WO2005003098A1 - Heterozyklisch substituierte pentanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer - Google Patents

Heterozyklisch substituierte pentanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer Download PDF

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Heike Schäcke
Manfred Lehmann
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Duy Nguyen
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to heterocyclically substituted pentanol derivatives, in particular pentanol derivatives substituted by quinazoline, quinoxaline, cinnoline, indazole, phthalazine, naphthyridine, benzothiazole, dihydroindolone, dihydroisoindolone, benzimidazole or indole, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory agents.
  • Anti-inflammatories of the general formula are from the prior art WO 00/32584, DE 100 38 639 A1 and WO 02/10143
  • the Ar radical comprising phthalides, thiophthalides, benzoxazinones or phthalazinones.
  • these compounds show active dissociations between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the non-steroidal glucocorticoids described so far, or at least have an equally good effect.
  • WO03 / 059899 discloses compounds in which Q represents an aromatic carbocyclic radical.
  • A represents an aryl, a benzyl or a phenethyl group, where the aryl, benzyl or phenethyl group may optionally be substituted by one or more radicals from the group -C-C 5 -A!
  • R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or, together with the carbon atom of the chain, a C 3 - C 6 cycloalkyl ring, R 3 is a CrC 3 alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated C 1 -C 3 - alkyl group,
  • B is a methylene group or a carbonyl group optionally substituted by a methyl or ethyl group and Q denotes a quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, indazolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl or benzothiazolyl group linked via any position, which may optionally be substituted by one or more radicals from the group CrC 5 -alkyl, C ⁇ -C 5 alkoxy, CC 5 alkylthio, -CC 5 perfluoroalkyl, halogen, hydroxy, cyano, nitro, or NR 4 R 5 , where R 4 and R 5 independently of one another hydrogen, Ci-Cs-alkyl or (CO ) -C 1 -C 5 alkyl, with the exception of phthalazinones, as well as their racemates or separately present stereoisomers, and, where appropriate, their physiologically tolerable salts.
  • the invention relates to compounds of the general formula I wherein
  • the invention relates to compounds of the general formula I in which R 3 is a CrCs alkyl group which is optionally independently substituted by one or more groups selected from halogen, hydroxyl or C 1 -C 3 alkoxy, or an optionally partially or completely fluorinated CrC 3 represents alkyl group.
  • a particular subject of the invention are compounds of the general formula
  • R 3 is a -C 3 alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated d-Cs alkyl group.
  • the CF 3 group and the C 2 F 5 group are preferred.
  • the CrC 5 or Ci-Ce alkyl groups can be straight-chain or branched and for a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl or n- Pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group.
  • a methyl or ethyl group is preferred.
  • C 1 -C 3 -alkyl group for example the partially or fully fluorinated straight-chain or branched following groups are suitable: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1 , 1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl. Of these, the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group are preferred.
  • a C 1 -C 5 perfluoroalkyl group is to be understood as a fully fluorinated straight-chain or branched alkyl group, such as CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , C 4 F 9 , C 5 Fn.
  • the alkyl radicals R 1 and R 2 can form a 3 to 6-membered ring together with the carbon atom of the chain.
  • the methyl or ethyl group is preferred for R 1 and R 2 .
  • Preferred alkyl radicals R 4 and R 5 are d-Cs-alkyl, it being possible for the C 1 -C 3 -alkyl group to be straight-chain or branched.
  • the C 5 -C 5 alkoxy groups in A and Q can be straight-chain or branched and for example for a methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy group.
  • a methoxy or ethoxy group is preferred.
  • the C 5 -C 5 -alkylthio groups in A and Q can be straight-chain or branched and for a methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, tert-butylthio or n -Pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group.
  • a methylthio or ethylthio group is preferred.
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • a fluorine, chlorine or bromine atom is preferred.
  • the NR 4 R 5 group can, for example, NH 2 , N (H) CH 3 , N (CH 3 ) 2 , N (H) (CO) CH 3 , N (CH 3 ) (CO) CH 3 , N [( CO) CH 3 ] 2 , N (H) CO 2 CH 3 , N (CH 3 ) CO 2 CH 3 , N (CO 2 CH 3 ) 2 .
  • Preferred acyl radicals R 4 and R 5 are (CO) -C 1 -C 3 alkyl, where the CC 3 alkyl radical can be straight-chain or branched.
  • the C 2 -C 6 or C 2 -C 5 alkenyl group is straight-chain or branched, for example vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl are suitable.
  • the C 2 -C 6 or C 2 -C 5 alkynyl group is straight-chain or branched, for example CC, propynyl, isopropynyl, butynyl, isobutynyl can be used.
  • cycloalkyl group for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl are suitable.
  • the C 8 -C 8 alkyl (C 3 -C 8 ) cycloalkyl group can be, for example, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl.
  • the chain is linked via the alkyl group.
  • the heterocyclyl group is not aromatic and can be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine.
  • Phenyl and naphthyl are suitable for an aryl group, and benzyl and homobenzyl are suitable for (C 1 -C 8 ) alkylaryl. If the aryl group is A, the phenyl group is preferred.
  • Heteroaryl includes, for example, furanyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazoyl, triazolyl, pyridyl and pyrimidyl; ,
  • (-CC 8 -alkyl) heteroaryl includes all combinations of the above definition of alkyl with monocyclic aromatic heterocycles, in particular the heterocycles mentioned by name.
  • the chain is linked via the alkyl group, which in turn is linked at any chemically possible position of the heterocycle.
  • the substituents of the groups in R 3 can be Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Ci-Ce-alkoxy, halogen, hydroxy, NR 4 R 5 .
  • the substituted aryl, benzyl or phenethyl groups bear 1-4 or 1-3 substituents on the ring, preferably 2 substituents.
  • Preferred are dC 5 alkyl, CrC 5 alkoxy, CrC 5 alkylthio, C 1 -C 5 perfluoroalkyl, halogen, hydroxy, -O- (CH 2 ) n -O-, -O- (CH 2 ) n -CH 2 -, -O-CH CH- and - (CH 2 ) n + 2 -.
  • the invention further relates to compounds of the formula 1 in which A denotes a phenyl radical, the substituents of which are selected from the group consisting of hydroxyl, dC 5 -alkoxy and halogen.
  • radical B the unsubstituted methylene group and the carbonyl group are preferred.
  • a special subject of the invention are compounds of formula 1 according to claim 1, in which B represents a methylene group optionally substituted by a methyl or ethyl group.
  • the invention relates to compounds according to Claim 1, in which Q denotes a benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl, indazolyl, dihydroindolonyl, linked via any position , Means dihydroisoindolonyl, benzimidazolyl or indolyl group.
  • the invention further relates to compounds of the formula I in which Q denotes a benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, indazolyl, phthalazinyl or a 1, 7 or 1, 8-naphthyridinyl group linked via any position.
  • Preferred residues Q are quinazoline, benzothiazole, naphthyridine, indazole, indolone, benzimidazole, and isoindolone.
  • Quinazoline, indazole and benzimidazole are particularly preferred.
  • the radical Q can be linked to the (NH) group of the chain via any ring carbon atom.
  • Preferred for the quinazoline ring, the quinoxaline ring, the cinnoline and the phthalazine ring are the 5- and 8-positions, for the naphthyridine ring the 3- and 5-positions and for the dihydroindolone, dihydroisoindolone, benzimidazole, indazole, indole and the benzothiazole ring the 7- and the 4-position.
  • Q “can be linked via any ring carbon atom or any position” means any in the sense of the invention chemically possible link between one of the carbon atoms of the heterocycle Q and the NH group of the compound of formula I.
  • Q can be substituted by one or more radicals from the group dC 5 -alkyl, dC 5 -alkoxy, dC 5 -alkylthio, dC 5 -perfluoroalkyl, halogen, hydroxy, cyano, nitro, or NR 4 R 5 , where R 4 and R 5 independently of one another hydrogen, d-Cs-alky! or can be (CO) -dC 5 alkyl.
  • dC 3 alkyl group Preferred are the dC 3 alkyl group, the -C 5 alkoxy group, the hydroxyl group, the d-Cs-perfluoroalkyl group and halogen atoms.
  • the dC 3 alkyl group, the hydroxyl group and halogen atoms are particularly preferred.
  • Another object of the present invention results from the meanings for A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , B and Q disclosed in the examples and all combinations possible therefrom.
  • the compounds of general formula I according to the invention can exist as different stereoisomers due to the presence of asymmetry centers. Both the racemates and the separately present stereoisomers belong to the subject of the present invention.
  • a particular subject of the present invention in terms of potency are the separately present stereoisomers, i.e. (+) - enantiomers and (-) - enantiomers.
  • the compounds of the general formula I are present as salts, this can be, for example, in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate, according to the person skilled in the art known methods can be obtained.
  • R 3 has the meaning given above and R 6 denotes a CrC 5 alkyl group and the three R 6 groups need not be the same, in the presence of a catalyst, for example fluoride salts or bases, such as alkali metal carbonates (J. Am. Chem Soc. 1989, 111, 393), to give the title compound (I).
  • a catalyst for example fluoride salts or bases, such as alkali metal carbonates (J. Am. Chem Soc. 1989, 111, 393), to give the title compound (I).
  • D-keto acids (II) can also be used to form compounds (V),
  • the acid (via) is used for coupling with an aminoquinazoline, aminoquinoxaline, aminocinnoline, aminoindazole, aminophthalazine, aminonaphthyridine, aminobenzothiazole, aminodihydroindolone, amoinodihydroisoindolone, aminobenzimidazole or aminoindole using a common activation reagent, e.g. Thionyl chloride, optionally in the presence of a catalyst such as dimethylaminopyridine, converted to the title compound (I).
  • a common activation reagent e.g. Thionyl chloride
  • a catalyst such as dimethylaminopyridine
  • B) for B a methylene group optionally substituted by methyl or ethyl
  • R 9 is a hydrogen atom, a dC 5 acyl group or alkoxy or
  • Aryloxycarbonyl group and Q has the meaning given above, implemented, the radical R 9 being split off or an intermediate oxazolidinone (see, for example, SJ Brickner, DK Hutchinson, MR Barbachyn, PR Ma ⁇ ninen, DA Ulanowicz, SA Garmon, KC Grega, SK Hendges , DS Toops, CW Ford, GE Zurenko J. Med. Chem. 1996, 39, 673) is cleaved, for example, with aqueous alkali metal hydroxides in order to obtain the title compound (I).
  • radicals R 1 -R 3 , A and B have the same meaning as given above.
  • Compound (XI) can be carried out with base catalysis, for example in the presence of tertiary amine bases or alkali metal carbonates or hydroxides, or with transition metal catalysis, for example palladium catalysis (JP Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, SL Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; JF Hartwig Acc. Chem. Res.
  • the title compound (I) can also be synthesized by reductive amination of a compound of the formula (XII), which can be obtained from compound (VI) by reduction or alkylation by methods known to the person skilled in the art, with Q-NH 2 , where, for example, sodium cyanoborohydride, Sodium triacetoxyborohydride or hydrogen under palladium catalysis as a reducing agent.
  • R 8 represents hydrogen, methyl or ethyl in accordance with the substituents defined for the methylene group in B.
  • the compounds of the general formula I are present as salts, this can be, for example, in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • the compounds according to the invention are present as racemic mixtures, they can be separated into the pure, optically active forms by methods of racemate separation familiar to the person skilled in the art.
  • the racemic mixtures can be separated into the pure isomers by chromatography on a self-optically active carrier material (CHIRALPAK AD®).
  • CHIRALPAK AD® self-optically active carrier material
  • the diastereoisomeric esters obtained can be separated by fractional crystallization or by chromatography.
  • the separated esters are then saponified to give the optically pure isomers.
  • mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used as the optically active acid.
  • glucocorticoid receptor glucocorticoid receptor
  • MR mineral corticoid receptor
  • PR progesterone receptor
  • AR androgen receptor
  • the compounds of the formula (I) substituted by quinazolines, quinoxalines, cinnolines, indazoles, phthalazines, naphthyridines, benzothiazoles, dihydroindolones, dihydroisoindolones, benzimidazoles and indoles described here show a high selectivity for the glucocorticoid receptor.
  • GR-mediated inhibition of the transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes and other pro-inflammatory factors is regarded as an essential molecular mechanism for the anti-inflammatory effect of glucocorticoids. This inhibition is caused by an interaction of the GR with other transcription factors, e.g. AP-1 and NF-kappa- B, (see Cato, ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996 for an overview).
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit the secretion of the cytokine IL-8 triggered by lipopolysacchard (LPS) in the human monocyte cell line THP-1.
  • the concentration of the cytokines in the supernatant was determined using commercially available ELISA kits.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the general formula I were tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in the rat and the mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). For this purpose, croton oil was applied topically to the ears in ethanolic solution. The test substances were also applied topically or systemically at the same time or two hours before the croton oil.
  • the ear weight was measured as a measure of the inflammatory edema, the peroxidase activity as a measure of the immigration of granulocytes and the elastase activity as a measure of the immigration of neutrophilic granulocytes.
  • the compounds of the general formula I inhibit the three above-mentioned inflammation parameters in this test both after topical and after systemic application.
  • glucocorticoid therapy One of the most common undesirable effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Basic Immunology, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the enzymes responsible for this and by free amino acids that result from the breakdown of proteins (catabolic effect of the glucocorticoids).
  • a key enzyme of the catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotranferase (TAT).
  • TAT tyrosine aminotranferase
  • the animals are sacrificed 8 hours after the administration of the test substances, the liver is removed and the TAT activity in the Homogenate measured.
  • the compounds of the general formula I do not induce tyrosine aminotransferase, or do so only to a small extent, in which they are anti-inflammatory.
  • the compounds of general formula I according to the invention can be used as medicaments for treatment or Prophylaxis of the following disease states in mammals and humans can be used:
  • the term "DISEASE” stands for the following indications:
  • Lung diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - Chronic obstructive lung diseases of any genesis, especially bronchial asthma - Bronchitis of different origins - All forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis, - All forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema - sarcoidosis and granulomatosis, especially Boeck's disease
  • rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - all forms of rheumatic diseases, especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia - Reactive arthritis - Inflammatory soft tissue diseases of other genesis - Arthritic symptoms in degenerative joint diseases (arthrosis) - Traumatic arthritis - Collagenosis of any genesis, eg systemic lupus erythematosus,
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - Nephrotic syndrome - All nephritis
  • Liver diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - acute liver cell disintegration - acute hepatitis of different origins, e.g. viral, toxic, drug-induced - chronically aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • gastrointestinal diseases that are associated with inflammatory , allergic and / or proliferative processes are associated: - regional enteritis (Crohn's disease) - colitis U Icerosa - gastritis - Refluxoesophagitis - Gastroenteritis of another genesis, e.g.
  • proctological diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - anal eczema - fissures - hemorrhoids - idiopathic proctitis (x) eye diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes are associated: - allergic keratitis, uveitis, ulceris, - conjunctivitis - blepharitis - neuritis nervi optici - chorioditis - ophtalmia sympathica (xi) diseases of the ear, nose and throat area, which are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - cerebral edema, especially tumor-related cerebral edema - multiple sclerosis - acute encephalomyelitis - meningitis - various forms of seizures, e.g. BNS convulsions (xiii ) Blood disorders that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: - Acquired hemolytic anemia - Idopathic thrombocytopenia 005/003098 20
  • Tumor diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - Acute lymphoblastic leukemia - Malignant lymphomas - Lymphogranulomatoses - Lymphosarcomas - Extensive metastases, especially in breast, bronchial and prostate cancer
  • Endocrine diseases that include inflammatory diseases , allergic and / or proliferative processes - Endocrine orbitopathy - Thyrotoxic crisis - Thyroiditis de Quervain - Hashimoto thyroiditis - Graves' disease
  • xvi organ and tissue transplantation, graft-versus-host disease
  • severe shock conditions e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • substitution therapy for: - congenital primary adrenal insufficiency, e.g. congenital adrenogenital syndrome - acquired primary adrenal insufficiency, e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, post-infectious, tumors, metastases etc.
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopitutitarianism - acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. post-infectious, tumors etc.
  • the suitable dose for the therapeutic effects in the abovementioned disease states is different and depends, for example, on the potency of the compound of the general formula I, the host, the mode of administration and the type and severity of the conditions to be treated, and the use as a prophylactic or therapeutic agent.
  • the invention further provides (i) the use of a compound of the formula I according to the invention or a mixture thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a DISEASE; (ii) a method of treating a DISEASE, the method comprising administering an amount of compound according to the invention, the amount suppressing the disease, and the amount of compound being given to a patient in need of such a medicament; (iii) a pharmaceutical composition for the treatment of a DISEASE, which treatment comprises one of the compounds according to the invention or their mixture and at least one pharmaceutical auxiliary and / or carrier.
  • the daily doses comprise a range from 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g of the compound according to the invention per kg of body weight.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg body weight.
  • a dose of 10 to 30,000 ⁇ g per kg body weight is preferred, more preferably a dose of 10 to 10,000 ⁇ g per kg body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • acute shock e.g. anaphylactic shock
  • single doses can be given that are clearly above the doses mentioned above.
  • the formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a manner known per se by adding the active substance with the carrier substances, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants customary in galenics,
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, granules, pastilles, suspensions, emulsions or solutions are particularly suitable for oral administration.
  • Appropriately prepared crystal suspensions can be used for intra-articular injection.
  • Aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used for intramuscular injection.
  • the new compounds in the form of suppositories, capsules, solutions (for example in the form of clysms) and ointments can be used both for systemic and for local therapy.
  • the pulmonary application of the new compounds can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds can be used as drops, ointments and tinctures in corresponding pharmaceutical preparations for local use on the eyes, external auditory canal, middle ear, nasal cavity and paranasal sinuses.
  • formulations in gels, ointments, fatty ointments, creams, pastes, powder, milk and tinctures are possible.
  • the dosage of the compounds of the general formula I should be 0.01% to 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention also includes the compounds of general formula I according to the invention as therapeutic active ingredients.
  • the invention furthermore relates to the compounds of the general formula I as a therapeutic active ingredient together with pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and carriers.
  • the invention also comprises a pharmaceutical composition which contains one or more of the pharmaceutically active compounds according to the invention or their mixture or their pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • reaction solution is refluxed for 5 hours over molecular sieve (4 A).
  • the mixture is partitioned between water and dichloromethane and extracted (CH 2 CI 2 ).
  • the combined organic phases are washed (sat. NaCl solution), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated.
  • chromatographic purification on silica gel with hexane / ethyl acetate (0-50%), 82 mg of 1- (quinoxalin-5-ylimino) -4- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -4-methyl-2- (trifluoromethyl) are obtained.
  • reaction mixture is partitioned between dichloromethane and water, the phases are separated, the aqueous phase is extracted with CH 2 Cl 2 , the combined organic phases are saturated. ⁇ aHCO 3 solution and sat. Washed NaCl solution and dried with Na 2 SO 4 . It is concentrated and chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate (20 to 50%).
  • the mixture is stirred at RT for a further 30 min and, after the addition of 4.09 g (58.9 mmol) of hydroxylammonium chloride in 19 ml of water, is heated to 125 ° C. over 45 min and is kept at this temperature for 5 min. After cooling and another hour, the precipitated light brown precipitate is filtered off, washed with water and dried. 3.0 g (15.0 mmol) of the hydroxylimine are obtained as an intermediate, which is concentrated in portions in 15 ml. Dissolve sulfuric acid at 60 ° C. After the addition is complete, the mixture is heated at 80 ° C. for 2 hours and at 90 ° C. for 4 hours. The mixture is allowed to cool and the solution is poured onto 100 g of ice.
  • the mixture is extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated, giving 1.27 g of the 3,6-difluoroanthranilic acid, which is reacted without further purification.
  • the 3,6-difluoroanthranilic acid is heated in 8 ml of acetic anhydride at 100 ° C. for 45 minutes. After cooling, the acetic acid and excess acetic anhydride formed are removed azeotropically with toluene in vacuo. The residue is mixed with 40 ml of a 25% ammonia solution while cooling with ice and stirred for 72 hours. It is diluted with water and acidified
  • Pentan-2-ol Analogous to example 3 are made from 84 mg of 4- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -4-methyl-1- (1-methyl-1H-indazol-4-ylamino) -2- (trifluoromethyl) pentan-2-ol 22 mg 4 - (5-Fluoro-2-hydroxyphenyl) -4-methyl-1- (1-methyl-1H-indazol-4-ylamino) -2- (trif!
  • Potassium hexamethyldisilazide added dropwise in toluene.
  • the temperature rose slightly to 27.5 ° C.
  • 200 ml of water and 400 ml of ethyl acetate were added to the reaction mixture, which was acidified to pH 4 with 10% sulfuric acid.
  • the organic phase is separated off and the aqueous phase is shaken once with ethyl acetate (200 ml).
  • the combined organic extracts are shaken with water and brine. After drying, filtering and spinning off the solvent, the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / hexane). 7.66 g (57.1%) of the desired compound are isolated.
  • Example 3 Analogously to Example 3, the desired product is obtained from 4- (3-fluoro-2-methoxyphenyl) -1- (1f7-indazol-4-ylamino) -4-methyl-2- (trifluoromethyl) pentan-2-ol.
  • 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): D 1.42 (3H), 1.59 (3H), 1.95 (1H), 2.85-2.95 (1H), 3.03-3.18 (2H), 5.15 (1H), 5.55 (1H), 5.80 (1H), 6.65 (1H), 6.70-6.80 (1H), 6.90 (1H), 6.90-7.13 (2H), 7.95 (1H), 9.80 (1H), 12.70 (1H) ,
  • reaction mixture is neutralized with 10% acetic acid. After removing the solvent, the residue is taken up in saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. It is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo and purification of the residue by means of preparative thin layer chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate (50% ethyl acetate), 24 mg (47%) of the product are obtained.
  • Trifluoromethyl-trimethylsilane in 95 ml THF is slowly mixed with 3.2 ml TBAF solution (1H in THF) at -70 ° C. It is stirred for 1 h at -70 ° C and 2 h at room temperature and a spatula tip is solid
  • Tetrabutylammonium fluorif (TBAF) added. After stirring for 1 h, the mixture is poured into 0.1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and brine, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. After chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate 0 ⁇ 10%), 4.55 g of the title compound is obtained as a yellow oil.
  • Example 2 Analogously to the preparation of Example 2, 125 mg of 5-amino-2-methyquinazoline and 237 mg of 4- (benz [1, 3] dioxol-4-yl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl-pentanal become receive the corresponding imine and reduce it to palladium on activated carbon. The reoxidation is accomplished by heating the product in air in the presence of palladium on activated carbon. 61 mg of the title compound are obtained.
  • Example 30 Analogously to the preparation of Example 30, the corresponding imine is made from 168 mg of 4-amino-1H-indazole and 383 mg of 4- (benz [1,3] dioxol-4-yl) -2-hydroxy-4-methyl-2 -trifluoromethyl-pentanal obtained and continue with 488 mg Sodium cyanoborohydride reduced to 240 mg of the title compound.
