WO2005010030A2 - C5a-REZEPTOR-ANTAGONISTEN - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to C5a receptor antagonists and uses thereof.
  • complement system In addition to the adaptive immune system, there is a system that is clearly older in terms of the ancestry to ward off infections.
  • This system is called the complement system and consists of more than 30 soluble and membrane-bound proteins.
  • the complement system can be activated together with the adaptive immune response or independently, e.g. to kill parhogenic bacteria. Excessive activation or insufficient regulation of the complement system is associated with a large number of inflammatory diseases, e.g. septic shock, reperfusion damage, rheumatoid arthritis, graft rejection, acute respiratory distress syndrome (ARDS), systemic lupus erythematosus (SLE) and gomeralonephritis.
  • septic shock e.g. septic shock, reperfusion damage, rheumatoid arthritis, graft rejection, acute respiratory distress syndrome (ARDS), systemic lupus erythematosus (SLE) and gomeralonephritis.
  • ARDS
  • the complement system can be activated in three different ways. These are called classic, alternative and mannose-binding lectin (MBL) pathways. All paths run through the sequential processing - and thus activation - of inactive professions of proteases. Since the activated protease can activate the next proform, the triggering reaction is amplified comparable to the coagulation cascade.
  • MBL mannose-binding lectin
  • C3b is a key component of a central protease in the complement cascade, the C5 convertase.
  • C3b is part of the C5 convertase of both the classic and the alternative route.
  • the MLB route also leads via the convertases of the classic route.
  • the C5 convertase is responsible for the progress of the complement cascade and catalyzes the cleavage of C5.
  • C3b is covalently bound to the surface of, for example, bacteria, which can thereby preferably be taken up by macrophages. The same applies to the clarification of immune complexes.
  • C3a is the small fragment that is formed alongside C3b by the cleavage of C3.
  • C3a is a relatively weak chemokine and belongs to the anaphylatoxins.
  • C5b is formed by splitting C5.
  • the fission product is the starting point for the formation of the membrane attack complex (MAC).
  • the MAC forms a pore through which the plasma membrane of bacteria as well as the body's own cells can be perforated. This can lead to lysis of the perforated cells.
  • C5a is the 74 amino acid, N-terminal cleavage product of the ⁇ chain of the plasma protein C5 and is released by the activity of the C5 convertase.
  • C5a is bound by its receptor, which is called C5aR or CD88, with high affinity and triggers a variety of pro-inflammatory effects. It is one of the strongest chemokines and, like C3a, belongs to the anaphylatoxins.
  • the C5aR can be found on a variety of cells. The receptor is found particularly on damrophils, macrophages, smooth muscle cells and endothelial cells.
  • C5a The release of C5a is directly or indirectly responsible for a variety of diseases. Examples include sepsis (Huber-Lang et al. 2001 Faseb Journal 15: 568-570), multiple sclerosis (Mullerladner et al. 1996 Journal of Neurological Science 144: 135- 141), reperfusion damage (Riley et al. 2000 Journal of Thoriacic and Cardiovascular Surgery 120: 350-358), psoriasis (Bergh et al. 1993 Archives of Dermatological Research 285: 131-134), rheumatoid arthritis (Woodruff et al.
  • C5aR antagonist also referred to herein as a C5aR antagonist.
  • small molecules include L-156602 (Merck), RPR120033 (Rhone-Poulenc), W-54011 (Mitsubishi Pharma) and NGD 2000-1 (Neurogen). All previously known inhibitors with a molecular weight of ⁇ 500 g mol have at least one of the following disadvantages: low specificity, agonistic activity, too low affinity, poor solubility, insufficient metabolic stability or inhibition of P450 enzymes.
  • C5aR antagonists Another way to develop C5aR antagonists has been through the use of recombinant proteins.
  • Examples of such protein-based antagonists are CGS 32359 (Ciba-Geigy, Pellas et al. 1998 Journal of Immunology 160: 5616-5621), ⁇ prfl-A8 (Heller et al. 1999 Journal of Immunology 163: 985-994) and Antibodies, which can be of recombinant or non-recombinant origin (Huber-Lang et al. 2001 Faseb Journal 15: 568-570).
  • These C5aR antagonists are proteins and therefore expensive to manufacture. They are characterized by a relatively high affinity and specificity, but they have the disadvantage of a high immunogenicity. In addition, proteins can only be obtained using complex processes such as Administer injections efficiently.
  • sequence information from the C-terminal region of C5a was used to develop peptide antagonists.
  • Peptides as therapeutically usable antagonists of the C5aR have the advantage of lower production costs, no immunogenicity and high plasma stability compared to protein therapeutics and are also more specific than most of the previously known small molecules.
  • Peptide antagomes have been described in large numbers. A common characteristic of almost all peptide C5aR antagonists is their origin in the C-terminus of C5a.
  • peptide C5aR antagonists or partial agonists are described, inter alia, in the following patent applications or patents: US 4,692,511, US 5,663,148, WO 90/09162, WO 92/11858, WO 92/12168, WO 92/21361, WO 94 / 07518, WO 94/07815, WO 95/25957, WO 96/06629, WO 99/00406 and WO 99/13899, WO 03/033528.
  • De Martino et al. (1995 Journal of Biological Chemistry 270: 15966-15969) a first structural attempt is made to explain the importance of C-terminal arginine in peptide C5aR ligands.
  • WO 90/09162 presents 38 peptide inhibitors with their IC50 values (Examples 2, 13, 23, 31, 91, 106, 111, 117, 131, 150, 165, 182, 188, 202, 213, 220, 229 , 245, 247, 249, 279, 282, 295, 296, 305, 316, 338, 348, 377, 402, 404, 409, 421, 424, 432, 445, 455, 460).
