention can also be used in a treatment method proliferative tumor diseases, and in particular cancer, non-tumor proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radio alopecia -induced, autoimmune diseases, transplant rejection, inflammatory diseases and allergies, said method comprising the administration of a therapeutically effective dose of a compound of general formula (I), (I) 15 (1 ), (1) 3 or (I) 4 , (II), (H) ⁇ . (H) 2, (II) 3 or (II) 4 or (III), (III) !, (HI) 2 , (
  • compositions containing a compound of the invention can be in the form of solids, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention can also appear as liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • the administration of a medicament according to the invention can be done by topical, oral, parenteral route, by intramuscular injection, etc.
  • the administration dose envisaged for a compound of general formula (I), (I) ⁇ , (1) 2, (I) 3 or (I) 4 , (II), (II) ⁇ , (II) 2 , (II) 3 or (II) 4 or (III), (III) !, (III) 2 , (III) 3 or (III) 4 is between 0.1 mg to 10 g depending on the type of active compound used .
  • the following methods can be used to obtain exclusively a compound of general formula (III) ⁇ and not the corresponding compound of general formula (111) 3 (or vice versa), or even a compound of general formula (111) 2 and not the corresponding compound of general formula (111) 4 (or vice versa).
  • This process can obviously be used mutatis mutandis to obtain the compounds of general formula (I) and (II) regioselectively. Only the methods for obtaining the compounds of general formula (III) will therefore be described below.
  • the compounds of general formula (III) ! or (111) 2 in which R 3 represents H can be prepared according to the method illustrated in scheme 1 below.
  • W, R 1 , R 2 and R 4 are as defined above and R 3 represents H, are obtained by treatment of the compounds of general formula (A) with amines of general formula
  • R ! R 2 NH in a practical solvent such as methanol or ethanol, at a temperature of preferably between 25 ° C and the boiling point of the solvent (Yasuyuki Kita et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).
  • W represents a sulfur atom
  • the compounds of general formula (A) in which R 4 is as defined above can be obtained by oxidative demethylation of the compounds of general formula (B), for example by treatment with chromium oxide (NI) in l acetic acid (JM by L. Nanderlei et al., Tetrahedron: Asymmetry (1997), 8 (16), 2781-2785), or by treatment with a 50% solution of hydrogen peroxide in the presence of phosphomolybdic acid and formic acid (AS Chida et al., Synth Commun (2001), 5, 657-660), or by treatment with dichlorodicyanoquinone (DDQ) in an H 2 O / THF mixture (K.
  • NI chromium oxide
  • JM chromium oxide
  • JM chromium oxide
  • a 50% solution of hydrogen peroxide in the presence of phosphomolybdic acid and formic acid AS Chida et al.
  • nitro compound of general formula (Bi) can be obtained by treating the compound of general formula (B) with cerium and ammonium nitrate (CAN).
  • the compound of general formula (A) can then be obtained after reduction of the nitro group by the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon or by the action of tin chloride to obtain the intermediate of general formula (B.ii) which is then oxidized to finally give the quinone of general formula (A) by the action of cerium and ammonium nitrate (cf. diagram 3 below; K. Mohri et al., Chem Pharm Bull, (1998), 12, 1872-1877).
  • the compounds of general formula (B), in which R 4 is as defined above, can be obtained in 3 steps (MA Lyon et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, (1999), 437- 442) from 3,5-dimethoxyaniline successively transformed into amide (D) by the action of the corresponding acid chloride according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • the amides of general formula (D) are then transformed into thioamides of general formula (C) by treatment with Lawesson's reagent in dry toluene at a temperature preferably between 80 ° C. and reflux for a period preferably between 2 hours and 18 hours, or with potassium pentasulfide in DME at a temperature preferably between 85 ° C. and reflux.
  • the compounds of general formula (A), in which R 4 is as defined above, can be obtained in 3 steps from 4-methoxy-2,6-dinitrophenol (described in particular by P. Cotelle and J.- P. Catteau, Synth. Commun., 26, (1996), 4105-4112), which once esterified to give the intermediate of general formula (Fi) according to the usual methods known to those skilled in the art can be subjected to the action of a reducing agent under dehydrating conditions (such as, for example, tin and hydrogen chloride in ethanol described by YAM Marghlani et al. Pakistan J. Sci. Ind. Res.
  • a reducing agent under dehydrating conditions such as, for example, tin and hydrogen chloride in ethanol described by YAM Marghlani et al. Pakistan J. Sci. Ind. Res.
  • 4-methoxy-2,6-dinitrophenol can be reduced, for example by the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon, then without isolating the intermediate (F.ii), can be condensed with a thioimidate of general formula (T) in a protic solvent such as ethanol at a temperature between 25 ° C and the boiling temperature of the solvent (according to the method described in particular by S. Rostamizadeh et al. J.
  • RR NH in a protic solvent such as methanol or ethanol, at a temperature preferably between 25 ° C and the boiling temperature of the solvent (Yasuyuki Kita et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).
  • W represents a sulfur atom
  • Diagram 6 The compounds of general formula (K) in which R is as defined above can be obtained according to a process analogous to that described for the preparation of intermediates of general formula (A) (cf. diagrams 2 and 3), the product starting material being 2,4-dimethoxyaniline (commercial).
  • 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine (commercial) is transformed, according to the Sandmeyer method, known to those skilled in the art, into 2-bromo -6-methoxy-1,3-benzothiazole, itself nitrated according to the methods known to those skilled in the art to obtain 2-bromo-6-methoxy-7-nitro-1,3-benzothiazole.
  • the intermediate of general formula (K-ii) is then obtained by condensation with boronic acids, according to the method of Suzuki, known to those skilled in the art.
  • the intermediates of general formula (K) are obtained after reduction of the nitro group by the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon or by the action of tin chloride to obtain the intermediate of general formula (Ki) which is then oxidized to obtain the quinone of general formula (K) by action of Frémy salt in acetone in the presence of a sodium hydrogen phosphate solution (GR Allen Jr et al., J Med Chem (1967), 10, 23).
  • ii) W represents an oxygen atom:
  • 5-methoxy-2-nitrophenol (commercial) is transformed into a 6-methoxy-benzoxazole derivative of general formula (S), either using an esterification / dehydrating reduction reaction such as that presented in diagram 4, either by reduction followed by condensation described above.
  • the intermediate of general formula (S) is then nitrated and reduced to the corresponding amine of general formula (R) according to the process presented in scheme 3, then oxidized as previously to quinone of general formula (K).
  • the term “approximately XX ° C.” indicates that the temperature in question corresponds to an interval of plus or minus 10 ° C. around the temperature of XX ° C., and preferably at an interval of plus or minus 5 ° C around the temperature of XX ° C.
  • the compounds are characterized by their retention time (tr), expressed in minutes, determined by liquid chromatography (CL), and their molecular peak (MH +) determined by mass spectrometry (SM), a simple quadrupole mass spectrometer (Micromass, Platform model) equipped with an electrospray source is used with a resolution of 0.8 da at 50% of valley.
  • elution conditions corresponding to the results indicated are as follows: elution with an acetonitrile-water-trifluoroacetic acid mixture 50-950-0.2 (A) for 1 minute, then passage of the mixture A to an acetonitrile-water mixture 950-50 (B) by a linear gradient over a period of 7.5 minutes, then elution with pure mixture B for 2 minutes.
  • RM ⁇ 1H (DMSO d ⁇ , 400 MHz, ⁇ ): 7.65 (m, 1H, H arom.); 7.36 - 7.31 (m, 3H, H arom.); 6.75 (m, 1H, H arom.); 3.96 (s, 3H, CH 3 ); 3.87 (s, 3H, CH 3 ).
  • Examples 2 to 7 are obtained in a similar manner to that described for Example 1, the adequate acyl chlorides replacing 2,6-difluorobenzoyl chloride in the first step and N- (2-aminoethyl) pyrrolidine replacing N, N-dimethylethylenediamine in the last step for Examples 3, 5 and 7.
  • the protocol is identical to that described for step 1.5 of Example 1, the 2- (4-fluorophenyl) -6-methoxy- 1, 3 -benzothiazole-4,7-dione replacing the 2- (2,6-difluorophenyl) -5-methoxy-l, 3-benzothiazole-4,7-dione.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 246-247 ° C.
  • Example 12 2- (2-chloro-6-fluorophenyl) -6 - ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] amino ⁇ - 1,3-benzothiazole-4,7-dione:
  • the protocol is identical to that described for step 1.5 of Example 1, 6-methoxy- 2- (2-naphthyl) -1,3-benzothiazol-4,7-dione replacing 2- (2.6 -difluorophenyl) - 5-methoxy-1,3-benzothiazol-4,7-dione.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 167-168 ° C.
  • Example 14 The compound of Example 14 is obtained in a similar manner to that described for Example 13, the 2,5-difluorophenylboronic acid replacing the 2-naphthalene boronic acid in the third step.
  • Examples 16 to 23 are obtained in a similar manner to that described for Example 15, the appropriate methyl carbimidothioate replacing the methyl 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate iodhydrate in the third step.
  • Examples 24 to 26 are obtained in a similar manner to that described for Example 15, the appropriate methyl carbimidothioate replacing methyl 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate iodhydrate in the third stage and N- (2-aminoethyl ) pyrrolidine replacing N, N-dimethylethylenediamine in the last step.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 182-183 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a black powder. Melting point: 193-194 ° C.
  • Examples 28 to 44 are obtained in a similar manner to that described for Example 27, the appropriate methyl carbimidothioate replacing the methyl 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate iodhydrate in the third step.
  • the expected compound is obtained in the form of a pink powder. Melting point: 147-148 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 178-179 ° C.
  • Example 36 6 - ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] amino ⁇ -2- (3,4,5-trifluorophenyl) - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 188-189 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 165-166 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 151-152 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 163-164 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a black powder. Melting point: 181-182 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 172-173 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 178-179 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 153-154 ° C.
  • Example 45 2- (2-bromophenyl) -6 - [(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] - 1,3-benzoxazole-4,7-dione:
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 198.5-199.5 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a red powder. Melting point: 173-174 ° C.
  • the expected compound is obtained in the form of a brown powder. Melting point: 171-172 ° C.
  • Example 60 The compound of Example 60 is obtained in a similar manner to that described for Example 13, the n-hexylboronic acid replacing the 2-naphthalene boronic acid in the third step.
  • the phosphatase activity of the protein MBP-Cdc25C is evaluated by the dephosphorylation of 3-O-methylfluorescein phosphate (OMFP) to 3-O-methylfluorescein (OMF) with a determination of the fluorescence at 475 nm from the reaction product. This test makes it possible to identify inhibitors of the recombinant enzyme Cdc25.
  • the preparation of the fusion protein MBP-Cdc25C is described in PCT patent application WO 01/44467.
  • the reaction is carried out in 384-well plate format with a final volume of 50 ⁇ l.
  • the MBP-Cdc25C protein (prepared as described above) is stored in the following elution buffer: 20 mM Tris-HCl pH 7.4; 250 mM NaCl; ImM EDTA; 1 mM dithiotlireitol (DTT); 10 mM maltose. It is diluted to a concentration of 60 ⁇ M in the following reaction buffer: 50 mM Tris-HCl pH 8.2; 50 mM NaCl; 1 mM DTT; 20% glycerol.
  • the background noise measurement is carried out with the buffer without addition of the enzyme. The products are tested at decreasing concentrations from 40 ⁇ M.
  • the reaction is initiated by the addition of a final 500 ⁇ M OMFP solution (prepared extemporaneously from a 12.5 mM stock solution in 100% DMSO (Sigma # M2629)). After 4 hours at 30 ° C. in a 384-well disposable plate, the fluorescence measured at OD 475 nm is read using a Victor plate reader (EGG-Wallac). The determination of the concentration inhibiting the enzymatic reaction by 50% is calculated from three independent experiments. Only the values contained in the linear part of the sigmoid are used for the linear regression analysis. ii) Measurement of the tyrosine phosphatase activity of the CD45 enzyme:
  • the measurement of the tyrosine phosphatase activity of CD45 is based on the dephosphorylation by CD45 of the peptide pp60 c "src .
  • the substrate is a synthetic peptide based on the negative regulatory domain sequence of pp60 c "src .
  • the released phosphate is measured by a reagent of the green malachite type.
  • the reaction is carried out in 384-well plate format with a final volume of 20 ⁇ l.
  • the pp60 c "src substrate (P-301, BIOMOL, Madison Meeting, PA, USA) is diluted to a concentration of 925 ⁇ M in the following reaction buffer: 50 mM Hepes pH 7.2;
  • DU145 human prostate cancer cells
  • Mia-PaCa2 human pancreatic cancer cells
  • the quantification of proliferation cell is evaluated by colorimetric test based on the cleavage of the tetrazolium salt WST1 by mitochondrial dehydrogenases in viable cells leading to the formation of formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). These tests are carried out in duplicate with 8 determinations per concentration tested. For each compound to be tested, the values included in the linear part of the sigmoid were used for a linear regression analysis and used to estimate the inhibitory concentration IC 5 o. The products are dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) at 10 "2 M and used in culture with 0.1% DMSO in the end.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the compounds of Examples 1 to 60 have an IC 5 o less than or equal to 10 microM of the phosphatase activity of the recombinant enzyme Cdc25-C purified.
  • the compounds of Examples 1 to 60 have an IC 5 o less than or equal to 10 microM on cell proliferation lines Mia-Paca2.
  • the compounds of Examples 1 to 60 have an IC 5 o less than or equal to 10 microM on cell proliferation of DU-145 cell lines.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation orienté de dérivés de benzothiazole-­4,7-diones et de benzoxazole-4,7-diones monosubstitués en position 5 ou en position 6 par un groupe amino lui-même éventuellement substitué. Lesdits dérivés sont des inhibiteurs des phosphatases Cdc25 et peuvent être utilisés pour préparer des médicaments destinés à traiter le cancer. L'invention offre aussi des intermédiares de synthèse utiles dans la mise en œuvre du procédé de l'invention. L'invention concerne aussi notamment les dérivés de benzothiazole-4,7-diones suivants : 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino }-1,3-benzothiazole­-4,7-dione ; 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-1-yléthyl)amino]-1,3-benzothiazole-­4,7-dione.