  • Example 30 Analogously to the preparation of Example 30, the corresponding imine is obtained from 100 mg of 7-amino-2-methylbenzothiazole (Libeer et al. Bull. Soc. Chim.Belg :, 1971; 80; 43-47) and 154 mg of 4- (Benz Obtained [1,3] dioxol-4-yl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl-pentanal and further reduced to 63 mg of the title compound with 63 mg of sodium cyanoborohydride.
  • Example 30 Analogously to the preparation of Example 30, the corresponding imine is obtained from 32 mg of 4-amino-1H-indazole and 75 mg of 4- (2,3-dihydrobenzofuranyl) -2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluoromethyl) pentanal and further reduced to 64 mg of the title compound with 134 mg of sodium cyanoborohydride.
  • a solution from 8.95 g (33.4mmol) of 2-diethylphosphono-2-ethoxyacetic acid ethyl ester in 30 ml of tetrahydrofuran are mixed with ice cooling within 19 minutes with 19 ml (38 mmol) of a 2 M solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran-heptane toluene and added for 15 minutes 0 ° C stirred.
  • a solution of 7.1 g (33.4 mmol) of 2- (3-chloro-2-methoxyphenyl) -2-methylpropanal in 27 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at 0 ° C. within 30 minutes.
  • Example 16 Analogously to Example 16, the desired product is obtained from 4- (3-chloro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluoromethyl) pentanal and 1 H-indazol-4-ylamine.
  • 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD): D 1.49 (3H), 1.68 (3H), 2.03 (1 H), 3.00 (1 H), 3.25 (1 H), 3.35 (1 H), 3.95 (3H), 5.60 (1H), 6.73-6.83 (2H), 7.03 (1H), 7.18 (1H), 7.30 (1H), 7.95 (1H).
  • Example 3 Analogously to Example 3, the desired product is obtained from 4- (3-chloro-2-methoxyphenyl) -1- (1H-indazol-4-ylamino) -4-methyl-2- (trifluoromethyl) pentan-2-ol.
  • 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD): D 1.50 (3H), 1.70 (3H), 2.03 (1H), 3.00 (1 H), 3.25 (1 H), 3.35 (1 H), 5.60 ( 1H), 6.73-6.83 (2H), 7.03 (1H), 7.18 (1H), 7.30 (1H), 7.95 (1H).
  • the first fraction obtained is 1.87 mg of 4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluoromethyl) pentan-1-ol and as the 2nd fraction 160 mg of 4- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluoromethyl) pentan-1-ol as colorless oils.
  • This product is taken up in a little chloroform, mixed with a spatula tip of manganese dioxide and stirred for 1 hour.
  • the manganese dioxide is filtered off, the filtrate is concentrated and the residue is chromatographed over a little silica gel with hexane / ethyl acetate 20-50%. 5 mg of the desired product are obtained.
  • Example 30 In analogy to the preparation of Example 30, the corresponding imine is obtained from 36 mg of 4-amino-1H-indazole and 90 mg of 4- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluoromethyl) Pentanal received and continue with 114 mg Sodium cyanoborohydride reduced to 54 mg of the title compound.
  • Example 30 Analogously to the preparation of Example 30, the corresponding imine is obtained from 32 mg of 4-amino-1H-indazole and 75 mg of 4- (2,3-dihydrobenzofuranyl) -2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluoromethyl) pentanal and further reduced to 64 mg of the title compound with 134 mg of sodium cyanoborohydride.
  • Example 30 In analogy to the preparation of Example 30, the corresponding imine is obtained from 82 mg of 4-amino-1H-indazole and 200 mg of 4- (4,5-difluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2- ( trifluoromethyl) pentanal obtained and further reduced to 155 mg of the title compound with 319 mg of sodium cyanoborohydride.
  • the mixture was stirred at room temperature for 16 h, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with water and dried (Na 2 SO 4 )
  • the concentrated intermediate is taken up in 200 ml of THF and 50 ml a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF is added.
  • the mixture is stirred for 2 hours, water is added, the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water and dried (Na 2 SO 4 ).
  • a solution of 15.04 g of 2-diethylphosphono-2-ethoxyacetic acid ethyl ester in 50 ml of tetrahydrofuran is mixed with ice cooling within 30 minutes with 30 ml of a 2 M solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran-heptane-toluene and stirred for 15 minutes at 0 ° C.
  • a solution of 10.2 g of 2- (4-chlorophenyl) -2-methylpropanal in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at 0 ° C. in the course of 30 minutes.
  • Example 30 In analogy to the preparation of Example 30, the corresponding imine is made from 158 mg of 4-amino-1H-indazole and 350 mg of 4- (4-chlorophenyl) -2-hydroxy -4-methyl-2- (trifluoromethyl) pentanal was obtained and 100 mg of the imine was further reduced with 216 mg of sodium cyanoborohydride to 68 mg of the title compound.
  • Methyl (2,6-dinitrophenyl) acetate 10.08 g (33.8 mmol) dimethyl 2- (2,6-dinitrophenyl) malonate are mixed in 54 ml glacial acetic acid with 2.7 ml perchloric acid and at 125 ° C heated to reflux. The resulting ethyl acetate was distilled off. The reaction is terminated after 90 minutes since, according to the DC control, there is no more starting material. The reaction mixture is poured onto ice water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic extracts are with 5% sodium hydrogen carbonate solution, with water and with brine shaken.
  • the solution is stirred at RT for 3 h, the reaction is terminated by adding phosphate buffer solution (1 M, pH 7) and extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water and sat. Washed NaCl solution and dried with Na 2 SO 4 . The crude product is filtered through silica gel with hexane / ethyl acetate.
  • (+) - 1,1,1-trifluoro-2-f (8-fluoro-2-methyl-cinazolin-5-ylamino) methyll-4- (3-methoxyphenyl) -4-methylpentan-2 -oil
  • Example 95 The compound prepared according to Example 95 is separated into its enantiomers on a chiral column (Chiralpak AD 20D, eluent hexane / isopropanol).
  • (+) - Enantiomer Example 97; (-) - Enantiomer: Example 98.
  • the compound was synthesized, starting from the corresponding precursors, analogously to that described in the examples above. In the last step, 32 mg (31.9%) of the desired compound were isolated.
  • the compound was removed by ether cleavage synthesized the compound described in Example 101.
  • the compound was obtained by ether cleavage of the compound described in the previous example with BBr 3 . 37.5 mg (69.7%) of the desired compound were isolated.

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Abstract

Die Erfindung betrifft durch Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Indazol, Phthalazin, Naphthyridin, Benzothiazol, Dihydroindolon, Dihydroisoindolon, Benzimidazol oder Indol substituierte Pentanolderivate der allgemeinen Formel (I) ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

Heterozyklisch substituierte Pentanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
Die Erfindung betrifft heterozyklisch substituierte Pentanol-Derivate, insbeson- dere durch Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Indazol, Phthalazin, Naphthyridin, Benzothiazol, Dihydroindolon, Dihydroisoindolon, Benzimidazol oder Indol substituierte Pentanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
Aus dem Stand der Technik WO 00/32584, DE 100 38 639 A1und WO 02/10143 sind Entzündungshemmer der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
bekannt, wobei der Ar-Rest Phthalide, Thiophthalide, Benzoxazinone oder Phthalazinone umfasst. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocortico- iden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
Weiterhin sind aus WO03/059899 Verbindungen bekannt, worin Q einen aromatischen carbozyklischen Rest darstellt.
Die Selektivität der Verbindungen des Standes der Technik gegenüber den anderen Steroidrezeptoren ist jedoch noch verbesserungsbedürftig. Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, deren Selektivität gegenüber den anderen Steroidrezeptoren verbes- sert ist. Diese Aufgabe wird von den Verbindungen gemäß der Patentansprüche gelöst. Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Cι-C5-A!kyl, C C5-Alkoxy, CrC5-Alkylthio, d-Cs-Perfluor- alkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrCs-Alkyl oder (COJ-CrCδ-Alkyl sein können, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3-C5-Cycloalkylring, R3 eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch einen oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder CrC3-Alkoxy substituierte C-i-Cs-Alkylgruppe, oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte CrC3-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C2-C-6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, (C1-C8-Alkyl)C3-C8-Cycloalkyl, (C C8-Alkyl)Aryl, oder (C Cs-Alky Heteroaryl B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Indazolyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, Benzothiazolyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Cι-C5-A!kyl, Cι-C5-Alkoxy, CrC5-Alkylthio, Ct-C5-Perfluor- alkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C5-Alkyl oder (CO)-Cι-Cδ-AIkyl sein können, wobei Phthalazinone ausgenommen sind, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
Phthalazinone wurden angesichts des Standes der Technik WO 98/54159 und WO 00/32584 ausgenommen. Sie ergeben sich durch die Definition in Anspruch 1 von Q = Phthalazin in Kombination mit dem möglichen Substituenten Hydroxy, da Hydroxyphthalazine in einem Tautomerengleichgewicht mit Phthalazinonen liegen.
Ein Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C-i-Cs-Alkyl, C-i- Cs-Alkoxy, Cι-C5-Alkylthio, Cι-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C5-AIkyl oder (CO)-C C5-AlkyI sein können,
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3- C6-Cycloalkylring, R3 eine CrC3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Cι-C3-Alkylgruppe,
B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Indazolyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, oder Benzothiazolyl- gruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe CrC5-Alkyl, Cι-C5-Alkoxy, C C5-Alkylthio, Cι-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-i-Cs-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können wobei Phthalazinone ausgenommen sind, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gege- benenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
Ein Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C-i-Cs-Alkyl, C-i- C5-Alkoxy, CrC5-Alkylthio, Cι-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-Cε-Alkyl oder (CO)-Cι-Cδ-Alkyl sein können, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3- C6-Cycloalkylring, R3 eine C-ι-C3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Cι-C3-Alkylgruppe, B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Indazolyl-, Naphthyridinyl-, oder Benzothiazolylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Cι-C5-Alkyl, Cι-C5-Alkoxy, C C5-Alkylthio, d-Cs-Perfluor- alkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder (CO)-CrC5-Alkyl sein können sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze
Ein Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch einen oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C-ι-C3-Alkoxy substituierte CrCs-Alkylgruppe, oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte CrC3-Alkylgruppe darstellt.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I worin R3eine Cι-C3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte d-Cs-Alkylgruppe ist. Bevorzugt sind die CF3-Gruppe und die C2F5-Gruppe.
Die CrC5-oder Ci-Ce-Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.
Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Cι-C3-AIkylgruppe kommen beispielsweise die teilweise oder vollständig fluorierten geradkettigen oder verzweigten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2-Difluorethyl, 1 ,1 ,1-Trifluorethyl, Tetra- fluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe.
Unter einer Cι-C5-Perfluoralkylgruppe ist eine vollständig fluorierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe zu verstehen wie z.B. CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5Fn.
Die Alkylreste R1 und R2 können zusammen mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen 3 bis 6-gliedrigen Ring bilden. Bevorzugt für R1 und R2 ist die Methyl- oder die Ethylgruppe. Als Alkylreste R4 und R5 sind d-Cs-Alkyl bevorzugt, wobei die Cι-C3-Alkyl- gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Die Cι-C5-Alkoxygruppen in A und Q können geradkettig oder verzweigt sein und zum Beispiel für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n- Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2- Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxy- gruppe ist bevorzugt.
Die Cι-C5-Alkylthiogruppen in A und Q können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2- Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Bromoder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Die NR4R5-Gruppe kann beispielsweise NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)CO2CH3, N(CH3)CO2CH3, N(CO2CH3)2, bedeuten.
Als Acylreste R4 und R5 sind (CO)-C-ι-C3-Alkyl bevorzugt, wobei der C C3-Alkyl- rest geradkettig oder verzweigt sein kann. Die C2-C6- oder C2-C5-Alkenylgruppe ist geradkettig oder verzweigt, es kommt beispielsweise Vinyl, Propenyl, isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl in Frage. Die C2-C6- oder C2-C5-Alkinylgruppe ist geradkettig oder verzweigt, es kommt beispielsweise C C, Propinyl, Isopropinyl, Butinyl, Isobutinyl in Frage. Für eine Cycloalkylgruppe kommen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cylohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, in Betracht. Die Cι-C8-Alkyl(C3-C8)Cycloalkylgruppe kann beispielsweise Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl sein. Die Verknüpfung mit der Kette erfolgt über die Alkylgruppe. Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Für eine Arylgruppe kommen Phenyl und Naphthyl, und für (Cι-C8)Alkylaryl Benzyl und Homobenzyl in Betracht. Wenn die Arylgruppe für A steht, ist die Phenylgruppe bevorzugt .
Heteroaryl umfasst beispielsweise Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazoyl, Triazolyl, Pyridyl und Pyrimidyl; .
(Cι-C8-Alkyl)Heteroaryl umfasst alle Kombinationen aus der oben gegebenen Definition von Alkyl mit monozyklischen aromatischen Heterozyklen, insbesondere den namentlich genannten Heterozyklen. Die Verknüpfung mit der Kette erfolgt über die Alkylgruppe, die ihrerseits an beliebiger chemisch möglicher Position des Heterozyklus verknüpft ist.
Die Substituenten der Gruppen in R3 können sein C-i-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-Ce-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR4R5.
Die substituierten Aryl, Benzyl- oder Phenethylgruppen tragen- am Ring 1-4 oder 1 - 3 Substituenten, bevorzugt 2 Substituenten. Die Substituenten für A können unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C-ι-C5-Alkyl, Cι-C5-Alkoxy, d-Cs-Alkylthio, C-p C5-PerfluoraIkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2- , -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- (wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind), oder NR4R5 (wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C5-AIkyl oder (CO)-C-ι-C5-Alkyl sind). Bevorzugt werden d-C5-Alkyl, CrC5-Alkoxy, CrC5-Alkylthio, C-ι-C5-Perfluor- alkyl, Halogen, Hydroxy, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- und - (CH2)n+2-. Besonders bevorzugt werden CrC5-Alkyl, Cι-C5-Alkoxy, Cι-C5-Alkylthio, C Cö- Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, -O-(CH2)n-O-, und -O-(CH2)n-CH2-. Insbesondere sind Verbindungen, deren Substituenten von A ausgewählt sind aus der Gruppe Cι-C5-AIkyl, Cι-C5-Alkoxy, C C5-Alkylthio, d-Cs-Perfluoralkyl, Halogen und Hydroxy ein Gegenstand der Erfindung. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, deren Substituenten von A ausgewählt sind aus der Gruppe -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH- und -(CH2)n+2-, bevorzugt -O-(CH2)n-O-, und -O-(CH2)n-CH2-. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1 , worin A einen Phenylrest bedeutet, dessen Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe Hydroxy, d-C5-Alkoxy und Halogen.
Folgende Definition und Substitutionsmuster am Ring A sind ein besonderer Gegenstand der Erfindung: 2,5-disubstituierte Phenylderivate und 2,4-disubsti- tuierte Phenylderivate.
Für den Rest B sind die unsubstituierte Methylengruppe und die Carbonylgruppe bevorzugt.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 , worin B für eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe steht.
Ein Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Indazolyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Indazolyl-, Phthalazinyl- oder eine 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinylgruppe bedeutet .
Bevorzugte Reste Q sind Chinazolin, Benzothiazol, Naphthyridin, Indazol, Indolon, Benzimidazol, und Isoindolon. Besonders bevorzugt sind Chinazolin, Indazol und Benzimidazol. Der Rest Q kann über jedes beliebige Ring-Kohlenstoffatom mit der (NH)- Gruppe der Kette verknüpft sein. Bevorzugt sind für den Chinazolinring, den Chinoxalinring, den Cinnolin- und den Phthalazinring die 5- und 8-Position, für den Naphthyridinring die 3- und 5-Position und für den Dihydroindolon-, Dihydroisoindolon-, Benzimidazol- Indazol-, Indol- und den Benzothiazolring die 7- und die 4-Position. Der Ausdruck, dass Q „über jedes beliebige Ring-Kohlenstoffatom oder jede beliebige Position verknüpft sein kann" bedeutet im Sinne der Erfindung jede chemisch mögliche Verknüpfung zwischen einem der Kohlenstoff-Atome des Heterozyklus Q und der NH-Gruppe der Verbindung der Formel I.
Q kann substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe d-C5- Alkyl, d-C5-Alkoxy, d-C5-Alkylthio, d-C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-Cs-Alky! oder (CO)-d-C5-Alkyl sein können.
Bevorzugt sind die d-C3-Alkylgruppe, die Cι-C5-Alkoxygruppe, die Hydroxy- gruppe, die d-Cs-Perfluoralkylgruppe und Halogenatome. Besonders bevorzugt sind die d-C3-Alkylgruppe, die Hydroxygruppe und Halogenatome.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ergibt sich aus den in den Beispielen offenbarten Bedeutungen für A, R1, R2, R3, R4, R5, B und Q und allen daraus möglichen Kombinationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf ihre Wirkstärke sind die getrennt vorliegenden Stereoisomere, d.h. (+)-Enantiomere und (-)-Enantiomere.
Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Phosphats, Pivalats, Maleats, Fumarats, Tartrats, Benzoats, Mesylats, Citrats oder Succinats sein, das nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden kann.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen aus WO98/54159, WO00/32584 und WO02/10143 können auch für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Für die Anknüpfung der für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristischen Benzothiazol- Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Indazol-, Phthalazin-, 1 ,7- und 1 ,8- Naphthyridin-, Dihydroindolon-, Dihydroisoindolon-, Benzimidazol- oder Indol- gruppe können folgende Verfahrensschritte durchgeführt werden:
A1) für B = CO
Figure imgf000011_0001
Eine D-Ketosäure der allgemeinen Formel (II), worin A, R1 und R2 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wird mit einem Aminobenzothiazol,
Aminochinazolin, Aminochinoxalin, Aminocinnolin oder Aminophthalazin Derivat (Q-NH2) ins D-Ketoamid (III), wobei A, R1 und R2die oben angegebene Bedeutung zukommt, in der dem Fachmann bekannten Weise übergeführt. Beispielsweise wird unter Verwendung von dehydratisierenden Kupplungsreagenzien, wie sie aus der Peptidchemie bekannt sind, z.B.
Dicyclohexylcarbodiimid oder 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide, oder durch vorgeschaltete Umwandlung der Säure in ein Säurechlorid, z.B. mit Thionylchlorid oder POCl3 und nachfolgende Umsetzung mit Q-NH2 das D-Ketoamid (III) erhalten.
Figure imgf000011_0002
Verbindung (III) wird entweder mit einer Alkylmetallverbindung R3-M, worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat und M für ein Alkalimetall (Lithium, Natrium oder Kalium) oder MgX oder ZnX mit X = Halogen (Chlor, Brom, lod), oder durch Reaktion mit Verbindung (IV),
(R6)3Si-R3 (IV)
wobei R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R6 eine CrC5-Alkylgruppe bezeichnet und die drei R6-Gruppen nicht gleich sein müssen, in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Fluorid-Salzen oder Basen, wie etwa Alkalicarbonaten (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393), zur Titelverbindung (I) umgesetzt.
A2) für B = CO
Figure imgf000012_0001
(H) 3. verseifen (Via) (I)
Alternativ können auch D-Ketosäuren (II) zu Verbindungen (V),
R Rx (V)
worin A, R1 und R2 wie oben beschrieben definiert sind und R7 d-C -Alkyl ist, nach den üblichen Methoden, z.B. mit Thionylchlorid in Methanol oder Ethanol oder mit Methyliodid und Alkalicarbonat, verestert werden und in Analogie zur Reaktionsfolge A1) von (IM) in (I) mit Alkylmetallverbindungen der Formel R3-M worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat und M für ein Alkalimetall (Lithium, Natrium oder Kalium) oder MgX oder ZnX mit X = Halogen (Chlor, Brom, lod) steht, oder mit (R6)3Si-R3 zur Verbindung (VI) umgesetzt werden.
Figure imgf000012_0002
(VI) Der Ester (VI) wird unter Standardbedingungen, etwa wäßriger Alkalihydroxidlösung, zur Säure (Via; R7 = H) verseift.
Die Säure (Via) wird zur Kupplung mit einem Aminochinazolin, Aminochinoxalin, Aminocinnolin, Aminoindazol, Aminophthalazin, Aminonaphthyridin, Aminobenzothiazol Aminodihydroindolon-, Amoinodihydroisoindolon-, Aminobenzimidazol- oder Aminoindol unter Verwendung eines gängigen Aktivierungsreagenzes, z.B. Thionylchlorid, gegebenenfalls in der Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin, zur Titelverbindung (I) umgesetzt.
B) für B = eine gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituierte Methylenqruppe
Figure imgf000013_0001
c) Rl R2 R3 ΝH2 A H ΝH-Q Λ AX
Figure imgf000013_0002
a)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder (VIII),
Figure imgf000013_0003
(VII) (VIII)
worin A, B und R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und LG eine beliebige Fluchtgruppe wie Halogenid oder Sulfonat bedeutet, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) oder (X) Q-NH-R9 Q-N=C=O (IX) (X)
worin R9 ein Wasserstoffatom, eine d-C5-Acylgruppe oder Alkoxy- oder
Aryloxycarbonylgruppe bedeutet und Q die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt, wobei der Rest R9 abgespalten oder ein intermediär gebildetes Oxazolidinon (vgl. z.B. S.J. Brickner, D.K. Hutchinson, M.R. Barbachyn, P.R. Maπninen, D.A. Ulanowicz, S.A. Garmon, K.C. Grega, S.K. Hendges, D.S. Toops, C.W. Ford, G.E. Zurenko J. Med. Chem. 1996, 39, 673) beispielsweise mit wäßrigen Alkalihydroxiden gespalten wird, um zur Titelverbindung (I) zu gelangen.
b) Ein anderer Weg besteht darin, Verbindungen der Formel (VII) oder (VIII) mit Stickstoffnucleophilen, beispielsweise Azid-Salzen oder Ammoniak umzusetzen, wobei sich im ersten Falle eine Reduktion in der dem Fachmann bekannten Weise, z.B. mit komplexen Hydrid reagenzien, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder durch eine Übergangsmetall-katalysierte Hydrogenolyse anschließt, um zu Verbindungen der Formel (XI) zu gelangen.
Figure imgf000014_0001
(XI)
Den Resten R1-R3, A und B kommt die gleiche Bedeutung wie oben angegeben zu.
C)
Verbindung (XI) kann unter Basenkatalyse, z.B. in Gegenwart tertiärer Aminbasen oder Alkalicarbonaten oder -hydroxiden, oder unter Übergangsmetallkatalyse, z.B. Palladiumkatalyse (J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, S.L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; J.F. Hartwig Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852), mit einem halogenierten Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Indazol, Phthalazin, Naphthyridin, Benzothiazol Dihydroindolon, Dihydroisoindolon-, Benzimidazol- oder Indol in die Titelverbindung (I) übergeführt werden.
d)
Schließlich lässt sich die Titelverbindung (I) auch durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (XII), die nach dem Fachmann bekannten Methoden aus Verbindung (VI) mittels Reduktion oder Alkylierung erhalten werden kann, mit Q-NH2 synthetisieren, wobei z.B Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Wasserstoff unter Palladium Katalyse als Reduktionsmittel in Betracht kommen.