  • 37 peptides have a C-terminal arginine and only one peptide carries another C-terminal amino acid (tyrosine, example 305).
  • sequence of example 305 from WO 90/09162 is Ac-, Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-ala-Tyr-OH and an ido value for the binding of 0.17 ⁇ M is described, which is less corresponds to one tenth of the activity of other peptides described with a C-terminal arginine (for example Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Methyl (D) ala-Arg-OH (Example 296) and (N- Ethyl) Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Methyl (D) ala-Arg-OH (Example 402) with an IC 50 value of 0.012 ⁇ M or 0.011 ⁇ M).
  • a C-terminal arginine for example Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Methyl (D) al
  • this tyrosine-containing compound even shows only an IC 50 value of only 1.3 ⁇ M.
  • Functional assay systems usually have a higher predictive value for activity in vivo than binding assays. This makes it clear that the use of a C-terminal tyrosine did not result in a compound that can be used to develop a therapeutically useful C5aR antagonist. This may also be the reason why the authors have not described any other tyrosine-containing peptides with a value for the activity.
  • WO 92/12168 describes a further 20 peptides with their IC 50 values (binding to C5aR). 19 of these have a terminal arginine, which can exist in both the D and the L form. A peptide carries a phenylbutanoyl residue at the C-terminal, which could enter into a hydrophobic interaction.
  • This peptide (Example 170) has the sequence (N-methyl) Phe-Lys-Pro-cha-Phe-Phenylbutanoyl and is given an ICs ⁇ value of only 2.6 ⁇ M, which does not appear to be promising for use as a medicament
  • ICs ⁇ value of only 2.6 ⁇ M, which does not appear to be promising for use as a medicament
  • a direct comparison between C-terminal argininyl and phenylbutanoyl is only partially possible in this application, since the directly comparable mechanism with a C-terminal arginine was not disclosed.
  • Example 105 from WO 92/12168 ((N-methyl) Phe-Lys-Procha- ⁇ ⁇ CH 2 -N (CH 2 CH 2 C 6 H 5 ) ⁇ - Arg-OH) is most likely to be compared with Example 170 is suitable.
  • the IC 50 value for this hexamer is 0.36 ⁇ M.
  • the substitution of Arg leads to a significant decrease in activity in these examples as well.
  • IC 50 values given in the international applications mentioned WO 90/09162, WO 92/12168 and WO 94/07518 were obtained by measurements with isolated membranes of polymorphic damrophil granulocytes (PMN membranes), since at the time the experiments were carried out there were no C5aR overexpressing cells could be produced.
  • the resulting values do not reflect the affinity of the connection on whole cells.
  • the connections to receptors on whole cells are significantly less affine (Kawai et al. 1991 Journal of Medicmical Chemistry 34: 2068-71; Rollins et al. 1988 Journal of Biological Chemistry 263: 520-526). However, it is more meaningful to measure their biological activity instead of the binding of the antagonists to the receptors.
  • Such functional assays are often used for G protein coupled receptors.
  • WO 99/00406 describes a series of cyclic and linear peptide inhibitors, the common feature of which is the C-terminal arginine.
  • the necessary positive charge which is realized, for example, by arginine, is explicitly dealt with (WO 99/00406 page 12, line 13ff).
  • C5a-desArg carboxypeptidases
  • WO 03/033528 reports individual substitutions of different amino acids in the Ac-Phe [Orn-Pro-cha-Trp-Arg] molecule (compound 1). It is stated that, for example, the replacement of arginine in compound 1 by homoargimn (compound 44), CitruUin (compound 45), lysine (compound 47) or canavanine (compound 48) leads to a deterioration in the affinity for the C5a receptor and the antagonistic properties leads.
  • WO 03/033528 does state that the arginine substitution from 1 (arginine) to 45 (citruUin) gives a compound that is said to have remarkable antagonistic activity (p. 44, lines 28ff.).
  • the limit of what is classified as remarkable is arbitrary and the significant decrease in antagonistic activity by a factor of 24 underlines the importance of arginine at the C-terminal position of peptide C5aR antagonists known in the art.
  • the peptide 45 containing citruUin is moreover the only peptide which does not carry a net positive charge under physiological conditions and for which a value for the binding and the antagonistic activity is described in WO 03/033528.
  • the object of the present invention is to provide antagonists of the C5a receptor.
  • a further object on which the present invention is based is to provide medicaments which can be used in the treatment of clinical pictures in which the C5a receptor is causally, indirectly or symptomatically involved.
  • the object is achieved according to the invention by a compound, preferably a C5a receptor antagonist, with the following structure:
  • X2 is a radical that mimics the biological binding properties of a phenylalanine unit
  • X3 and X4 are individually and independently of one another a spacer, the spacer preferably being selected from the group comprising amino acids, amino acid analogs and amino acid derivatives,
  • X5 is a radical that mimics the biological binding properties of a cyclohexylalamn or homoleucine unit
  • X6 is a radical that mimics the biological binding properties of a tryptophan unit
  • X7 is a radical that mimics the biological binding properties of a norleucine or phenylalanine unit
  • the connecting lines - in formula (I) denote chemical bonds, the chemical bond being selected individually and independently, preferably from the group comprising covalent bonds, ionic bonds and coordinative bonds, the bond preferably being a chemical bond and more preferably the chemical bond Binding is such a bond which is selected from the group comprising amide bonds, disulfide bonds, ether bonds, thioether bonds, oxime bonds and aminotriazine bonds.
  • X3 and X7 are each an amino acid, an amino acid derivative or an amino acid analogue, the chemical bond between X3 and X7 being formed with the participation of at least one molecular part each of X3 and X7, and the molecular parts for X3 and X7 individually and independently are selected from one another from the group comprising the C-terminus, the N-Tenninus and the respective side chain of the amino acid.