Description

BenzothiazoIe-4,7--diones et benzoxazole-4,7-diones substituées en position 5 ou 6 et leurs procédés de préparation
La présente invention a pour objet certains dérivés de benzothiazole-4,7-diones et de benzoxazole-4,7-diones substituées en position 5 ou en position 6, lesquels inhibent les phosphatases Cdc25, en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD45 ainsi qu'un procédé de préparation de tels dérivés et des intermédiaires de synthèse utiles dans la mise en œuvre de ce procédé.
Le contrôle de la transition entre les différentes phases du cycle cellulaire durant la mitose ou de la méiose est assurée par un ensemble de-protéines dont les activités enzymatiques sont associées à des états différents de phosphorylation. Ces états sont contrôlés par deux grandes classes d'enzymes : les kinases et les phosphatases.
La. synchronisation des différentes phases du cycle cellulaire permet ainsi la réorganisation de l'architecture cellulaire à chaque cycle dans l'ensemble du monde vivant (microorganismes, levures, vertébrés, plantes). Parmi les kinases, les kinases dépendantes des cyclin.es (CDKs) jouent un rôle majeur dans ce contrôle du cycle cellulaire. L'activité enzymatique de ces différentes CDKs est contrôlée par deux autres familles d'enzymes qui travaillent en opposition (Jessus et Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La première regroupe des kinases telles que Weel et Mikl qui désactivent les CDKs en phosphorylant certains acides aminés (Den Haese et coll., Mol. Biol Cell (1995), 6, 371-385). La seconde regroupe des phosphatases telle que Cdc25 qui activent les CDKs en déphosphorylant des résidus tyrosine et thréonitie de CDKs (Gould et coll., Science (1990), 250, 1573-1576).
Les phosphatases sont classifîées en 3 groupes : les sérines/thréonines phosphatases (PPases), les tyrosines phosphatases (PTPases) et les phosphatases à double spécificité (DSPases). Ces phosphatases jouent un rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires.
En ce qui concerne les phosphatases Cdc25 humaines, 3 gènes (Cdc25-A, Cdc25-B et Cdc25-C) codent pour les protéines Cdc25. De plus, des variants issus de splicing alternatif des gènes Cdc25 ont été identifiés (cf. par exemple Baldin et coll., Oncogene (1997), 14 , 2485-2495). Le rôle des phosphatases Cdc25 dans l'oncogénèse est maintenant mieux comiu et les mécanismes d'action de ces phosphatases sont illustrés en particulier dans les références suivantes : Galaktionov et coll., Science (1995), 269, 1575-1577 ; Galaktionov et coll., Nature (1996), 382, 511-517 ; et Mailand et coll., Science (2000), 288, 1425-1429.
En particulier, la surexpression des différentes formes de Cdc25 est maintenant reportée dans de nombreuses séries de tumeurs humaines :
- Cancer du sein : cf. Cangi et coll., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000) ;
- Lymphomes : cf. Hernandez et coll., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 et Hernandez et coll., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767 ;
- Cancers du cou et de la tête : cf. Gasparotto et coll., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368 ;
- Cancer du pancréas : cf Junchao Guo et coll., Oncogene (2004), 23, 71-81. Grégoire, es-tu d'accord pour cet ajout et as-tu d'autres références à proposer pour illustrer les cancers importants pour nous ?
Par ailleurs, le groupe de E. Sausville rapporte une corrélation inverse entre le niveau d'expression de Cdc25-B dans un panel de 60 lignées et leurs sensibilités aux inhibiteurs de CDK, suggérant que la présence de Cdc25 puisse apporter une résistance à certains agents antitumoraux et plus particulièrement aux inhibiteurs de CDK (Hose et coll., Proceedings ofAACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).
Parmi d'autres cibles, on recherche donc à présent des composés capables d'inhiber les phosphatases Cdc25 afin de les utiliser notamment comme agents anti-cancéreux.
Les phosphatases Cdc25 jouent également un rôle dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (cf. Zhou et coll., Cell Mol. Life Sel (1999), 56(9-10), 788-806 ; Ding et coll., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90 ; Vincent et coll., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50) de sorte que l'on peut aussi envisager d'utiliser des composés possédant une activité d'inhibition de ces phosphatases pour traiter ces maladies.
Un autre problème auquel s'adresse l'invention est la recherche de médicaments destinés à prévenir ou traiter le rejet de greffes d'organes ou encore à traiter des maladies auto-immunes. Dans ces désordres / maladies, l'activation non appropriée des lymphocytes et des monocytes/macrophages est impliquée. Or les médicaments immunosuppresseurs connus à ce jour ont des effets secondaires qui pourraient être diminués ou modifiés par des produits ciblant spécifiquement les voies de signalisation dans les cellules hématopoïétiques qui initient et maintiennent l'inflammation.
La phosphatase CD45 joue un rôle crucial dans la transmission des signaux à partir des récepteurs sur les lymphocytes T en régulant la phosphorylation et l'activité des tyrosines kinases de la famille src, dont elle est capable de déphosphoryler les sites de régulation négative p56lck et p59fyn.
La phosphatase CD45 est donc une cible potentielle dans le traitement des maladies immunes. En effet, le blocage de la phosphatase CD45 par un anticorps anti-CD45 inhibe l'activation des lymphocytes T in vitro (Prickett et Hart, Immunology (1 90), 69, 250-256). De même, les lymphocytes T de souris transgéniques n'exprimant pas CD45 (CD45 knock-out mice) ne répondent pas à la stimulation par un antigène (Trowbridge et Thomas, Annu. Rev. Immunol. (1994), 12, 85-116).
Par ailleurs, CD45 serait capable de déphosphoryler une sous-unité associée à Lyn, ce qui déclencherait un flux de calcium et l'activation des mastocytes. Hamaguchi et coll. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10,2657-2660) ont montré qu'un inhibiteur de CD45 particulier (de CI50 égale à 280 nM) supprimerait la libération d'histamine des mastocytes péritonéaux de rat et protégerait les souris des chocs anaphylactiques.
L'intérêt de trouver des inhibiteurs de phosphatase CD45 apparaît donc évident notamment lorsque l'on s'intéresse : - à obtenir un effet immunosuppresseur en général, et en particulier : • dans le cadre du traitement de maladies auto-immunes (Zong et coll., J. Mol. Med. (1998), 76(8), 572-580) comme par exemple la sclérose en plaques ou l'encéphalite auto-immune (Yacyshyn et coll., Dig. Dis. Sci. (1996), 41(12), 2493-8) et le diabète (Shimada et coll., J. Autoimmun. (1996), 9(2), 263-269) ; • dans le cadre du traitement de rejets de greffes ; au traitement de l'inflammation en général, et en particulier : • dans le cadre du traitement des arthrites (Pelegri et coll., Clin. Exp. Immunol. (2001), 125(3), 470-477), des arthrites rhumatoïdes, des maladies rhumatismales, des conjonctivites (Iwamoto et coll., Graefes Arch. Clin. Opthalmol. (1999), 237(5), 407-414) et des maladies pruritiques ; • dans le cadre du traitement des maladies inflammatoires digestives comme par exemple la maladie de Crohn (Yacyshyn et coll., Dig. Dis. Sci. (1996), 41(12), 2493-2498), la recto-colite hémorragique" et les hépatites (Nolpes et coll., Hepatology (1991), 13(5), 826-829) ; et au traitement des allergies (Pawlik et coll., Tohoku J. Exp. Med. (1997), 182(1), 1-8).
L'invention offre des inhibiteurs de phosphatases , Cdc25 (en particulier de la phosphatase Cdc25-C), et/ou de la phosphatase CD 45, lesquels sont des dérivés de benzothiazole-4,7-diones et de benzoxazole-4,7-diones répondant aux formules générales (I), (II) et (III) définies ci-après. Compte tenu de .ce .qui. précède,, ces . composés sont susceptibles d'être utilisés comme médicaments, en particulier dans le traitement des maladies / désordres suivants :
• l'inhibition de la prolifération tumorale seule ou en combinaison avec d'autres . traitements ; • l'inhibition de la prolifération des cellules normales seule ou en combinaison avec d'autres traitements ; les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer ; la prévention de l'alopécie spontanée ; la prévention de l'alopécie induite par des produits exogènes ; • la prévention de l'alopécie radio-induite ; la prévention de l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales ; la prévention de la méiose et la fécondation ; la prévention de la maturation des oocytes ; toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des utilisations rapportées pour les inhibiteurs de CDKs, et notamment les maladies prolifératives non tumorales (par exemple : , :angiogénèse, psoriasis ou resténose), maladies prolifératives tumorales, p'arasitologie (prolifération de protozoaires), infections virales, maladies neurodégénératives, myopathies ;
• toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des applications cliniques de la vitamine K et de ses dérivés ;
• les maladies auto-immunes comme par exemple la sclérose en plaques et l'arthrite rhumatoïde : et • le diabète.
Par ailleurs, les composés de la présente invention sont également, du fait de leurs propriétés d'inhibition des phosphatases Cdc25, susceptibles d'être utilisés pour inhiber la prolifération des microorganismes, notamment des levures. L'un des avantages de ces composés consiste en leur faible toxicité sur les cellules saines.
Un certain nombre de dérivés de benzothiazole-4,7-diones et de benzoxazole- 4,7-diones est déjà connu.
En particulier, le brevet GB 1 534 275 concerne des herbicides dont le principe actif est un composé répondant à l'une des formules générales .
Figure imgf000006_0001
(Al) ou (A2)
dans lesquelles :
R1 représente notamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ;
R2 représente notamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ;
X représente notamment un atome halogène ou un radical alkoxy ;
Y et Z peuvent notamment représenter ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle thiazole éventuellement substitué par un radical alkyle ; et
R représente notamment un radical alkyle. Par ailleurs, la demande de brevet PCT WO 99/32115 décrit les composés de formule générale (A3)
Figure imgf000007_0001
(A3)
dans laquelle : les substituants R2-R6 sont choisis parmi le groupe constitué d'un atome d'hydrogène, de substituants donneurs d'électrons, de substituants attracteurs d'électrons et de substituants modulateurs d'électrons ; et Y5 et Y sont notamment choisis parmi le groupe constitué d'un atome d'hydrogène, de substituants donneurs d'électrons, de substituants attracteurs d'électrons et de substituants modulateurs d'électrons.
Dans la demande de brevet PCT WO 99/32115, le terme « substituant donneur d'électrons » fait référence à un groupe fonctionnel ayant tendance à donner de la densité électronique ; sont cités les substituants alkyle, alkényle et alkynyle. Toujours dans cette demande de brevet, « substituant attracteur d'électrons » fait référence à un groupe fonctionnel ayant tendance à attraire de la densité électronique ; sont cités les substituants cyano, acyle, carbonyle, fluoro, nitro, sulfonyle et trihalométhyle. Enfin, un « substituant modulateur d'électrons » est défini dans cette demande comme un groupe fonctionnel ayant tendance à moduler la densité électronique, lequel peut à la fois se attirer et donner des électrons et est donc tel qu'il puisse stabiliser un intermédiaire cationique dans une réaction de substitution électrophile aromatique ; est cité un groupe fonctionnel incluant, par exemple, des substituants amino (par exemple -NH2, alkylamino ou dialkylamino), hydroxy, alkoxy ou aryle, des substituants hétérocycliques, des atomes halogènes, etc.
Les composés de formule générale (A3) sont présentés comme des modulateurs des récepteurs de la ryanodine qui peuvent être utilisés en tant que pesticides ou en tant qu'agents thérapeutiques, par exemple dans le traitement de la défaillance cardiaque congestive, des maux de tête migraineux, de l'hypertension, de la maladie de Parkinson ou de la maladie d'Alzheimer ou dans la prévention de l'avortement prématuré. Enfin, les dérivés de benzoxazole-4,7-diones de formule générale (A4)
Figure imgf000008_0001
(A4)
dans laquelle :
Ar1 représente un radical aryle éventuellement substitué, chacun- ^e--Ar?--et- --Nr? -représente-un -atome d'-hydrogène ou- tr radical aryle" éventuellement substitué, et chacun de Q1 et Q2 représente notamment O, sont décrits en tant . que constituants actifs de couches photosensibles de photorécepteurs.
Dans la demande de brevet PCT FR02/04544 (publiée sous le numéro WO 03/055868), la demanderesse a décrit les composés répondant à la formule générale (T)
Figure imgf000008_0002
00 dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, cycloalkyle. -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR >53τR>6° ou un radical -CHR 3J5DrR3J6D dans lequel R V3"5 et
R ,36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un radical indanyle ou tétralinyle, ou encore R35 et R36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle saturé comptant de 5 à 7 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, les atomes, d'azote dudit hétérocycle étant éventuellement substitués par des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et le radical benzyle, R1 pouvant aussi, lorsque W représente O, représenter en outre un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, X représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,
Y représentant un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou bien Y représentant un hétérocycle saturé comptant de 1 à 2 hétéroatomes choisis indépendamment parmi O, N et S et attaché au radical X par un chaînon N ou CH, ledit hétérocycle saturé comptant par ailleurs de 2 à 6 chaînons supplémentaires choisis indépendamment parmi -CHR -, -CO-, -NR -, -O- et -S-, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et
R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore Y représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR9 et un radical NR10Rπ, R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R10 et R11 représentant indépendamment des radicaux alkyle, Z représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,
R5 et R étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou -(CH2)n-OH dans lequel n représente un entier de 1 à 6, ou R5 représentant un radical alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle et R représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou encore R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR12R13-, -O-, -S- et -NR14-, R12 et R13 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R14 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R14 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; ou encore R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR R -, -O-, -S- et -NR17-, R15 et R16 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R17 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, ou un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou alkylthio ;
R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cyano, amino, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 ou -CH2-NR21R22, ou bien R4 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR37R38, ou encore R4 représente un radical phényle possédant deux substituants qui forment ensemble un radical méthylènedioxy ou éthylènedioxy,
R18 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R19 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR23 et un radical NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R25 représentant indépendamment des radicaux alkyle, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R19 et R20 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR2 R2 -, -O-, -S- et -NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un 9R atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R28 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R21 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR29 et un radical NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R représentant indépendamment des radicaux alkyle, R22 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR32R33-, -O-, -S- et -NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R34 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R34 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R37 et R38 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R et R formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR39R40-, -O-, -S- et -NR41-, R39 et R40 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R41 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; et
W représente O ou S ;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale (I) définie ci-dessus
en tant qu'inhibiteurs de phosphatases Cdc25, et en particulier des inhibiteurs de la phosphatase Cdc25-C, et/ou de la phosphatase CD 45. Lesdits composés peuvent donc être utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD 45.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone et plus préférentiellement 1 à 8 atomes de carbone (et notamment de 1 à 6 atomes de carbone). Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical cycloalkyle comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique de 1 à 3 cycles condensés comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (O, N ou S) ; lorsqu'un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est dit substitué sans qu'il soit donné plus de précision, on entend que ledit radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué de 1 à 3 fois, et de préférence de 1 à 2 fois par des radicaux différents d'un atome d'hydrogène qui, s'ils ne sont pas précisés, sont choisis parmi un atome halogène et les radicaux alkyle ou alkoxy ; par ailleurs, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend par aryle un aryle carbocyclique exclusivement. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène.