Figure imgf000015_0001
R8 bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Ethyl gemäß der für die Methylengruppe in B definierten Substituenten.
Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Phosphats, Pivalats, Maleats, Fumarats, Tartrats, Benzoats, Mesylats, Citrats oder Succinats sein.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestem. Die erhaltenen diastereoisomeren Ester können durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch getrennt werden. Die getrennten Ester werden dann jeweils zu den optisch reinen Isomeren verseift. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron- Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur
Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR.
Darüber hinaus zeigen die hier beschriebenen durch Chinazoline, Chinoxaline, Cinnoline, Indazole, Phthalazine, Naphthyridine, Benzothiazole, Dihydroindolone, Dihydroisoindolone, Benzimidazole und Indole substituierten Verbindungen der Formel (I) eine hohe Selektivität für den Glucocorticoid- Rezeptor. So zeigt Beispiel 2 z.B. folgendes Profil: IC50(GR) = 1.8 nM; IC50(MR), lC5o(PR), IC50(AR) > 1 DM und die Verbindung aus Beispiel 52: IC50(GR) = 10 nM; ICso(MR), IC50(PR), IC50(AR) > 1 DM.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die antiinflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Trankriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa- B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato, ACB and Wade E, BioEssays 18, 371 -378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysacchard (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzellline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die antiinflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99- 108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosin- aminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie antiinflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Aufgrund ihrer antiinflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immun- suppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen verwendet werden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale - Bronchitis unterschiedlicher Genese - Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, - Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem - Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck (ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica - Reaktive Arthritis - Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese - Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) - Traumatische Arthritiden - Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still— Syndrom, Felty-Syndrom (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) - Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) - Psoriasis - Pityriasis rubra pilaris - Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. - Bullöse Dermatosen - Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, - Pruritus (z. B. allergischer Genese) - Seborrhoisches Ekzem - Rosacea - Pemphigus vulgaris - Erythema exsudativum multiforme - Balanitis - Vulvitis - Haarausfall wie Alopecia areata - Cutane T - Zeil - Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Nephrotisches Syndrom - Alle Nephritiden
(vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - akuter Leberzellzerfall - akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - regionale Enteritis (Morbus Crohn) - Colitis U Icerosa - Gastritis - Refluxoesophagitis - Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Analekzem - Fissuren - Hämorrhoiden - idiopathische Proktitis (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, - Konjunktivitis - Blepharitis - Neuritis nervi optici - Chorioditis - Ophtalmia sympathica (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Rhinitis, Heuschnupfen - Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
- Otitis media (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem - Multiple Sklerose - akute Encephalomyelitis - Meningitis - verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Erworbene hämolytische Anämie - Idopathische Thrombocytopenia 005/003098 20
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Akute lymphatische Leukämie - Maligne Lymphome - Lymphogranulomatosen - Lymphosarkome - Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Endokrine Orbitopathie - Thyreotoxische Krise - Thyreoiditis de Quervain - Hashimoto Thyreoiditis - Morbus Basedow
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response syndrome (SIRS) (xviii) Substitutionstherapie bei: - angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom - erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. - angeboren sekundäre Nebenieren Insuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus - erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
(xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: * - z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen, (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutischen Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung liefert weiterhin (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG; (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfasst, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfasst. Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln,
Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitet Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen verwendet werden. Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische Auftrag ung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01 % - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfasst ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehören zur Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen. Ebenfalls umfasst die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie darauf beschränken zu wollen. Die Synthesen von wichtigen Vorstufen, die im Rahmen des experimentellen Teils nicht offenbart sind, sind bereits Stand der Technik, und können zum Beispiel aus der WO 98/54159 , (WO 00/32584) oder WO 02/10143 entnommen werden. Experimenteller Teil Beispiel 1
Figure imgf000025_0001
4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(phthalazin-5-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol
4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl-pentanal 0.81 ml (8.67 mmol) Oxalylclorid werden in 15 ml Dichlormethan auf -60°C gekühlt und mit 1.6 ml (22.6 mmol) Dimethylsulfoxid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach 15 min werden 1.0 g (3.22 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)- 4-methyl-2-trifluoromethyl-pentan-1 ,2-diol (WO 00/32584) in 10 ml Dichlormethan zugeben und die Mischung wird für eine Stunde bei -60°C gerührt. Es werden 4.1 ml (29 mmol) Triethylamin zugegeben und man läßt die Mischung über 30 min auf RT erwärmen. Man gießt in 50 ml Wasser und extrahiert mit CH2CI2. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO ) und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-30 %) werden 600 mg des Produkts erhalten. 'H-NMR (CDCI3); δ = 1.38 (s, 3H), .47 (s, 3H), 2.23 (d, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 3.86 (s, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 9.05 (s, 1H).
Zu 70 mg (0.48 mmol) 5-Aminophthalazin (I.A. Shaikh, F. Johnson, A.P. Grollman J. Med. Chem.1986, 26, 1329-1340) in 2 ml Essigsäure werden 200 mg (0.65 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyI)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluoromethyl-pentanal in 5 ml Toluol gegeben. Die Reaktionslösung wird 6 Stunden zum Rückfluss unter Wasserabscheid ung erhitzt und weitere 4 Stunden über Molsieb (4 A) refluxiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und Reste Essigsäure werden durch azeotrope Codestillation mit Toluen beseitigt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0- 70 %) werden 40 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(phthalazin-5-ylimino)-2-(trifluormethyl)- pentan-2-ol erhalten. Zu 10 mg Imin in 10 ml Ethylacetat und 1 ml Triethylamin werden 20 mg Palladium auf Kohle gegeben und man schüttelt 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration vom Katalysator befreit und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 4 mg des gewünschten Produktes erhalten Η-NMR (CDCI3); δ = 1.44 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.07 (d, 1 H), 3.07 (d, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 3.24 (d, 1 H), 3.85 (s, 3H), 6.42 (d, 1 H), 6.76 (m, 2H), 7.11 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H).
Beispiel 2
Figure imgf000026_0001
4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methychinazolin-5-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol
5-Amino-2-methychinazoIin
12,7g (mmol) 2-Methyl-5-πitro-3H-chinazolin-4-on (M.T. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658) und 37,5g Phosphorpentachlorid werden in 75 ml Phosphorylchlorid über 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 14g 4-Chlor-2-methyl-5-nitrochinazolin, von denen 4.5 g (20.2 mmol) in 225 ml Ethylacetat und 22.5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 2 g Palladium auf Kohle zu und rührt bei Eiskühlung 4 Stunden unter einer Wasserstoff- atmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 200 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester-Ethanol (0-10%) werden 530 mg des Produkts erhalten.'H-NMR (CDCI3); δ = 2.87 (s, 3H), 4.52 (br., 2H), 6.77 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 9.40 (s, 1 H). 180 mg (0.48 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluor- methyl)pentanal und 50 mg 5-Amino-2-methychinazolin werden in 20 ml Dichlorethan und 2 ml Essigsäure unter kontinuierlichem langsamen Entfernen des Lösungsmittels über 5 Stunden auf 5 ml aufkonzentriert. Das restliche Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und Reste Essigsäure werden durch azeotrope Codestillation mit Toluen beseitigt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 58 mg 4-(5-Fluor-2- methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methychinazolin-5-ylimino)-2-(trifluormethyl)- pentan-2-ol erhalten. Zum Imin in 10 ml Ethylacetat und 1 ml Triethylamin wer- den 20 mg Palladium auf Kohle gegeben und man schüttelt 2 h unter einer
Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration vom Katalysator befreit und eingedampft. Man nimmt in 5 ml Chloroform auf und gibt 200 mg aktiviertes Mangandioxid zu und rührt 30 min. Es wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan- Essigester (0-70 %) werden 22 mg des Produkts erhalten. Η-NMR (CDCI3); δ = 1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.38 (d, 1 H), 2.77 (d, 1 H), 2,83 (s, 3H), 3.16 (dd, 1 H), 3.33 (dd, 1 H), 3.85 (s, 3H), 4.70 (br., 1 H), 6.05 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.88 (ddd, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.56 (t, 1H), 9.16 (s, 1 H).
Beispiel 3
Figure imgf000027_0001
4-(5-Fluor-2-hvdroχyphenyl)-4-methyl-1-(2-methvchinazolin-5-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol 103 mg (0.23 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1 -(2- methychinazoIin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol in 10 ml CH2CI2 werden bei 0 °C mit 5 ml 1 M Bortribromid-CH2Cl2-Lösung versetzt. Nach 10 h werden weitere 5 ml 1M Bortribromid-CH2CI2-Lösung zugegeben und bei Raumtemperatur wird der Ansatz nach 72 h in gesättigte NaHCO3 gegossen, 20 Minuten gerührt und mit CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Chromatographie mit Hexan-2-Propanol (0-20 %) an Kieselgel liefert 80 mg des Produkts.
Η-NMR (CDCI3); δ = 1.51 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.37 (d, 1 H), 2.81 (s, 3H), 2.91 (d, 1 H), 3.25 (dd, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 5.05 (br., 1 H), 6.20 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.23 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H).
Beispiel 4
Figure imgf000028_0001
4-(2.5-Difluorphenyl)-4-methyl-1-(2-methylchinazolin-5-ylamino)-2-
(trifluormethyl)-pentan-2-ol
4-(2,5-Difluoφhenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifIuormethyl-pentanal
5.4 g (15.5 mmol) 4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl- valeriansäureethylester (WO 02/10143) werden bei 0°C in Diethylether gelöst und innerhalb von 20 min mit 1.76 g (46.5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Man lässt bei RT 4 h lang rühren, gibt vorsichtig soviel gesättigte NaHCO3-Lösung zu, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird. Die Mischung wird mit Essigester verdünnt, noch 15 min gerührt und dann der gebildete Niederschlag abfiltriert. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (50 %). Man erhält 2.45 g 2,5-Difluorphenyl)-4- methyl-2-trifluormethyl-pentan-1 ,2-diol als schwach gelbliches kristallisierendes Öl. 800 mg (2.8 mmol) 4-(2,5-Difluorphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan- 1 ,2-diol werden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C 9.5 ml DMSO und 1.95 ml Triethylamin zugegeben. Die Lösung wird langsam mit 1.34 g (8.4 mmol) SO3-Pyridin-Komplex versetzt und 2 h bei 0°C gerührt. Die Mischung wird zwischen ges. Ammoniumchloridlösung und MTBE verteilt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit NaSO4 getrocknet. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/Essigester (30%). Man erhält 710 mg des gewünschten Produkts. 1H- NMR (CDCI3): δ = 1.41 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.39 (d, 2H), 3.02 (d, 1 H), 3.61 (s, 1 H), 6.84-7.18 (m, 3H), 9.23 (s, 1 H).
240 mg (0.84 mmol) 4-(2,5-Difluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentanal und 200 mg (1.26 mmol) 5-Amino-2-methyl-chinazolin werden zunächst analog Beispiel 2 umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) erhält man 80 mg 4-(2,5-Difluorphenyl)-4-methyl-1- (2-methylchinazolin-5-ylimino)-2-(trifIuormethyl)-pentan-2-ol, die in Essigester / Ethanol 1:1 wieder aufgenommen und mit 10 mg Palladium-Katalysator (10% auf Aktivkohle) unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) hydriert werden. Nach 5 Stunden bei RT wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Man nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf und setzt analog Beispiel 2 mit Braunstein um. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 15 mg des gewünschten Produkts als rotbraunen Film. MS (ESI): 440 (M+H); 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.29 (d, 1 H), 2.61 (d, 1 H), 2.79 (s, 3H), 3.19-3.35 (m, 2H), 3.61 (s, 1 H), 4.69-4.73 (m, 1 H), 6.00 (d, 1 H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.23 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 9.14 (d, 1 H).
Beispiel 5
Figure imgf000029_0001
4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methylbenzothiazol-7-ylamino)-2-
(trifluormethyl)-pentan-2-o!
200 mg (0,65mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyI-2- trifluoromethyl-pentanal und 126 mg (0,77 mmol) 7-Amino-2-methylbenzothiazol (Libeer et al. Bull.Soc.Chim.Belg.; 1971 ; 80; 43-47) werden in 8 ml Essigsäure über 5 h auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit 214 mg (1.01 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und lässt 16 h rühren. Nach der Zugabe von weiteren 100 mg (0.47 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 2 Stunden Rühren gibt man Toiuol zu und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase mit ges. Natriumhydrogencarbonat und ges. Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan- Essigester (0-50 %) werden 221 mg des Produkts erhalten. Η-NMR (CDCI3); δ = 1.45 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.78 (d, 1 H), 2.82 (s, 3H), 3.14 (s, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 3.28 (dd, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.84 (s, 3H), 4.23 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.96 (ddd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 7.42 (d, 1 H).
Beispiel 6
Figure imgf000030_0001
4-(5-Fluor-2-hvdroxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methylbenzothiazol-7-ylamino)-2- (trifluormethyl)pentan-2-ol
Analog zu Beispiel 3 werden 150 mg (0.13 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-1-(2-methylbenzothiazol-7-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol in 15 ml CH2CI2 mit 6.8 ml 1 M Bortribromid-CH2Cl2-Lösung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 102 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (CDCI3); δ = 1.50 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.31 (d, 1 H), 2.79 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.40 (dd, 1 H), 3.54 (dd, 1H), 6.02 (d, 1 H), 6.11 (br., 1H), 6.65 (dd, 1 H), 6.82 (ddd, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H).
Figure imgf000030_0002
1-(Chinoxalin-5-ylamino)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol Zu 80 mg (0.55 mmol) 5-Aminochinoxalin (J. Salon, V. Milata, N. Pronayova, J. Lesko Monatsh. Chem. 2000, 131, 293-299)in 2 ml Essigsäure werden 140 mg (0.46 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl- pentanal, gelöst in 5 ml Dichlorethan gegeben. Die Reaktionslösung wird 5 Stunden über Molsieb (4 A) refluxiert. Die Mischung wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und extrahiert (CH2CI2). Die vereinigten organischen Phasen werden gewaschen (ges. NaCl-Lösung), getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-50%) erhält man 82 mg 1-(Chinoxalin-5-ylimino)-4-(5-fluor- 2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol, die in 3 ml Methanol aufgenommen und mit 100 μl Essigsäure und 10 mg (0.26 mmol) NaBH versetzt werden. Die Reaktionsmischung wird 2 Tage bei RT gerührt, dabei werden zwei mal jeweils weitere 10 mg NaBH4 zugesetzt. Die Mischung wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und extrahiert (CH2CI2). Die vereinigten organischen Phasen werden gewaschen (ges. NaCl-Lösung), getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (10-50%) gereinigt. Man erhält 40 mg des gewünschten Produkts, das aus Hexan/Diethylether rekristallisiert werden kann. MS (ESI): 438 (M+H); 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.46 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.26 (d, 1 H), 2.80 (d, 1 H), 2.99 (s, 1 H), 3.22-3.49 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.07 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.91-6.99 (m, 1 H), 7.19 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.80 (d, 1 H).
Beispiel 8
Figure imgf000031_0001
1-(Chinoxalin-5-ylamino)-4-(5-fluor-2-hvdroxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)- pentan-2-ol
Analog zu Beispiel 3 werden 30 mg (68 μmol) 1-(Chinoxalin-5-ylamino)-4-(5- fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol, gelöst in 3 ml Dichlormethan mit 3 ml Bortribromid-Lösung (1 M in CH2CI2) umgesetzt und bei RT 24 h gerührt. Die Mischung wird zwischen Essigester und ges. NaHCO - Lösung verteilt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden gewaschen (ges. NaCl-Lösung), getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (20%) gereinigt. Man erhält 15 mg des gewünschten Produkts. MS (ESI): 424 (M+H); 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.46 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.28 (d, 1 H), 2.58 (d, 1H), 2.97 (br, 1H), 3.30-3.56 (m, 4H), 6.18 (d, 1H), 6.56 (dd, 1 H), 6.76-6.83 (m, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1H), 7.46 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.83 (d, 1H).
Beispiel 9
Figure imgf000032_0001
D-r(Chinoxalin-5-ylamino)methyll-1-(2-chlor-5-fluorphenyl)-D-(trifluormethyl) cvclobutanethanol
1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-Ω-hydroxy-π-(thfluormethyl)cyclobutanpropanal 3.1 g (8.7 mmol) 1-(2-Chlor-5-fluorphenyl)-D-hydroxy-D-(trifluormethyl) cyclobutanpropionsäureethylester (WO 02/10143) werden analog Beispiel 4 mit 990 mg (26.1 mmol) Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt. Man erhält 1.80 g 1-(2- Chlor-5-fluorphenyl)-D-(hydroxy)-D-(trifluormethyl)cyclobutanpropanol als schwach gelbliches Öl. In 20 ml Dichlormethan werden 493 μl (2.56 mmol) Oxalylchlorid vorgelegt. Bei -75°C werden 802 μl (11.3 mmol) DMSO und nach 15 min rühren eine Lösung von 800 mg (2.56 mmol) des 1-[(Chlor-5- fluorphenyl)-D-(hydroxy)-D-(trifluormethyl)cyclobutanpropanol in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Nach weiteren 15 min werden 2.20 ml (15.8 mmol) Triethylamin zugetropft und weitere 30 min bei -60°C und 30 min bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser beendet, die Phasen getrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit NaSO getrocknet. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/Essigester (30%). Man erhält 810 mg des gewünschten Produkts. MS (Cl): 342 (M+NH4); 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.74-1.92 (m, 1 H), 2.00-2.70 (m, 5H), 2.86 (d, 1 H), 3.19 (d, 1 H), 3.52 (s, 1 H), 6.79-6.93 (m, 1 H), 7.10-7.24 (m, 2H), 8.94 (s, 1 H).
Zu 325 mg (0.96 mmol) 5-Aminochinoxalin (J. Salon, V. Milata, N. Pronayova, J. Lesko Monatsh. Chem. 2000, 131, 293-299) in 3 ml Essigsäure werden 200 mg (0.64 mmol) 1-[2-Chlor-5-fluorphenyl)-G-hydroxy-D- (trifluormethyl)cyclobutanpro-panal in 2 ml Toluol gegeben und 24 h bei RT gerührt. Die Lösung wird zwischen Toluol und Wasser verteilt, die wässrige Phase mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO ) und das Lösemittel entfernt. Das rohe D-[(Chinoxalin-5-ylimino)methyl]-1-(2-chlor-5-fluorphenyl)-D-(trifluor- methyl)cyclobutanethanol wird in Methanol/Essigsäure 1 :1 aufgenommen und mit 100 mg (2.66 mmol) NaBH versetzt. Nach 6 Stunden rühren bei RT wird die Reaktion durch Zugabe von ges. NH4CI-Lösung abgebrochen und die Mischung mit Dichlormethan verdünnt. Nach Extraktion mit Dichlormethan werden die vereinigten organischen Phasen gewaschen (ges. NaCl-Lösung), getrocknet (Na2SO ) und die Lösemittel entfernt. Man erhält 280 mg Produkt als dunkelrotes Harz, das aus Hexan/Diethylether kristallisiert werden kann. MS (ESI): 454 (M+H).
Beispiel 10
Figure imgf000033_0001
4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-1.8-naphthyridin-5-ylamino)- 2-(trifluormethvP-pentan-2-ol 1-Amino-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)propan-2-ol 1.0 g (3.4 mmol) 2-[2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl-2-methylpropyl]-2- (trifluormethyl)oxiran (WO 00/32584) in 68 ml THF werden mit 1.1 g Natriumazid und 180 mg Ammoniumchlorid in 14 ml Wasser und 26 ml Ethanol 6 h unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-15 %) liefert 950 mg 1-Azido-4-(5-fluor-2- methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)propan-2-ol. Diese werden in 29 ml THF gelöst und bei 0 °C portionsweise mit 270 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach 1 h wird der Ansatz mit Essigester und Wasser behandelt und über Celite filtriert. Die Essigesterphase wird getrocknet (Na2SO ) und im Vakuum eingeengt. 920 mg Amin werden erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.4 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 2.15 (d, 1 H), 2.45 (d, 1 H), 2.55 (d, 1 H), 2.75 (d, 1 H), 2.80 (m), 3.8 (s, 3H), 6.8 (dd, 1 H), 6.9 (td, 1 H), 7.05 (dd, 1 H)
202 mg (1 ,13 mmol) 5-Chlor-2-methyl-1 ,8-naphthyridin (E.V. Brown, J. Org. Chem 1965, 1607-1609) werden zu 350 mg (1 ,13 mmol) 1-Amino-4-(5-fluor-2- methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol und 128 mg (1 ,13 mmol) DABCO gegeben. Man erhitzt die für 1 ,5 h auf 150°C. Nach Chromatographie der erkalteten Schmelze an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (0-10%) erhält man 385 mg gewünschtes Produkt. Η-NMR (CDCI3); δ = 1.46 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.72 (d, 1 H), 3.20 (d, 1 H), 3.38 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.86 (d, 1H), 6.77 (dd, 1 H), 6.92 (ddd, 1H), 7.08 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8.50 (d, 1H).
Beispiel 11
Figure imgf000034_0001
4-(5-Fluor-2-hvdroxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-1 ,8-naphthyridin-5-ylamino)- 2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
Analog zu Beispiel 3 werden mg (0.13 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4- methyl-1-(2-methyl-1 ,8-naphthyridin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol in 15 ml CH2CI2 mit ml 1M Bortribromid-CH2Cl2-Lösung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 102 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (CDCI3); δ = 1.50 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.31 (d, 1 H), 2.79 (d, 1 H), 2.80 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.40 (dd, 1 H), 3.54 (dd, 1H), 6.02 (d, 1 H), 6.11 (br., 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.82 (ddd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.18 (t, 1 H), 7. (d, 1 H).
Beispiel 12
Figure imgf000035_0001
1-(Cinnolin-5-ylamino)-4-(5-fluor-2-hvdroxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)- pentan-2-ol
240 mg (0.78 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluoromethyl-pentanal und 170 mg (1.17 mmol) 5-Aminocinnolin (J.R. Elkins, EN. Brown J. Heterocycl. Chem. 1968, 639-646) werden in 10 ml Dichlorethan gelöst. Man setzt 1 ml Essigsäure und 30 mg gepulvertes Molsieb (4 A) zu, und refluxiert 6 h über Molsieb (4 A). Die Reaktionsmischung wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. ΝaHCO3-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO getrocknet. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel mit Hexan/Essigester (20 bis 50%). Man erhält 70 mg 1-(Cinnolin-5-ylimino)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol, von dem 30 mg in THF aufgenommen und mit 10 mg ( 0.16 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 100 μl Essigsäure versetzt werden. Nach 6 h rühren bei RT verteilt man zwischen Wasser und CH2CI2 und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO getrocknet. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf, setzt eine Spatelspitze aktiviertes Mangandioxid hinzu und rührt 2 h bei RT. Dann wird der Braunstein abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester (20 bis 50%) chromatographiert. Man erhält 3.3 mg des gewünschten Produkts als roten Film. MS (ESI): 438 (M+H); 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.59 (dd, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1 H), 3.89 (s, 3H), 4.80-4.84 (m, 1 H), 6.47 (d, 1H), 6.83 (dd, 1 H), 6.91-6.99 (m, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.76-7.87 (m, 2H), 8.11 (d, 1 H), 9.08 (d, 1 H).