  • XI is a radical with a mass of about 1-300, the radical preferably being selected from the group consisting of R5, R5-CO-, R5-N (R6) -CO-, R5-O-CO-, R5- SO 2 -, R5-N (R6) -C (NH) -, wherein R5 and R6 are preferably selected individually and independently of one another from the group which is substituted by H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl Contains heterocyclyl, aryl and substituted aryl;
  • X2 and X6 are each independently an aromatic amino acid, a derivative or an analog thereof;
  • X5 and X7 are individually and independently of one another a hydrophobic amino acid, a derivative or an analogue thereof.
  • X2, X5, X6 and X7 individually and independently of one another have the following structure:
  • XC is (R4) or N, Rl is optionally present and when Rl is present, Rl is a radical selected from the group consisting of>N-R1B,> C (R1B) (R1D) and> O, where R1B and R1D are individually and independently selected are from the group comprising H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkylalkyl and substituted cycloalkylalkyl;
  • R4 is a radical, the radical being selected from the group comprising H, F, CH 3 , CF 3 , alkyl and substituted alkyl;
  • R3 is a radical, the radical containing an aromatic group and being selected from the group consisting of aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, alkyloxy -Alkyl, substituted alkyloxy-alkyl, alkyloxy-cycloalkyl, substituted alkyloxy-cycloalkyl, alkyloxy-heterocyclyl, substituted alkyloxy-heterocyclyl, alkyloxy-aryl, substituted alkyloxy-aryl, alkyloxy-heteroaryl, substituted alkyloxy-heteroaryl, alkylthio-alkyl, substituted alkylthio -Alkyl, alkylthio-cycloalkyl and substituted alkylthio-cycloalkyl; and
  • R3 is a radical, the radical containing an aliphatic or aromatic group and preferably being selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, aryl, substituted Aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, substituted cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, substituted heterocyclylalkyl, alkyloxyalkyl, substituted alkyloxyalkyl, alkyloxycycloalkyl, substituted alkyloxy heterocyclyl, substituted alkyloxy heterocyclyl, substituted alkyloxy heterocyclyl, alkyloxy aryl, substituted alkyloxy heterocyclyl, alkyloxy aryl, substituted alkyloxy
  • a ring is formed with the participation of R3 and R4.
  • R3 is selected individually and independently of one another from the group consisting of phenyl, substituted phenyl, benzyl, substituted benzyl, 1,1-diphenylmethyl, substituted 1,1-diphenylmethyl, naphthylmethyl, substituted Naphthylmethyl, thienymethyl, substituted thienylmethyl, benzothienylmethyl, substituted benzothienylmethyl, imidazolylmethyl, substituted imidazolylmethyl, idolylmethyl and substituted indolylmethyl.
  • R3 is selected individually and independently of one another from the group consisting of C3-C5-alkyl, substituted C3-C5-alkyl, C5-C7-cycloalkyl, substituted C5-C7-cycloalkyl, C5-C7-cycloalkylmethyl, substituted C5-C7-cycloalkylmefhyl, cycloalkylethyl, substituted cycloalkylethyl, benzyl, substituted benzyl, phenylethyl, naphthylmefhyl, thienylmethyl, propenyl, propinyl, methylfhioethyl, imidazolylmethyl, substituted imidazololylmethylmethyl.
  • XI is selected from the group consisting of H, acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl, fluoromethylcarbonyl, difluoromethylcarbonyl, phenyl, oxycarbonyl, methyloxycarbonyl, phenylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, phenylsulfonyl, 2,6-dioxo - Includes hexahydro-pyrimidine-4-carbonyl and methyl-sulfonyl.
  • X2 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of phenylalanine, 2-fluoro-phenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 4-fluoro-phenylalanine, 2-chlorophenylalanine, 3-chlorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, 1-naphthylalanine , 2- Thienylalanine, 3-thienylalanine, 3,3-diphenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine and respective derivatives thereof;
  • X2 and XI taken together are PhCH 2 CH 2 CO- or PhCH 2 -;
  • X6 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of tryptophan, phenylalanine, tyrosine, histidine, 1-naphthylalanine, benzothienylalanine, 2-ammoindan-2-carboxylic acid, 2-thienylalanine, 3-thienylalanine, 2-fluoro-phenylalanine , 3-fluoro-phenylalanine, 4-fluoro-phenylalanine, 2-chlorophenylalanine, 3-chlorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine and respective derivatives thereof;
  • X5 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of D-cyclohexylalanine, D-cyclohexylglycine, D-homo-cyclohexylalanine, D-homoleucine, D-cysteine (fBu), D-cysteine (iPr), octahydroindole-2 -carboxylic acid, 2-methyl-D-phenylalanine and respective derivatives thereof; and
  • X7 is an amino acid derivative of an amino acid that is selected from the group consisting of norvaline, norleucine, homo-leucine, leucine, isoleucine, valine, cysteine, cysteine (Me), cysteine (Et), cysteine (Pr), methionine, AUylglycine, Propargylglycine, cyclohexylglycine, cyclohexylalanine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine, 1-naphthylalanine, 2-thienylalanine, 3-thienylalanine and respective derivatives thereof.
  • XI and / or X4 has one or more water solubility-improving groups, the water solubility-improving group being selected from the group consisting of hydroxy, keto, carboxamido, ether, urea, carbamate, amino, substituted amino, guanidino, Includes pyridyl and carboxyl.