Par radicaux cycloalkylalkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy et aralkyle, on entend respectivement les radicaux cycloalkylalkyle, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy et aralkyle dont les radicaux alkyle, cycloalkyle et aryle ont les significations indiquées précédemment.
Lorsqu'il est indiqué qu'un radical est éventuellement substitué de 1 à 3 fois, il est de préférence éventuellement substitué de 1 à 2 fois et plus préférentiellement éventuellement substitué une fois.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par haloalkyle, on entend notamment le radical trifluorométhyle. Par haloalkoxy, on entend notamment le radical trifluorométhoxy. Par aryle carbocyclique, on entend en particulier les radicaux phényle et naphtyle. Par aralkyle, on entend en particulier les radicaux phénylalkyle, et notamment le radical benzyle. Par système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, on entend en particulier les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle et adamantyle. Par aryle hétérocyclique ou hétéroaryle, on entend en particulier les radicaux thiényle, furannyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle et pyridyle. Enfin, par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
L'on peut distinguer quatre variantes pour les composés de formule générale (I) : selon une première variante, les composés de formule générale (I) répondent aussi à la sous-formule générale (I)ι
Figure imgf000013_0001
(I)ι dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I) ; selon une deuxième variante, les composés de formule générale (I) répondent aussi à la sous-formule générale (I)2
Figure imgf000013_0002
©2 dans laquelle W représente O et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I) ; selon une troisième variante, les composés de formule générale (I) répondent aussi à la sous-formule générale (I)3
Figure imgf000013_0003
(1)3 dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I) ; et selon une quatrième variante, les composés de formule générale (I) répondent aussi à la sous-formule générale (I)
Figure imgf000014_0001
(1)4 dans laquelle W représente O et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I).
Les composés de formule générale (I)ι ou (I)2, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront donc être utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD45. De même, les composés de formule générale (1)3 ou (I)4, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD45.
De préférence, les composés de formule générale (I), (I)ι, (I)2, (1)3 ou (I) utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• R1 représentant un radical alkyle, cycloalkyle, alkoxyalkyle, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 ou-CHR35R36 ;
• R2 représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle ou benzyle ;
• R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons (de préférence de 5 à 7 chaînons, et notamment de 6 chaînons) comportant de 1 à 2 hétéroatomes (et de préférence 2 hétéroatomes), les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CH -, -O- et -NR17 (et de préférence parmi les radicaux -CH2- et -NR17-), R17 représentant un radical méthyle ou benzyle ;
• R représentant un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio ;
• R4 représentant un radical alkyle, -CH2-COOR18 ou -CH2-CO-NR19R20 ou 91 99 -CH2-NR R ou encore un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et notamment de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou NR37R38.
D'une façon générale, on préférera, pour une utilisation pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, les composés de formule générale (I) dans lesquels W représente un atome de soufre. Une autre alternative intéressante pour une utilisation pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, consistera néanmoins à utiliser les composés de formule générale (I) dans lesquels W représente un atome d'oxygène.
Par ailleurs, le radical X représentera de préférence une liaison ou un radical alkylène linéaire comptant de 1 à 5 atomes de carbone. De préférence aussi, le radical Y représentera un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou Y représentera un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué (de préférence éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, SO NHR9 ou NR10Rπ, et plus préférentiellement éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, alkoxy, SO2NHR9 ou NR10RH) ou encore Y représentera un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué, ledit radical aryle hétérocyclique étant de préférence choisi parmi les radicaux aryle à 5 chaînons (et notamment parmi les radicaux imidazolyle, thiényle ou pyridinyle) et de préférence éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, SO2NHR9 ou NR10Rπ, et plus préférentiellement éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi un atome halogène et un radical alkyle, alkoxy, SO2NHR9 ou NR10Rπ ; R9 représentera de préférence un atome d'hydrogène et R10 et R11 représenteront de préférence des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle. Le radical Z représentera de préférence un radical alkylène comptant de 1 à 5 atomes de carbone, et en particulier un radical -(CH )P- dans lequel p représente un entier de 1 à 3 (p étant de préférence égal à 1 ou 2 et plus préférentiellement égal à 1). De préférence également, R et R seront choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle, ou encore R5 et R6 formeront ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, ledit hétérocycle étant alors de préférence l'un des radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle et thiomorpholinyle éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux alkyle (et de préférence par 1 à 3 radicaux méthyle) ; de façon encore plus préférentielle, R5 et R6 seront choisis indépendamment parmi des radicaux alkyle ou alkoxycarbonyle (et en particulier R5 et R seront chacun un radical méthyle ou tβrt-butoxycarbonyle) ou R et R formeront ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, ledit hétérocycle étant alors de préférence l'un des radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle et thiomorpholinyle éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux alkyle (et de préférence par 1 à 3 radicaux méthyle). R18 représentera de préférence un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle.
De plus, les radicaux R7, R12, R13, R15, R16, R26, R27, R39 et R40 seront de préférence choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical méthyle et les ι- R 14 17 9R 41 radicaux R , R , R , R et R seront de préférence choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical méthyle ou benzyle.
En outre, en ce qui concerne R19 et R20, on préférera les cas dans lesquels R19 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical benzyle et R20 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ainsi que ceux dans lesquels R19 et R20 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, ledit hétérocycle étant alors de préférence l'un des radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle et thiomorpholinyle éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux alkyle (et de préférence éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux méthyle).
Par ailleurs, en ce qui concerne R et R , on préférera les cas dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical benzyle et R22 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ainsi que ceux dans lesquels R21 99 et R forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, ledit hétérocycle étant alors de préférence l'un des radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, morpholinyle et thiomorpholinyle éventuellement substitués. En ce qui concerne les radicaux R , R et R correspondants, ceux-ci seront de préférence tels que R et R soient choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle et de préférence parmi un atome d'hydrogène et un radical méthyle (R32 et R33 représentant encore plus préférentiellement tous deux des atomes d'hydrogène) et que R34 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy (R34 représentant de façon encore plus préférentielle un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou phényle).
De plus, en ce qui concerne R et R , on préférera les cas dans lesquels R et R forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un radical indanyle ou R3 et R forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle saturé comptant de 5 à 7 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, les atomes d'azote dudit hétérocycle étant éventuellement substitués par des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et le radical benzyle.
Par ailleurs, en ce qui concerne R et R , on préférera les cas dans lesquels R et R représentent indépendamment des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle.
Enfin, lorsque R4 est un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois, l'on préfère qu'il soit choisi dans le groupe consistant en des radicaux aryle carbocycliques et hétérocycliques éventuellement substitués de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR37R38 (et en particulier de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy) et le radical 2,3,4,5-tétrafluorophényle. Plus préférentiellement, lorsque R4 est un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois, R4 sera choisi dans le groupe consistant en des radicaux aryle carbocycliques et hétérocycliques éventuellement substitués de 1 à 2 fois par des substituants choisis indépendamment un atome halogène, un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR37R38 (et en particulier 1 à 2 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyl, alkoxy ou haloalkoxy), un radical 3,4,5-trihalophényle et le radical 2,3,4,5-tétrafluorophényle.
Plus préférentiellement, les composés de formule générale (I), (I)ι, (I)2, (I)3 ou (I)4 utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• R1 représentant un radical alkyle, cycloalkyle, ou -(CH2)-Z-NR5R6 ; • R représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ;
• R représentant un atome d'hydrogène, un atome halogène ou le radical méthoxy ;
• R4 représentant un radical alkyle, -CH -NR21R22, ou encore un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et notamment de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, ou NR37R38.
Encore plus préférentiellement, les composés de formule générale (I), (I)', (I)", (I)ι, (I)2, (1)3 ou (I)4 utilisés selon l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• R1 représentant un radical -(CH2)-Z-NR5R6 ;
• R représentant un atome d'hydrogène ;
R représentant un atome d'hydrogène ou un atome halogène (ledit atome halogène étant de préférence un atome de chlore ou de brome) ;
• R représentant un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle ou furannyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1 à 3) atomes halogènes ou par un radical NR37R38.
De façon encore plus particulièrement préférée, les composés de formule générale (I), (I)ι. (1)2, (1)3 ou (I) utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• R représentant un atome d'hydrogène ou un atome de chlore (et plus préférentiellement un atome d'hydrogène) ;
• R4 représentant un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle furannyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1 à 3) atomes halogènes (et en particulier R4 représentant un radical alkyle, et de préférence un radical alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, et plus préférentiellement encore un radical méthyle ou éthyle).
Selon une variante particulière de l'invention, W représente O. Dans ce cas particulier, l'on préférera que R1 représente un radical aryle, et en particulier un radical phényle, éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy. Plus préférentiellement, toujours lorsque W représente O, l'on préférera que R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome halogène (ledit atome halogène étant de préférence un atome de fluor).
Selon un aspect particulier de l'invention, R4 représentera un radical phényle ou un radical aryle hétérocyclique de 5 à 6 chaînons éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et de préférence de 1 à 3 fois) par des substituants choisis parmi le groupe consistant en des atomes halogènes, le radical trifluorométhyle et le radical trifluorométhoxy (et de préférence choisis parmi le groupe consistant en des atomes halogènes et le radical trifluorométhyle). En particulier, ledit aryle hétérocyclique de 5 à 6 chaînons éventuellement substitué sera un cycle pyridine, thiophène, furar e ou pyrrole éventuellement substitué.
Selon un autre aspect particulier, des composés de formule générale (I) dans laquelle W représente S, R3 représente un atome d'hydrogène, le substituant -NR^R2 (les préférences indiquées précédemment pour R1 et R2 restant applicables) est attaché à la position 5 du cycle benzothiazoledione et R4 est choisi parmi les radicaux alkyle, cycloalkylalkyl, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 et -CH2-NR 1R22 (R4 étant de préférence alkyle ou cycloalkylalkyle et plus préférentiellement alkyle selon cet aspect particulier de l'invention) seront utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C.
De préférence, les composés de formule générale (I), (I)ι, (1)2, (1)3 ou (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables seront utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter une maladie choisie parmi les maladies suivantes / les désordres suivants : les maladies prolifératives tumorales, et en particulier le cancer, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires et les allergies.
Tout particulièrement, les composés de formule générale (I), (I)ι, (I)2, (1)3 ou (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter le cancer, et notamment le cancer du sein, les lymphomes, les cancers du cou et de la tête, le cancer du poumon, le cancer du colon, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.
Selon une variante particulière, les composés de formule générale (I), (I)ι, (1)2, (1)3 ou (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes ou l'alopécie radio-induite.
Un objet de l'invention concerne un composé de formule générale (II)
Figure imgf000020_0001
(II)
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, cycloalkyle, -(CH2)-X-Y, ~(CH2)-Z-NR5R6 ou un radical -CHR35R36 dans lequel R35 et R36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un radical indanyle ou tétralinyle, ou encore R35 et R36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les1 porte un hétérocycle saturé comptant de 5 à 7 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, les atomes d'azote dudit hétérocycle étant éventuellement substitués par des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et le radical benzyle,
R1 pouvant aussi, lorsque W représente O, représenter en outre un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, X représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,
Y représentant un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou bien Y représentant un hétérocycle saturé comptant de 1 à 2 hétéroatomes choisis indépendamment parmi O, N et S et attaché au radical X par un chaînon N ou CH, ledit hétérocycle saturé comptant par ailleurs de 2 à 6 chaînons supplémentaires choisis indépendamment parmi -CHR -, -CO-, -NR8-, -O- et -S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore Y représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR9 et un radical NR10Rn, R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R10 et R11 représentant indépendamment des radicaux alkyle,
Z représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone, R5 et R étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou -(CH2)n-OH dans lequel n représente un entier de 1 à 6, ou R5 représentant un radical alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou encore R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR12R13-, -O-, -S- et -NR14-, R12 et R13 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R14 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R14 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; 1 9 ou encore R et R formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR15R16-, -O-, -S- et -NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R17 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, ou un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou alkylthio ;
R4 représente un radical -CH -Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et en particulier de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR42R43, ou encore R4 représente un radical biphényle,
R42 et R43 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R42 et R43 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR44R45-, -O-, -S- et -NR4 -, R44 et R45 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; et les sels de composés de formule générale (II) définie ci-dessus
Ces composés peuvent être utilisés en tant qu'inhibiteurs de phosphatases Cdc25, et en particulier des inhibiteurs de la phosphatase Cdc25-C, et/ou de la phosphatase CD 45.