Figure imgf000036_0001
4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)- 2-(trifluormethyl)-pentan-2-o! 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin Zu einer Lösung von 3.35 g (20.25 mmol) Chloralhydrat und 21.27 g (149.7 mmol) Natriumsulfat in 72 ml Wasser wird eine 50°C warme Lösung von 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-Difluoranilin in 11 ml Wasser und 1.6 ml konz. Salzsäure (37%) gegeben, die bei dieser Temperatur vorher 1 h gerührt wurde. Man rührt weitere 30 min bei RT und erhitzt nach der Zugabe von 4.09 g (58.9 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in 19 ml Wasser über 45 min auf 125°C und hält diese Temperatur für 5 min. Nach dem Abkühlen und einer weiteren Stunde wird der ausgefallene hellbraune Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3.0g (15.0 mmol) des Hydroxylimins als Zwischenprodukt, die portionsweise in 15 ml konz. Schwefelsäure bei 60°C gelöst werden. Nach vollständiger Zugabe erhitzt man 2 Stunden auf 80°C und 4h auf 90°C. Man läßt abkühlen und gießt die Lösung auf 100g Eis. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-45 %) werden 1 ,2 g (7.1 mmol) des 4,7-Difluorisatins erhalten. Zum Isatin in 30 ml einer 1 molaren Natronlauge werden über 10 min 1.8 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid Lösung getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wird auf 0°C gekühlt und es werden 5 ml einer 4 molaren Salzsäure zugegeben und mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und erhält so quantitativ 1.27 g der 3,6-Difluoranthranilsäure, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird. Die 3,6-Difluoranthranilsäure wird in 8 ml Essigsäureanhydrid 45 min lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Essigsäure und überschüssiges Essigsäureanhydrid azeotrop mit Toluol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 40 ml einer 25%igen Ammoniaklösung verstzt und 72 Stunden gerührt. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit
Essigsäure an. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Die so erhaltenen 1 ,03 g (5.25 mmol) 5,8-Difluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on und 6 g Phosphorpenta- chlorid werden in 20 ml Phosphorylchlorid über 12 h auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält quantitativ 1.7g 4-Chlor-5,8-difluor-2-methylchinazolin, die in 60 ml Ethylacetat und 5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 600 mg Palladium auf Kohle zu und schüttelt 2 h (480 ml Wasserstoffaufnahme) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 100 ml Ethanol nachgewaschen wurde, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester- Ethanol (0-40 %) werden 550 mg 5,8-Difluor-2-methyIchinazolin erhalten. Zu 240 mg (1.3 mmol) 5,8-Difluor-2-methylchinazolin, 300 mg (1.13 mmol) 18- Krone-6 in 10 ml DMF werden 890 mg (13.7 mmol) Natriumazid gegeben und man erhitzt die Mischung über 8 h auf 125°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man chromatographiert an Kieselgel mit Ethylacetat und erhält 52 mg Produkt. H-NMR (CDCI3); δ = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 9.37 (s, 1 H).
Zu 200 mg (0.48 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal und 40 mg (0.23 mmol) 5-Amino-8-fluor-2- methylchinazolin werden in Dichlorethan 50 mg Natriumacetat, 0,05 ml Trifluoressigsäure und 0,1 ml Essigsäure gegeben. Man erhitzt unter Rückfluss und entfernt nach 4 Stunden das Lösungsmittel im Vakuum unter Zusatz von Toluol. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 58 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(8-fluor-2- methylchinazolin-5-ylimino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol erhalten. Zum Imin in 10 ml Ethylacetat und 1 ml Triethylamin werden 20 mg Palladium auf Kohle gegeben und man schüttelt 1 h unter einer Wassestoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration vom Katalysator befreit und eingedampft. Man nimmt in 5 ml Chloroform auf und gibt 200 mg aktiviertes Mangandioxid zu und rührt 30 min. Es wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 12 mg des Produkts erhalten. Η-NMR (CDCI3); δ = 1.46 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.37 (d, 1 H), 2.76 (d, 1 H), 2,90 (s, 3H), 3.13 (dd, 1 H), 3.27 (dd, 1 H), 3.85 (s, 3H), 4.50 (br., 1 H), 5.94 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.91 (ddd, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 9.16 (s, 1 H).
Beispiel 14
Figure imgf000038_0001
4-(5-Fluor-2-hvdroxyoxyphenyl)-4-methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin-5- ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol
Analog zu Beispiel 3 werden 20 mg (43 μmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4- methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol in 4 ml CH2CI2 mit 2 ml 1M Bortribromid-CH2Cl2-Lösung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/2-Propanol (10 %) werden 17 mg des Produkts erhalten. Η-NMR (CDCI3); δ = 1.50 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.35 (d, 1 H), 2.86 (s, 3H), 2,90 (d, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.36 (dd, 1 H), 4.72 (br., 1 H), 6.08 (dd, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 6.68 (ddd, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
Beispiel 15
Figure imgf000038_0002
N-(2-Methylchinazolin-5-yl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentansäureamid 104 mg (0.41 mmol) 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxopentansäure (WO 00/32584) und 100 mg (0.63 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin in 2 ml DMF werden bei RT unter Argon mit 102 mg (4.49 mmol) Dicyclohexylcarbo- diimid versetzt. Man lässt 3 Sunden bei Raumtemperatur rühren, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet (Na2SO4). Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70%) werden 64.9 mg N-(2-MethylchinazoIin-5-yl)-4-(5- fluor-2-methoxyphenyI)-4-methyl-2-oxopentansäureamid erhalten, die in 2.2 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt werden. Die Lösung wird mit 0.18 ml (Trifluormethyl)trimethylsilan und 243 mg Cäsiumcarbonat versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das eingeengte Zwischenprodukt wird in 2 ml THF aufgenommen und 100 μl einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid werden zugegeben. Man rührt 30 Minuten, gibt Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-65%) werden 14.7 mg Produkt erhalten. Η-NMR (CDCI3); δ = 1.44 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.85 (d, 1H), 2.91 (s, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (t, 1 H), 8.05 (d, 1H), 9.08 (s, 1 H), 9.12 (s, 1H).
Beispiel 16
Figure imgf000039_0001
4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluor- methvQpentan-2-ol 154 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal und 80 mg 1Η-lndazol-4-ylamin (v. Auwers Chem.Ber., 1920, 53, 1213) werden in 10 ml Toluol und 1,5 ml Essigsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Ethylacetat und Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, die Ethylacetatphase zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat(1.5+1) werden 172 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-yIimino)-4-methyl- 2-(trifluormethyl)pentan-2-ol erhalten. MS(EI+): 423/424. 148 mg Imin werden in 5 ml Methanol und 0.5 ml Essigsäure gelöst, mit 60 mg Natriumcyanoborhydrid vereinigt, 2 Stunden bei 0°C und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Ethylacetat und Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, die Ethylacetatphase zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat(1.5+1) werden 130 mg 4- (5-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indazoI-4-ylamino)- 4-methyl-2-(trifluor- methyl)pentan-2-ol erhalten. MS(EI+): 425/426, Η-NMR (CDCI3); δ = 1.45 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.27 (d, 1 H), 2.78 (d, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 3.35 (d, 1H), ), 3,85 (s, 3H), 5.67 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 7.12 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.86 (br, 1 H).
Beispiel 17
Figure imgf000040_0001
4-(5-Fluor-2-hvdroxyphenyl)-1-(1Hindazol-4-ylamino)-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentan-2-ol
Analog zu Beispiel 3 werden 127 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1H- indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol mit 10 ml 1M Bortribromid-CH2Cl2-Lösung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (40%) werden 60 mg 4-(5-FIuor-2-hydroxyphenyI)-1-(1H- indazol-4-ylamino)- 4-methyl -2-(trifluormethyI)pentan-2-ol erhalten. Fp.: 164- 165°C, MS(EI+): 411/412 Η-NMR (D6-DMSO); δ = 1.37 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.92 (d, 1 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.03-3.18 (2H), 5.16 (t(br), 1 H), 5.58 (d, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.85 (ddd, 1H), 6.95 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.75 (s, 1 H), 12.7 (s, 1 H) Beispiel 18
Figure imgf000041_0001
4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1-methyl-1Hindazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)pentan-2-ol
154 mg 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal und 91 mg 1-Methyl-1 H-indazoI-4-ylamin (Sureau Chimia, 1961, 15, 195) werden wie im Beispiel 15 beschrieben zu 4-(5-Fluor-2- methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1-methyl-1H-indazol-4-yIimino)-2- (trifluormethyl)pentan-2-ol umgesetzt MS(EI+): 437/438 und weiter mit Natriumcyanoborhydrid zu 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-1-(1-methyl- 1 Hindazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol reduziert. MS(EI+): 439/440, Η-NMR (CDCI3); δ = 1.46 (s, 3Η), 1.59 (s, 3H), 2.27 (d, 1 H), 2.77 (d, 1H), 3.05- 3.20 (3H), 3.38 (d, 1 H), 3.82 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.60 (d, 1 H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (dd, 1 H), 6.95 (ddd, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.75 (s, 1 H).
Beispiel 19
Figure imgf000041_0002
4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-1-(1-methyl-1/-/-indazol-4-ylamino)-2- (trif!uormethy!)pentan-2-ol Analog Beispiel 3 werden aus 84 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1- (1-methyl-1H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol 22 mg 4-(5-Fluor- 2-hydroxyphenyl)-4-methyl-1-(1-methyl-1H-indazol-4-ylamino)-2- (trif!uormethyl)pentan-2-ol erhalten Fp.: 193-194°C, MS(El+): 425/426, Η-NMR (D6-DMSO); δ = 1.40 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.91 (d, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.09-3.20 (2H), 3.90 (s, 3H), 5.26 (t(br), 1H),), 5.62 (d, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 6.85 (ddd, 1 H), 6.99-7.05 (2H), 7.93 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H) Beispiel 20
Figure imgf000042_0001
4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-2Hindazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)pentan-2-ol 154 mg 4-(5-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-
(trifluormethyl)pentanal und 91 mg 2-Methyl-2H-indazol-4-ylamin (Sureau Chimia, 1961 , 15, 195) werden wie im Beispiel 15 beschrieben zu 4-(5-Fluor-2- methoxyphenyl)- 4-methyl-1-(2-methyl-2/V-indazol-4-ylimino)-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentan-2-ol umgesetzt [ Fp.: 92-94 , MS(EI+): 437/438] und weiter mit Natriumcyanoborhydrid zu 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4~methyl-1- (2-methyl-2W-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol reduziert. MS(EI+): 439/440, Η-NMR (CDCI3); δ = 1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.30 (d, 1 H), 2.75 (d, 1 H), 3.14 (d, 1H), 3.29 (d(br), 1H), 3.33 (s(br), 1H), 3.75 (s(br), 1H), 3.85 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 5.55 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.95-7 07 (2H), 7.10 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1H), 7.66 (s, 1 H)
Beispiel 21
Figure imgf000042_0002
4-(5-Fluor-2-hydroχyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-2/-/-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)pentan-2-ol
Analog Beispiel 3 werden aus 132 mg 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1- (2-methyl-2Hindazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol 100 mg 4-(5- Fluor-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-2Η-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)pentan-2-ol erhalten Fp.: 182°C, MS(EI+): 425/426, Η-NMR (D6- DMSO); δ = 1.40 (s, 3Η), 1.55 (s, 3H), 1 .93 (d, 1H), 2.89 (dd, 1H), 3.05-3.17 (2H), 4.07 (s, 3H), 5.00 (t(br), 1H), 5.38 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.72-6.90 (4H), 6.99 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)
Figure imgf000043_0001
4-(2.5-Difluorphenyl)-1-(1/-/-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan- 2-ol Analog Beispiel 3 werden 207 mg (0.73 mmol) 4-(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy- 4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal mit 150 mg (1.10 mmol) 1 H-lndazol-4-ylamin (v. Auwers Chem.Ber., 1920, 53, 1213) umgesetzt. Man erhält 110 mg 4-(2,5- Difluorphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylimino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol. 50 mg (0.12 mmol) davon werden analog Beispiel 7 mit 27 mg (0.72 mmol) NaBH reduziert. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (20- 30%) erhält man 18 mg des gewünschten Produkts. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): D = 1.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.27 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 3.23-3.38 (m, 2H), 5.67 (d, 1H), 6.83-7.01 (m, 3H), 7.08-7.18 ( , 2H), 7.89 (s, 1H)
Figure imgf000043_0002
4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hvdroxy- N-(7/y-indazol-4-yQ-4-methyl-2-(trifluor- methvQpentansäureamid 122 mg 4-Dimethylaminopyridin werden in der Wärme in 3 ml Sulfolan® gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0.0525 ml Thionylchlorid vereinigt. Nach 45 Minuten bei Raumtemperatur wird mit 192 mg 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)- 2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentansäure (WO 98/54159) versetzt und erneut 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 90 mg 7H-lndazol- 4-ylamin (v. Auwers Chem.Ber., 1920, 53, 1213) versetzt , 1 Stunde auf 80°C erwärmt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat vereinigt Die Ethylacetatphase wird viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (50%) werden 150 mg 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-N-(7H-indazol-4-yl)- 4-methyl -2- (trifluormethyl)pentansäureamid erhalten. MS(EI+): 499/501 Η-NMR (D6- DMSO); δ = 1.38 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.17 (d, 1 H), 3.10 (d, 1 H), 3.83 (s, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.97 (d, 1 H), 7.03 (d, 1H), 7.08 (s, 1 H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.45 (s, 1 H), 13.1 (s, 1H)
Beispiel 24
Figure imgf000044_0001
4-(4-Brom-2-hvdroxyphenyl)-2-hydroxy-N-(7 -/-indazol-4-yl)-4-methyl-2-(trifluor- methvDpentansäureamid
Analog Beispiel 3 werden aus 100 mg 4-(4-Brom-2-methoxyphenyI)-2-hydroxy- N-( /-/-indazol-4-yl)- 4-methyl -2-(trifluormethyI)pentansäureamid 55 mg 4-(4- Brom-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-N-(7H-lndazol-4-yl)- 4-methyl -2-(trifluor- methyl)pentansäureamid erhalten. MS(EI+): 485/487, 1H-NMR (D6-DMSO); δ = 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.23 (d, 1 H), 3.15 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 13.12 (s, 1 H)
Beispiel 25
Figure imgf000044_0002
4-(5-Fluor-2-methoxyoxyphenyl)-4-methyl-1-(7-fluor-2-methylchinazolin-5- ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol 5-Amino-7-fluoro-2-methychinazolin
17 g (70,5 mmol) 3,6-Difluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd (L. Florvall, I Fagervall, L.-G- Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151) , 9,2 g Acetamidin Hydrochlorid, 13,4g Kaliumcarbonat und 10,4 g Molekularsieb (4A) werden in 70 ml Butyronitril zusammengegeben. Man erhitzt unter heftigem Rühren 17 Stunden auf 145°C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-70%) erhält man 4,5 g 7-FIuoro-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin. 1g (3,82 mmol) 7-Fluoro-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 74 ml Toluen gelöst und auf -70°C gekühlt. Über 30 min werden 9,5 ml (11 ,4 mmol) einer 1 ,2 M Disobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung auf -40°C erwärmen und rührt 4 Stunden bei -40°C. Es wird langsam Wasser zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Cellite entfernt wird. Man trennt die Phasen, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan- Essigester (0-100%) werden 64 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (CDCI3); δ = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H), 6.50 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 9.23 (s, 1 H). Zu 22 mg (0.07 mmol) 4-(5-Fluor~2-methoxyphenyI)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)-pentanal und 11 mg (0.06 mmol) 5-Amino-7-fluor-2- methylchinazolin in 4 ml Toluen werden 0.1 ml Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Cellite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so roh erhaltene 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-1 -(7-fluor-2-methylchinazolin-5- ylimino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol wird in 8 ml Ethylacetat in 5 ml Ethylacetat und 0.5 ml Triethylamin werden 20 mg Palladium auf Kohle gegeben und man schüttelt 1 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration vom Katalysator befreit und eingedampft. Man nimmt in 5 ml Chloroform auf, gibt 50 mg aktiviertes Mangandioxid zu und rührt 20 min. Es wird über Cellite filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 18 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (CDCI3); δ = 1.47 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.44 (d, 1 H), 2.70 (d, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.15 (dd, 1 H), 3.30 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3H), 4.97 (br., 1 H), 5.83 (dd, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.92 (ddd, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 8.98 (s, 1 H).
Beispiel 26
Figure imgf000046_0001
4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(6-methyl-1Hindazol-4-ylamino)-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentan-2-o!
Analog Beispiel 16 wird aus 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal und 6-Methyl-1 H-indazol-4-ylamin (v. Auwers Chem.Ber., 1920, 53, 1213) das gewünschte Produkt erhalten. 1H-NMR (CD3OD); δ = 1.45 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.78 (d, 1 H), 3.01 (d, 1 H), 3.21 (d, 1 H), 3.86 (s, 3H), 5.96 (s, 1 H), 6.93 (m, 2H), 7.14 (dd, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H).
Figure imgf000046_0002
4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(2-methylchinazolin-5-ylamino)-4-methyl-2- (trifluormetyl)pentan-2-ol
2, 6-Difluoranisol
20 g (153,74 mmol) 2,6-Difluorphenol werden in 200 ml Aceton gelöst und unter Stickstoff mit 42,5 g (307,48 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zugabe von 19,1 ml Methyliodid (2 Equivalente) wird dreineinhalb Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Filterrückstand mit Aceton gewaschen und das Filtrat bis zur trockene einrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat Hexan) chromatographiert. Es werden 17,27 g (77,9 %) des gewünschten Produkts erhalten. Es ist zu beachten, dass das Produkt leicht flüchtig ist. Die Badtemperatur sollte 30° C nicht überschreiten und das Vakuum des Rotationsverdampfers ist anzupassen.
2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-methylpropannitril
10 g (69,39 mol) 2,6-Difluoranisol werden in 200 ml Toluol gelöst und bei
Raumtemperatur mit 5,75 g (83,27 mmol) Isobuttersäurenitril versetzt. Innerhalb von 35 Minuten werden 166,5 ml einer 0,5 molaren Lösung von
Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol zugetropft. Dabei erfolgt ein leichter Temperaturanstieg auf 27,5° C. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser und 400 ml Ethylacetat versetzt und mit 10%iger Schwefelsäure bis pH 4 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat geschüttelt (200 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole geschüttelt. Nach dem Trocknen, Filtrieren und dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 7,66 g (57,1 %) der gewünschten Verbindung.
2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-methylpropanal
7,66 g (39,64 mmol) des oben beschriebenen Nitrils werden in 158 ml Toluol gelöst. Bei -65 bis -60°C werden innerhalb von 40 Minuten 49,5 ml einer 1,2 molaren Lösung von DIBAH in Touluol zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur wird begonnen, 493 ml einer 10%igen L-(+)~
Weinsäurelösung zuzutropfen. Nach 100 Millilitern ist die Temperatur auf -10° C gestiegen. Der Rest der Weinsäurelösung wird schnell zugegeben und der Ansatz zwei Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 400 ml Diethylether geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole geschüttelt, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der erhaltene Rückstand (7,8 g = 102 %) wird roh in die nächste Stufe eingesetzt. (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpent-2-ensäureethylester Zu einer Lösung von 9,87 g (39,75 mmol) 2-Ethoxy- phosphonoessigsäuretriethylester in 40 ml absolutem THF werden bei 0° C 21 ,3 ml einer 2 molaren LDA-Iösung in THF zugetropft. Nach 30minütigem Rühren bei 0° C werden 7,8 g (39,75 mmol) 2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- methylpropanal, gelöst in 26 ml THF, zügig bei 0° C zugetropft. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Da Reaktinsgemsich wird auf Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoloiert werden 8,39 g (68,2 %) der gewünschten Verbindung.
(E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpent-2-ensäure
8,39 g (27,03 mmol) (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpent-2- ensäureethylester werden mit 270 ml einer 1 N NaOH in Ethanol/Wasser (2:1) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand zweimal mit je 150 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und nach DC Kontrolle verworfen. Die Wasserphasen werden mit conz. Salzsäure bis pH 3 angesäuert und zweimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand (5,89 g = 77,2 %) roh in die nächste Stufe eingesetzt.
4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure 5,89 g (20,86 mmol) (E/Z)-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpent-2-ensäure werden bei Raumtemperatur mit 126 ml einer 1 molaren Schwefelsäure versetzt und nach Zugabe von 21 ml Eisessig 15 Stunden bei 90° C Badtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eisbadkühlung vorsichtig (schäumt stark) mit festem Kaliumcarbonat bis pH 9 versetzt. Es wird zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und nach DC verworfen. Die vereinigten Wasserphasen werden mit conc. Salzsäure bis pH 4 angesäuert und zweimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Da der Rückstand noch Essigsäure enthält, wird er zweimal mit je 100 ml Toluol abrotiert. Der verbleibende Rückstand (4,14 g = 78,1 %) wird roh in die nächste Stufe eingesetzt.
4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäurethylester
4,14 g (16,28 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure werden in 97 ml Ethanol gelöst, mit 1,79 ml Schwefelsäure versetzt und vier Stunden am Rückfluß gekocht. Das Ethanol wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand vorsichtig mitgesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung bis pH 9 versetzt. Es wird zweimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und anschließend mit Sole gewaschen. Nach Trocken, Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Einrotieren des Lösemittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 4,16 g (90,6 %) der gewünschten Verbindung.
4-(3-F!uor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-2-trimethylsilyloxy- pentansäureethylester
4,16 g (14,74 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyI)-4-methyl-2-oxo- pentansäureethylester werden in 24 ml THF gelöst und bei 0° C mit 2,51 g (17,68 mmol) (Trifluormethyl)-trimethylsilan und 36,1 mg Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Nach zweieinhalb Rühren zwischen 0 und 5° C wird der Ansatz auf 50 ml Eiswassergegossen. Es wird zweimal mit je 150 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wie üblich aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 5,24 g (83,8 %) der gewünschten Verbindung erhalten.
4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-2-trimethylsilyloxy- pentan-1-ol 5,24 g (12,34 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-2- trimethylsilyloxy-pentansäurethylester werden in 45 ml Diethylether gelöst und bei 0 bis 5° C portionsweise mit 936,9 mg (24,69 mmol) LiAIH4 versetzt. Nach viereinhalbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter Eisbadkühlung vorsichtig mit gesättigter NaHCO3 versetzt, eine Stunde in der Kälte und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem üblichen Aufarbeiten werden 4,11 g (87,1 %) eines Gemisches aus der gewünschten Verbindung und der Verbindung erhalten, bei der der Silylether gewandert ist. Das Gemisch wird roh in die nächste Stufe eingesetzt werden.