  • the tasks are solved according to the invention by a compound, preferably a C5a receptor antagonist, with the structure X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-1 CD
  • X4 is a cyclic or a non-cyclic amino acid, the cyclic amino acid being selected from the group consisting of proline, pipecolic acid, azetidine-2-carboxylic acid, tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, tefrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid, octahydroindole-2-carboxylic acid, l- Aza-bicyclo- [3.3.0] octane-2-carboxylic acid, 4-phenyl-pynolidine-2-carboxylic acid, cis-Hyp and frans-Hyp, and the non-cyclic amino acid selected from the group consisting of Ser, Gin, Asn , Cys (O 2 CH 2 CH 2 CONH 2 ), Arg, Hyp (COCH 2 OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 ⁇ CH 3 ), Hyp (CONH-CH 2 CH (OH) -CH 2
  • the connecting lines - in formula (I) denote chemical bonds, the chemical bond being selected individually and independently, preferably from the group comprising covalent bonds, ionic bonds and coordinative bonds, the bond preferably being a chemical bond and more preferably the chemical bond Binding is such a bond which is selected from the group comprising amide bonds, disulfide bonds, ether bonds, thioether bonds, oxime bonds and aminotriazine bonds.
  • the amino acid represented by X4 is preferably selected from the group consisting of proline, pipecolic acid, azetidine-2-carboxylic acid, tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, tefrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid, octahydroindole-2-carboxylic acid, 1-azabicyclo- [3.3.0] octane-2-carboxylic acid, 4-phenyl-pynolidine-2-carboxylic acid, Hyp, Ser, Gin, Asn, Cys (O 2 CH 2 CH 2 CONH 2 ) and Arg.
  • X2 is an amino acid derivative of an amino acid which is selected from the group consisting of phenylalanine, 2-fluoro-phenylalanine, 3-fluoro-phenylalanine, 4-fluoro-phenylalanine, 2-chlorophenylalanine, 3-chlohenylalanine, 4-chlorophenylalanine, 1- Naphthylalanine, 2-thienylalanine, 3-thienylalanine, 3,3-diphenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine and respective derivatives thereof;
  • X2 and XI taken together are PhCH 2 CH 2 CO- or PhCH 2 -;
  • X6 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of tryptophan, phenylalanine, tyrosine, histidine, 1-naphthylalanine, benzothienylalanine, 2-aminoindan-2-carboxylic acid, 2-thienylalanine, 3-thienylalanine, 2-fluoro-phenylalanine , 3-fluorophenylalanine, 4-fluorophenylalanine, 2-chlorophenylalanine, 3-chlorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine and respective derivatives thereof;
  • X5 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of D-cyclohexylalanine, D-cyclohexylglycine, D-homo-cyclohexylalanine, D-homoleucine, D-cysteine (tBu), D-cysteine (iPr), octahydroindole-2 -carboxylic acid, 2-methyl-D-phenylalanine and respective derivatives thereof; and
  • X7 is an amino acid derivative of an amino acid that is selected from the group consisting of norvaline, norleucine, homo-leucine, leucine, isoleucine, valine, cysteine, cysteine (Me), cysteine (Et), cysteine (Pr), methioriine, AUylglycine, Propargylglycine, cyclohexylglycine, cyclohexylalanine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine, 1-naphthylalanine, 2-thienylalanine, 3-thienylalanine and respective derivatives thereof.
  • the object is achieved according to the invention by a compound, preferably a C5a receptor antagonist, with the structure
  • X3 has the following structure
  • X is C (R4) or N
  • Rl is optionally present and if Rl is present, Rlein is a radical selected from the group comprising> N-R1B,> C (R1B) (R1D) and> O, where R1B and R1D are selected individually and independently of one another from the group comprising H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylakyl, substituted arylalkyl, cycloalkylalkyl and substituted cycloalkylalkyl;
  • R4 is a radical, the radical being selected from the group comprising H, F, CF 3 , alkyl and substituted alkyl;
  • the structure (IV) is preferably bound to the molecular constituents X2 and X4 via Rl and R2;
  • R3 is a radical selected from the group consisting of H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkylalkyl, substituted cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, substituted heterocyclylalkyl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl and substituted heteroarylalkyl.
  • YB, YBl and YB2 are individually and independently selected from the group consisting of H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylakyl, substituted arylalkyl , Cycloalkylalkyl and substituted cycloalkylalkyl.
  • R3 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl and
  • Y is optionally present and if Y is present, Y is a radical selected from the group comprising -N (YB) ⁇ , -O-, -S- and -SS-, and YB preferably as in claim 14 is defined.
  • X2 is an amino acid derivative of an amino acid that is selected from the group consisting of phenylalanine, 2-fluoro-phenylalanine, 3-fluoro-phenylalanine, 4-fluoro-phenylalanine, 2-chlorophenylalanine, 3-chlorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, 1-naphthylalanine , 2-thienylalanine, 3-thienylalanine, 3,3-diphenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine and respective derivatives thereof;
  • X2 and XI taken together are PhCH CH 2 CO- or PhCH 2 -;
  • X6 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of tryptophan, phenylalanine, tyrosine, histidine, 1-naphthylalanine, benzothienylalanine, 2-aminoindan-2-carboxylic acid, 2-thienylalanine, 3-thienylalanine, 2-fluoro-phenylalanine , 3-fluoro-phenylalanine, 4-fluoro-phenylalanine, 2-chloro-phenylalanine, 3-chlorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine and respective derivatives thereof;
  • X5 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of D-cyclohexylalanine, D-cyclohexylglycine, D-homo-cyclohexylalanine, D-homoleucine, D-cysteine (tBu), D-cysteine (iPr), octahydroindole-2 -carboxylic acid, 2-methyl-D-phenylalanine and respective derivatives thereof; and
  • X7 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of norvaline, norleucine, homo-leucine, leucine, isoleucine, valine, cysteine, cysteine (Me), cysteine (Et), cysteine (Pr), methionine, allylglycine, Propargylglycine, cyclohexylglycine, cyclohexylalamine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine, 1-naphthylalanine, 2-thienylalanine, 3-thienylalanine, and respective derivatives thereof.