L'invention concerne également, à titre de médicaments, les composés de formule générale (II) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne de plus des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, l'un des composés de formule générale (II) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Elle a de plus pour objet l'utilisation des composés de formule générale (II) ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD 45. De préférence, lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables seront utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter une maladie choisie parmi les maladies suivantes / les désordres suivants : les maladies prolifératives tumorales, et en particulier le cancer, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires et les allergies. Tout particulièrement, lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter le cancer, et notamment la cancer du sein, les lymphomes, les cancers du cou et de la tête, le cancer du poumon, le cancer du colon, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.
Les préférences indiquées plus haut pour les définitions de R1, R2, R3 et W des composés de formule générale (I) sont applicables mutatis mutandis aux définitions de
R , R , R et W des composés de formule générale (II).
L'on peut en particulier distinguer quatre variantes pour les composés de formule générale (II) : selon une première variante, les composés de formule générale (II) répondent aussi à l laa
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
(H)ι dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (II) ;
selon une deuxième variante, les composés de formule générale (II) répondent aussi à la sous-formule générale (II)2
Figure imgf000023_0002
m dans laquelle W représente O et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (II) ;
selon une troisième variante, les composés de formule générale (II) répondent aussi à la sous-formule générale (II)3
Figure imgf000023_0003
(II)3
dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (II) ; et selon une quatrième variante, les composés de formule générale (II) répondent aussi à la sous-formule générale (II)
Figure imgf000024_0001
(PU dans laquelle W représente O et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale II).
Par ailleurs, en ce qui concerne R >4 , τ R.4 représentera un radical -CH -Ar selon l'une des variantes possibles pour les composés de formule générale (II). Dans ce cas, l'on préférera que R4 représente un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy. Plus préférentiellement, R4 représentera un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou haloalkyle. Encore plus préférentiellement, R4 représentera un radical -CH -Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué éventuellement substitué de 1 à 4 fois (en particulier de 1 à 3 fois et plus particulièrement de 1 à 2 fois) par des atome halogènes (lesquels seront de préférence choisis parmi les atomes de chlore et de fluor).
Selon une autre variante pour les composés de formule générale (II), R4 représentera un radical biphényle, et en particulier le radical 4-phényl-phényle.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (II) suivants : - 2-(l , 1 '-biphényl-4-yl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-benzyl-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(l-naphtylméthyl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
ainsi que les sels de ces derniers seront préférés.
Par définition, les composés de formule générale (III)
Figure imgf000025_0001
(III) sont tels que R1, R2, R3 et W sont tels que définis dans la formule générale (I) et R4 est soit tel que défini dans la la formule générale (I), soit tel que défini dans la la formule générale (II).
Les préférences indiquées plus haut pour les définitions de R1, R2, R3 et W des composés de formule générale (I) ou (II) pour sont applicables mutatis mutandis aux définitions de R1, R2, R3 et W des composés de formule générale (III).
L'on peut en particulier distinguer quatre variantes pour les composés de formule générale (III) :
- selon une première variante, les composés de formule générale (III) répondent aussi à la sous-formule générale (III)ι
Figure imgf000025_0002
(IH)ι dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (III) ; selon une deuxième variante, les composés de formule générale (III) répondent aussi à la sous-formule générale (111)2
Figure imgf000026_0001
dans laquelle W représente O et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (III) ; selon une troisième variante, les composés de formule générale (III) répondent aussi à la sous-formule générale (111)3
Figure imgf000026_0002
(HI)3 dans laquelle W représente S et R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (III) ; et
- selon une quatrième variante, les composés de formule générale (III) répondent aussi à la sous-formule générale (III)
Figure imgf000026_0003
(HI)4 1 9 " 4 dans laquelle W représente O et R , R , R et R ont la même signification que dans la formule générale (III).
En particulier, seront préférés les composés de formule générale (III), (III)ι, (111)2, (111)3 ou (III) qui incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• R1 représentant un radical alkyle, cycloalkyle, alkoxyalkyle, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 ou-CHR35R36 ;
• R2 représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, éthyle ou benzyle ;
• R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons (de préférence de 5 à 7 chaînons, et notamment de 6 chaînons) comportant de 1 à 2 hétéroatomes (et de préférence 2 hétéroatomes), les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CH -, -O- et -NR17 (et de préférence parmi les radicaux -CH2- et -NR17-), R17 représentant un radical méthyle ou benzyle ;
• R3 représentant un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio ;
• R4 représentant un radical alkyle, -CH2-COOR18 ou -CH2-CO-NR19R20 ou -CH2-NR21R22, un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et notamment de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou NR37R38 ou encore R4 représentant un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy.
Seront plus particulièrement préférés les composés de formule générale (III), (III)ι, (111)2, 111)3 ou (III) qui incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• R1 représentant un radical -(CH2)-Z-NR5R6 ;
• R2 représentant un atome d'hydrogène ;
• R3 représentant un atome d'hydrogène ou un atome halogène (ledit atome halogène étant de préférence un atome de chlore ou de brome) ;
• R4 représentant un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle ou furannyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1 à 3) atomes halogènes ou par un radical NR37 ou encore R représentant un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical phényle ou naphthyle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et de préférence de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy.
Seront tout particulièrement préférés les composés de formule générale (III), (III)ι- (111)2, (111)3 ou (IH) qui incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• R3 représentant un atome d'hydrogène ou un atome de chlore (et plus préférentiellement un atome d'hydrogène) ;
• R4 représentant un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle, furannyle, benzyle ou naphtylméthyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1-à 3-)-atomes halogènes-sur la-partie aromatique-duτ.adical.
Avantageusement, les composés de formule générale (III), (HI)ι, (111)2, (HI)3 ou (111)4 (et notamment les composés de formule générale (t), (I)ι, ( )2, ou (1) ou bien les composés de formule générale (II), (II)ι, (II)2, (H)3 ou (II)4) peuvent être préparés selon un procédé de préparation orienté. Ledit procédé permet de substituer soit la position 5 soit la position 6 du noyau benzothiazole-4,7-dione ou benzoxazole- 4,7-dione et donc d'obtenir un composé de formule générale (ÏÏI)ι et non le composé de formule générale (HI)3 correspondant (ou vice versa), ou encore un composé de formule générale (111)2 et non le composé de formule générale HI)4 correspondant (ou vice versa).
L'invention concerne donc en premier lieu un procédé de préparation d'un composé de formule générale (III)ι ou (111)2 tel que défini précédemment dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (A)
Figure imgf000028_0001
(A)
dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (III)ι ou (111)2 avec une aminé de formule 1 9 générale R R NH dans un solvant protique à une température de préférence comprise entre 20 °C et la température d'ébullition du solvant.
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)ι ou (I)2 tel que défini précédemment dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (A)
Figure imgf000029_0001
(A)
dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (I)ι ou (1)2 avec une aminé de formule 1 9 générale R R NH dans un solvant protique à une température de préférence comprise entre 20 °C et la température d'ébullition du solvant.
De préférence, le solvant protique pour les procédés susmentionnés sera choisi parmi l'éthanol et le méthanol.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (111)3 ou (III)4 tel que défini précédemment dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (K)
Figure imgf000029_0002
(K)
dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (111)3 ou (III)4 avec une aminé de formule générale RÂR2NH dans un solvant protique à une température de préférence comprise entre 20 °C et la température d'ébullition du solvant.
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)3 ou (I)4 tel que défini précédemment dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (K)
Figure imgf000030_0001
(K)
dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (1)3 ou (I)4 avec une aminé de formule 1 9 générale R R NH dans un solvant protique à une température de préférence comprise entre 20 °C et la température d'ébullition du solvant.
De préférence, le solvant protique pour les procédés susmentionnés sera choisi parmi l'éthanol et le méthanol.
L'invention concerne aussi, à titre de produits nouveaux, les composés de formule générale (A) dans lesquels W et R4 ont la signification indiquée précédemment, étant entendu toutefois que si W représente un atome de soufre alors R4 n'est pas méthyle, ainsi que les sels de ces derniers.
L'invention concerne ainsi notamment, à titre de produits nouveaux, les composés de formule générale (A) dans lesquels W représente un atome d'oxygène (ci-après respectivement les composés de formule générale (A')), ainsi que les sels de ces derniers.
Elle concerne de même les composés de formule générale (A) dans lesquels W représente un atome de soufre et R4 a la signification indiquée précédemment mais ne représente pas méthyle (ci-après respectivement les composés de formule générale (A")), ainsi que les sels de ces derniers. De préférence, les composés de formule générale (A") ou leurs sels seront tels que R4 a la signification indiquée précédemment mais ne représente pas alkyle. L'invention concerne également, à titre de produits nouveaux, les composés de formule générale (K) dans lesquels W et R4 ont la signification indiquée précédemment, étant entendu toutefois que si W représente un atome de soufre alors R4 n'est pas le groupe phényle (mais peut être un groupe phényle substitué), ainsi que les sels de ces derniers.
L'invention concerne donc notamment, à titre de produits nouveaux, les composés de formule générale (K) dans lesquels W représente un atome d'oxygène (ci-après respectivement les composés de formules générales (K')), ainsi que les sels de ces derniers.
Elle concerne de même les composés de formule générale (K) dans lesquels W représente un atome de soufre et R4 a la signification indiquée précédemment mais ne représente pas le groupe phényle (mais peut être un groupe phényle substitué), composé nommés ci-après les composés de formule générale (K"), ainsi que les sels de ces derniers. De préférence, les composés de formule générale (K") ou leurs sels seront tels que R représente un groupe phényle substitué par au moins un atome halogène ou encore tels que R4 représente un radical alkyle.
L'invention concerne encore les composés de formule générale (III) choisis parmi les composés suivants :
- 2-(2,6-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ; - 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} -2-(l -naphtyl)- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(l , 1 '-biphényl-4-yl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ; - 2-(4-butylphényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;
- 6- {[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(2,5-difluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-bromophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(4-fluorophényl)- 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,3-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-benzyl-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-bromophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3,5-difluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3 -chlorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3 ,5-dibromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,3-difluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(3 ,4,5-triméthoxyphényl)- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-( 1 -naphtylméthyl)- 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3,5-dibromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione
- 2-(4-fluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3,5-difluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 6-[(2-pyπOlidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(4-éthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-hexyl-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; ainsi que les sels de ces derniers ;
et en particulier les composés de formule générale (I) suivants :
- 2-(2,6-difluorophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ; et les sels de ces derniers.
Seront préférés parmi les composés de formule générale (III) susmentionnnés et leurs sels les composés suivants : - 2-(2,6-difluorophényl)-5- {[2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-dichlorothién-3 -yl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ; - 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} -2-(4-fluorophényl)- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(2-naphtyl)- 1 , 3 -benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-bromophényl)-5- {[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(2,3-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]ammo}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3,5-dibromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(2,3 -difluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(4-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3 ,5-dibromophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(4-fluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)ammo]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3,5-difluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(4-éthylphényl)-6- [(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-( 1 ,3 -benzodioxol-5-yl)-6- [(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ; ainsi que les sels de ces derniers.
Seront particulièrement préférés, parmi les composés de formule générale (III) susmentionnnés et leurs sels, les composés suivants :
- 2-(2,6-difluorophényl)-5- {[2-(diméthylamino)éthyl] amino} -1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-bromophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl]amino} - 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(2,3-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(2,3-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino] - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione - 2-(4-fluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3,5-difluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l -yléthyl)amino]-l ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; ainsi que les sels de ces derniers.
Seront plus particulièrement préférés, parmi les composés de formule générale (III) susmentionnés et leurs sels, les composés suivants :
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(2-naphtyl)- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; ainsi que les sels de ces derniers.
L'invention concerne également, à titre de médicaments, lesdits composés de formule générale (I), (II) ou (III) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne de plus des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, l'un desdits composés de formule générale (I), (II) ou (III) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Elle a de plus pour objet l'utilisation desdits composés de formule générale (I), (II) ou (III) ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un médicament destiné à inhiber les phosphatases Cdc25, et en particulier la phosphatase Cdc25-C, et/ou la phosphatase CD 45. De préférence, lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables seront utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter une maladie choisie parmi les maladies suivantes / les désordres suivants : les maladies prolifératives tumorales, et en particulier le cancer, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires et les allergies. Tout particulièrement, lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter le cancer, et notamment la cancer du sein, les lymphomes, les cancers du cou et de la tête, le cancer du poumon, le cancer du colon, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas. Les composés de l'invention (c'est-à-dire les composés de formule générale (I), (I)ι, (I)2, (I)3 ou (1)4, (II), (II)ι, (H)2, (II)3 ou (II)4 ou (III), (III)!, (III)2, (III)3 ou (III)4) pourront aussi être utilisés dans une méthode de traitement des maladies prolifératives tumorales, et en particulier du cancer, des maladies prolifératives non tumorales, des maladies neurodégénératives, des maladies parasitaires, des infections virales, de l'alopécie spontanée, de l'alopécie induite par des produits exogènes, de l'alopécie radio-induite, des maladies auto-immunes, des rejets de greffes, des maladies inflammatoires et des allergies, ladite méthode comprenant l'administration d'une dose thérapeutiquement efficace d'un composé de formule générale (I), (I)l5 (1) , (1)3 ou (I)4, (II), (H)ι. (H)2, (II)3 ou (II)4 ou (III), (III)!, (HI)2, (III)3 ou (III)4 au patient ayant besoin de ce traitement.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention (c'est-à-dire un composé de formule générale (I), (I)ι, (I)2, (1)3 ou (I) , (II), (II)ι, (11)2, (11)3 ou (II) ou (III), (III)ι, (111)2, (IH)3 ou (III) ) peuvent se présenter sous forme de solides, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention (c'est-à-dire un composé de formule générale (I), (I)ι, (1)2, (1)3 ou (I)4, (II), (II)ι, (H)2, (H)3 ou (II)4 ou (III), (III)ι, (111)2, (IH)3 ou (111)4) peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour un composé de formule générale (I), (I)ι, (1)2, (I)3 ou (I)4, (II), (II)ι, (II)2, (II)3 ou (II)4 ou (III), (III)!, (III)2, (III)3 ou (III)4 est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Pour les médicaments, compositions pharmaceutiques et utilisations selon l'invention, les préférences indiquées pour les composés de formules générales (I), (II) et (III) sont bien entendu applicables mutatis mutandis. Les composés de formule générale (I), (II) et (III) peuvent être préparés par les procédés décrits ci-après.