4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan-1,2-diol 4,11 g (10,75 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-2- trimethylsilyloxy-pentan-1-oI werden in 61 ml THF gelöst, mit 3,39 g (10,746 mmol) Bu4NF trihydrat versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden wie üblich mit Wasser und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen, Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Einrotieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 2,71 g (81 ,4 %) der gewünschten Verbindung.
4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-triflυormethyl-pentanal In einen ausgeheizten Kolben werden 765 mg (6,03 mmol) Oxalylchlorid in 13 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei -78° C werden 0,855 ml DMSO, gelöst in 2,5 ml Dichlormethan, zugetropft und der Ansatz fünf Minuten nachgerührt.
Anschließend werden 1 ,7g (5,48 mmol) 4-(3-FIuor-2-methoxyphenyl)-4-methyl- 2-trifluormethyl-pentan-1 ,2-diol, gelöst in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 15minütigem Rühren wird der Ansatz vorsichtig mit 3,79 ml (27,40 mmol) Triethylamin versetzt, fünf Minuten bei -78° C gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur kommen lassen. Es werden 20 ml Wasser zugegeben und der Ansatz eine weiter Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase einmal mit 100 ml Dichlormethan geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1%iger Schwefelsäure, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole gewaschen. Nach dem üblichen Prozedere werden 1 ,617 g (96,2 %) des Aldehyds erhalten, der roh in die nächste Stufe eingesetzt wird. Analog Beispiel 25 wird aus 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyI)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal und 5-Amino-2-methylchinazolin das gewünschte Produkt erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): D = 1.45 (3H), 1.57 (3H), 2.35 (1 H), 2.75 (1 H), 2.82 ( 3H), 3.00-3.40 (3H), 4.00 (3H), 4,75 (1H), 6.10 (1H), 6.90-7.02 (2H), 7.05-7.18 (1H), 7.25 (1H), 7.55 (1H), 9.10 (1H).
Beispiel 28
Figure imgf000051_0001
4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1f/-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluor- methyl)pentan-2-ol Analog Beispiel 16 wird aus 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal und 1 H-lndazol-4-ylamin das gewünschte Produkt erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): D = 1.49 (3H), 1.60 (3H), 2.30 (1H), 2.71 (1H), 3.18 (1 H), 3.30 (1H), 4.05 (3H), 5,75 (1H), 6.85 (1 H), 6.90-7.20 (4H), 7.80 (1H).
Beispiel 29
Figure imgf000051_0002
4-(3-Fluor-2-hvdroxyphenyl)-1-(1 -/-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentan-2-ol
Analog Beispiel 3 erhält man aus 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-(1f7-indazol-4- ylamino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol das gewünschte Produkt.1H- NMR (300 MHz, DMSO-d6): D = 1.42 (3H), 1.59 (3H), 1.95 (1H), 2.85-2.95 (1H), 3.03-3.18 (2H), 5.15 (1H), 5.55 (1H), 5.80 (1H), 6,65 (1H), 6.70-6.80 (1H), 6.90 (1H), 6.90-7.13 (2H), 7.95 (1H), 9.80 (1H), 12.70 (1H).
Figure imgf000052_0001
2-f(5-Chlor-1H-indazol-4-ylamino)-methvn-1 ,1 ,1-trifluor-4-(3-fluor-2- methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol 5-Chlor-4-nitro-1 H-indazol
In 100 mL Essigsäure werden 2.24 g (12 mmol) 4-Chlor-2-methyl-3- nitrophenylamin, hergestellt nach Literatur (Mori et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 4859ff. sowie Brand und Zöller, Chem. Ber. 1907, 3324ff.), gelöst. Bei 10°C werden 6.0 mL einer 2 molaren wässrigen Natriumnitritlösung zugetropft. Man gibt anschließend die Suspension innerhalb von 15 Minuten zur siedenden Essigsäure (150 mL) zu und lässt das Reaktionsgemisch 4 Stunden refluxieren. Nach Entfernen der Essigsäure im Vakuum nimmt man den Rückstand in Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung auf. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt (1.81 g, 76%) weiter umgesetzt.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.65 (d, 1H), 7.97 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 13.97 (s, 1 H). 5-Chlor- 1 H-indazol-4-ylamin Eine Lösung aus 5-Chlor-4-nitro-1 H-indazol (872 mg, 4.41 mmol) wird mit 150 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach 45 Minuten wird der Katalysator über eine Fritte abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in 200 mL Ethylacetat aufgenommen und erwärmt. Nach erneutem Absaugen und Einengen des Filtrats erfolgt die Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (100-33% Hexan). Man erhält 296 mg (40% der Theorie) des Produkts. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.97 (s, 2H), 6.66 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 12.83 (s, 1 H). 2-[(5-Chlor-1 H-indazol-4-ylimino)-methyl]-1 , 1 , 1-trifluor-4-(3-fluor-2- methoxyphenyl)-4-methyl-pentan-2-ol
Eine Lösung aus 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluor- methylpentanal (278 mg, 0.9 mmol) und 5-Chlor-1 H-indazol-4-ylamin (121 mg, 0.72 mmol) in 20 mL Xylol wird mit Titan(IV)ethylat (0.42 mL, 2.0 mmol) versetzt und für 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Xylol abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (30-100% Ethylacetat) gereinigt. Man erhält 123 mg (37% der Theorie) des Produkts. 1 H-NMR(400 MHz, CDCI3): δ = 1.43 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.38 (d, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 3.94 (d, 3H), 4.91 (s, 1H), 6.41-6.52 (m, 2H), 6.90 (d, 1 H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 10.26 (br, 1 H). 2-[(5-Chlor-1H-indazol-4-ylamino)-methyl]-1, 1, 1-trifluor-4-(3-fluor-2' methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol Eine Lösung aus 2-[(5-Chlor-1H-indazol-4-ylimino)-methyl]-1 ,1 ,1-trifluor-4-(3- fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol (49 mg, 0.11 mmol) in 5.0 mL Methanol wird mit 15 mg Natriumborhydrid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden innerhalb 4 Tagen insgesamt 300 mg Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger Essigsäure neutralisiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat aufgenommen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum sowie Reinigung des Rückstands mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (50% Ethylacetat) erhält man 24 mg (47%) des Produkts. 1H-NMR(300 MHz, CDCI3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.39 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.55-3.59 (m, 2H), 4.01 (d, 3H), 4.80-4.84 (m, 1 H), 6.80 (d, 1H), 6.86-6.98 (m, 2H), 7.11 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H).
Figure imgf000054_0001
1.1 ,1 -Trifluor-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-f (5-methyl-1 H-indazol-4- ylamino)-methyll-pentan-2-ol 5-Methyl-1 H-indazol-4-ylamin
Zu einer Lösung aus 2,4-DimethylaniIin (12.4 mL, 100 mmol) in 80 mL konzentrierter Schwefelsäure wird bei 0°C mit 5.0 mL rauchender Salpetersäure versetzt und 20 Minuten bei 4°C, anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 600 mL Eiswasser gegossen, mit 5N Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 15.72 g (95% der Theorie) 2,4- Dimethylnitrophenylamin als Gemisch der Regioisomere. In Analogie zur Darstellung von 5-Chlor-4-nitro-1 /-/-indazol wurden bei der Umsetzung von 2,4-Dimethylnitrophenylamin (2.0 g, 12 mmol) mit 6.0 mL einer 2 molaren wässrigen Natriumnitritlösung in Essigsäure (250 mL) 1.14 g (57% der Theorie) des Produkts als Gemisch der beiden Regioisomere erhalten. MS (ES+, Acetonitril/Wasser 1:1 + 0.01 % Ameisensäure): m/z(%) 178 (M+1 , 100). In Analogie zur Darstellung von 5-Chlor-1tV-indazol-4-ylamin wird das Regioisomeren-gemisch der vorherigen Reaktion (1.0 g, 5.64 mmol) mit 100 mg Palladium auf Kohle in Methanol unter Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Reinigung an Kieselgel mit Hexan /Ethylacetat (33% Hexan, dann 100% Ethylacetat) erhält man 53 mg (6% der Theorie) 5-Methyl-1Hindazol-4-ylamin. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.57 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 12.5 (s, 1 H). 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluor-methylpentanal (308 mg, 1.0 mmol) und 5-Methyl-1H-indazol-4-ylamin (148 mg, 1.0 mmol) werden in 15.0 mL Xylol vorgelegt und mit Titan(IV)ethyIat (0.42 mL, 2.0 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden unter Rückfluss lässt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen. Nach Zugabe von Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur heftig gerührt. Man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, trennt die wässrige Phase ab und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Die Reinigung erfolgt mittels Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (30-40% Ethylacetat). Man erhält 345 mg (79% der Theorie) des 1 ,1 ,1-Trifluor-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-[(5-methyl-1H-indazol-4-ylimino)methyl]-pentan-2-ols. Eine Lösung aus 1 ,1 ,1-Trifluor-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-[(5- methyl-1/- -indazol-4-ylimino)-methyl]-pentan-2-ol (151 mg, 0.34 mmol) in 20 mL Methanol gelöst, mit 30 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 20 Stunden fügt man 30 mg Palladium auf Kohle hinzu und lässt die Reaktionsmischung für weitere 28 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Nach Einengen des Filtrats sowie Reinigung des Rückstands mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (50% Ethylacetat) erhält man 28 mg (19% der Theorie) des Produkts. H-NMR(400 MHz, CDCI3): δ = 1.47 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.37 (d, 1 H), 2.70 (d, 1 H), 3.48 (s, 2H), 4.00 (d, 3H), 6.88-6.97 (m, ' 3H), 7.07 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.67 (s, 1 H). Beispiel 32
Figure imgf000055_0001
4-(Benzri ,31dioxol-4-yl)-4-methyl-1-(2-methvchinazolin-5-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol 1-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-1-methylethanol 25,5 g 4-Acetylbenzo[1 ,3]dioxol werden mit 57,2 ml Methylmagnesiumchlorid Lösung (3M in THF) in 375 ml THF bei RT unter Argon versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt und auf Eis / 2H Salzsäure gegeben. Es wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Wasser und Sole gewaschen und es wird getrocknet (Na2SO4). Man erhält 27,89 g 1-[Benz(1 ,3)dioxol-4-yI]-1- methylethanol als braunes Öl. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.6 (s, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (dd, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 6.91 (dd, 1 H)
4-(Benz[1,3Jdioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester 5.0 g 1-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-1-methylethanol und 7.8 g 2-Trimethylsilyloxy- acrylsäure-ethylester werden in 100 ml Dichlormethan bei -70 °C mit 2.4 ml Zinn(IV)chlorid versetzt. Nach 5 Minuten wird die Lösung auf Kaliumcarbonatlösung gegeben und stark gerührt. Es wird durch Kieselgur filtriert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 0 -> 10%) erhält man 3.4 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.25 (t, 3H), 1.44 (s, 6H), 3.31 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.7 - 6.82 (m, 3H)
4-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentansäureethylester
4.42 g 4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester und 6.9 ml
Trifluormethyl-trimethylsilan in 95 ml THF werden bei -70°C langsam mit 3.2 ml TBAF-Lösung (1H in THF) versetzt.Es wird 1 h bei -70°C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt und eine Spatelspitze festes
Tetrabutylammoniumfluorif (TBAF) zugegeben. Nach 1 h Rühren wird auf 0.1 N Salzsäure gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 0 -> 10%) erhält man 4.55 g der Titelverbindung als gelbes Öl. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.19 (t, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.29 (d, 1 H), 2.74 (d, 1 H), 3.59 (dq, 1 H), 4.05 (dq, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 6.68 - 6.85 (m, 3H) 4-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-thfluormethyl-pentanol 2.92 g 4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentansäureethylester in 100 ml Diethylether werden portionsweise bei 0°C mit 478 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach Rühren für 10 h wird auf gesättigte Bicarbonat Lösung gegeben und durch Kieselgur filtriert. Die Phasen werden getrennt und die Wasserphase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO ) und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 0 -> 10%) erhält man 2.44 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.22 (d, 1 H), 2.36 (d, 1 H), 2.9 (bs, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 3.51 (d, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 6.69 - 6.85 (m, 3H)
4-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-tήfluormethyl-pentanal
0,650 ml Oxalylchlorid in 16.0 ml Dichlormethan werden bei -78°C mit 1.2 ml DMSO in 3.0 ml Dichlormethan versetzt. Nach 5 min. werden 2 g 4- (Benz[1 ,3]dioxol-4-yI)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifIuormethyl-pentanol in 7.0 ml Dichlormethan bei -78°C zugetropft. Nach 15 min. wird mit 4.6 ml Triethylamin versetzt und langsam auf RT erwärmt. Es wird mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 0 -> 5%) erhält man 1.64 g der Titelverbindung als gelbes Öl. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.40 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.24 (d, 1 H), 3.1 (d, 1 H), 3.64 (bs, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.67 - 6.9 (m, 3H), 9.05 (s, 1 H)
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 2 wird aus 125 mg 5-Amino-2- methychinazolin und 237 mg 4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentanal das entsprechende Imin erhalten und mit Palladium auf Aktivkohle reduziert. Die Reoxidation wird durch Erhitzen des Produktes in Xylol in Anwesenheit von Palladium auf Aktivkohle an der Luft erreicht. Man erhält 61 mg der Titelverbindung.1 H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.35 (d, 1 H), 2.53 (d, 1 H), 2.85 (s, 3H), 3.23 (dd, 1 H), 3.41 (dd, 1 H), 4.74 (bt, 1H), 5.90 (s, 1 H), 5.93 (s, 1H), 6.17 (d, H), 6.78 (dd, 1 H), 6.84-6.93 (m, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 9.21 (s, 1 H)
Figure imgf000058_0001
4-(Benzπ ,31dioxol-4-vπ-4-methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol Analog Beispiel 25 werden 90 mg 4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal und 50 mg 5-Amino-8-fluor-2-methychinazolin in 10 ml Toluen umgesetzt . Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 58 mg 4-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-1-(2-methychinazolin- 5-ylimino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol erhalten. Zum Imin in 10 ml Ethylacetat und 1 ml Triethylamin werden 20 mg Palladium auf Kohle gegeben und man schüttelt 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration vom Katalysator befreit und eingedampft. Man nimmt in 5 ml Chloroform auf und gibt 200 mg aktiviertes Mangandioxid zu und rührt 10 min. Es wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-70 %) werden 15 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (CDCI3); δ = 1.26 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.34 (d, 1H), 2.54 (d, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 4.58 (br., 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.94 (d, 1 H), 6.05 (dd, 1 H), 6.71-6.85 (m, 3H), 7.32 (dd, 1 H), 9.27 (s, 1 H).
Beispiel 34
Figure imgf000058_0002
4-(Benzπ ,3ldioxol-4-vπ-4-methyl-1-(1 - -indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)- pentan-2-ol
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 168 mg 4-Amino-1 H-indazol und 383 mg 4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4- methyl-2-trifluormethyl-pentanal erhalten und weiter mit 488 mg Natriumcyanoborhydrid zu 240 mg der Titelverbindung reduziert. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.27 (d, 1 H), 2.54 (d, 1 H), 3.22 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1 H), 4.01-4.17 (m, 1 H), 5.81 (d, 1H), 5.92 s, 2H), 6.73-6.99 (m, 4H), 7.12 (t, 1 H), 7.88 (s, 1 H)
Beispiel 35 und 36
(-)-4-(Benzf1 ,31dioxol-4-vP-4-methyl-1 -(1 H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethv0- pentan-2-ol und (+)-4-(BenzH ,3ldioxol-4-yl)-4-methyl-1-(1H-indazo!-4-v!amino)- 2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol Trennung von (+/-)-4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)- 2-(trifluormethyI)-pentan-2-ol: Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (90 : 10, vvv) getrennt Man erhält so das (-)-Enantiomer: MS (esi): M++1 = 422, [D]p -50.9° °(c = 1.0, CHCI3) und das (+)-Enantiomer: MS (esi): M++1 = 422, [D]D +54.3° °(c = 1.0, CHCI3)
Figure imgf000059_0001
4-(Benz[1 ,31dioxol-4-yl)-1-(6-methyl-1H-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluor- methyl)pentan-2-ol Analog Beispiel 16 wird aus 4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal und 6-Methyl-1 H-lndazol-4-ylamin (v. Auwers Chem.Ber., 1920, 53, 1213) das gewünschte Produkt erhalten. 1H-NMR (CD3OD); δ = 1.44 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.06 (d, 1 H), 2.23 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.09 (d, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.86 (t, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H). Beispiel 38
Figure imgf000060_0001
4-(Benz[1,31dioxol-4-yl)-4-methyl-1-(2-methyl-benzothiazol-7-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 100 mg 7-Amino-2-methylbenzothiazol (Libeer et al. Bull.Soc.Chim.Belg:, 1971; 80; 43-47) und 154 mg 4-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifiuormethyl-pentanal erhalten und weiter mit 63 mg Natriumcyanoborhydrid zu 8 mg der Titelverbindung reduziert. H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.42 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.10 (d, 1H), 2.78 (s, 3H), 5.29 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.63-6.82 (m, 3H), 7.18-7.30 (m, 2H)
Beispiel 39
Figure imgf000060_0002
4-(Benz[1,31dioxol-4-yl)-4-methyl-1-(2-methyl-1,8-naphthyridin-5-ylamino)-2- (trif I uormethvP-penta n-2-ol
Analog Beispiel 10 wird 1-Amino-4-(benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2- (trifluormethyl)propan-2-ol mit 5-Chlor-2-methyl-1,8-naphthyridin zum gewünschten Produkt umgesetzt. 1NMR (CDCI3) D (ppm) = 1.49 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.41 (d, 1H), 2.49 (d, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.32 (d, 1H), 3.50 (d, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.93 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 6.76-6.92 (m, 3H), 7.23 (d, 1 H), 8.05 (d, 1H), 8.61 (d, 1H) Beispiel 40
Figure imgf000061_0001
4-(2,3-Dihvdrobenzofuranyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol
4-(2!3-Dihydrobenzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal In Analogie zum beschriebenen Syntheseweg von 4-(Benz[1 ,3]dioxoI-4-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanol (Beispiel 32) erhält man ausgehend von 513 mg 4-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester (WO 00/32584) 142 mg 4-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanol als Fraktion 2 und 84 mg der Titelverbindung als Fraktion 1 als farbloses Öl.
Fraktion 1: 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) =1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.18 (d, 1 H), 3.19 (t, 2H), 3.34 (d, 1 H), 3.62 (bs, 1H), 4.51 - 4.63 (m, 2H), 6.8 (t 1H), 6.91 (d , 1 H), 7.11 (d, 1 H), 8.96 (s, 1 H)
Fraktion 2: 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.25 (d, 1H),
2.48 (d, 1 H), 3.2 (t, 2H), 3.42 (bs, 1H), 4.56 (t, 2H), 6.85 (t, 1 H), 7.06 - 7.15 (m,
2H)
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 32 mg 4-Amino-1 H-indazol und 75 mg 4-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)-2-hydroxy-4- methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und weiter mit 134 mg Natriumcyanoborhydrid zu 64 mg der Titelverbindung reduziert. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.45 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.31 (d, 1 H), 2.64 (d, 1 H), 3.05- 3.19 (m, 2H), 3.21 (d, 1H), 3.39 (d, 1 H), 4.48-4.63 (m, 2H), 5.76 (d, 1H), 6.85 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.05-7.23 (m, 3H), 7.85 (s, 1 H)
Beispiel 41
Figure imgf000061_0002
4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluor- methyl)pentan-2-ol
3-Chlor-2-methoxybenzylcyanid
Zu 31 ,6 g (201 ,7mmol) 3-Chlor-2-methoxytoluen in 500 ml CCI4 werden 39,4 g (221 ,3 mmol) NBS und 100 mg Benzoylperoxid gegeben. Man erhitzt über 16 Stunden unter Rückfluß, lässt abkühlen und filtriert. Das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit und und in214 ml Dimethylformamid und 142 ml Wasser gelöst. Man gibt bei 0°C 20,9g (322,1 mmol) Kaliumcyanid zu und rührt über 16 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mehrfach mit erf-Butyl-methylether extrahiert. Man wäscht die organische Phase mehrfach mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 20%) erhält man 29,7g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 3.76 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.08 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H)
4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan-1,2-diol 29,7 g (163,7 mmol) 4-Chlor-2-methoxybenzylcyanid und 46.5 g (327,4 mmol) Methyliodid in 260 ml DMF werden bei 0°C portionsweise mit 13.2 g (327.4 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Öl) versetzt. Es wird über Nacht gerührt und dann mit Wasser und Essigester versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Essigester extrahiert. Es wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 95:5) erhält man 32.4 g 2-(4-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-methylpropionitril als farbloses Öl. 7 g (33.4 mmol) des Nitrils werden in Toluol bei - 78°C langsam mit 41.6 ml (50.1 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid Lösung (20% in Toluol) versetzt und nach 3 h bei -78°C werden.5.55 ml Isopropanol zugetropft. Man lässt auf - 5CC erwärmen und gibt 380 ml einer 10%igen wässrigen Weinsäure Lösung zu. Nach Verdünnen mit Ether wird kräftig gerührt, die organische Phase wird abge- trennt und die wässrige Phase mehrfach mit Ether extrahiert. Es wird mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 95:5) erhält man 7.1 g 2-(4- Chlor-methoxy-phenyl)-2-methylpropanal als farbloses Öl. Eine Lösung von 8.95 g (33.4mmol) 2-Diethylphosphono-2-ethoxyessigsäure-ethylester in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung innerhalb von 20 Minuten mit 19 ml (38 mmol) einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan- Toluol versetzt und 15 Minuten bei 0 °C gerührt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 7.1 g (33.4 mmol) 2-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2- methylpropanal in 27 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugetropft. Nach 20 Stunden bei RT wird Wasser zugegeben und mehrfach mit Ether und Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung, trocknet (Na2SO ) und engt ein. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%) gereinigt und man erhält 8.5 g 4-(3-Chlor-2- methoxy-phenyl)-4-methyl-3-ethoxy-2-en-vaIeriansäureethylester. Das Zwischenprodukt wird mit 80 ml 3 M Natronlauge / 160 ml Ethanol verseift. Man erhält 5.3 g Säure, die mit 80 ml 2 N Schwefelsäure bei 90°C über 16 Stunden gerührt werden. Nach dem Abkühlen stellt man mit Kaliumcarbonat basisch, wäscht mit Ether und säuert mit Salzsäure an. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Waschen mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und Entfernen des Lösungsmittels werden 4.0 g 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo- valeriansäure erhalten. 6.6 g (24.3 mmol) 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-4- methyl-2-oxo-valeriansäure und 2.74 ml (51.4 mmol) Schwefelsäure (96%ig) werden in 150 ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung aufgenommen. Es wird mehrfach mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%) erhält man 5.9 g 4-(3-Chlor-2- methoxy-phenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure-ethylester. Dieser Ester und 3.4 g (23.8 mmol) (Trifluormethyl)-trimethylsilan in 34 ml THF werden mit 49 mg Tetrabutylammoniumfluorid bei 0°C versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt und anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Es wird mehrfach mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2.96 g 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeriansäure-ethylester als gelbes Öl. Dieses Öl wird in 24 ml Diethylether bei 0°C mit 510 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt und noch 4 Stunden bei RT gerührt. Zum Ansatz werden bei 0°C vorsichtig 20 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat Lösung gegeben und es wird 1 Stunde kräftig nachgerührt. Man extrahiert mehrfach mittert-Butylmethylether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird in 33 ml THF mit 1.83 (5.79 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat versetzt und 16 Stunden gerührt. Man gießt auf Eiswasser, extrahiert mehrfach mit tert-Butylmethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 25%) erhält man 1.81g 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-4-methyI-2-trifluormethyi-pentan-1 ,2- diol. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.21 (d, 1 H), 2.54 (d, 1 H), 2.91 (s, 1H), 3.31 (dd, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 4.01 (s, 3H), 7.00 (t, 1 H), 7.20-7.35 (m, 2H) 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl-pentanal Zu 1.2 g (3.7 mmol) Diol in 24 ml Dichlormethan und 6.4 ml DMSO gibt man 1.87g (18.5 mmol) Triethylamin und portionsweise über 10 min 1.17 g (7.4 mmol) Pyridin SO3 Komplex. Man rührt über 5 Stunden und gibt 30 ml ges. Ammoniumchlorid Lösung zu. Die Mischung wird weitere 15 min gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit tert.-Butylethylether extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat, 0-50%) erhält man 0.98 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.44 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.29 (d, 2H), 3.28 (d, 1 H), 3.55 (s, 1 H), 4.01 (s, 3H) 6.95 (t, 1 H), 7.07 (dd, H), 7.30 (dd, 1 H), 8.90 (s, 1 H).