  • X3 is an amino acid derivative of an amino acid, the amino acid being selected from the group consisting of alpha-amino-glycine, alpha-beta-diaminopropionic acid (Dap), alpha-gamma - Diaminobutyric acid (Dab), ormthine, lysine, homolysin, Phe (4-NH2), 2-amino-3- (4- ⁇ iperidinyl) propionic acid and 2-amino-3- (3-piperidinyl) propionic acid, and the amino acid the side chain is derivatized.
  • the object is achieved according to the invention by a compound, preferably a C5a receptor antagonist, preferably according to one of the aspects one to four of the present invention, with the following structure:
  • A is selected from the group comprising H, NH2, NHAlkyl, NAlkyl2, NHAcyl and OH,
  • B is selected from the group comprising CH2CAryl), CH (aryl) 2, CH2 (heteroaryl), substituted CH2 (aryl), aryl, substituted aryl and heteroaryl,
  • Cl and C2 are selected individually and independently from the group comprising alkyl and substituted alkyl, it being possible optionally for a bond to be formed between Cl and C2,
  • D is selected from the group comprising alkyl, cycloalkyl, CH2 (cycloalkyl), CH2CH2 (cycloalkyl), CH2Ph (2-Me) and CH2-S-alkyl,
  • Z3 is optionally present and if Z3 is present it is selected from the group consisting of CO and CH2.
  • A is selected from the group comprising H, NH2, NHEt, NHAc, OH,
  • B is selected from the group comprising CH2Ph, CH2Ph (4-F), CH (Ph) 2, CH2Thienyl, CH2Naphtyl, phenyl, Ph (4-F) and thienyl,
  • Cl is selected from the group comprising H and methyl
  • C2 is selected from the group comprising methyl and CH2OH, or when Cl and C2 are connected by a bond, the resulting structure is selected from the group consisting of - (CH2) 2-, - (CH2) 3-, - (CH2) 4- and -CH2CH (OH) CH2-.
  • D is selected from the group consisting of CH2CH2iPr, CH2iPr, Cyclohexyl, CH2Cyclohexyl, CH2CH2Cyclohexyl, CH2Ph (2-Me), CH2-S-tBu and CH2-S-iPr,
  • E is selected from the group consisting of CH2Ph, CH2Ph (2-Cl), CH2Ph (3-Cl), CH2Ph (4-Cl), CH2Ph (2-F), CH2Ph (3-F), CH2Ph (4-F ), CH2Indolyl, CH2Thienyl, CH2Benzothienyl and CH2Naphtyl,
  • the object is achieved according to the invention by a compound, preferably a C5a receptor antagonist, the compound having the following structure:
  • dl, d2, d3 and d4 denote the distances from A, B, C and D in at least one energetically accessible conformer of the connection and have the following values:
  • a and C are individually and independently of one another a hydrophobic radical, the hydrophobic radical being selected from the group comprising alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • B and D are individually and independently of one another an aromatic or heteroaromatic radical, the aromatic radical preferably being aryl, and preferably the heteroaromatic radical being heteroaryl.
  • a and C are selected individually and independently of one another from the group consisting of C3-C6-alkyl, C5-C7-cycloalkyl, methylthioethyl, methylthio-tert-butyl, idolyl, phenyl, naphthyl, thienyl, propenyl , Propynyl, hydroxyphenyl, idolyl and imidazolyl;
  • B is selected from the group consisting of phenyl, substituted phenyl, naphthyl, thienyl, benzothienyl, hydroxyphenyl, indolyl, and imidazolyl;
  • D is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, thienyl, thiazolyl, furanyl, hydroxyphenyl, indolyl and imidazolyl.
  • the object is achieved according to the invention by a compound, preferably a C5a receptor antagonist,
  • A, B, C and D denote the C-alpha atoms in amino acids, amino acid analogs or amino acid derivatives
  • amino acids the alpha atoms of which are represented by B and D, individually and independently of one another have an aromatic or heteroaromatic amino acid side chain which comprises an aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl group.
  • the amino acid whose alpha atom is represented by A is selected from the group comprising C3-C6-alkyl, methylthioethyl, propenyl, propynyl, R5, methyl-R5 and ethyl-R5, where R5 is a radical selected is from the group comprising C5-C7 cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl, hydroxyphenyl, indolyl, imidazolyl, naphthyl and thienyl;
  • the amino acid whose alpha atom is represented by B is selected from the group comprising R5, methyl-R5 and ethyl-R5, where R5 is a radical selected from the group consisting of phenyl, substituted phenyl, naphthyl , Thienyl, benzothienyl, hydroxyphenyl, indolyl and imidazolyl;
  • the amino acid, the alpha atom of which is represented by C is selected from the group comprising C3-C6-alkyl, R5, methyl-R5 and ethyl-R5, where R5 is a radical derived from the Group is selected which includes C5-C7 cycloalkyl, phenyl, 1-methyl-phenyl, 2-methylphenyl, 3-methyl-phenyl and S-tBu; and the amino acid whose alpha atom is represented by D is selected from the group comprising R5, methyl-R5 and ethyl R5, where R5 is a radical selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, thienyl , Thiazolyl, furanyl, hydroxyphenyl, indolyl and imidazolyl.