Préparation des composés de formule générale (T.. fil') et (IIP
Les procédés de préparation ci-après sont donnés à titre illustratif et l'homme du métier pourra leur faire subir les variations qu'il juge utiles, aussi bien en ce qui concerne les réactifs que les conditions et techniques des réactions.
Selon la présente invention, les procédés ci-après peuvent être utilisés pour obtenir exclusivement un composé de formule générale (III)ι et non le composé de formule générale (111)3 correspondant (ou vice versa), ou encore un composé de formule générale (111)2 et non le composé de formule générale (111)4 correspondant (ou vice versa). Ce procédé est bien évidemment utilisable mutatis mutandis pour obtenir régiosélectivement les composés de formule générale (I) et (II). Seuls seront donc décrits ci-après les procédés d'obtention des composés de formule générale (III).
Figure imgf000040_0001
D'une façon générale, les composés de formule générale (III)! ou (111)2 dans lesquels R3 représente H peuvent être préparés selon la méthode illustrée dans le schéma 1 ci-après.
Figure imgf000040_0002
Schéma 1
Selon cette méthode, les composés de formule générale (III)ι ou (111)2, dans lesquels
W, R1, R2 et R4 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente H, sont obtenus par traitement des composés de formule générale (A) avec des aminés de formule générale
R!R2NH dans un solvant pro tique tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 25 °C et la température d'ébullition du solvant (Yasuyuki Kita et coll., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).
Dans le cas où l'on souhaite aussi substituer la position 6 du noyau benzothiazoledione ou benzoxazoledione (composés de formule générale (III)ι ou (111)2 dans lesquels R3 ≠ H), il suffit d'opérer une substitution supplémentaire en utilisant des conditions courantes pour l'homme du métier.
i) W représente un atome de soufre :
Préparation des intermédiaires de formule générale (A)
Lorsque W représente un atome de soufre, les intermédiaires de formule générale (A) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 2 ci-après.
Figure imgf000041_0001
Schéma 2
Les composés de formule générale (A) dans lesquels R4 est tel que défini ci-dessus peuvent être obtenus par déméthylation oxydative des composés de formule générale (B), par exemple par traitement par de l'oxyde de chrome (NI) dans l'acide acétique (J. M. de L. Nanderlei et coll., Tetrahedron : Asymmetry (1997), 8 (16), 2781-2785), ou par traitement par une solution à 50% de peroxyde d'hydrogène en présence d'acide phosphomolybdique et d'acide formique (A. S. Chida et coll., Synth Commun (2001), 5, 657-660), ou encore par traitement par de la dichlorodicyanoquinone (DDQ) dans un mélange H2O/THF (K. Νarayanan, Heterocycles (1991), 10, 2005-2014) ou encore par traitement par du nitrate de cérium et d'ammonium dans un mélange équimolaire acétonitrile / eau ou acétate d'éthyle / eau sous vigoureuse agitation à température ambiante. Le composé nitré de formule générale (B.i) peut être obtenu par traitement du composé de formule générale (B) avec du nitrate de cérium et d'ammonium (CAN). Le composé de formule générale (A) peut alors être obtenu après réduction du groupement nitro par action d'hydrogène en présence de palladium sur charbon ou par action de chlorure d'étain pour obtenir l'intermédiaire de formule générale (B.ii) qui est ensuite oxydé pour donner enfin la quinone de formule générale (A) par action de nitrate de cérium et d'ammonium (cf. schéma 3 ci-après ; K. Mohri et coll., Chem Pharm Bull, (1998), 12, 1872-1877).
Figure imgf000042_0001
Schéma 3
Préparation des intermédiaires de formule générale (B)
Les composés de formule générale (B), dans lesquels R4 est tel que défini ci-dessus, peuvent être obtenus en 3 étapes (M. A. Lyon et coll., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, (1999), 437-442) à partir de la 3,5-diméthoxyaniline transformée successivement en amide (D) par action du chlorure d'acide correspondant selon des méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Les amides de formule générale (D) sont ensuite transformés en thioamides de formule générale (C) par traitement par le réactif de Lawesson dans du toluène sec à une température de préférence comprise entre 80 °C et le reflux pendant une durée de préférence comprise entre 2 heures et 18 heures, ou par du pentasulfure de potassium dans le DME à une température de préférence comprise entre 85 °C et le reflux. Les thioamides de formule générale (C) sont ensuite traités par du femcyanure de potassium en milieu aqueux en présence de soude selon la méthode de Jacobson (P. Jacobson, Chem. Ber. (1886), 19, 1067) pour conduire aux composés de formule générale (B). ii) W représente un atome d'oxygène :
Préparation des intermédiaires de formule générale (A)
Lorsque W représente un atome d'oxygène, les intermédiaires de formule générale (A) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 4 ci-dessous.
Figure imgf000043_0001
W
Schéma 4
Les composés de formule générale (A), dans lesquels R4 est tel que défini ci-dessus, peuvent être obtenus en 3 étapes à partir du 4-méthoxy-2,6-dinitrophénol (décrit notamment par P. Cotelle et J.-P. Catteau, Synth. Commun., 26, (1996), 4105-4112), qui une fois estérifié pour donner l'intermédiaire de formule générale (F.i) selon les méthodes habituelles connues de l'homme de l'art peut être soumis à l'action d'un agent réducteur dans des conditions deshydratantes (telles que, par exemple, l'étain et le chlorure d'hydrogène dans l'éthanol décrit par Y.A.M. Marghlani et coll. Pakistan J. Sci. Ind. Res., 23, (1980), 166-168) pour fournir un dérivé de 7-amino-5-méthoxy- benzoxazole de formule générale (E). D'une façon alternative, le 4-méthoxy- 2,6-dinitrophénol peut être réduit, par exemple par action d'hydrogène en présence de palladium sur charbon, puis sans isoler l'intermédiaire (F.ii), peut être condensé avec un thioimidate de formule générale (T) dans un solvent protique tel que l'éthanol à une température comprise entre 25 °C et la température d'ébullition du solvent (selon la méthode décrite notamment par S. Rostamizadeh et coll. J. Chem Res, Synop, 6, (2001), 227-228) pour fournir le dérivé de 7-amino-5-méthoxy-benzoxazole de formule générale (E). Les thioimidates de formule générale (T) sont commerciaux ou sont préparés par des méthodes connues de l'homme de l'art. La fonction 7-amino du composé de formule générale (E) permet alors d'obtenir son oxydation pour donner le composé de formule générale (A) selon des procédés décrits précédemment.
On peut aussi envisager la préparation d'intermédiaires de formule générale (A) dans laquelle W représente un atome d'oxygène selon le procédé décrit dans le schéma 4bis ci-après.
Figure imgf000044_0001
Q = N02 (H) \ / (G) d Q ≈ NH,
Figure imgf000044_0002
(A)
Schéma 4bιs
Selon la synthèse alternative présentée dans le schéma 4b/-?, le 4-méthoxy-2-nitrophénol (commercial) est transformé en dérivé de 5-méthoxy-benzoxazole de formule générale (H), soit par estérification/réduction deshydratante du schéma 4, soit par réduction suivie de condensation décrit précédemment. L'intermédiaire de formule générale (H) est ensuite nitré et réduit en aminé correspondante selon une méthode déjà décrite plus haut (cf. schéma 3), puis oxydé comme précédemment en quinone de formule générale (A).
Figure imgf000044_0003
D'une façon générale, les composés de formule générale (111)3 ou (111)4 dans lesquels R3 représente H peuvent être préparés selon la méthode illustrée dans le schéma 5 ci-après.
Figure imgf000045_0001
(K) (lll)3 : W = S (lll)4 : W = O
Schéma 5
Selon cette méthode, les composés de formule générale (111)3 ou (111)4, dans lesquels 1 9 4 ^
W, R , R" et R sont tels que définis ci-dessus et R représente H, sont obtenus par traitement des composés de formule générale (K) avec des aminés de formule générale 1 9
R R NH dans un solvant protique tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 25 °C et la température d'ébullition du solvant (Yasuyuki Kita et coll., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).
Dans le cas où l'on souhaite aussi substituer la position 6 du noyau benzothiazoledione ou benzoxazoledione (composés de formule générale (111)3 ou (111)4 dans lesquels R ≠ H), il suffit d'opérer une substitution supplémentaire en utilisant des conditions courantes pour l'homme du métier.
i) W représente un atome de soufre :
Préparation des intermédiaires de formule générale (K)
Lorsque W représente un atome de soufre, les intermédiaires de formule générale (K) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 6 ci-après.
Figure imgf000045_0002
Schéma 6 Les composés de formule générale (K) dans lesquels R est tel que défini ci-dessus peuvent être obtenus selon un procédé analogue à celui décrit pour la préparation des intermédiaires de formule générale (A) (cf. schémas 2 et 3), le produit de départ étant la 2,4-diméthoxyaniline (commerciale) .
On peut aussi envisager la préparation d'intermédiaires de formule générale (K) dans laquelle W représente un atome de soufre selon le procédé décrit dans le schéma βbis ci-après.
Figure imgf000046_0001
Schéma βbis
Selon la synthèse alternative présentée dans le schéma βbis, la 6-méthoxy- l,3-benzothiazol-2-amine (commerciale) est transformée, selon la méthode de Sandmeyer, connue de l'homme de l'art, en 2-bromo-6-méthoxy-l,3-benzothiazole, lui- même nitré selon les méthodes connues de l'homme de l'art pour obtenir le 2-bromo- 6-méthoxy-7-nitro-l,3-benzothiazole. L'intermédiaire de formule générale (K-ii) est alors obtenu par condensation avec des acides boroniques, selon la méthode de Suzuki, connue de l'homme de l'art. Les intermédiaires de formule générale (K) sont obtenus après réduction du groupement nitro par action d'hydrogène en présence de palladium sur charbon ou par action de chlorure d'étain pour obtenir l'intermédiaire de formule générale (K.i) qui est ensuite oxydé pour obtenir la quinone de formule générale (K) par action de sel de Frémy dans l'acétone en présence d'une solution d'hydrogénophosphate de sodium (G. R. Allen Jr et coll., J Med Chem (1967), 10, 23). ii) W représente un atome d'oxygène :
Préparation des intermédiaires de formule générale (K)
Lorsque W représente un atome d'oxygène, les intermédiaires de formule générale (K) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 7 ci-après.
Figure imgf000047_0001
Schéma 7
Les méthodes présentées dans le schéma 7 sont analogues à celles présentées avec le schéma 4, mais cette fois le produit de départ est le 5-méthoxy-2-nitro-résorcinol (décrit notamment par J.F. Grove et coll. J. Chem. Soc. (1956), 1956-1963).
Alternativement, l'on peut aussi utiliser la méthode représentée dans le schéma 8 ci-après.
Figure imgf000048_0001
Schéma 8
Selon cette méthode, le 5-méthoxy-2-nitrophénol (commercial) est transformé en dérivé de 6-méthoxy-benzoxazole de formule générale (S), soit à l'aide d'une réaction d'estérification/réduction deshydratante telle celle présentée dans le schéma 4, soit par réduction suivie de condensation décrit précédemment. L'intermédiaire de formule générale (S) est ensuite nitré et réduit en l'aminé correspondante de formule générale (R) selon le procédé présenté dans le schéma 3, puis oxydé comme précédemment en quinone de formule générale (K).
En ce qui concerne les températures auxquelles il est fait référence dans le présent texte, le terme « environ XX °C » indique que la température en question correspond à un intervalle de plus ou moins 10 °C autour de la température de XX °C, et de préférence à un intervalle de plus ou moins 5 °C autour de la température de XX °C.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
EXEMPLES
Méthode_ e?τ Joy_ée__pourJa_ mes^ (Mff.±).
Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (t.r.), exprimé en minutes, déterminé par chromatographie liquide (CL), et leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectrométrie de masse (SM), un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source électrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 da à 50% de vallée.
Pour les exemples 1 à 7 ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats indiqués sont les suivantes : passage d'un mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) à un mélange acétonitrile-eau 950-50 (B) par un gradient linéaire sur une période de 8,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant 10,5 minutes. Pour les exemples 8 à 60 ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats indiqués sont les suivantes : élution avec un mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) pendant 1 minute, puis passage du mélange A à un mélange acétonitrile-eau 950-50 (B) par un gradient linéaire sur une période de 7,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant 2 minutes.
Exemple 1 : 2-(2,6-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
1.1) N-(3,5-diméthoxyphényl)-2,6-difluorobenzamide :
5,5 ml (39,2 mmol ; 1,2 équivalent) de triéthylamine et 4,5 ml (35,9 mmol ; 1,1 équivalent) de chlorure de 2,6-difluorobenzoyle sont ajoutés à 5 g (32,6 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline en solution dans 100 ml de toluène anhydre. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 70 °C pendant 1 h 30, puis, après retour à température ambiante, est lavé par 3 fois 50 ml d'eau. La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche (8,75 g ; rendement = 97 %) utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. SM-CL : MH+ = 294,11 ; t.r. = 9,93 min. 1.2) N-(3, 5-diméthoxyphényl)-2, 6-difluorobenzenecarbothioamide :
A 9,8 g (33,4 mmol) de N-(3,5-diméthoxyphényl)-2,6-difluorobenzamide en solution dans 150 ml de toluène anhydre sont ajoutés 20,3 g (50 mmol ; 1,5 équivalents) de réactif de Lawesson. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 120 °C pendant 8 heures, puis, après retour à température ambiante, est lavé par 3 fois 75 ml d'eau. La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2) et le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile verte (10 g ; rendement = 96 %). SM-CL : MH+ = 310,06 ; t.r. = 10,53 min.
1.3) 2-(2, 6-difluorophényl)-5, 7-diméthoxy-l, 3-benzothiazole :
A 10,3 g (33,3 mmol) de N-(3,5-diméthoxyphényl)-2,6-difluorobenzenecarbothioamide dissous dans 150 ml d'une solution de soude à l,5 sont ajoutés 170 ml (103 mmol ; 3 équivalents) d'une solution aqueuse fraîchement préparée de femcyanure de potassium à 20%. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures, puis le précipité beige formé est filtré, lavé par de l'eau et séché (6,8 g ; rendement = 66%). Les eaux-mères peuvent être extraites par 3 fois 75 ml de dichlorométhane, puis les phases organiques lavées par une solution saturée en chlorure de sodium. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu peut être purifié sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 1/3) pour fournir 2 g supplémentaires de produit attendu (rendement global = 86%). Point de fusion : 136-138°C.
RMΝ 1H (DMSO dβ, 400 MHz, δ) : 7,65 (m, 1H, H arom.) ; 7,36-7,31 (m, 3H, H arom.) ; 6,75 (m, 1H, H arom.) ; 3,96 (s, 3H, CH3) ; 3,87 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 308,12 ; t.r. = 11,48 min.
1.4) 2-(2, 6-difluorophényl)-5-méthoxy-l, 3-benzothiazole-4, 7-dione :
1.4.1) 2-(2,6-difluorophényl)-5, 7-diméthoxy-4-nitro-l,3-benzothiazole :
A 3 g (9,76 mmol) de 2-(2,6-difluorophényl)-5,7-diméthoxy-l,3-benzothiazole en solution dans 75 ml d'acétate d'éthyle, est ajoutée goutte à goutte une solution de 16 g (29,3 mmol ; 3 équivalents) de nitrate de cérium et d'ammonium dans 40 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures à température ambiante, puis lavé par 3 fois 20 ml d'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 3/7). Deux fractions sont séparées :
0,3 g (rendement = 10%) de 2-(2,6-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzothiazole- 4,7-dione sont obtenus sous forme de poudre jaune. SM-CL : MH+ = 308,08 ; t.r. = 10 min.
1,5 g de 2-(2,6-difluorophényl)-5,7-diméthoxy-4-nitro-l,3-benzothiazole (rendement de 45%) sont obtenus sous forme de poudre orangée.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,72 (m, 1H, H arom.) ; 7,38 (m, 2H, H arom.) ; 7,11 (m, 1H, H arom.) ; 4,12 (s, 3H, CH3) ; 4,07 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 353,05 ; t.r. = 11,30 min.
1.4.2) 2-(2,6-difluorophényl)-5, 7-diméthoxy-l,3-benzothiazol-4-amine :