Analog Beispiel 16 wird aus 4-(3-ChIor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal und 1 H-lndazol-4-ylamin das gewünschte Produkt erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): D = 1.49 (3H), 1.68 (3H), 2.03 (1 H), 3.00 (1 H), 3.25 (1 H), 3.35 (1 H), 3.95 (3H), 5.60 (1H), 6.73-6.83 (2H), 7.03 (1 H), 7.18 (1 H), 7.30 (1 H), 7.95 (1 H).
Beispiel 42
Figure imgf000065_0001
4-(3-Chlor-2-hvdroxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-vIamino)-4-methyl-2-(trifluor- methyl)pentan-2-ol
Analog Beispiel 3 erhält man aus 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indazol-4- yIamino)-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol das gewünschte Produkt. 1H- NMR (300 MHz, CD3OD): D = 1.50 (3H), 1.70 (3H), 2.03 (1H), 3.00 (1 H), 3.25 (1 H), 3.35 (1 H), 5.60 (1 H), 6.73-6.83 (2H), 7.03 (1 H), 7.18 (1 H), 7.30 (1 H), 7.95 (1 H).
Beispiel 43
Figure imgf000065_0002
4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifIuormethyl)pentanol und 4-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanol Beide Produkte werden analog zum Syntheseweg von 4-(4-Chlor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanol und 4-(2-Chlor-4- methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanol (Beispiel 45) aus 3-Fluoranisol und 2-Hydroxy-4-methylen-2- (trifluormethyl)valeriansäureethylester und der anschließenden Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten. Die Trennung erfolgt wurch Chromatographie an Kieselgel. 1. Fraktion: 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.40 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.25 (d, 1 H), 2.50 (d, 1 H), 2.83 (bs, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 3.46 (d, 1 H), 3.85 (s, 3H), 6.54 - 6.69 (m, 2H), 7.19 - 7.30 (m, 1 H) 2. Fraktion: 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.17 (d, 1 H), 2.3 (d, 1 H), 2.89 (bs, 1 H), 3.34 (bd, 1H), 3.53 (d, 1 H), 3.78 (s, 3H), 6.58 (dd, 1 H), 6.63 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H) 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal Analog zur Synthese von 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal erhält man ausgehend von 3 g 4-(4-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanol 1.81 g der Titelverbindung als trübes Öl.
1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.38 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.19 (d, 1H), 3.37 (d, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 6.55 - 6.64 (m, 2H), 7.06 (dd, 1 H), 8.97 (s, 1H) In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 64 mg 4-Amino-1 H-indazol und 150 mg 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und weiter mit 141 mg
Natriumcyanoborhydrid zu 53 mg der Titelverbindung reduziert. 1H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 3.18 (d, 1 H), 3.33 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 5.64 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.71 (dt, 1H), 6.88 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.90 (s, 1 H)
Beispiel 44
Figure imgf000066_0001
4-(4-Fluor-2-hvdroχyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trif!uormethv!)-pentan-2-ol In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 werden aus der Reaktion von 45 mg 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H- indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol und 1.65 ml Bortribromid (1 M in Dichlormethan) 4 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.26 (d, 1 H), 2.84 (d, 1H), 3.25 (d, 1 H), 3.41 (d, 1H), 4.23 (bs, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.96 (s, 1 H) Beispiel 45
Figure imgf000067_0001
4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol
4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanol und 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(tήfluormethyl)pentanol Eine Lösung von 3 g 2-Hydroxy-4-methylen-2- (trifluormethyl)valeriansäureethylester in 22 ml 3-Chloranisol werden bei RT portionsweise mit Aluminiumtrichlorid versetzt. Es wird 48 h gerührt und dann mit 2 N Salzsäure und Hexan versetzt und 1 h gerührt. Es wird mit 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen und überschüssiges 3-Chloranisol im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 0-10%) gereinigt. Man erhält 2.85 g eines Gemisches von 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methy-2-(trifluor- methyl)valeriansäureethylester und 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- methy-2-(trifluormethyl)valeriansäureethylester als gelbes Öl. Dieses Substanzgemisch wird in 90 ml Ether bei 0°C mit 445 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 12 h gerührt. Der Ansatz wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, durch Kieselgur filtriert, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Es wird mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 95:5) erhält man als 1. Fraktion 1.87 mg 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1-ol und als 2. Fraktion 160 mg 4-(2- Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1-ol als Farblose Öle.
1. Fraktion: 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.24 (d, 1 H), 2.51 (d, 1 H), 2.84 (bs, 1H), 3.36 (d, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 3.85 (s, 3H), 6.88 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H) 2. Fraktion: 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.52 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.18 (d, 1H), 2.76 (d, 1 H), 2.93 (bs, 1H), 3.33 (d, 1H), 3.55 (d, 1 H), 3.80 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.90 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H) 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal 0,425 ml Oxalylchlorid in 10 ml Dichlormethan werden bei -78°C mit 0.77 ml DMSO in 2.0 ml Dichlormethan versetzt. Nach 5 min. werden 1.38 g 4-(4-Chlor- 2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1-ol in 6.0 ml Dichlormethan bei -78°C zugetropft. Nach 15 min. wird mit 2.9 ml Triethylamin versetzt und langsam auf RT erwärmt. Es wird mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 98:2) erhält man 1.16 g 4-(4-Chlor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentanal als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3), D (ppm) =1.38 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.21 (d, 1 H), 3.34 (d, 1 H), 3.57 (bs, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.84 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 9.02 (s, 1 H) In Analogie zur Herstellung von 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2- methylphthalazin-1 -on-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol (Beispiel 27) wird das entsprechende Imin aus 168 mg 4-Amino-1 H-indazol und 410 mg 4-(4- Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und weiter mit 580 mg Natriumcyanoborhydrid zu 303 mg der Titelverbindung reduziert. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.26 (d, 1 H), 2.70 (d, 1 H), 3.17 (dd, 1H), 3.31 (dd, 1 H), 3.85 (s, 3H), 4.08 (bs, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.86 (s, 1H)
Beispiel 46 und 47
(-)-4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol und (+)-4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1- (1 H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethv0-pentan-2-ol Trennung von (+/-)-4-(4- Chlor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1 -(1 H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyI)- pentan-2-ol: Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem
Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (80 : 20, vvv) getrennt. Man erhält so das
(-)-Enantiomer: MS (esi): M++1 = 442/444, [D]D -60.8° °(c = 1.0, CHCI3) und das (+)-Enantiomer: MS (esi): M++1 = 442/444, [D]Q +43.0° °(c = 1.0, CHCI3)
Beispiel 48 und 49
Figure imgf000069_0001
(-)-4-(4-Chlor-2-hvdroxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 werden aus der Reaktion von 100 mg (-)-4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H- indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol und 3.6 ml Bortribromid (1M in Dichlormethan) 11 mg der Titelverbindung erhalten. H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.49 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.25 (d, 1 H), 2.82 (d, 1H), 3.25 (d, 1 H), 3.40 (d, 1H), 5.63 (d, 1 H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.14 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H)
(+)-4-(4-Chlor-2-hvdroχyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2-
(trif!uormethv!)-pentan-2-o! In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 werden aus der Reaktion von 5.3 g (+)-4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H- indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol und 190 ml Bortribromid (1 M in Dichlormethan) 2.17 g der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.49 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.25 (d, 1 H), 2.82 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H) Beispiel 50
Figure imgf000070_0001
4-(4-Chlor-2-methoχyphenyl)-4-methyl-1-(2-methvchinazolin-5-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 2 wird aus 395 mg 5-Amino-2- methychinazolin und 299 mg 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl- 2-(trifluormethyl)pentanal das entsprechende Imin erhalten und mit Palladium auf Aktivkohle reduziert. Die Reoxidation wird durch Erhitzen des Produktes in Xylol in Anwesenheit von Palladium auf Aktivkohle an der Luft erreicht. Man erhält 11 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.50 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.45 (d, 1 H), 2.68 (d, 1 H), 2.86 (s, 3H), 3.18 (dd; 1 H), 3.36 (dd, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.08 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 9.11 (s, 1 H)
Beispiel 51
Figure imgf000070_0002
4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-(8-fluor-2-methvchinazolin-5-ylamino)-4-methyl- 2-(trif!uormethyl)-pentan-2-o! 1.72 g (5.30 mmol) 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyI)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentanai und 0.85 g (4.80 mmol) 5-Amino-8-fluor-2-methyl- chinazolin werden zunächst analog Beispiel 2 in 64 ml Dichlorethan und 13 ml Essigsäure umgesetzt. Man erhält 600 mg gereinigtes Zwischenprodukt. 200 mg (0.42 mmol) dieses Imins werden 7 ml THF gelöst und bei 0°C 60 mg (0.84 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Nach 1 h werden einige Tropfen Methanol /Essigsäure (1 :1) sowie weitere 15 mg (0.21 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und weitere 2 h gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von ges. Ammoniumchloridlösung abgebrochen und analog Beispiel 26 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Eluent Hexan/Ethylacetat 20%). Dieses Produkt wird in wenig Chloroform aufgenommen, mit einer Spatelspitze Mangandioxid versetzt und 1 h gerührt. Der Braunstein wird abfiltriert, das Filtrat wird eingeengt und über wenig Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat 20-50% chromatographiert. Man erhält 5 mg des gewünschten Produkts. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.49 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.68 (d, 1 H), 2.88 (s, 3H), 3.16 (dd, 1 H), 3.30 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.92 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1H), 9.19 (s, 1 H); MS (Cl): 486/488 (M+H).
Beispiel 52
Figure imgf000071_0001
4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-1 ,8-naphthyridin-5-ylamino)- 2-(trifluormethyl)pentan-2-ol
Analog Beispiel 10 wird 1-Amino-4-(4-chlor-2-methoxypheπyl)-4-methyl-2- (trifluormethyl)propan-2-ol mit 5-Chlor-2-methyl-1 ,8-naphthyridin zum gewünschten Produkt umgesetzt1 H-NMR (CDCI3); δ = 1.46 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.46 (d, 1H), 2.62 (d, 1 H), 2.70 (s, 3H), 3.22 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 5.89 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.58 (s, 1 H).
Beispiel 53
Figure imgf000071_0002
4-(4-Chlor-2-hvdroxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-1 ,8-naphthyridin-5-ylamino)- 2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol Analog Beispiel 3 wird 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-1 ,8- naphthyridin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol zum gewünschten Produkt umgesetzt. 1H-NMR (CD3OD); δ = 1.47 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.02 (d, 1 H), 2.18 (d, 1 H), 2.72 (s, 3H), 3.14 (d, 1H), 3.24 (dd, 1 H), 5.94 (d, 1 H), 6.65 (d, 1H), 6.76 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H).
Beispiel 54
Figure imgf000072_0001
4-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol 4-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal Analog zur Synthese von 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyI)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal (Beispiel 45) erhält man ausgehend von 3 g 4-(2-Fluor- 4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanol (Beispiel 47) 1.73 g der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.39 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.26 (d, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H), 6.52 - 6.65 (m, 2H), 7.03 (t, 1 H), 9.04 (s, 1H) In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 82 mg 4-Amino-1 H-indazol und 192 mg 4-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und weiter mit 281 mg Natriumcyanoborhydrid zu 152 mg der Titelverbindung reduziert.1 H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.23 (d, 1 H), 2.50 (d, 1 H), 3.24 (dd, 1 H), 3.37 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1H), 7.08 (t, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.90 (s, 1 H) Beispiel 55
Figure imgf000073_0001
4-(2-Fluor-4-hvdroxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 werden aus der Reaktion von 80 mg 4-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyI)-pentan-2-ol und 3 ml Bortribromid (1M in Dichlormethan) 76 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.22 (d, 1 H), 2.49 (d, 1 H), 3.28 (d, 1 H), 3.37 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1H), 7.16 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.88 (s, 1H)
Beispiel 56
Figure imgf000073_0002
4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal Analog zur Synthese von 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal (Beispiel 45) erhält man ausgehend von 150 mg 4-(2- Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanol 101 mg der Titelverbindung als gelbes Öl. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.52 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.24 (d, 1 H), 3.60 (d, 1 H), 3.65 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 6.72 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (d, 1 H), 9.11 (s, 1H)
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 36 mg 4-Amino-1 H-indazol und 90 mg 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und weiter mit 114 mg Natriumcyanoborhydrid zu 54 mg der Titelverbindung reduziert. 1H-NMR (CDCIs), D (ppm) = 1.56 (s, 1 H), 1.71 (s, 3H), 2.19 (d, 1 H), 3.01 (d, 1 H), 3.28 (d, 1 H), 3.37 (d, 1 H), 3.79 (s, 3H), 5.56 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H)
Beispiel 57
Figure imgf000074_0001
4-(2-Chlor-4-hvdroxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethv!)-pentan-2-o!
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 werden aus der Reaktion von 27 mg 4-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol und 0.93 ml Bortribromid (1M in Dichlormethan) 11 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.54 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.19 (d, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 3.25-3.46 (m, 2H), 4.01 (bs, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H)
Beispiel 58
Figure imgf000074_0002
4-(4-Brom-2-methoxyphenvP-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethvP-pentan-2-ol
4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1,2-diol 2,55 g (6,17 mmol) 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)-pentansäureethylester (synthetisiert in zwei Stufen ausgehend von 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-oxopentansäure (WO 98/54159) werden in 102 ml Diethylether gelöst, bei 0 bis -5°C portionsweise mit 351,3 mg (9,256 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und dreieinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei Eisbadkühlung tropfenweise mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, 15 Minuten bei 5°C und anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Neben 308 mg des Aldehyds (siehe nächste Stufe) werden 2,025 g (88,4%) des Diols erhalten.
4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)~pentanal 2,03 g (5,442 mmol) 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(trifluormethyl)- pentan-1 ,2-diol werden nach Swern wie in Beispiel 49 beschrieben zum
Aldehyd oxydiert. Isoliert werden 1 ,839 g (91 ,4%) der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): D = 1.39 (3H), 1.45 (3H), 2.23 (1H), 3.35 (1 H), 3.58 (1 H), 3.90 (3H), 6.93-7.09 (3H) 9.03 (1 H). In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 181 mg 4-Amino-1 H-indazol und 500 mg 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und weiter mit 334 mg Natriumcyanoborhydrid zu 190 mg der Titelverbindung reduziert. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.24 (d, 1 H), 2.71 (d, 1H), 3.17 (dd, 1 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3H), 4.01-4.10 (m, 1 H), 5.52 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H)
Beispiel 59
Figure imgf000075_0001
4-(4-Brom-2-hvdroxyphenvP-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 werden aus der Reaktion von 90 mg 4-(4-Brom-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol und 3.8 ml Bortribromid (1M in Dichlormethan) 14 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.22 (d, 1 H), 2.86 (d, 1 H), 3.23 (d, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 4.22 (bs, 1 H), 5.65 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.85 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.95 (s,
1 H)
Beispiel 60
Figure imgf000076_0001
4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indazol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluor- methyl)pentan-2-ol
4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal 2 g (6,12 mmol) 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentan- 1 ,2-diol werden mit 854,6 mg (6,733 mmol) Oxalylchlorid und1 ,05 ml (14,812 mmol) DMSO wie im Beispiel 49 beschrieben nach Swern oxydiert Nach dem Aufarbeiten werden 1 ,95 g (98,4%) des gewünschten Aldehyds erhalten, der roh in die nächste Stufe eingesetzt wird. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): D = 1.39 (3H), 1.49 (3H), 2.27 (1 H), 3.32 (1 H), 3.59 (1H), 3.88 (3H), 6.78 (1 H), 7.10 (1 H), 7.20 (1 H), 9.09 (1 H). Analog Beispiel 16 wird aus 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal und 1 H-lndazol-4-ylamin das gewünschte Produkt erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): D = 1.45 (3H), 1.60 (3H), 2.25 (1 H), 2.78 (1 H), 3.13 (1H), 3.35 (1H), 3.83 (3H), 5,60 (1 H), 6.82 (1 H), 6.87 (2H), 7.15 (1H), 7.25 (1H), 7.40 (1 H), 7.86 (1 H).
Figure imgf000076_0002
4-(6-Fluor-2-methoxyoxyphenyl)-4-methyl-1-(7-fluor-2-methylchinazolin-5- ylamino)-2-(trifluormethvP-pentan-2-ol
Analog Beispiel 25 wird 4-(6-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluoromethyl-pentanal mit 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin zum gewünschten Produkt umgesetzt, 1 H-NMR (CDCI3); δ = 1.59 (d, 3H), 1.69 (d, 3H), 2.35 (d, 1 H), 2.65 (d, 1 H), 2.80 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.02 (br., 1 H), 5.89 (dd, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 7.14 (ddd, 1H), 8.98 (s, 1 H).
Beispiel 62
Figure imgf000077_0001
4-(6-Fluor-2-hvdroxyoχyphenyl)-1-(7-fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)-4- methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol
Analog Beispiel 3 wird 4-(6-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(8-fluor-2- methylchinazolin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol zum gewünschten Produkt umgesetzt. 1H-NMR (CDCI3); δ = 1.64 (d, 3H), 1.73 (d, 3H), 2.40 (d, 1 H), 2.73 (d, 1 H), 2.78 (s, 3H), 3.32 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 5.13 (br., 1H), 5.98 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.93 (ddd, 1 H), 8.97 (s, 1 H).
Beispiel 63
Figure imgf000077_0002
4-(6-FIuor-2-methoxyphenvP-4-methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)- 2-(trif!uormethyl)-pentan-2-ol
Analog Beispiel 25 wird 4-(6-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluoromethyl-pentanal mit 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin zum gewünschten Produkt umgesetzt. 1H-NMR (CDCI3); δ = 1.58 (d, 3H), 1.68 (d, 3H), 2.35 (d, 1 H), 2.69 (d, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 3.23 (dd, 1 H), 3.40 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.56 (br., 1 H), 6.05 (dd, 1 H), 6.58-6.68 (m, 2H), 7.14 (ddd, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 9.17 (s, 1 H). Beispiel 64
Figure imgf000078_0001
4-(6-Fluor-2-hvdroxyphenvP-4-methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)- 2-(trifluormethvP-pentan-2-ol
Analog Beispiel 3 wird 4-(6-Fluor-2~methoxyphenyl)-4-methyl-1-(8-fluor-2- methylchinazoIin-5-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol zum gewünschten Produkt umgesetzt 1H-NMR (CDCI3); δ = 1.62 (d, 3H), 1.74 (d, 3H), 2.26 (d, 1 H), 2.85 (d, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.89 (s, 3H), 3.32 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 4.64 (br., 1 H), 6.10 (dd, 1 H), 6.46-6.58 (m, 2H), 6.93 (ddd, 1 H), 7.31 (dd, 1H), 9.22 (s, 1 H).
Beispiel 65
Figure imgf000078_0002
4-(3,5-Difluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol 4-(3,5-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal In Analogie zum beschriebenen Syntheseweg von 4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyI-pentanal erhält man 90 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.33 (d, 1 H), 3.18 (d, 1 H), 3.59 (s, 1 H), 3.98 (d, 3H), 6.15 (dm, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 1 H), 9.24 (s, 1 H) In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 35 mg 4-Amino-1 H-indazol und 85 mg 4-(3,5-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy- 4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und weiter mit 99 mg Natriumcyanoborhydrid zu 43 mg der Titelverbindung reduziert. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.45 (s, 1 H), 1.59 (s, 3H), 2.26 (d, 1 H), 2.71 (d, 1 H), 3.22 (d, 1H), 3.34 (d, 1 H), 4.01 (d, 3H), 5.81 (d, 1 H), 6.78 (ddd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.90 (s, 1 H)
Beispiel 66
Figure imgf000079_0001
4-(3,5-Difluor-2-hvdroxyphenvP-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethv!)-pentan-2-ol In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 werden aus der Reaktion von 37 mg 4-(3,5-Difluor-2-methoxyphenyl)-4-methyI-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol und 1.3 ml Bortribromid (1M in Dichlormethan) 14 mg der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.81 (d, 1 H), 3.27 (d, 1 H), 3.39 (d, 1H), 5.73 (d, 1 H), 6.78 (dt, 1 H), 6.87 (d, 1H), 6.94 (dt, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.89 (s, 1 H)
Beispiel 67
Figure imgf000079_0002
4-(2,3-DihydrobenzofuranvP-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethvD-pentan-2-o!