  • the object is achieved according to the invention by a compound, preferably a C5a receptor antagonist, with the following structure:
  • X2 is a radical that mimics the biological binding properties of a phenylalanine unit
  • X3 and X4 are individually and independently of one another a spacer, the spacer preferably being selected from the group comprising amino acids, amino acid analogs and amino acid derivatives,
  • X5 is a radical that mimics the biological binding properties of a cyclohexylalamn or homoleucine unit
  • X6 is a radical that mimics the biological binding properties of a tryptophan unit
  • X7 is a radical that mimics the biological binding properties of a norleucine or phenylalanine unit
  • X8 is a radical, the radical optionally being contained in structure LT and, if present, is selected from the group which is substituted by H, NH 2 , OH, NH-OH, NH-Oalkyl, amino, substituted amino, alkoxy Alkoxy, hydrazino, substituted hydrazino, aminooxy, substituted aminooxy, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, substituted aryl, amino acid, amino acid analog and amino acid derivative;
  • the connecting lines - in formula (LT) denote chemical bonds, the chemical bond being selected individually and independently, preferably from the group comprising covalent bonds, ionic bonds and coordinative bonds, the bond preferably being a chemical bond, and more preferably the chemical bond Binding is such a bond which is selected from the group comprising amide bonds, disulfide bonds, ether bonds, thioether bonds, oxime bonds and aminotriazine bonds.
  • XI is a radical with a mass of about 1-300, the radical preferably being selected from the group consisting of R5, R5-CO-, R5-N (R6) -CO-, R5-O-CO-, R5- SO 2 -, R5-N (R6) -C (NH) -, wherein R5 and R6 are preferably selected individually and independently of one another from the group which is substituted by H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl Contains heterocyclyl, aryl and substituted aryl;
  • X2 and X6 are each independently an aromatic amino acid, derivative or analogue thereof; X5 and X7 are individually and independently of one another a hydrophobic amino acid, a derivative or an analogue thereof.
  • X2, X5, X6 and X7 individually and independently of one another have the following structure:
  • X is C (R4) or N
  • Rl is optionally present and when Rl is present is a radical selected from the group consisting of> N-R1B,> C (R1B) (R1D) and> O, where R1B and R1D are individually and independently selected from the group comprising H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, substituted arylalkyl, cycloalkylalkyl and substituted cycloalkylalkyl;
  • R4 is a radical, the radical being selected from the group comprising H, F, CH 3 , CF 3 , alkyl and substituted alkyl;
  • R3 is a radical, the radical containing an aromatic group and being selected from the group consisting of aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, alkyloxy -Alkyl, substituted alkyloxy alkyl, alkyloxy cycloalkyl, substituted alkyloxy cycloalkyl, alkyloxy heterocyclyl, substituted alkyloxy heterocyclyl, alkyloxy aryl, substituted alkyloxy aryl, substituted alkyloxy heteroaryl, substituted alkyloxy heteroaryl, alkylthioalkyl
  • R3 is a radical, the radical containing an aliphatic or aromatic group and is preferably selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, aryl, substituted Aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, cycloalkylalkyl, substituted cycloalkylalkyl, heterocyclylalkyl, substituted heterocyclylalkyl, alkyloxyalkyl, substituted alkyloxyalkyl, alkyloxycycloalkyl, substituted alkyloxycyclo, substituted alkyloxycyclo, substituted alkyloxyalkyl, substituted alkyloxyalkyl Alkyloxy heterocyclyl, alkyloxy aryl, substituted alkyloxy aryl, substituted al
  • a ring is formed with the participation of R3 and R4.
  • R3 is selected individually and independently of one another from the group which substitutes phenyl, substituted phenyl, benzyl, substituted benzyl, 1,1-diphenylmethyl, substituted 1,1-diphenylmethyl, naphthylmethyl Naphthylmethyl, thienylmethyl, substituted thienylmethyl, benzothienylmethyl, substituted berizothienymethyl, imidazolylmethyl, substituted imidazolylmethyl, indolylmethyl and substituted indolylmethyl.
  • R3 is selected from the group consisting of C3-C5-alkyl, substituted C3-C5-alkyl, C5-C7-cycloalkyl, substituted C5-C7-cycloalkyl, C5-C7-cycloalkylmethyl, substituted C5-C7-cycloalkylethyl, cycloalkylethyl, substituted cycloalkylethyl, benzyl, substituted benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, thienylmethyl, propenyl, imethyl, methylazolio substituted imidazolylmethyl, indolylmethyl and substituted indolylmethyl.
  • X8 is selected from the group comprising H, ORl and NR1R2, where R1 and R2 are individually and independently selected from the group consisting of H, Alkyl, aryl, cycloalkyl and arylalkyl.
  • XI is selected from the group consisting of H, acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl, fluoromethylcarbonyl, difluoromethylcarbonyl, phenyl, oxycarbonyl, methyloxycarbonyl, phenylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, phenyl sulfonyl, 2,6-dioxo-hexahydro-pyrimidine-4-carbonyl and methyl-sulfonyl.
  • XI and / or X4 have one or more groups which improve water solubility, the group which improves water solubility being selected from the group consisting of hydroxyl, keto, carboxamido, Efher, urea, carbamate and amino , substituted amino, guanidino, pyridyl and carboxyl.