230 mg (0,65 mmol) d'intermédiaire 1.4.1 mis en solution dans 15 ml d'acide chlorhydrique concentré sont mis en réaction avec 0,5 g (2,2 mmol ; 3,4 équivalents) de chlorure d'étain dihydraté dans 5 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures à 50°C, puis après retour à température ambiante, est versé sur de la glace avant de le neutraliser avec une solution 5M de soude. Le produit est ensuite extrait par 3 fois 15 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, lavées par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis, après concentration sous pression réduite, le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune. Il sera utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,67 (m, 1H, H arom.) ; 7,34 (m, 2H, H arom.) ; 6,92 (s, 1H, H arom.) ; 3,91 (s, 3H, CH3) ; 3,90 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 323,10 ; t.r. = 9,86 min.
1.4.3) 2-(2, 6-difluorophényl)-5-méthoxy-l , 3-benzothiazole-4, 7-dione :
A 343 mg (1,06 mmol) de 2-(2,6-difluorophényl)-5,7-diméthoxy-l,3-benzothiazol- 4-amine en solution dans 25 ml d'acétate d'éthyle est ajoutée une solution de 1,22 g de cérium ammonium nitrate (2,23 mmol, 2,1 équivalents) dans 8 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu sous vigoureuse agitation à température ambiante pendant 1 heure 30 puis la phase organique est séparée et lavée par 3 fois 20 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle/heptane : 3/7) et 280 mg (rendement = 86%) de 2-(2,6-difluorophényl)- 5-méthoxy-l,3-benzothiazole-4,7-dione sont obtenus sous forme de poudre jaune. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,72 (m, 1H, H arom.) ; 7,39 (m, 2H, H arom.) ; 6,32 (s, 1H, CH) ; 3,88 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ - 308,05 ; t.r. = 9,99 min.
1.5) 2-(2, 6-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4, 7-dione :
104 ml (0,95 mmol ; 1,5 équivalents) de N,N-diméthyléthylènediamine sont ajoutés à 195 mg de 2-(2,6-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzothiazole-4,7-dione en solution dans 20 ml d'éthanol anhydre. Le mélange réactionnel est agité à 70°C pendant 2 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant : méthanol à 5% dans du dichlorométhane). 130 mg (rendement = 57%) de composé attendu sont obtenus sous forme d'une poudre rouge.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,72 (m, 1H, H arom.) ; 7,52 (m, 1H, NH.) ; 7,38 (m, 2H, H arom.) ; 5,60 (s, 1H, CH) ; 3,28 (m, 2H, CH2) ; 2,53 (m, 2H, CH2) ; 2,20 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 364,14 ; t.r. = 7,85 min.
Les composés des exemples 2 à 7 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 1, les chlorures d'acyles adéquats remplaçant le chlorure de 2,6-difluorobenzoyle dans la première étape et la N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine remplaçant la N,N-diméthyléthylènediamine dans la dernière étape pour les exemples 3, 5 et 7.
Exemple 2 : 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
2.1) 2,5-dichloro-N-(3,5-diméthoxyphényl)thiophène-3-carboxamide :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 10,20 (s, 1H, NH) ; 7,47 (s, 1H, H arom.) ; 6,95 (s, 1H, H arom.) ; 6,27 (s, 1H, H arom.) ; 3,72 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 332,01 ; t.r. = 11,08 min.
2.2) 2, 5-dichloro-N-(3, 5-diméthoxyphényl)thiophène-3-carbothioamide :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 11,96 (s, 1H, NH) ; 7,30 (s, 1H, H arom.) ; 7,25 (s, 1H, H arom.) ; 6,44 (s, 1H, H arom.) ; 3,74 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 348,00 ; t.r. = 11,55 min. 2.3) 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5, 7 -diméthoxy-1 ,3-benzothiazole :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,72 (s, IH, H arom.) ; 7,22 (s, IH, H arom.) ; 6,73 (s, IH, H arom.) ; 3,96 (s, 3H, CH3) ; 3,86 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 345,94 ; t.r. = 12,77 min.
2.4) 2-(2, 5-dichlorothién-3-yl)-5-méthoxy-l, 3-benzothiazole-4, 7-dione :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,75 (s, IH, H arom.) ; 6,31 (s, IH, CH) ;
3,88 (s, 3H, CH3).
SM-CL : MH+ = 345,98 ; t.r. = 11,52 min.
2.5) 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4, 7-dione :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,72 (s, IH, H arom.) ; 7,51 (m, IH, NH.) ; 5,58 (s, IH, CH) ; 3,36 (m, 2H, CH2) ; 2,54 (m, 2H, CH2) ; 2,20 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 402,06 ; t.r. = 8,42 min.
Exemple 3 : 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
SM-CL : MH+ = 427,97 ; t.r. = 8,70 min.
Exemple 4 : 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
4.1) N-(3,5-diméthoxyphényl)-4-fluorobenzamide :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 10,15 (s, IH, NH) ; 8,01 (m, 2H, H arom.) ; 7,36 (m, 2H, H arom.) ; 7,05 (m, 2H, H arom.) ; 6,26 (s, IH, H arom.) ; 3,73 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 276,17 ; t.r. = 10,07 min.
4.2) N-(3, 5-diméthoxyphényl)-4-fluoi'obenzenecarbothioamide :
SM-CL : MH+ - 292, 17 ; t.r. = 10,72 min. 4.3) 2-(4-fluorophényl)-5 , 7-diméthoxy-l ,3-benzothiazole :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,11 (m, 2H, H arom.) ; 7,40 (m, 2H, H arom.) ; 7,22 (s, IH, H arom.) ; 6,69 (s, IH, H arom.) ; 3,95 (s, 3H, CH3) ; 3,86 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 290,07 ; t.r. = 11,93 min.
4.4) 2-(4-fluorophényï)-5-méthoxy-l ,3-benzothiazole-4, 7 -dione :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,15 (m, 2H, H arom.) ; 7,42 (m, 2H, H arom.) ; 6,28 (s, IH, CH) ; 3,87 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 290,14 ; t.r. = 11,95 min.
4.5) 5- { [2-(diméthylamino)éthyl]amino} -2-(4-fluorophényl)- 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,11 (m, 2H, H arom.) ; 7,48 (m, IH, NH) ; 7,41 (m, 2H, H arom.) ; 5,57 (s, IH, CH) ; 3,26 (m, 2H, CH2) ; 2,55 (m, 2H, CH2) ; 2,22 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 346,18 ; t.r. = 8,01 min.
Exemple 5 : 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)ammo]- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,12 (m, 2H, H arom.) ; 7,58 (m, IH, NH) ; 7,41 (m, 2H, H arom.) ; 5,55 (s, IH, CH) ; 3,41 (m, 2H, CH2) ; 2,69 (m, 2H, CH2) ; 2,51 (m, 2H, CH2) ; 2,44 (m, 2H, CH2) ; 1,70 (m, 4H, 2CH2). SM-CL : MH+ = 372,19 ; t.r. = 8,12 min.
Exemple 6 : 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
6.1) 2-chloro-N-(3,5-diméthoxyphényl)-6-fluorobenzamide :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 10,69 (s, IH, NH) ; 7,53 (m, IH, H arom.) ; 7,43 (m, IH, H arom.) ; 7,37 (m, IH, H arom.) ; 6,93 (m, 2H, H arom.) ; 6,29 (s, IH, H arom.) ; 3,72 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 310,15 ; t.r. = 10,11 min. 6.2) 2-chloro-N-(3, 5-diméthoxyphényl)-6-βuorobenzenecarbothioamide :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,41 (m, 2H, H arom.) ; 7,27 (m, 3H, H arom.) ;
6.46 (s, IH, H arom.) ; 3,75 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 326,09 ; t.r. = 10,73 min.
6.3) 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5 , 7-diméthoxy-l ,3-benzothiazole :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,66 (m, IH, H arom.) ; 7,56 (m, IH, H arom.) ;
7.47 (m, IH, H arom.) ; 7,30 (s, IH, H arom.) ; 6,77 (s, IH, H arom.) ; 3,96 (s, 3H, CH3) ; 3,88 (s, 3H, CH3).
SM-CL : MH+ = 324,03 ; t.r. = 11,60 min.
6.4) 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzothiazole-4, 7-dione :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,69 (m, IH, H arom.) ; 7,61 (m, IH, H arom.) ; 7,52 (m, IH, H arom.) ; 6,32 (s, IH, CH) ; 3,88 (s, 3H, CH3). SM-CL : MH+ = 324,03 ; t.r. = 9,23 min.
6.5) 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- 1 ,3-benzothiazole-4, 7-dione :
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,67 (s, IH, H arom.) ; 7,59 (m, IH, H arom.) ; 7,55 (m, IH, NH.) ; 7,49 (m, IH, H arom.) ; 5,61 (s, IH, CH) ; 3,36 (m, 2H, CH2) ; 2,54 (m, 2H, CH2) ; 2,19 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 380,10 ; t.r. = 7,88 min.
Exemple 7 : 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
SM-CL : MH+ = 406,10 ; t.r. = 8,01 min.
Exemple 8 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
8.1) N-(2,4-diméthoxyphényl)-4-fluorobenzamide :
Le protocole est identique à celui décrit pour l'exemple 1.1, le chlorure de 4-fluorobenzoyle remplaçant le chlorure de 2,6-difluorobenzoyle et la 2,4-diméthoxyaniline remplaçant la 3,5-diméthoxyaniline. SM-CL : MH+ = 276,14 ; t.r. = 10,11 min. 8.2) N-(2,4-diméthoxyphényl)-4-fluorobenzenecarbothioamide :
A 9 g (32,7 mmol) de N-(2,4-diméthoxyphényl)-4-fluorobenzamide dissous dans 350 ml de 1,2-diméthoxyéthane sont ajoutés 11 g (131 mmol ; 4 équivalents) de ΝaHCO3. 29 g (65,2 mmol ; 2 équivalents) de pentasulfide de phosphore (P S5) sont ensuite ajoutés par parties au milieu réactionnel qui est maintenu sous agitation sous atmosphère inerte d'argon à 85 °C pendant 4 heures. 250 ml d'une solution saturée en NaHCO3 sont ensuite ajoutés au milieu puis le produit est extrait avec 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 200 ml d'une solution saturée en NaCl, puis séchées sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu purifié sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:4) pour fournir 4,65 g (rendement = 49%) de produit attendu. SM-CL : MH+ = 292,11 ; t.r. = 10,70 min.
8.3) 2-(4-fluorophényl)-4,6-diméthoxy-l,3-benzothiazole :
Le protocole est identique à celui décrit pour l'étape 1.3 de l'exemple 1, le N-(2,4-diméthoxyphényl)-4-fluorobenzènecarbothioamide remplaçant le
N-(3,5-diméthoxyphényl)-2,6-difluorobenzènecarbothioamide. SM-CL : MH+ = 290,12 ; t.r. = 11,51 min.
8.4) 2-(4-fluorophényl)-6-méthoxy-l,3-benzothiazole-4, 7-dione :
A 3,8 g (13,1 mmol) de 2-(4-fluorophényl)-4,6-diméthoxy-l,3-benzothiazole en solution dans 100 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés, goutte à goutte, 63 ml d'une solution à 0,65 fraîchement préparée de nitrate de cérium et d'ammonium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant
3 heures puis la phase aqueuse est séparée et lavée avec 3 fois 75 ml d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:3) pour fournir 0,6 g (rendement de
16%>) de produit attendu.
SM-CL : MH+ = 290,05 ; t.r. = 10,30 min.
8.5) 6-{ [2-(diméthylamino)éthyl] amino}-2-(4-fluorophényl)-l ,3-benzothiazole- 4, 7-dione :
Le protocole est identique à celui décrit pour l'étape 1.5 de l'exemple 1, la 2-(4-fluorophényl)-6-méthoxy- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione remplaçant la 2-(2,6-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzothiazole-4,7-dione. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 246-247 °C.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,14-8,18 (m, 2H, H arom.) ; 7,40-7,45 (m, 2H, H arom.) ; 7,30 (t, IH, NH.) ; 5,50 (s, IH, CH) ; 3,26 (m, 2H, CH2) ; 2,50 (m, 2H, CH2) ; 2,20 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 346,14 ; t.r. = 8,21 min.
Les composés des exemples 9 à 12 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 8, les chlorures d'acyles adéquats remplaçant le chlorure de 4-fluorobenzoyle dans la première étape.
Exemple 9 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(l-naphtyl)-l,3-benzothiazole- 4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre brune. Point de fusion : 172-173 °C. SM-CL : MH+ = 378,14 ; t.r. = 8,52 min.
Exemple 10 : 2-(l,l'-biphényl-4-yl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 194-195 °C. SM-CL : MH+ = 404, 13 ; t.r. = 9,07 min.
Exemple 11 : 2-(4-butylphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre brune. Point de fusion : 126-127 °C. SM-CL : MH+ = 384, 19 ; t.r. = 9,35 min.
Exemple 12 : 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. SM-CL : MH+ = 380,06 ; t.r. = 7,89 min. Exemple 13: 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazole- 4,7-dione :
13.1) 2-bromo-6-méthoxy-l,3-benzothiazol-2-amine :
20 g (111 mmol) de 6-méthoxy-l,3-benzothiazol-2-amine sont mis en solution dans 400 ml d' acétonitrile, puis 13,2 ml (111 mmol ; 1 équivalent) de nitrite de tert-butyle et
29 g (130 mmol ; 1,2 équivalent) de CuBr sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite maintenu sous agitation à 80 °C pendant 2 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite, puis le résidu est repris par 250 ml d'acétate d'éthyle et lavé 2 fois avec 200 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite et 24 g (rendement = 89%) de 2-bromo-6-méthoxy- l,3-benzothiazol-2-amine sont obtenus et sont utilisés sans autre purification dans l'étape suivante. SM-CL : MH+ = 243,98 ; t.r. = 10,89 min.
13.2) 2-bromo-6-méthoxy-7 -nitro- 1,3-benzothiazole :
24 g (100 mmol) de 2-bromo-6-méthoxy-l,3-benzothiazol-2-amine sont dissous dans
30 ml d'acide sulfurique à 0 °C, puis 30 ml d'acide nitrique (densité 1,41) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à 0 °C puis 1 heure à température ambiante. Après neutralisation du mélange réactionnel par une solution de soude à 35%) (13,5M), le produit formé est extrait par 3 fois 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis le solvant évaporé sous pression réduite et le solide ainsi obtenu est repris dans du dichlorométhane, filtré et lavé par un mélange dichlorométhane/heptane 1:1. Les eaux-mères sont purifiées par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:1). 9,9 g (rendement = 35%) de 2-bromo-6-méthoxy-7-nitro-l,3-benzothiazole sont obtenus sous forme de poudre orangée.
SM-CL : MH+ = 288,75 ; t.r. = 10,70 min.
13.3) 6-méthoxy-2-(2-naphtyl)-7-nitro-l,3-benzothiazole :
A une suspension de 1,09 g (3,78 mmol) de 2-bromo-6-méthoxy-7-nitro- 1,3-benzothiazole et 131 mg (0,114 mmol ; 0,03 équivalent) de tétrakis-triphénylphosphine de palladium dans 30 ml de 1,2-diméthoxyéthane sont ajoutés 0,716 g (4,16 mmol ; 1,1 équivalent) d'acide 2-naphthalène boronique ainsi qu'une solution de 1,2 g (11,35 mmol ; 3 équivalents) de carbonate de sodium dans 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 85,5 °C pendant 18 heures, puis après concentration sous pression réduite, 100 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu qui est ensuite lavé avec 2 fois 75 ml d'une solution d'eau saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:2). 1,06 g (rendement de 83%>) de 6-méthoxy-2-(2-naphtyl)-7-nitro-l,3-benzothiazole sont obtenus sous forme de poudre beige. SM-CL : MH+ = 337,14 ; t.r. = 12,54 min.
13.4) 6-méthoxy-2-(2-naphtyï)-l,3-benzothiazol-7 -aminé :
1,06 g (3,15 mmol) de 6-méthoxy-2-(2-naphtyl)-7-nitro-l,3-benzothiazole sont mis en suspension dans 50 ml de méthanol et 5 ml d'acide acétique. 105 mg (10%) de palladium sur charbon sont ajoutés au mélange réactionnel qui est maintenu sous agitation sous 2,5 bars d'hydrogène pendant 24 heures. Le catalyseur est filtré, puis les solvants évaporés sous pression réduite. 0,51 g (rendement = 53%) de 6-méthoxy- 2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-7-amine est obtenu et utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.
SM-CL : MH+ = 307,14 ; t.r. = 11,57 min.
13.5) 6-méthoxy-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-4,7-dione :
0,8 g (3 mmol ; 1,8 équivalent) de sel de Frémy dissous dans 45 ml d'une solution 0,3 M d'hydrogénophosphate de sodium est ajouté à 0,51 g (1,67 mmol) de 6-méthoxy- 2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-7-amine en solution dans 20 ml d'acétone. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le produit formé est extrait avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane et la phase aqueuse est lavée avec 50 ml d'une solution d'eau saturée en chlorure de sodium. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite.0,5 g (rendement = 93%>) de 6-méthoxy-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-4,7-dione est obtenu et utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. SM-CL : MH+ = 322,08 ; t.r. = 11,26 min.
13.6) 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-4, 7-dione :
Le protocole est identique à celui décrit pour l'étape 1.5 de l'exemple 1, la 6-méthoxy- 2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazol-4,7-dione remplaçant la 2-(2,6-difluorophényl)- 5-méthoxy-l,3-benzothiazol-4,7-dione. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 167-168 °C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 8,76 (s, IH, H arom.) ; 8,09-8,16 (m, 3H, H arom.) ; 8,00-8,03 (m, IH, H arom.) ; 7,61-7,68 (m, 2H, H arom.); 7,30 (t, IH, NH.) ; 5,52 (s, IH, CH) ; 3,26 (m, 2H, CH2) ; 2,50 (m, 2H, CH2) ; 2,20 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 378,19 ; t.r. = 8,34 min.
Le composé de l'exemple 14 est obtenu de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 13, l'acide 2,5-difluorophénylboronique remplaçant l'acide 2-naphthalène boronique dans la troisième étape.
Exemple 14 : 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzothiazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. SM-CL : MH+ = 364,18 ; t.r. = 8,03 min.
Exemple 15 : 2-(2,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
15.1) 2,5-difluorobenzènecarbothioamide :
10 g (71,9 mmol) de 2,5-difluorobenzonitrile et 16,2 g (215,7 mmol ; 3 équivalents) de thioacétamide sont mis en solution dans 80 ml de diméthylformamide contenant 10% d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 100 °C pendant 48 heures. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur de la glace et un isoluble est filtré. Les eaux-mères sont extraites avec 3 fois 80 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques sont lavées avec 2 fois 50 ml d'eau. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur du sulfate de sodium et les solvants évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:2) et 10,8 g (rendement = 87%) de 2,5-difluorobenzènecarbothioamide sont obtenus. SM-CL : MH+ = 174,04 ; t.r. = 8,94 min.