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 32 mg 4-Amino-1 H-indazol und 75 mg 4-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)-2-hydroxy-4- methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und weiter mit 134 mg Natriumcyanoborhydrid zu 64 mg der Titelverbindung reduziert. 1H-NMR
(CDCI3), D (ppm) = 1.45 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.31 (d, 1 H), 2.64 (d, 1 H), 3.05- 3.19 (m, 2H), 3.21 (d, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 4.48-4.63 (m, 2H), 5.76 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.05-7.23 (m, 3H), 7.85 (s, 1H) Beispiel 68
Figure imgf000080_0001
4-(4,5-Difluor-2-methoxyphenvP-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol
4-(4,5-Diflυor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal In Analogie zum beschriebenen Syntheseweg von 4-(Beπz[1,3]dioxol-4-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal erhält man 695 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.38 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.23 (d, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 9.08 (s, 1H)
In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 82 mg 4-Amino-1 H-indazol und 200 mg 4-(4,5-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy- 4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und weiter mit 319 mg Natriumcyanoborhydrid zu 155 mg der Titelverbindung reduziert. H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.44 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.24 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 3.19 (d, 1H), 3.32 (bd, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.63 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.87 (s, 1 H)
Beispiel 69
Figure imgf000080_0002
4-(4-Chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1Hindazol-4-ylamino)-2- (trifluormethvP-pentan-2-ol 4-(4-Chlor-5-flυor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal In Analogie zum beschriebenen Syntheseweg von 4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanoI erhält man 1.55 g 4-(4-Chlor-5-fluor- 2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal als Fraktion 1 und 1.32 g 4-(4-Chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentanol als Fraktion 2. Fraktion 1 : 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.36 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.28 (d, 1 H), 3.27 (d, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 6.84 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 9.11 (s, 1 H) Fraktion 2: 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.4 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.23 (d, 1 H), 2.47 (d, 1 H), 2.91 (s, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.5 dd, 1 H), 3.83 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.1 (d, 1H) In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 78 mg 4-Amino-1 H-indazol und 200 mg 4-(4-Chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und weiter mit 280 mg Natriumcyanoborhydrid zu 116 mg der Titelverbindung reduziert. H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.43 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.23 (d, 1 H), 2.71 (d, 1 H), 3.19 (d, 1 H), 3.31 (bd, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.55 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.21 (d, 1H), 7.88 (s, 1H)
Figure imgf000081_0001
4-(4-Chlor-5-fluor-2-hvdroxyphenyl)-4-methyl-1-(1 H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 werden aus der Reaktion von 100 mg 4-(4-Chlor-5-fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1- (1H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-oI und 3.3 ml Bortribromid (1 M in Dichlormethan) 30 mg der Titelverbindung erhalten. Fp. = 171 - 173°C
Figure imgf000082_0001
4-(4-Chlor-5-fluor-2-methoxyoxyphenvP-4-methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin- 5-ylamino)-2-(trifluormethyP-pentan-2-ol Analog Beispiel 25 wird 4-(4-Chlor-5-fluor-2methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl- 2-trifluoromethyI-pentanal mit 5-Amino-8-fluor-2-methyIchinazolin zum gewünschten Produkt umgesetzt. 1H-NMR (CDCI3); δ = 1.45 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.30 (d, 1 H), 2.73 (d, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.99 (s, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3H), 4.48 (br., 1 H), 5.88 (dd, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 9.20 (s, 1 H).
Beispiel 72
Figure imgf000082_0002
4-Methyl-1-(2-methvchinazolin-5-ylamino)- 4-phenyl-2-(trifluormethvP-pentan-2- pj 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethyl-pentanal 10.4 g 4-Methyl-2-oxo-4-phenylpentansäure (WO98/54159) in 250 ml Dimethylformamid werden bei -5 °C mit 4.1 ml Thionylchlorid und nach 15 min mit 4 ml Methanol versetzt. Nach 15 h bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, wobei 9.3 g 4-Methyl-2-oxo-4-phenylpentansäure-methylester erhalten werden. Diese werden in 558 ml DMF bei -5°C mit 15.5 ml (104.63 mmol) (Trifluormethyl)trimethylsilan und 20.5 g (63.28 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet (Na2SO4). Das eingeengte Zwischenprodukt wird in 200 ml THF aufgenommen und 50 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF werden zugegeben. Man rührt 2 Stunden, gibt Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet (Na2SO ). Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-30%) werden 8.35 g 2-Hydroxy-4-methyl- 4-phenyl-2-(trifluormetyl)pentansäure-methylester erhalten. Der Ester (8.3 g, 28.59 mmol) wird in 180 ml THF gelöst, und über einen Zeitraum von 2,5 Stunden werden 1.52 g (36.20 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Nach vollständigem Umsatz werden 5 ml Ethylacetat zugetropft und nach weiteren 10 min werden vorsichtig 10 ml Wasser zugegeben. Man filtriert vom gebildeten Niederschlag ab und wäscht sorgfältig mit Ethylacetat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0- 35%) werden 5.40 g 4-Methyl-4-phenyl-2-(trifluormetyl)pentan-1 ,2-diol erhalten. Zu 2.5g (9.53 mmol) Diol in 75 ml Dichlormethan und 28 ml DMSO gibt man 5.7 ml (40.3 mmol) Triethylamin und portionsweise über 20 min 5 g Pyridin SO3 Komplex. Man rührt über 2 Stunden und gibt 40 ml ges. Ammoniumchlorid
Lösung zu. Die Mischung wird weitere 15 min gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 3 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.34 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.34 (d, 2H), 2.66 (d, 1 H), 3.64 (s, 1 H), 7.03-7.41 (m, 4H), 8.90 (s, 1 H).
Analog Beispiel 25 wird 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethyl-pentanal mit 5-Amino-2-methyIchinazolin zum gewünschten Produkt umgesetzt. 1H-NMR (CDCI3); δ = 1.46 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.30 (d, 1 H), 2.37 (d, 1 H), 2,84 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 4.70 (br., 1H), 6.12 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.39 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (t, 1 H), 9.22 (s, 1 H).
Beispiel 73
Figure imgf000083_0001
4-(2,5-DiflυorphenvP-4-methyl-1-(2-methyl-benzothiazol-7-ylamino)-2-
(trifluormethyl)-pentan-2-ol
110 mg (0.66 mmol) 2-Methyl-benzothiazol-7-ylamin in 1 ml Essigsäure werden mit 150 mg (0.53 mmol) 4-(2,5-Difluor-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentanal, gelöst in 10 ml Dichlorethan, versetzt, 4 h über Molsieb (4 A) refluxiert und weitere 16 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen gewaschen (ges. NaCI-lösung), getrocknet (Na2SO4) und eingeengt Das nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (20%) erhaltene Zwischenprodukt (97 mg) wird in Essigsäure aufgenommen, mit 10 mg NaBH4 versetzt und die Mischung 4 h bei RT gerührt. Man verteilt zwischen Wasser und Dichlormethan, extrahiert, wäscht die vereinigten organischen Phasen (ges. NaCI-lösung), trocknet (Na2SO4) und engt ein. Man erhält 90 mg Produkt, das aus Hexan/Diethylether kristallisiert werden kann. MS (Cl): 445 (M+H); 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.61 (s, br, 6H), 2.26 (d, 1 H), 2.50 (d, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.15 (s, 1 H), 3.27 (d, br, 2H), 3.49 (m, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 6.82-7.02 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H).
Beispiel 74
Figure imgf000084_0001
4-(2-Chlorphenyl)-4-methyl-1-(2-methyl-benzothiazol-7-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol In Analogie zu Beispiel 5 wird aus 7-Amino-2-methylbenzothiazol (Libeer et al. Bull.Soc.Chim.Belg.; 1971 ; 80; 43-47) und 4-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4- methyl-2-trifluormethyl-pentanal das gewünschte Produkt erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): D = 1.60 (3H), 1.73 (3H), 2.20 (1 H), 2.80 (3H), 3.09 (1 H), 3.18 (1 H), 3.23 (4H), 5,78 (1 H), 7.13 (1 H), 7.20-7.35 (2H), 7.37-7.45 (2H), 7.60 (1 H). Beispiel 75
Figure imgf000085_0001
4-(2-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)- pentan-2-ol
4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal In Analogie zum beschriebenen Syntheseweg von 4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-2- hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentanal (Beispiel 32) erhält man ausgehend von 28.6 g 4-(2-Methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxo-pentansäureethylester (WO 98/54159) 7.9 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 1H-NMR (CDCI3), D
(ppm) = 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.2 (d, 1 H), 3.46 (d, 1H), 3.60 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 6.83 - 6.94 (m, 2H), 7.13 (dd, 1 H), 7.24 (dt, 1 H), 8.94 (s, 1 H) In Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 139 mg 4-Amino-1 H-indazol und 300 mg 4-(2-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und weiter mit 627 mg Natriumcyanoborhydrid zu 310 mg der Titelverbindung reduziert. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.33 (d, 1H), 2.77 (d, 1 H), 3.17 (dd, 1 H), 3.36 (dd, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.04 (dt, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.32 (dt, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.86 (s, 1 H)
Beispiel 76
Figure imgf000085_0002
4-(2-Hvdroxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)- pentan-2-ol In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 werden aus der Reaktion von 20 mg
4-(2-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazoI-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)- 005/003098 85
pentan-2-ol und 0.75 ml Bortribromid (1M in Dichlormethan) 15 mg der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.52 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.32 (d, 1 H), 2.90 (d, 1H), 3.23 (d, 1 H), 3.43 (dd, 1H), 4.22 (bs, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.97 (t, 1 H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.93 (s, 1H)
Beispiel 77 und 78
(-)-4-(2-Hvdroxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)- pentan-2-ol und (+)-4-(2-HydroxyphenyP-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol
Trennung von (+/-)-4-(2-Hydroxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-ol Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (70 : 30, vvv) getrennt. Man erhält so das Enantiomer A: MS (ei) M+ = 392 und das Enantiomer B: MS (ei) M+ = 392
Beispiel 79
Figure imgf000086_0001
4-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1-(1H-indazol-4-ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2- ol 2-(4~Chloφhenyl)-2-methylpropanal 10 g 4-Chlorbenzylcyanid und 14.3 ml Methyliodid in 140 ml DMF werden bei 0°C potionsweise mit Natriumhydrid (60%ig in Öl) versetzt. Es wird über Nacht gerührt und dann mit Wasser und Essigester versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Es wird gründlich mit Wasser extrahiert, mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 95:5) erhält man 11.73 g 2-(4-Chlorphenyl)-2- methylpropionitril als farbloses Öl. Dieser wird in Toluol bei - 78°C langsam mit 55.4 ml Diisobutylaluminiumhydrid Lösung (20% in Toluol) versetzt und nach 4 h bei -78°C wurden 50 ml Essigester zugetropft. Er wird unter Erwärmung auf RT über Nacht gerührt und Wasser zugegeben. Nach filtrieren durch Kieselgur werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Es wird mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Essigester 95:5) erhält man 10.2 g 2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropanal als farbloses Öl. H- NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.46 (s, 6H), 7.20 (d, 1 H), 7.29-7.43 (m, 3H), 9.48 (s, 1H) 4-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-oxo-valeriansäure
Eine Lösung von 15.04 g 2-Diethylphosphono-2-ethoxyessigsäure-ethylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung innerhalb von 20 Minuten mit 30 ml einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan-Toluol versetzt und 15 Minuten bei 0 °C gerührt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 10.2 g 2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropanal in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0°C dazugetropft. Nach 20 Stunden bei RT wird 2 N Schwefelsäure zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 200 ml 2 M Natronlauge / 400 ml Ethanol verseift. Man erhält 13.8 g Säure, die mit 300 ml 2 N Schwefelsäure und 100 ml Eisessig unter starkem Rühren unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt wird. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Waschen mit Wasser werden 10.9 g 4-(4-Chlorphenyl)-4- methyl-2-oxo-valeriansäure als rotes Öl erhalten. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.47 (s, 6H), 3.28 (s, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.73 (bs, 1 H)
4-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1-al In Analogie zur Synthese von 4-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl- 2-trifluoromethyl-pentanal (Beispiel 45) werden durch Veresterung von 10.9 g 4- (4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-oxo-va!eriansäure in Ethanol / Schwefelsäure, Umsetzung der Produktes mit (Trifluormethyl)trimethylsilan und Tetrabutylammoniumfluorid und Reduktion des gebildeten Hydroxyesters mit Lithiumaluminiumhydrid 4.22 g 4-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)pentan-l-ol als farbloses Öl erhalten.
1H-NMR (CDCI3), □ (ppm) = 1.39 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1 H), 2.19 (d, 1 H), 2.83 (bs, 1 H), 3.27 (d, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 7.26-7.38 (m, 4H). Zu 2 g (6.7 mmol) Diol in 50 ml Dichlormethan und 22 ml DMSO gibt man 6.8 ml (33.3 mmol) Triethylamin und portionsweise über 20 min 1.5 g Pyridin SO3 Komplex. Man rührt über 5 Stunden und gibt 40 ml ges. Ammoniumchlorid Lösung zu. Die Mischung wird weitere 15 min gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-30%) 1.27 g Produkt. 1H- NMR (CDCI3): δ = 1.34 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.34 (d, 2H), 2.66 (d, 1 H), 3.64 (s, 1 H), 7.23-7.31 (m, 4H), 8.90 (s, 1H).ln Analogie zur Herstellung von Beispiel 30 wird das entsprechende Imin aus 158 mg 4-Amino-1 H-indazol und 350 mg 4-(4- Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal erhalten und 100 mg des Imins wurden weiter mit 216 mg Natriumcyanoborhydrid zu 68 mg der Titelverbindung reduziert. 1H-NMR (CDCI3), D (ppm) = 1.42 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.19 (d, 1 H), 2.31 (d, 1 H), 3.11 (d, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 5.67 (d, 1H), 6.90 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.89 (s, 1 H)
Beispiel 80
Figure imgf000088_0001
4-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1-(8-fluor-2-methylchinazolin-5-ylamino)-2- (trifluormethyl)-pentan-2-o! Analog Beispiel 25 wird 4-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl- pentanal mit 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin zum gewünschten Produkt umgesetzt. 1H-NMR (CDCI3); δ = 1.45 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.29 (d, 1 H), 2.36 (d, 1 H), 2.79 (br., 1 H), 2,90 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1 H), 4.37 (br., 1H), 5.98 (dd, 1 H), 7.29 (dd, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.49 (d, 2H), 9.21 (s, 1H). Beispiel 81
Figure imgf000089_0001
4-ir4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2- (trifluormethvPpentyllamino)-1,3-dihvdroindol-2-on Dimethyl-2-(2,6-dinitrophenyl)-malonat
42,95 g (311,03 mmol) Dimethylmalonat werden in 300 ml N,N- Dimethylformamid gelöst und portionsweise mit 35,15 g (296,22 mmol) Kalium- teil, butylat versetzt. Nachdem das entstandene tert. Butanol abdestilliert worden ist, wird der Reaktionsmischung auf 20° C abgekühlt. Zur Mischung werden zügig 30 g (148,11 mmol) 2,6-Dichlorbenzol portionsweise zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei 90° C wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 800 ml 1%ige NaOH-lösung (mit Eis gekühlt) gegeben und dreimal mit Methyl-tert. butylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden nach DC Kontrolle verworfen. Die wässrige Phase wird unter Eisbadkühlung mit conc. Salpetersäure (w = 65 %) vorsichtig angesäuert. Sechsmaliges Extrahieren mit Methyl-tert. butylether, übliches Aufarbeiten der vereinigten organischen Extrakte (Wasser, Sole, Trocknen, Abfiltrieren und Abrotieren des Lösungsmittels) liefert einen Rückstand, der an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert wird. Isoliert werden 12,09 g (27,09 %) der gewünschten Verbindung. Methyl-(2,6-Dinitrophenyl)-acetat 10,08 g (33,8 mmol) Dimethyl-2-(2,6-dinitrophenyl)-malonat werden in 54 ml Eisessig mit 2,7 ml Perchlorsäure versetzt und bei 125° C am Rückfluß erhitzt. Dabei wurde der entstehende Etylacetat abdestilliert. Nach 90 Minuten wird die Reaktion abgebrochen, da laut DC Kontrolle kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und mit Sole geschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase, dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und dem Abrotieren des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert wird. Isoliert werden 4,69 g der (2,6-Dinitrophenyl)-essigsäure, die anschließend 5 mit Methanol (16 ml) und conc. Schwefelsäure (0,4 ml) verestert wird. Dazu werden die Säure und die Reagentien sieben Stunden am Rückfluß gekocht Das Methanol wird abrotiert und der Rückstand in üblicher weise aufgearbeitet Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) werden 4,43 g (89 %) des gewünschten Esters erhalten. l o 4-Amino-1, 3-dihydroindol-2-orι 4,43 g (18,45 mmol) Methyl-(2,6-Dinitrophenyl)-acetat werden in 38,8 ml Eisessig und 11 ml Wasser gegeben und mit 3,75 g Eisenpulver versetzt und vier Stunden nachgerührt. Dabei tritt eine Erwärmung auf 40 bis 60° C ein. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegeben, mit Ethylacetat versetzt und
15 zehn Minuten kräftig gerührt. Das Gemisch wird über Glasfaserfilter filtriert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel
20 Methanol/Dichlormethan) chromatographiert. Isoliert werden 2,38 g des 4-Nitro- indol-2-ons. Die Nitroverbindung wird abermals in Eisessig/Wasser mit 2,7 g Eisenpulver versetzt und der oben beschriebene Zyklus ein weiteres Mal durchlaufen. Isoliert werden nun 1 ,63 g des gewünschten Amins. Analog Beispiel 27 wird 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl-
25 pentanal mit 4-Amino-1 ,3-dihydroindol-1-on zum gewünschten Produkt umgesetzt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.44 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.23 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 3.04 (s, 1H), 3.09 (d, 1 H), 3.19 (s, 2H), 3.21 (d, 1 H), 3.85 (s, 3H), 5.71 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.14 (dd, 1 H), 7.78 (s, br, 1 H)
30 Beispiel 82
Figure imgf000091_0001
4-{f4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-
(trifluormethyl)pentvπamino)-1 ,3-dihv-6-fluordroindol-2-on
180 mg (0.60 mmol) 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-pentanal und 100 mg (0.60 mmol) 4-Amino-6-fluorindol-2-on werden in 15 ml Dichlorethan und 3 ml Essigsäure vorgelegt, ca. 100 mg gepulvertes Molsieb (4 A) zugegeben und die Mischung 6 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert, das Filtrat zwischen Dichlormethan und ges. NaHCO3-Lösung verteilt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO getrocknet Die Lösemittel werden entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Eluent Hexan/Ethylacetat 20-100%). Man erhält 40 mg Imin, das in 5 ml Methanol aufgenommen wird, mit einigen Tropfen Essigsäure und ca. 20 mg Natriumcyanoborhydid versetzt und 2 h bei RT gerührt wird. Die Mischung wird durch Zugabe von ges. NaHCO3-Lösung abgebrochen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit ges. NaCl-Lösung und trocknet mit Na2SO4. Chromatographische Reinigung des Rohprodukts (Kieselgel, Eluent Hexan/Ethylacetat 20-100%) liefert 4 mg des gewünschten Produkts. MS (ESI): 475/477 (M+H); 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.46 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.60 (d, 1 H), 2.78 (s, 1 H), 2.99-3.21 (m, 4H), 3.47 (t, br, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.52 (dd, 1 H), 6.08 (dd, 1H), 6.89 (d, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.68 (s, br, 1H).
Beispiele 83 - 92
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von N-Methylbenzimidazol- Derivaten:
0.70 mmol des substituierten Pentanais und 1.05 mmol der Aminkomponente (4-Methyl-1H-benzimidazol-4-ylamin, vgl. z.B. V. Milata, D. Ilavsky, J. Saloό, Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 731-732; 3-Methyi-3H-benzimidazol-4-ylamin, vgl. z.B. M. Kamel, M.l. Ali, M.M. Kamel, Tetrahedron 1966, 22, 3351-3354 ) werden mit ca. 80 mg Molsieb (4 A, gepulvert) in 10 ml Dichlorethan und 1 ml Essigsäure vorgelegt und ca. 7 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem abkühlen wird die Mischung mit Phosphatpufferlösung (1 M, pH 7) und Dichlormethan versetzt, abfiltriert und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Die Lösemittel werden am Rotationsverdampfer entfernt und das Zwischenprodukt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent Hexan/Ethylacetat). Das gebildete Imin wird in wenig Methanol wieder aufgenommen, einige Tropfen Essigsäure zugesetzt und NaCNBH3 (2-3 Äquivalente) zugegeben. Die Lösung wird 3 h bei RT gerührt, die Reaktion durch Zugabe von Phosphatpufferlösung (1 M, pH 7) beendet und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO getrocknet. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat filtriert.
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Methyletherspaltung bei N-Methylbenzimidazol- Derivaten:
Ca. 0.1 mmol des Methylethers werden in ca. 3 ml Dichlormethan vorgelegt und ca. 1 ml einer BBr3-Lösung (1 M in Dichlormethan) zugesetzt. Man rührt 2 h bei RT, verdünnt mit Ethylacetat, gibt die Lösung in ges. NaHCO3-Lösung, trennt die Phasen und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Diethylether/Hexan kristallisiert. Man erhält Ausbeuten von ca. 50%. Name Struktur MS 1H-NMR (300 MHz, CDCI3)
1 ,1 ,1 -Trifluor-4- 442/44 1.32 (s, 3H), 1.64 (s, 3H),
(4-chlor-2- 4 2.02 (m, 2H), 3.00-3.16 (m, hydroxy-phenyl)-
Figure imgf000094_0001
(M+H, 2H), 4.04 (s, 3H), 5.98 (d,
4-methyl-2-(4- ESI) 1H), 6.68-6.74 (m, 1H), methyl-1H- 7.04 (d, 1 H), 7.23-7.33 (m, benzimidazol-4- 3H), 8.98 (s, 1H). (CD3OD) ylamin)
1 ,1,1 -Trif luor-4- 442/44
(4-chlor-2- 4
Figure imgf000094_0002
hydroxy-phenyl)- (M+H,
4-methyl-2-(3- ESI) methyl-3H- benzimidazol-4- ylamin)
1 ,1 ,1-Trifluor-4- 426 1.47 (s, 3H), 1.64 (s, 3H),
(5-fluor-2- (M+H, 1.97-2.03 (m, 2H), 3.06 (d, hydroxy-phenyl)- ESI) 1H), 3.27 (d, 1H), 3.85 (s,
4-methyl-2-(4-
Figure imgf000094_0003
3H), 5.86 (d, 1 H), 6.57- methyl-1H- 6.82 (m, 3H), 6.98-7.06 (m, enzimidazol-4- 2H), 8.01 (s, 1H). (CD3OD) ylamin)
1 ,1,1-Trifluor-4- 426 1.47 (s, 3H), 1.63 (s, 3H),
(5-fluor-2- (M+H, 1.92-2.04 (m, 1 H), 2.87 (d, hydroxy-phenyl)- ESI) 1 H), 3.09-3.18 (m, 1H),
4-methyl-2-(3- 4.15 (s, 3H), 5.84 (d, 1H), methyl-3H-
Figure imgf000094_0004
6.40 (dd, 1H), 6.50-6.57 enzimidazol-4- (m, 1H), 6.92-7.06 (m, 3H), ylamin) 8.09 (s, 1H). (CP3OD)
Beispiel 93
Figure imgf000094_0005
4-f[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2- (trifluormethvPpentyllamino)-2,3-dihydroisoindolon-1(2H)-on 2-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester 30 g (165,6 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzoesäure werden in 150 ml Methanol gegeben und nach Zugabe von 2,9 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Tage am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Kristallisat (25,55 g = 79 %) abgesaugt und so in die nächste Stufe eingesetzt. 2-(Brommethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester
25,55 g (130,9 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben, mit 25,6 Gramm (141 ,7 mmol) N- Bromsuccinimid und 62,8 mg Benzoylperoxid versetzt. Nach sieben Tagen Kochen am Rückfluß wird nach dem Abkühlen das Succinimid abgesaugt und anschließend das Filtrat zur Trockene einrotiert. Zurück bleibt die gewünschte Verbindung, die roh in die nächste Stufe eingesetzt wird. 2-(Azidomethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester
10 g (36,5 mmol) 2-(Brommethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester werde mit 36 ml N,N-Dimethylformamid und 24 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von 3,54 g Natriumazid wird der Ansatz über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methyl-tert. Butylether verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird filtriert und das Lösungsmittel abrotiert. Das gewünschte Azid wird in einer Ausbeute von 89,6 % (7,72 g) erhalten und roh weiter eingesetzt. 4-Amino-2, 3-dihydroisoindol-1-on 1 g (4,2 mmol) 2-(Azidomethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester werden in 10 ml Ethanol und 2 ml Eisessig gegeben und mit 148,5 mg Pd/C versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre wird der Katalysator über ein Glasfaserfilter abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Ethylacetat) chromatographiert. Isoliert werden 391 ,5 mg (62,4 %) der gewünschten Verbindung.