  • the object is achieved according to the invention by a compound, preferably a C5a receptor antagonist, with the structure
  • X4 is a cyclic or a non-cyclic amino acid, the cyclic amino acid being selected from the group consisting of proline, pipecolic acid, azetidine-2-carboxylic acid, tefrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, tefrahydroisoquinoline-1 carboxylic acid, octahydroindole-2- carboxylic acid, l-aza-bicyclo- [3.3.0] -octane-2-carboxylic acid, 4-phenyl-pynolidin-2-carboxylic acid, cis-Hyp and trans-Hyp and the non-cyclic amino acid selected from the group consisting of Ser, Gin, Asn, Cys (O 2 CH 2 CH 2 CONH 2 ), Arg, Hyp (COCH 2 OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 ), Hyp (CONH-CH 2 CH (OH) -CH 2 OH) and respective derivatives thereof
  • the amino acid represented by X4 is preferably selected from the group consisting of proline, pipecolic acid, azetidine-2-carboxylic acid, tefrahycfroisochmolin-3-carboxylic acid,
  • Tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid Tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid, octahydroindole-2-carboxylic acid, l-aza-bicyclo- [3.3.0] - octane-2-carboxylic acid, 4-phenyl-pynolidine-2-carboxylic acid, Hyp, Ser, Gin, Asn, Cys ( O 2 CH 2 CH 2 CONH 2 ) and Arg.
  • the object is achieved according to the invention by a compound, preferably a C5a receptor antagonist, with the structure
  • XI -X2 and X4-X8 are defined according to the seventh and eighth aspects of the present invention and wherein
  • X3 has the following structure: R1 - X - R2 I R3 Y (IN), wonn
  • X is C (R4) or ⁇
  • Rl is optionally present and when Rl is present, Rl is a radical selected from the group consisting of> ⁇ -R1B,> C (R1B) (R1D) and> O, where R1B and R1D are independently selected from the group comprising H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylakyl, substituted arylalkyl, cycloalkylalkyl and substituted cycloalkylalkyl;
  • R4 is a radical, the radical being selected from the group comprising H, F, CF 3 , alkyl and substituted alkyl;
  • the structure (IV) is preferably bound to the molecular constituents X2 and X4 via Rl and R2;
  • R3 is a radical selected from the group consisting of H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkylalkyl, substituted cycloalkylalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, heterocyclylalkyl, substituted heterocyclylalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl Heteroaryl, substituted heteroaryl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl, acyl, substituted acyl, alkoxyalkyl, substituted alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, substituted aryloxyalkyl, sulfhydryla ⁇ kyl, substituted sulfhydrylalkyl, hydroxyalkyl, substituted hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, substituted carboxyalkyl, carboxamidoalkyl, substituted
  • R3 is a radical with the structure
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • a ring is formed between each two molecular parts of the compound, the molecular parts being selected individually and independently of one another from the group comprising YBl, YB2, YB3 and YB 4.
  • the ring is formed with the participation of YB2 and YB3.
  • X2 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of phenylalanine, 2-fluoro-phenylalanine, 3-fluoro-phenylalanine, 4-fluoro-phenylalanine, 2-chlorophenylalanine, 3-chlorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, 1-naphthylalanine , 2-thienylalanine, 3-thienylalanine, 3,3-diphenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine and respective derivatives thereof;
  • X2 and XI taken together are PhCH 2 CH 2 CO- or PhCH 2 -;
  • X6 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of tryptophan, phenylalanine, tyrosine, histidine, 1-naphthylalanine, benzothienylalanine, 2-aminoindan-2-carboxylic acid, 2-thienylalanine, 3-thienylalanine, 2-fluoro-phenylalanine , 3-fluoro-phenylalanine, 4-fluoro-phenylalanine, 2-chloro-phenylalanine, 3-chloro-phenylalanine, 4-chloro-phenylalanine and respective derivatives thereof;
  • X5 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of D-cyclohexylalanine, D-cyclohexylglycine, D-homo-cyclohexylalanine, D-homoleucine, D-cysteine (tBu), D-cysteine (iPr), octahydroindole-2 -carboxylic acid, 2-methyl-D-phenylalanine and respective derivatives thereof; and X7 is an amino acid derivative of an amino acid selected from the group consisting of norvaline, norleucine, homo-leucine, leucine, isoleucine, valine, cysteine, cysteine (Me), cysteine (Et), cysteine (Pr), mefhionine, allylglycine, Propargylglycine, cyclohexylglycine, cyclohexylalamine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan
  • X3 is an amino acid derivative of an amino acid, the amino acid being selected from the group consisting of alpha-amino-glycine, alpha-beta-diaminopropionic acid (Dap), alpha- gamma-diaminobutyric acid (Dab), ornithine, lysine, homolysin, Phe (4-NH2), 2-amino-3- (4-piperidinyl) propionic acid and 2-amino-3- (3-piperidinyl) propionic acid, and the amino acid is derivatized on the side chain.
  • the amino acid is derivatized on the side chain.
  • the object is achieved according to the invention by a compound, preferably a C5a receptor antagonist, preferably according to the seventh to ninth aspect of the present invention, with the following structure:
  • A is selected from the group comprising H, NH2, NHAlkyl, NAlkyl2, NHAcyl, substituted NHAcyl and OH,
  • B is selected from the group comprising CH2CAryl), CH (aryl) 2, CH2 (heteroaryl) and substituted CH2 (aryl), Cl and C2 are selected individually and independently from the group comprising alkyl and substituted alkyl, it being possible optionally for a bond to be formed between Cl and C2,
  • D is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, CH2 (cycloalkyl), CH2CH2 (cycloalkyl), CH2Ph (2-Me) and CH2-S-alkyl,
  • E is selected from the group comprising CH2 (aryl), substituted CH2 (aryl) and CH2 (heteroaryl),
  • Z2 is -R3-Y-, where R3 is selected from the group comprising H, alkyl, arylalkyl and Y is optionally present, and when Y is present, Y is selected from the group consisting of H, N (YB1) (YB2), N (YB1) C (N-YB2) -N (YB3) (YB4),
  • YBl, YB2, YB3 and YB4 are individually and independently selected from the group comprising H, CN and alkyl and optionally a ring is formed with the participation of at least two of YBl, YB2, YB3 and YB4, and
  • G is selected from the group comprising H, ORl and NR1R2, where R1 and R2 are individually and independently selected from the group comprising H, alkyl, aryl, cycloalkyl and arylalkyl.