15.2) Iodhydrate du 2,5-difluorobenzènecarbimidothioate de méthyle :
A 10,8 g (62 mmol) de 2,5-difluorobenzènecarbothioamide en solution dans 70 ml d'acétone sont ajoutés 5,9 ml (94,2 mmol ; 1,5 équivalents) d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 25 °C pendant 24 heures, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. L'iodhydrate du 2,5-difluorobenzène carbimidothioate de méthyle est obtenu (18,4 g ; rendement = 93%), après cristallisation dans de l'éther éthylique, sous forme de poudre beige. SM-CL : MH+ = 188,03 ; t.r. = 7,27 min.
15.3) 2-(2, 5-difluorophényl)-5-méthoxy-l , 3-benzoxazol- 7 -aminé :
1,1 g (33,3 mmol) de 4-méthoxy-2,6-dinitrophénol (obtenu selon la méthode décrite par P. Cotelle et J.-P. Catteau, Synth. Commun., 26, (1996), 4105-4112) sont dissous dans 100 ml d'éthanol. 710 mg (10%>) de palladium sur charbon sont ajoutés au mélange réactionnel qui est ensuite agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 heures. Puis l'hydrogène est chassé par un courant d'argon et une solution de 7 g (22,2 mmol ; 0,67 équivalents) d'iodhydrate du 2,5-difluorobenzène carbimidothioate de méthyle dans 60 ml d'éthanol est ajoutée goutte à goutte au mélange précédent. La réaction est maintenue sous agitation à 25 °C pendant 24 heures, puis le palladium est filtré, les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange acétate d'éthyle/heptane 1:2). 3,2 g (rendement de 52%>) de 2-(2,5-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzoxazol-7-amine sont ainsi obtenus sous forme de poudre beige. SM-CL : MH+ = 211,11 ; t.r. = 10,07 min.
15.4) 2-(2,5-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzoxazole-4, 7-dione :
A une solution de 2,04 g (7,38 mmol) de 2-(2,5-difluorophényl)-5-méthoxy- l,3-benzoxazol-7-amine dans 75 ml d'un mélange acétonitrile/eau 4:1 à -5 °C, sont ajoutés goutte à goutte 7 g (16,2 mmol ; 2,2 équivalents) de bis(trifluoroacétoxy)iodobenzène dissous dans 130 ml d'un mélange acétonitrile/eau 4/1. Après 1 heure d'agitation à -5 °C, 150 ml d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel et le produit formé est extrait avec 2 fois 300 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de sodium, puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol 98:2) et 200 mg (rendement de 10%>) de 2-(2,5-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzoxazole-4,7-dione sont obtenus sous forme d'une poudre jaune. SM-CL : MH+ = 292,07 ; t.r. = 9,98 min.
15.5) 2-(2, 5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl] amino -l , 3-benzoxa∑ole- 4, 7-dione :
Le protocole est identique à celui décrit pour l'exemple 1.5, la 2-(2,5-difluorophényl)- 5-méthoxy-l,3-benzoxazole-4,7-dione remplaçant la 2-(2,6-difluorophényl)-5-méthoxy- l,3-benzothiazol-4,7-dione. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 181-182 °C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,87-7,91 (m, IH, H arom.) ; 7,56-7,60 (m, 3H,
NH, H arom.) ; 5,43 (s, IH, CH) ; 3,26 (m, 2H, CH2) ; 2,50 (m, 2H, CH2) ; 2,18 (s, 6H,
2CH3).
SM-CL : MH+ = 348,24 ; t.r. = 7,80 min.
Les composés des exemples 16 à 23 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 15, le carbimidothioate de méthyle adéquat remplaçant l'iodhydrate du 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate de méthyle dans la troisième étape.
Exemple 16 : 2-(2-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 153-154 °C. SM-CL : MH+ = 390,02 ; t.r. = 7,93 min.
Exemple 17 : 2-(3-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 187-188 °C. SM-CL : MH+ = 390,06 ; t.r. = 8,03 min.
Exemple 18 : 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 181-182 °C. SM-CL : MH+ = 330,18 ; t.r. = 7,20 min.
Exemple 19 : 2-(3,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 187-188 °C. SM-CL : MH+ = 348,14 ; t.r. = 7,86 min. Exemple 20 : 2-(2,3-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 178-179 °C. SM-CL : MH+ = 348,30 ; t.r. = 7,84 min.
Exemple 21 : 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3- benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 200-201 °C. SM-CL : MH+ = 266,27 ; t.r. = 8,10 min.
Exemple 22 : 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 169-170 °C. SM-CL : MH+ = 340,23 ; t.r. = 8,20 min.
Exemple 23 : 2-benzyl-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 135-136 °C. SM-CL : MH+ = 326,22 ; t.r. = 7,82 min.
Les composés des exemples 24 à 26 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 15, le carbimidothioate de méthyle adéquat remplaçant l'iodhydrate du 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate de méthyle dans la troisième étape et la N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine remplaçant la N,N-diméthyléthylènediamine dans la dernière étape.
Exemple 24 : 2-(3-bromophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 169-170 °C. SM-CL : MH+ = 416,05 ; t.r. = 8,61 min.
Exemple 25 : 2-(3,5-difluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 182-183 °C.
SM-CL : MH+ = 374,12 ; t.r. = 8,03 min.
Exemple 26 : 5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 193-194 °C.
SM-CL : MH+ = 392,27 ; t.r. = 8,21 min.
Exemple 27: 2-(2,5-difluorophényl)-6-{ [2-(diméthylamino)éthyl] amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
27.1) 2-amino-5-méthoxybenzène-l,3-diol :
3,36 g (18,1 mmol) de 5-méthoxy-2-nitrobenzène-l,3-diol (obtenu selon le protocole décrit par J. F. Grove et coll., J. Chem. Soc. (1956), 1956-1963), sont dissous dans 50 ml d'éthanol. 336 mg (10%) de palladium sur charbon sont ajoutés au mélange réactionnel qui est ensuite agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 heures. Le palladium est filtré et le solvant évaporé sous pression réduite. Le 2-amino- 5-méthoxybenzène-l,3-diol est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.
27.2) 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy-l,3-benzoxazol-4-ol :
A une solution de 1,4 g (9,02 mmol) de 2-amino-5-méthoxybenzène-l,3-diol dans 80 ml d'éthanol sont ajoutés 2,8 g (9,02 mmol ; 1 équivalent) d'iodhydrate du 2,5-difluorobenzène carbimidothioate de méthyle en solution dans 20 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 78 °C pendant 5 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol 98:2) et 860 mg (rendement de 34%>) de 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy-l,3-benzoxazol-4-ol sont obtenus. SM-CL : MH+ = 278,15 ; t.r. = 10,49 min. 27.3) 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy-l,3-benzoxazole-4, 7-dione :
A une solution de 0,86 g (3,10 mmol) de 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy- l,3-benzoxazol-7-amine dans 30 ml d'un mélange acétonitrile/eau 4:1 à -5 °C, sont ajoutés goutte à goûte 2,9 g (6,81 mmol ; 2,2 équivalents) de bis(trifluoroacétoxy)iodo benzène dissous dans 75 ml d'un mélange acétonitrile/eau 4:1. Après 30 minutes d'agitation à -5 °C, 70 ml d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel et le produit formé est extrait par 2 fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de sodium, puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane/méthanol 99:1) et 475 mg (rendement = 53%>) de 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy-l,3-benzoxazole-4,7-dione sont obtenus sous forme d'une poudre jaune. SM-CL : MH+ = 292,10 ; t.r. = 9,97 min.
27.4) 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione :
Le protocole est identique à celui décrit pour l'étape 1.5 de l'exemple 1, la 2-(2,5-difluorophényl)-6-méthoxy- 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione remplaçant la
2-(2,6-difluorophényl)-5-méthoxy-l,3-benzothiazol-4,7-dione. Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 162-163 °C. RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ) : 7,91-7,95 (m, IH, H arom.) ; 7,58-7,62 (m, 2H, H arom.) ; 7,38 (t, IH, NH); 5,40 (s, IH, CH) ; 3,23 (m, 2H, CH2) ; 2,49 (m, 2H, CH2) ; 2,18 (s, 6H, 2CH3). SM-CL : MH+ = 348,26 ; t.r. = 7,80 min.
Les composés des exemples 28 à 44 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 27, le carbimidothioate de méthyle adéquat remplaçant l'iodhydrate du 2,5-difluorobenzenecarbimidothioate de méthyle dans la troisième étape.
Exemple 28 : 2-(2-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rose. Point de fusion : 147-148 °C.
SM-CL : MH+ = 390,12 ; t.r. = 7,94 min. Exemple 29 : 2-(3-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 174-175 °C. SM-CL : MH+ = 390,21 ; t.r. = 8,10 min.
Exemple 30 : 2-(3-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 174-175 °C. SM-CL : MH+ = 346,21 ; t.r. = 8,20 min.
Exemple 31 : 2-(4-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 181-182 °C. SM-CL : MH+ = 390,13 ; t.r. = 8,37 min.
Exemple 32 : 2-(3,5-dibromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 206-207 °C. SM-CL : MH+ = 468,03 ; t.r. = 8,74 min.
Exemple 33 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 169-170 °C. SM-CL : MH+ = 330,26 ; t.r. = 7,79 min.
Exemple 34 : 2-(3,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 176-177 °C. SM-CL : MH+ = 348,19 ; t.r. = 7,91 min.
Exemple 35 : 2-(2,3-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 178-179 °C.
SM-CL : MH+ = 348,25 ; t.r. = 7,84 min.
Exemple 36 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 188-189 °C.
SM-CL : MH+ = 366,17 ; t.r. = 8,06 min.
Exemple 37 : 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 165-166 °C.
SM-CL : MH+ = 404,13 ; t.r. = 8,67 min.
Exemple 38 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 151-152 °C.
SM-CL : MH+ = 340,20 ; t.r. = 8,19 min.
Exemple 39 : 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 163-164 °C.
SM-CL : MH+ = 424,12 ; t.r. = 8,36 min. Exemple 40 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre brune. SM-CL : MH+ = 402,26 ; t.r. = 7,78 min.
Exemple 41 : 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyI]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 181-182 °C.
SM-CL : MH+ = 372,27 ; t.r. = 7,70 min.
Exemple 42 : 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 172-173 °C.
SM-CL : MH+ = 394,08 ; t.r. = 8,19 min.
Exemple 43 : 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 178-179 °C.
SM-CL : MH+ = 378,17 ; t.r. = 8,21 min.
Exemple 44 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(l-naphtylméthyl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 153-154 °C.
SM-CL : MH+ = 376,24 ; t.r. = 8,42 min.
Les composés des exemples 45 à 59 sont obtenus de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 27, le carbimidothioate de méthyle adéquat remplaçant l'iodhydrate du 2,5-difluorobenzènecarbimidothioate de méthyle dans la troisième étape et la N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine remplaçant la N,N-diméthyléthylènediamine dans la dernière étape. Exemple 45 : 2-(2-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 123-124 °C. SM-CL : MH+ = 416,13 ; t.r. = 8,04 min.
Exemple 46 : 2-(3-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 163-164 °C. SM-CL : MH+ = 416,22 ; t.r. = 8,21 min.
Exemple 47 : 2-(3-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 161-162 °C. SM-CL : MH+ = 372,14 ; t.r. = 8,27 min.
Exemple 48 : 2-(4-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 165-166 °C. SM-CL : MH+ = 416,16 ; t.r. = 8,50 min.
Exemple 49 : 2-(3,5-dibromophényl)-6-[(2-pyrroIidin-l-yIéthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 202-203 °C. SM-CL : MH+ = 494,04 ; t.r. = 8,90 min. Exemple 50 : 2-(4-fluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 170-171 °C. SM-CL : MH+ = 356,24 ; t.r. = 7,92 min.
Exemple 51 : 2-(3,5-difluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 163-164 °C. ' SM-CL : MH+ = 374,20 ; t.r. = 8,02 min.
Exemple 52 : 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre noire. Point de fusion : 171-172 °C. SM-CL : MH+ = 392,17 ; t.r. = 8,20 min.
Exemple 53 : 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 171-172 °C. SM-CL : MH+ = 430,14 ; t.r. = 8,78 min.
Exemple 54 : 2-(4-éthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 176-177 °C. SM-CL : MH+ = 266,24 ; t.r. = 8,36 min. Exemple 55 : 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 153-154 °C. SM-CL : MH+ = 450,14 ; t.r. = 8,49 min.
Exemple 56 : 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre brune. SM-CL : MH+ = 428,27 ; t.r. = 7,90 min.
Exemple 57 : 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 198,5-199,5 °C.
SM-CL : MH+ = 398,26 ; t.r. = 7,93 min.
Exemple 58 : 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. Point de fusion : 173-174 °C.
SM-CL : MH+ = 404,16 ; t.r. = 8,33 min.
Exemple 59 : 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]- l,3-benzoxazole-4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre brune. Point de fusion : 171-172 °C.
SM-CL : MH+ = 382,15 ; t.r. = 7,95 min.
Le composé de l'exemple 60 est obtenu de façon analogue à celle décrite pour l'exemple 13, l'acide n-hexylboronique remplaçant l'acide 2-naphthalène boronique dans la troisième étape. Exemple 60 : 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-hexyl-l,3-benzothiazole- 4,7-dione :
Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre rouge. SM-CL : MH+ = 336,17 ; t.r. = 8,29 min.
Etude pharmacologique des composés de l'invention
Figure imgf000072_0001
i) Mesure de l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante Cdc25 C purifiée
L'activité phosphatase de la protéine MBP-Cdc25C est évaluée par la déphosphorylation du 3-O-méthylfluorescéine-phosphate (OMFP) en 3-O-méthylfluorescéine (OMF) avec une détermination de la fluorescence à 475 nm du produit de la réaction. Cet essai permet d'identifier des inhibiteurs de l'enzyme recombinante Cdc25. La préparation de la protéine de fusion MBP-Cdc25C est décrite dans la demande de brevet PCT WO 01/44467.
La réaction est réalisée en format de plaque 384 puits sous un volume final de 50 μl. La protéine MBP-Cdc25C (préparée comme décrit ci-dessus) est conservée dans le tampon d'élution suivant : 20 mM Tris-HCl pH 7,4 ; 250 mM NaCl ; ImM EDTA ; 1 mM de dithiotliréitol (DTT) ; 10 mM maltose. Elle est diluée à la concentration de 60 μM dans le tampon de réaction suivant : 50 mM Tris-HCl pH 8,2 ; 50 mM NaCl ; 1 mM DTT ; 20% glycérol. La mesure du bruit de fond est effectuée avec le tampon sans addition de l'enzyme. Les produits sont testés à des concentrations décroissantes à partir de 40 μM. La réaction est initiée par l'ajout d'une solution OMFP à 500 μM finale (préparée extemporanément à partir d'une solution stock 12,5 mM dans du DMSO 100% (Sigma #M2629)) . Après 4 heures à 30 °C dans une plaque 384 puits à usage unique, la fluorescence mesurée à DO 475 nm est lue à l'aide d'un lecteur de plaque Victor (EGG-Wallac). La détermination de la concentration inhibant de 50% la réaction enzymatique est calculée à partir de trois expériences indépendantes. Seules les valeurs contenues dans la partie linéaire de la sigmoïde sont retenues pour l'analyse de régression linéaire. ii) Mesure de l'activité tyrosine phosphatase de l'enzyme CD45 :
La mesure de l'activité tyrosine phosphatase de CD45 est basée sur la déphosphorylation par CD45 du peptide pp60c"src. Seul le domaine cytoplasmique de l'enzyme purifiée humaine CD45 (acides aminés 584 à 1281, poids moléculaire = 95 kDa) exprimé dans un système d'expression chez la levure est utilisé pour la mesure. Le substrat est un peptide synthétique basé sur la séquence du domaine régulateur négatif de pp60c"src. Le phosphate libéré est mesuré par un réactif du type vert de malachite.
La réaction est réalisée en format de plaque 384 puits avec un volume final de 20 μl. Le substrat pp60c"src (P-301, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA) est dilué à la concentration de 925 μM dans le tampon de réaction suivant : 50 mM Hépès pH 7,2 ;
I mM EDTA ; 1 mM de dithiothréitol (DTT) ; 0,05% de surfactant NP-40. La concentration finale de substrat est de 185 μM. Les produits candidats sont testés en gamme de concentrations décroissantes à partir de 160 μM. La réaction est initiée par l'ajout de CD45 (SE-135, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA) à 15 U/μl
(1 U = 1 pmol min) dilué en tampon de réaction. La concentration finale d'enzyme est de 1,75 U/μl. Après une incubation de 1 heure à 30 °C, le réactif BIOMOL Green
(AK-111, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA) est ajouté sous un volume de
50 μl / puits. Après 20 à 30 min pendant lesquelles la couleur se développe, l'absorbance à 620 nm est lue à l'aide d'un lecteur de plaque Victor2 (EGG-Wallac). La détermination de la concentration inhibant de 50 % la réaction enzymatique est calculée à partir de trois expériences indépendantes.
iii) Caractérisation de l 'activité anti-proliférative :
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur deux lignées de cellules humaines Mia-Paca2 et DU145 par les composés des exemples décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU145 (cellules humaines de cancer de la prostate) et Mia-PaCa2 (cellules humaines de cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Les cellules placées dans 80 μl de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10%o de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy- Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 μM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice CI5o. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10"2 M et utilisés en culture avec 0,1% DMSO en final.
Résultat des tests
a) Les composés des exemples 1 à 60 présentent une CI5o inférieure ou égale à 10 μM sur l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante Cdc25-C purifiée.
b) Les composés des exemples 1 à 60 présentent une CI5o inférieure ou égale à 10 μM sur la prolifération cellulaire des lignées Mia-Paca2.
c) Les composés des exemples 1 à 60 présentent une CI5o inférieure ou égale à 10 μM sur la prolifération cellulaire des lignées DU-145.