Analog Beispiel 30 wird 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluormethyl- pentanal mit 4-Amino-2,3-dihydroisoindol-1-on zum gewünschten Produkt umgesetzt. 1H-NMR (DMSOD6): δ = 1.37 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 2.81 (d, 1 H), 2.81 (d, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.81 (s, 3H), 4.01-4.14 (m, 2H), 4.77 (br., 1H), 5.76 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.01-7.16 (m , 4H), 8.35 (s, 1H)
Beispiel 94
Figure imgf000096_0001
4-(5-Fluor-2-hvdroxyoxyphenvP-1-(1H-indol-4-ylamino)-4-methyl-2-(trifluor- methvDpentan-2-ol
Analog Beispiel 3 wird 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(1H-indol-5- ylamino)-2-(trifluormethyl)-pentan-2-ol zum gewünschten Produkt umgesetzt. 1H-NMR (CDCI3); δ = 1.49 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.75 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.60 (s, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 8.14 (br, 1H)
Beispiel 95
Figure imgf000096_0002
1,1,1 -Trifluor-2-f(8-fluor-2-methyl-chinazolin-5-ylamino)-methyl]-4-(3-methoxy- phenyl)-4-methyl-pentan-2-ol Die Verbindung wurde, ausgehend von den entsprechenden Vorstufen, analog wie in Beispiel 13 beschrieben, synthetisiert. Isoliert wurden im letzten Schritt
26,9 mg (17,8%) der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): D = 1,49 (3H), 1,69 (3H), 2,19 (1H), 2,56 (1H), 2,85 (3H), 2,93 (1H), 3,12 (1H), 3,64 (3H), 5,90 (1H), 6,58 (1H), 7,00 (1H), 7,03- 7,20 (2H), 7,38(1 H), 9,38(1 H).
Beispiel 96 96
Figure imgf000097_0001
3-(4,4,4-Trifluor-3-[(8-fluor-2-methyl-chinazolin-5-ylamino)-methyl-3-hydroxy-1,1- dimethyl-butvD-phenol Die Verbindung wurde, ausgehend vom Ether, beschrieben in Beispiel 95, durch
Etherspaltung mit BBr3 gewonnen. Isoliert wurden im letzten Schritt 6 mg
(29,5%) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): D = 1 ,49 (3H), 1 ,65 (3H), 2,15 (1 H), 2,50 (1H),
2,82 (3H), 2,95 (1 H), 3,17 (1 H), 6,02 (1 H), 6,53 (1 H), 6,90-7,13 (3H), 7,39 (1 H), 9,38 (1H).
Beispiel 97
Figure imgf000097_0002
(+)-1 ,1 ,1-Trifluor-2-f(8-fluor-2-methyl-cinazolin-5-ylamino)-methyll-4-(3-methoxy- phenyl)-4-methyl-pentan-2-ol
Die nach Beispiel 95 hergestellte Verbindung wird an einer chiralen Säule (Chiralpak AD 20D, Laufmittel Hexan/Isopropanol) in ihre Enantiomeren getrennt.
(+)-Enantiomer: Beispiel 97; (-)-Enantiomer: Beispiel 98.
Beispiel 98
Figure imgf000097_0003
(-)-1 ,1 ,1-Trifluor-2-[(8-fluor-2-methyl-cinazolin-5-ylamino)-methylH-(3-methoxy- phenyl)-4-methyl-pentan-2-ol 97
Bedingungen für die Racematspaltung siehe Beispiel 97.
Beispiel 99
Figure imgf000098_0001
3-ri-(3-Chlor-2-methoxy-phenvP-cvclohexyπ-1 , 1.1-trifluor-2-ff8-fluor-2-methyl- chinazolin-5-v!amino)-methyl1-propan-2-ol
Die Verbindung wurde, ausgehend von den entsprechenden Vorstufen, analog wie in den obigen Beispielen beschrieben, synthetisiert. Isoliert wurden im letzten Schritt 32 mg (31 ,9%) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (CDCI3); δ = 1 ,00-2,50 (12H), 2,60-3,30 (6H), 3,79 (3H), 4,15-4,55 (1 H),
5,60-5,85 (1H), 6,82 (1H), 6,95 (1 H), 7,10-7,50 (2H), 9,10 (1H).
Beispiel 100
Figure imgf000098_0002
(-)-4-[4-(4-Chlor-2-methoxy-phenvP-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino1-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Die Verbindung wurde, ausgehend von den entsprechenden Vorstufen, analog wie in den obigen Beispielen beschrieben, synthetisiert. Isoliert wurden im letzten Schritt 117,1 mg (97,7%) der gewünschten Verbindung als Racemat. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): D = 1 ,44 (3H), 1 ,58 (3H), 2,09 (1 H), 2,20 (1 H), 2,65 (1H), 2,95-3,27 (3H), 3,88 (3H), 5,99 (1H), 6,34 (1 H), 6,85-7,08 (3H), 7,32 (1H), 7, 99 (1 H).
Anschließend wurde eine Racematspaltung durchgeführt. Nach Chromatographie an einer chiralen Säule (Chiralpak AD 20 D, Laufmittel Hexan/Ethanol) wurden die beiden Enantiomeren erhalten. (-)-Enaπtiomer: Beispiel 100; (+)-Enantiomer: Beispiel 101.
Beispiel 101
Figure imgf000099_0001
(+)-4-[4-(4-Chlor-2-methoxy-phenvP-2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino1-1 ,3-dihvdro-indol-2-on
Bedingungen für die Racematspaltung siehe Beispiel 101.
Beispiel 102
Figure imgf000099_0002
(-)-4-f4-(4-Chlor-2-hvdroxy-phenyP-2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylaminol-1 ,3-dihvdro-indol-2-on
Die Verbindung wurde durch Etherspaltung der im Beispiel 100 beschriebenen
Verbindung synthetisiert.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): D = 1 ,32 (3H), 1 ,49 (3H), 2,43 (1 H), 2,59 (1 H),
3,10 (1 H), 3,21-3,40 (3H), 5,87 (1 H), 6,24 (1 H), 6,58 (1 H), 6,69 (1 H), 6,95 (1 H), 7,18 (1 H).
Beispiel 103 99
Figure imgf000100_0001
(+)-4-r4-(4-Chlor-2-hvdroxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino1-1 ,3-dihvdro-indol-2-on Die Verbindung wurde durch Etherspaltung der im Beispiel 101 beschriebenen Verbindung synthetisiert. Für die 1NMR-Daten siehe Beispiel 102.
Beispiel 104
Figure imgf000100_0002
6-Fluor-4-f4-(2-fluor-6-methoxy-phenyl)-2-hvdroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylamino1-2,3-dihydro-isoindol-1-on
Die Verbindung wurde, ausgehend von den entsprechenden Vorstufen, analog wie in den obigen Beispielen beschrieben, synthetisiert. Isoliert wurden im letzten Schritt 62,5 mg (77,8%) der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): D = 1,53 (3H), 1 ,79 (3H), 1 ,98 (1H), 2,95-3,12
(2H), 3,25 (1H), 3,90 (3H), 4,09-4,28 (2H), 6,00 (1H), 6,62 (1H), 6,71 (1H), 6,83 (1H), 7,19 (1H).
Figure imgf000100_0003
6-Fluor-4-f4-(2-fluor-6-hvdroxy-phenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- pentylaminol-2.3-dihvdro-isoindol-1-on
Die Verbindung wurde durch Etherspaltung der im vorigen Beispiel beschriebenen Verbindung mit BBr3 erhalten. Isoliert wurden 37,5 mg (69,7%) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): D = 1 ,54 (3H), 1 ,82 (3H), 1 ,89 (1 H), 3,05 (1 H),
3,20-3,40 (2H), 4,10-4,28 (2H), 6,05 (1 H), 6,47 (1 H), 6,58 (1 H), 6,70 (1H), 6,98
(1H).
Beispiel 106
Figure imgf000101_0001
1 ,1,1-Trifluor-4-(2-fluor-6-methoxy-phenyl)-2-[(1 H-indazol-4-ylamino)-methyI]-4- methyl-pentan-2-ol
Die Verbindung wurde, ausgehend von den entsprechenden Vorstufen, analog wie in den obigen Beispielen beschrieben, synthetisiert. Isoliert wurden im letzten Schritt 51 ,2 mg (72,8%) der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): D = 1,54 (3H), 1 ,80 (3H), 2,03 (1 H), 3,00-3,19 (2H), 3,35 (1H), 3,85 (3H), 5,65 (1 H), 6,63 (1H), 6,70-6,84 (2H), 7,08 (1H), 7,18 (1H), 7,93 (1 H).
Beispiel 107
Figure imgf000101_0002
1 ,1 ,1-Trifluor-4-(2-fluor-6-hvdroxy-phenyl)-2-r(1 H-indazol-4-ylamino)-methyl'|-4- methyl-pentan-2-ol Die Verbindung wurde durch Etherspaltung der im Beispiel 106 beschriebenen Verbindung mit BBr3 erhalten. Isoliert wurden 20,8 mg (54,2%) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): D = 1,57 (3H), 1,80 (3H), 1,92 (1H), 3,15 (1H), 3,20-3,50 (2H), 5,70 (1H), 6,40-6,60 (2H), 6,75 (1H), 6,88-7,10 (2H), 7,90 (1 H).

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000103_0001
worin
A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe d-C5-Alkyl, d-Cs-Alkoxy, Cι-C5-Alkylthio, C C5- Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C5-Alkyl oder (CO)-C1-C5-Alkyl sein können, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3-C6-Cycloalkylring, R3 eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch einen oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C-|-C3-Alkoxy substituierte C-ι-C8-Alkylgruppe, oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Cι-C3-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3- C7-Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, (Cι-C8-Alkyl)C3-C8-Cycloalkyl, (Cι-C8-Alkyl)Aryl, oder (d-Cδ-AlkypHeteroaryl, B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Indazolyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, Benzothiazolyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C C5-Alkyl, Cι-C5-Alkoxy, d-C5-Alkylthio, d-C5- Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C5-Alkyl oder (CO)-d-C5-Alkyl sein können wobei Phthalazinone ausgenommen sind, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , worin A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Ci-Cs-Alkyl, d-C5-Alkoxy, C C5-Alkylthio, C C5- Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C5-Alkyl oder (CO)-Cι-C5-Alkyl sein können,
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3-C6-Cycloalkylring, R3 eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch einen oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder Cι-C3-Alkoxy substituierte d-C8-Alkylgruppe, oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Cι-C3-Alkylgruppe B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und
Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, Benzothiazolyl- Indazolyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe, d-C5-Alkyl, d-C5-Alkoxy, d-C-5-Alkylthio, d-C5- Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-Cs-Alkyl oder (CO)-Cι-C5-Alkyl sein können wobei Phthalazinone ausgenommen sind, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.worin
A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe d-C5-Alkyl, d-C5-Alkoxy, C C5-Alkylthio, d-C5- Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C5-Alkyl oder (CO)-Cι-C5-Alkyl sein können, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3-C6-Cycloalkylring, R3 eine Cι-C3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte d-C3-Alkylgruppe, B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und
Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Indazolyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, oder Benzothiazolylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe d-C-s-Alkyl, C-ι-C5-Alkoxy, d-Cs-Alkylthio, C1-C5- Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-C5-Alkyl oder (CO)-d-C5-Alkyl sein können wobei Phthalazinone ausgenommen sind, sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass A eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen gemäß der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass A ein durch eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe und ein Halogenatom substituierter Phenylrest ist .
6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Indazolyl-, Phthalazinyl- oder eine 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinylgruppe bedeutet
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-,
Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oderl ,8-Naphthyridinyl-, Indazolyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazolyl- oder Indolylgruppe bedeutet.
8. Verbindungen gemäß der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die (+)-Enantiomeren handelt.
ERSATZBLAΪT (REGEL 26)
9. Verbindungen gemäß der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die (-)-Enantiomeren handelt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass für den Fall, dass B = CO ist,
A eine D-Ketosäure der Formel (II) worin A, R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3-C6-Cycloalkylring bedeuten, mit einem Amin der Formel Q1-NH2 worin Q1 Benzothiazol, Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin oder Phthalazin bedeutet, zum D-Ketoamid (III)
Figure imgf000107_0001
gegebenenfalls in Gegenwart von dehydratisierenden Kupplungsreagenzien oder nach Aktivierung der Säurefunktion in dem Fachmann bekannter Weise, umgesetzt wird, das anschließend entweder mit Alkylmetallverbindungen der allgemeinen Formel (IVa) R3-M worin M für ein Alkalimetall, MgX oder ZnX, X für Halogen und R3 für eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch einen oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder d-d-Alkoxy substituierte Cι-C8-Alkylgruppe, oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte d-C3-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C7-HeterocyclyI, Aryl, Heteroaryl, (C C8-Alkyl)C3-C8-Cycloalkyl, (d-C8-Alkyl)Aryl, oder (d- C8-Alkyl)Heteroarylgruppe steht, oder mit einer Sliziumverbindung der Formel (IV) (R6)3-Si-R3 worin R6 eine Cι-C5-Alkylgruppe bedeutet und R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat, umgesetzt wird, oder B eine G-Ketosäure (II) nach dem Fachmann bekannter Methode verestert wird, der D-Ketoester (V) dann wie in A beschrieben mit einer Alkylmetallverbindung (IVa) oder einer Siliziumverbindung der Formel (IV) umgesetzt wird, gegebenenfalls der Ester nach dem Fachmann bekannter Methode gespalten wird, und eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000108_0001
(VI) erhalten wird, worin R7 d-C£ s-Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und diese dann mit einem Amin der Formel Q2-NH2 worin Q2 Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Benzothiazolyl, Dihydroindolonyl, Dihydroisoindolonyl, Benzimidazolyl oder Indolyl bedeutet, gegebenenfalls nach Aktivierung der Säurefunktion und/oder gegebenenfalls in Gegenwart weines Katalysators umgesetzt wird oder für den Fall, dass B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe bedeutet, entweder eine Verbindung der Formel (VII) oder (VIII)
Figure imgf000109_0001
(VII) (VIII) worin A, B, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und LG eine beliebige Fluchtgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IX) oder (X) Q-NH-R9 Q-N=C=O (IX) (X) worin R9 ein Wasserstoffatom, eine Cι-C5-Acylgruppe oder eine d-C5-Alkoxygruppe oder eine Aryloxycarbonylgruppe bedeutet und Q eine Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Indazolyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, Benzothiazolyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet, umgesetzt wird und ein gegebenenfalls intermediär gebildetes Oxazolidinon mit wässrigen Alkalihydroxiden gespalten wird, oder Verbindungen der Formeln (VII) oder (VIII) mit Azid-Salzen oder Ammoniak umgesetzt werden, gegebenenfalls anschließend mit dem Fachmann bekannten Reagenzien reduziert wird oder eine Obergangsmetall-katalysierte Hydrierung durchgeführt wird, um Verbindungen der Formel (XI) zu erhalten,
Figure imgf000109_0002
(XI) die dann gegebenenfalls unter Basenkatalyse oder Übergangsmetallkatalyse mit einem nach dem Fachmann bekannter Methode halogenierten Derivat der Heterozyklen Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Indazol, Phthalazin, Naphthyridin, Benzothiazol, Dihydroindolon, Dihydroisoindolon, Benzimidazol oder Indol umgesetzt wird, oder indem nach dem Fachmann bekannten Methoden aus Verbindung (VI) mittels Reduktion oder Alkylierung hergestellte Verbindungen der Formel (XII) worin R8 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten, unter Bedingungen der redukltiven Aminierung mit Verbindungen der Formel Q-NH2 worin Q die oben angegebenen Bedeutung hat, umgesetzt werden.
11. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
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IL172899A IL172899A0 (en) 2003-07-01 2005-12-29 Heterocyclically substituted pentanol derivatives, method for the production thereof, and use thereof as anti-inflammatory agents
NO20060534A NO20060534L (no) 2003-07-01 2006-02-01 Heterosyklisk substituerte pentanolderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, og anvendelse av disse som anti-inflammatoriske midler

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WO (1) WO2005003098A1 (de)

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006015870A1 (en) 2004-08-12 2006-02-16 Glaxo Group Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives as glucocorticoid receptor modulators
WO2006108699A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
WO2007022824A1 (en) * 2005-06-24 2007-03-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of non-steroidal progesterone receptor modulators
WO2006136461A3 (en) * 2005-06-24 2007-03-15 Schering Ag Non-steroidal progesterone receptor modulators
WO2007054294A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Glaxo Group Limited Pyrazolo-pyrimidine derivatives as anti-inflammatory agents
WO2007122165A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP1878717A1 (de) * 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Entzündungshemmer
WO2008043789A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP1921067A1 (de) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indol- und Indazolderivate als Entzündungshemmer
EP1921068A1 (de) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazol- und Indolderivate als Entzündungshemmer
WO2008055709A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti -inflammatory agents
WO2008043788A3 (en) * 2006-10-13 2008-06-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008077647A3 (de) * 2006-12-21 2008-10-16 Bayer Schering Pharma Ag Alpha-aminoalkohole als nichtsteroidale progesteronrezeptor-modulatoren
WO2009050218A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
WO2009050221A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
WO2009050220A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
WO2009069736A1 (ja) * 2007-11-28 2009-06-04 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 含窒素化合物
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7659297B2 (en) 2003-10-08 2010-02-09 Bayer Schering Pharma, AG Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2010509347A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド ある種の置換されたアルコールの立体異性体の選択的な合成
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US7880042B2 (en) 2006-03-15 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, methods for the production thereof, and the use thereof as antiphlogistics
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2011098801A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Inflammatory disease treatment
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
WO2011098799A2 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
US8097627B2 (en) 2004-04-05 2012-01-17 Bayer Pharma AG Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
US8362064B2 (en) 2008-12-30 2013-01-29 Pulmagen Theraputics (Inflammation) Limited Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
US8394958B2 (en) 2007-11-22 2013-03-12 Bayer Pharma AG 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998054159A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-03 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale (hetero)zyklisch-substituierte acylanilide mit gemischter gestagener und androgener wirksamkeit
WO2000032584A2 (de) * 1998-11-27 2000-06-08 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2002010143A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2003059899A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
WO2003082827A1 (de) * 2002-04-02 2003-10-09 Schering Aktiengesellschaft Chinolin- und isochinolin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998054159A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-03 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale (hetero)zyklisch-substituierte acylanilide mit gemischter gestagener und androgener wirksamkeit
WO2000032584A2 (de) * 1998-11-27 2000-06-08 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2002010143A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2003059899A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
WO2003082827A1 (de) * 2002-04-02 2003-10-09 Schering Aktiengesellschaft Chinolin- und isochinolin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Cited By (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7659297B2 (en) 2003-10-08 2010-02-09 Bayer Schering Pharma, AG Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8097627B2 (en) 2004-04-05 2012-01-17 Bayer Pharma AG Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7902224B2 (en) 2004-08-12 2011-03-08 Glaxo Group Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives as glucocorticoid receptor modulators
WO2006015870A1 (en) 2004-08-12 2006-02-16 Glaxo Group Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives as glucocorticoid receptor modulators
WO2006108699A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
US8093281B2 (en) 2005-04-14 2012-01-10 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
JP2008535884A (ja) * 2005-04-14 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド グルココルチコイド受容体リガンドとしてのインダゾール
WO2007022824A1 (en) * 2005-06-24 2007-03-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of non-steroidal progesterone receptor modulators
WO2006136461A3 (en) * 2005-06-24 2007-03-15 Schering Ag Non-steroidal progesterone receptor modulators
WO2007054294A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Glaxo Group Limited Pyrazolo-pyrimidine derivatives as anti-inflammatory agents
US7880042B2 (en) 2006-03-15 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, methods for the production thereof, and the use thereof as antiphlogistics
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
US7943651B2 (en) 2006-04-20 2011-05-17 Glaxo Group Limited Compounds
WO2007122165A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2009534353A (ja) * 2006-04-20 2009-09-24 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP1878717A1 (de) * 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Entzündungshemmer
EA015258B1 (ru) * 2006-07-14 2011-06-30 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Бензиламины, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
US7999108B2 (en) 2006-07-14 2011-08-16 Bayer Schering Pharma Ag Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8173676B2 (en) 2006-07-14 2012-05-08 Bayer Pharma AG Benzyl, amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8461346B2 (en) 2006-07-14 2013-06-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2008006627A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2008043788A3 (en) * 2006-10-13 2008-06-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7947727B2 (en) 2006-10-13 2011-05-24 GlaxoGroupLimited Compounds
WO2008043789A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Glaxo Group Limited Novel compounds
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2008055710A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indole and indazole derivatives as anti-inflammatory agents
EP1921067A1 (de) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indol- und Indazolderivate als Entzündungshemmer
EP1921068A1 (de) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazol- und Indolderivate als Entzündungshemmer
WO2008055709A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti -inflammatory agents
JP2010509347A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド ある種の置換されたアルコールの立体異性体の選択的な合成
WO2008077647A3 (de) * 2006-12-21 2008-10-16 Bayer Schering Pharma Ag Alpha-aminoalkohole als nichtsteroidale progesteronrezeptor-modulatoren
WO2009050221A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
WO2009050220A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
WO2009050218A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
US8394958B2 (en) 2007-11-22 2013-03-12 Bayer Pharma AG 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
USRE47047E1 (en) 2007-11-22 2018-09-18 Astrazeneca Ab 5-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8680117B2 (en) 2007-11-22 2014-03-25 Bayer Schering Pharma Ag 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2009069736A1 (ja) * 2007-11-28 2009-06-04 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 含窒素化合物
US9078885B2 (en) 2008-08-07 2015-07-14 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
US8815837B2 (en) 2008-08-07 2014-08-26 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
US8362064B2 (en) 2008-12-30 2013-01-29 Pulmagen Theraputics (Inflammation) Limited Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
WO2011098799A2 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
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