Claims

Revendications
1. Procédé de préparation d'un composé de formule générale ( II)\
Figure imgf000075_0001
(III)ι ou d'un composé de formule générale (111)2
Figure imgf000075_0002
(HI)2 dans lesquelles :
W représente un atome de soufre dans la formule générale (III)ι et un atome d'oxygène dans la formule générale (111)2,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, cycloalkyle, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 ou un radical -CHR35R36 dans lequel R35 et R forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un radical indanyle ou tétralinyle, ou encore R35 et R36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle saturé comptant de 5 à 7 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, les atomes d'azote dudit hétérocycle étant éventuellement substitués par des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et le radical benzyle, R1 pouvant aussi, lorsque W représente O, représenter en outre un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, X représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,
Y représentant un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou bien Y représentant un hétérocycle saturé comptant de 1 à 2 hétéroatomes choisis indépendamment parmi O, N et S et attaché au radical X par un chaînon N ou CH, ledit hétérocycle saturé comptant par ailleurs de 2 à 6 chaînons supplémentaires choisis indépendamment parmi -CHR -, -CO-, -NR8-, -O- et -S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore Y représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, xm radical alkoxy, xm radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR9 et un radical NR10Rπ, R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R10 et R11 représentant indépendamment des radicaux alkyle, Z représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,
R5 et R étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou -(CH2)n-OH dans lequel n représente un entier de 1 à 6, ou R5 représentant un radical alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou encore R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR12R13-, -O-, -S- et -NR14-, R12 et R13 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R14 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R14 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; ou encore R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR^R1 -, -O-, -S- et -NR17-, R15 et R16 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R17 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; et
R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cyano, amino, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 ou -CH2-NR21R22, ou bien R4 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR37R38, ou encore R4 représente un radical phényle possédant deux substituants qui forment ensemble un radical méthylènedioxy ou éthylènedioxy, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R19 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO NHR23 et xm radical 9- 9^ 93 9---L
NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R représentant indépendamment des radicaux alkyle, 90
R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R19 et R20 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR26R27-, -O-, -S- et
Figure imgf000077_0001
représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R28 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R28 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy,
R21 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR29 et un radical NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R représentant indépendamment des radicaux alkyle, 99
R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, 91 99 ou encore R et R formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR32R33-, -O-, -S- et 34 3 33 *
-NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R34 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R34 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R37 et R38 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R37 et R38 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR39R40-, -O-, -S- et -NR41-, R39 et R40 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R41 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R4 représente un radical -Œb-Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et en particulier de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR42R43, ou encore R4 représente un radical biphényle,
R42 et R43 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R42 et R43 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR44R45-, -O-, -S- et -NR46-, R44 et R45 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (A)
Figure imgf000078_0001
(A)
dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (III)ι ou (III)2 avec une aminé de formule générale R]R2NH dans un solvant protique.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule générale (III)ι ou (111)2 est tel que :
• R1 représente un radical -(CH2)-Z-NR5R6 ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ; et
• R4 représente un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle ou furannyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1 à 3) atomes halogènes ou par un radical NR37R38 ou encore R4 représente un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical phényle ou naphthyle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et de préférence de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy.
3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (III)3
Figure imgf000079_0001
ou d'un composé de formule générale (111)4
Figure imgf000079_0002
(III)4
dans lesquelles :
W représente un atome de soufre dans la formule générale (III)3 et un atome d'oxygène dans la formule générale (111)4,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, cycloalkyle, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 ou un radical -CHR35R36 dans lequel R35 et R36 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un radical indanyle ou ^ 3fi tétralinyle, ou encore R et R forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocycle saturé comptant de 5 à 7 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, N et S, les atomes d'azote dudit hétérocycle étant éventuellement substitués par des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et le radical benzyle, R1 pouvant aussi, lorsque W représente O, représenter en outre un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle ou alkoxy, X représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone, Y représentant un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons, ou bien Y représentant un hétérocycle saturé comptant de 1 à 2 hétéroatomes choisis indépendamment parmi O, N et S et attaché au radical X par un chaînon N ou CH, ledit hétérocycle saturé comptant par ailleurs de 2 à 6 chaînons supplémentaires choisis indépendamment parmi -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- et -S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R8 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore Y représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR9 et xm radical NR10Rπ, R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R10 et R11 représentant indépendamment des radicaux alkyle, Z représentant une liaison ou un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 5 atomes de carbone,
R5 et R6 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou -(CH2)n-OH dans lequel n représente un entier de 1 à 6, ou R5 représentant un radical alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle ou aralkoxycarbonyle et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou encore R5 et R6 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR12R13-, -O-, -S- et -NR14-, R12 et R13 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R14 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R14 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; ou encore R1 et R2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 8 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR15R16-, -O-, -S- et -NR17-, R15 et R16 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R17 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle ; et
R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cyano, amino, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 ou -CH2-NR21R22, ou bien R4 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué de 1 à 4 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR37R38, ou encore R4 représente un radical phényle possédant deux substituants qui forment ensemble un radical méthylènedioxy ou éthylènedioxy, R18 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R19 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, un radical haloalkyle, un radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR23 et un radical NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R25 représentant indépendamment des radicaux alkyle, R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R19 et R20 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR26R27-, -O-, -S- et -NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R28 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R28 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy,
R21 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi le groupe constitué par un atome halogène, un radical alkyle, xm radical haloalkyle, xm radical alkoxy, un radical haloalkoxy, un radical hydroxy, un radical nitro, un radical cyano, le radical phényle, un radical SO2NHR29 et un radical
NR R , R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, et R et R31 représentant indépendamment des radicaux alkyle, R22 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR 2R33-, -O-, -S- et -NR -, R et R représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R34 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R34 représentant un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle ou alkoxy, R37 et R38 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R37 et R38 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux -CR39R40-, -O-, -S- et -NR41-, R39 et R40 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R41 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; ou encore R4 représente un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et en particulier de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy ou NR42R43, ou encore R4 représente un radical biphényle,
R42 et R43 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R42 et R43 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle de 4 à 7 chaînons comportant de 1 à 2 hétéroatomes, les chaînons nécessaires pour compléter l'hétérocycle étant choisis indépendamment parmi les radicaux — CR 4R4 -, -O-, -S- et -NR46-, R44 et R45 représentant indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (K)
Figure imgf000082_0001
(K) dans laquelle W représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et R4 a la même signification que dans la formule générale (III)3 ou (III)4 avec une aminé de formule générale R]R2NH dans un solvant protique.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé de formule générale (111)3 ou (III) est tel que :
• R1 représente un radical -(CH2)-Z-NR5R6 ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ; et
• R4 représente un radical alkyle ou encore un radical phényle, pyridyle, thiényle ou furannyle éventuellement substitué par 1 à 4 (de préférence 1 à 3) atomes halogènes ou par un radical NR37R38 ou encore R4 représente un radical -CH2-Ar dans lequel Ar représente un radical phényle ou naphthyle éventuellement substitué de 1 à 4 fois (et de préférence de 1 à 3 fois) par des substituants choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy ou haloalkoxy.
5. Composé répondant à l'une des formules générales (ffl)ι, (111)2. (111)3 et (III)4 telles que définies dans les revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
- 2-(2,6-difluorophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(4-fluorophényl)- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(l-naphtyl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(l , 1 '-biphényl-4-yl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(4-butylphényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthylj amino } - 1 ,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3-bromophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3,5-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,3-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-benzyl-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3-bromophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l -yléthyl)amino]-l ,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3,5-difluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 5-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-bromophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(4-bromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(3,5-dibromophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } -2-(4-fluorophényl)- 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3,5-difluorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,3 -difluorophényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl]amino} -2-(4-éthylphényl)- 1 ,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl]amino} - 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,6-dichlorobenzyl)-6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} - 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl]amino} -2-(l -naphtylméthyl)- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(2-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3,5-dibromophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 2-(4-fluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(3,5-difluorophényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; - 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorophényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(4-bromo-3-méthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(4-éthylphényl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole-4,7-dione ;
- 2-(4-bromo-2-chlorophényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3 -benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ; - 2-(3,4-diméthoxyphényl)-6-[(2-pyrrolidin- 1 -yléthyl)amino]- 1 ,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 2-(l,3-benzodioxol-5-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzoxazole- 4,7-dione ;
- 6- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino} -2-hexyl- 1 ,3 -benzothiazole-4,7-dione ; ou sel d'un de ces derniers.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : - 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5- { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(2-naphtyl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 6-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-éthylphényl)-l,3-benzoxazole-4,7-dione ; ou sel d'un de ces composés.
7. Composé de formule générale (III)ι tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
- 2-(2,6-difluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2,5-dichlorothién-3 -yl)-5 - { [2-(diméthylamino)éthyl] amino } - 1 ,3 -benzothiazole- 4,7-dione ; - 2-(2,5-dichlorothién-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-2-(4-fluorophényl)-l,3-benzothiazole-4,7-dione ;
- 2-(4-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole-4,7-dione ; - 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-{[2-(diméthylamino)éthyl]amino}-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ;
- 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-[(2-pyrrolidin-l-yléthyl)amino]-l,3-benzothiazole- 4,7-dione ; ou sel d'un de ces derniers.
8. A titre de médicament, un composé choisi parmi les composés des revendication 5 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces composés.
9. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 5 à 7, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces composés, pour préparer un médicament destiné à traiter le cancer.
10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que le cancer est choisi parmi le cancer du sein, les lymphomes, les cancers du cou et de la tête, le cancer du poumon, le cancer du colon, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.
11. A titre de produit industriel nouveau, un composé de formule générale (A) tel que défini à la revendication 1, étant entendu toutefois que si W représente un atome de soufre alors R4 n'est pas méthyle, ou un sel de ce dernier.
12. A titre de produit industriel nouveau, un composé de formule générale (K) tel que défini à la revendication 3, étant entendu toutefois que si W représente un atome de soufre alors R4 n'est pas le groupe phényle, ou un sel de ce dernier.
PCT/FR2004/001578 2003-06-25 2004-06-24 Benzothiazole-4,7-diones et benzoxazole-4,7-diones substituees en position 5 ou 6 et leurs procedes de preparation Ceased WO2005000843A2 (fr)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2004251912A AU2004251912A1 (en) 2003-06-25 2004-06-24 Benzothiazole-4,7-diones and benzoxazole-4,7-diones with substituents in position 5 or 6 and method for production thereof
US10/562,949 US7335674B2 (en) 2003-06-25 2004-06-24 Benzothiazole-4,7-diones and benzoxazole-4,7-diones with substituents in position 5 or 6 and method for production thereof
CA002530662A CA2530662A1 (fr) 2003-06-25 2004-06-24 Benzothiazole-4,7-diones et benzoxazole-4,7-diones substituees en position 5 ou 6 et leurs procedes de preparation
MXPA06000217A MXPA06000217A (es) 2003-06-25 2004-06-24 Benzotiazol-4,7-dionas y benzoxazol-4,7-dionas con sustituyentes en la posicion 5 o 6 y procedimiento para su preparacion.
BRPI0411871-5A BRPI0411871A (pt) 2003-06-25 2004-06-24 processo de preparação de um composto, composto e utilização de um composto
JP2006516315A JP2007515383A (ja) 2003-06-25 2004-06-24 ５又は６位で置換されたベンゾチアゾール−４，７−ジオン及びベンゾオキサゾール−４，７−ジオン並びにその製造方法
EP04767434A EP1641789A2 (fr) 2003-06-25 2004-06-24 Benzothiazole-4,7-diones et benzoxazole-4,7-diones substituees en position 5 ou 6 et leurs procedes de preparation
IL172774A IL172774A0 (en) 2003-06-25 2005-12-22 Benzothiazole-4, 7-diones and benzoxazole-4, 7-diones with substituents in positions 5 or 6 and method for production thereof
NO20060124A NO20060124L (no) 2003-06-25 2006-01-09 Benzotiazol-4,7-Dioner og Benzoksazol-4,7-Dioner med Substituenter i 5- eller 6-stilling og metoder for deres fremstilling

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0307648A FR2856686A1 (fr) 2003-06-25 2003-06-25 Benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7-diones substituees en position 5 ou 6 et leurs procedes de preparation
FR03/07648 2003-06-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2005000843A2 true WO2005000843A2 (fr) 2005-01-06
WO2005000843A3 WO2005000843A3 (fr) 2005-05-26

Family

ID=33515381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2004/001578 Ceased WO2005000843A2 (fr) 2003-06-25 2004-06-24 Benzothiazole-4,7-diones et benzoxazole-4,7-diones substituees en position 5 ou 6 et leurs procedes de preparation

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7335674B2 (fr)
EP (1) EP1641789A2 (fr)
JP (1) JP2007515383A (fr)
KR (1) KR20060024814A (fr)
CN (1) CN1842522A (fr)
AR (1) AR044929A1 (fr)
AU (1) AU2004251912A1 (fr)
BR (1) BRPI0411871A (fr)
CA (1) CA2530662A1 (fr)
FR (1) FR2856686A1 (fr)
IL (1) IL172774A0 (fr)
MX (1) MXPA06000217A (fr)
NO (1) NO20060124L (fr)
RU (1) RU2006101980A (fr)
WO (1) WO2005000843A2 (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7495021B2 (en) 2001-12-27 2009-02-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Benzothiazole- and benzooxazole-4,7-dione, derivatives and their use as cdc25 phosphate inhibitors
US7795284B2 (en) 2004-11-05 2010-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic uses
FR2945532A1 (fr) * 2009-05-15 2010-11-19 Ipsen Pharma Sas Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
US8017637B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Ipsen Pharma S.A.S. Inhibitors of cdc phosphatases

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0215336A (pt) * 2001-12-27 2004-11-16 Scras Utilização de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composto, e composição farmacêutica
FR2856688B1 (fr) * 2003-06-25 2008-05-30 Sod Conseils Rech Applic PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX
US10689362B2 (en) * 2016-10-10 2020-06-23 Development Center For Biotechnology Quinoxaline compounds as type III receptor tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2825278A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-06 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
BR0215336A (pt) * 2001-12-27 2004-11-16 Scras Utilização de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composto, e composição farmacêutica

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7495021B2 (en) 2001-12-27 2009-02-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Benzothiazole- and benzooxazole-4,7-dione, derivatives and their use as cdc25 phosphate inhibitors
US7795284B2 (en) 2004-11-05 2010-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US8017637B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Ipsen Pharma S.A.S. Inhibitors of cdc phosphatases
FR2945532A1 (fr) * 2009-05-15 2010-11-19 Ipsen Pharma Sas Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25

Also Published As

Publication number Publication date
NO20060124L (no) 2006-01-20
WO2005000843A3 (fr) 2005-05-26
MXPA06000217A (es) 2006-04-11
US20060135573A1 (en) 2006-06-22
KR20060024814A (ko) 2006-03-17
AU2004251912A1 (en) 2005-01-06
IL172774A0 (en) 2006-04-10
EP1641789A2 (fr) 2006-04-05
BRPI0411871A (pt) 2006-08-08
CA2530662A1 (fr) 2005-01-06
JP2007515383A (ja) 2007-06-14
AR044929A1 (es) 2005-10-12
FR2856686A1 (fr) 2004-12-31
CN1842522A (zh) 2006-10-04
US7335674B2 (en) 2008-02-26
RU2006101980A (ru) 2006-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2178881B1 (fr) Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
CA2432417A1 (fr) Inhibiteurs de kinases dependantes des cylines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3)
EP1641453B1 (fr) Produit comprenant au moins un inhibiteur de phosphates cdc25 en association avec au moins un autre agent anti-cancereux
EP1401432A2 (fr) Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
EP1438039A2 (fr) Produit comprenant du mikanolide ou du dihydromikanolide en association avec un autre agent anti-cancereux
EP1831209B1 (fr) Inhibiteurs de phosphatases cdc25
EP1461326B1 (fr) Derives de benzothiazole- et benzoxazole-4,7-dione et leur utilisation comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
EP1641789A2 (fr) Benzothiazole-4,7-diones et benzoxazole-4,7-diones substituees en position 5 ou 6 et leurs procedes de preparation
EP1814879B1 (fr) Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
CA2751539A1 (fr) Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
FR2907120A1 (fr) Nouveaux derives imidazolones,leur preparation a titre de medicaments,compositions pharmaceutiques,utilisation comme inhibiteurs de proteines kinases notamment cdc7
EP1370255A2 (fr) Inhibiteurs de phosphatases cdc25
FR2834289A1 (fr) Derives de benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7- diones, leur preparation et leurs applications therapeutiques
EP1353926B1 (fr) Derives de mikanolide, leur preparation et leurs applications therapeutiques
FR2818278A1 (fr) Inhibiteurs de kinases dependantes des cyclines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3)
BE1021251B1 (fr) Derives de pyrrolidine-2,5-dione, compositions pharmaceutiques et methodes d'utilisation comme inhibiteurs de ido1
WO2012052668A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiophene, presentant une activite inhibitrice de la tnap
FR2945532A1 (fr) Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
FR2855520A1 (fr) Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200480024394.9

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 172774

Country of ref document: IL

Ref document number: 2006516315

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2530662

Country of ref document: CA

Ref document number: 1020057024694

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2006/000217

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 544602

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004251912

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004767434

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006101980

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006135573

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10562949

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057024694

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004767434

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10562949

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0411871

Country of ref document: BR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2004767434

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2004767434

Country of ref document: EP