  • A is selected from the group comprising H, NH2, NHEt, NHAc, OH
  • B is selected from the group comprising CH2Ph, CH2Ph (4-F), CH (Ph) 2, CH2Thienyl and CH2Naphtyl,
  • Cl is selected from the group comprising H and methyl
  • C2 is selected from the group comprising methyl and CH2OH, or when Cl and C2 are connected by a bond, the resulting structure is selected from the group consisting of - CCH2) 2-, - (CH2) 3-, - (CH2) 4- and -CH2CH (OH) CH2-.
  • D is selected from the group consisting of CH2CH2iPr, CffiiPr, Cyclohexyl, CH2Cyclohexyl, CH2CH2Cyclohexyl, CH2Ph (2-Me), CH2-S-tBu and CH2-S-iPr,
  • E is selected from the group consisting of CH2Ph, CH2Ph (2-Cl), CH2Ph (3-Cl), CH2Ph (4-Cl), CH2Ph (2-F), CH2Ph (3-F), CH2PhC4-F), CH2Indolyl, CH2Thienyl, CH2Benzothienyl and CH2NaphtyI,
  • Z2 is -R3-Y-, wherein R3 is selected from the group comprising CH2, (CH2) 2, (CH2) 3, (CH2) 4 and CH2-C6H4, and Y is selected from the group consisting of NH2, NHEt, N (Et) 2,
  • G is selected from the group consisting of NH2, NHMe, OH, and H.
  • X7ist and X8 is G.
  • the object is achieved according to the invention by a pharmaceutical formulation comprising at least one compound according to one of the preceding claims and additionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the object is achieved according to the invention by using at least one compound according to the first to tenth aspect of the present invention for producing a medicament.
  • the medicament is used for the prevention and / or treatment of a disease in which the complement system is activated and / or in which the inhibition of the complement system causes a relief of the symptoms.
  • the medicament is used for the prevention and / or treatment of a disease in which the inhibition of the activation of the C5a receptor alone and / or in combination with other therapeutic agents causes a relief of the symptoms.
  • the disease and / or the symptoms to be treated are selected from the group of autoimmune diseases, acute inflammatory diseases, trauma, local inflammation, shock, burns.
  • the diseases are selected from the group comprising rheumatoid arthritis, ankylose spondylitis, sarcoidosis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, psoriasis, septic shock, hemonhagic shock, SIRS (septic inflammatory response syndrome), MOF (multiple organ failure), asthma, vasculitis, myocarditis, dermatomyositis, inflammatory Darmerl ⁇ rankept (D3D: inflammatory bowel disease), pemphigus, Myasfhenia gravis, glomerulonephritis, acute respiratory failure, stroke, myocardial infarction, reperfusion injury, neurocognitive dysfunctions, antiphospholipid syndrome, burns, inflammatory diseases of the eye, local manifestations of systemic diseases, inflammatory vascular diseases and acute injuries to the central nervous system.
  • SIRS septic inflammatory response syndrome
  • MOF multiple organ failure
  • asthma vasculitis
  • myocarditis derm
  • the inflammatory disease of the eye is selected from the group consisting of uveitis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, ocular Pemphigoid, Keratoconjunctivitis, Stevens-Johnson Syndrome and Graves Ophthalmophatie includes.
  • the disease is a local manifestation of systemic diseases, the systemic disease being selected from the group comprising rheumatism, SLE and type I and type II diabetes.
  • the manifestations are selected from the group consisting of the manifestations on the eye, on or in the brain, on the vessels, on the heart, on the lungs, on the kidneys, on the liver, of the gasttointestinal tract , the spleen, the skin, on the bone system, on the lyphatic system and in the blood.
  • the inflammatory vascular disease is selected from the group comprising vasculitis, vascular leakage and atherosclerosis.
  • the object is achieved according to the invention by using at least one compound according to the first to tenth aspect of the present invention for the prevention and / or support of surgical interventions, in particular for the manufacture of a medicament suitable therefor.
  • the medicament is used for the prevention and / or support of surgical interventions.
  • the medicament is used to support and / or to prevent and / or aftercare of a surgical intervention, the surgical intervention being selected from the group consisting of CABG, PACT, PTA , MidCAB, OPCAB, thrombolysis, organ transplantation and vascular occlusion (clamping).
  • the medicament is used for thrombolytic treatment. In one embodiment of the twelfth and thirteenth aspect of the present invention, it is provided that the medicament is used in the context of a dialysis treatment, if appropriate before, during or after.
  • the medicament is used to prevent damage to an organ that has been transplanted and or to be transplanted.
  • the medicament is used for the prevention or treatment of organ rejection reactions.
  • the present invention relates to a method for the treatment of patients, the method comprising the administration of one or more of the compounds according to the invention.
  • the treatment can be a treatment in the narrower sense, but also includes preventive treatment and follow-up treatment.
  • CPB Cardiopuhnunary Bypass
  • the patient to be treated is preferably a mammal, more preferably farm animals, sports and pets, and most preferably humans.
  • the patient is one who needs treatment.
  • the patient suffers from one of the above diseases, for the treatment and / or prevention of which the compounds according to the invention can be used.
  • the present invention thus provides for the first time those antagonists of the C5a receptor which overcome the inherent pharmacological disadvantages of the prior art antagonistically active peptides provided with a positive charge.
  • the present invention is based on the surprising finding that, in contrast to the teaching of the prior art, antagonists of the C5a receptor can also be obtained which do not carry a positive net charge under physiological conditions, in particular at a pH of 7.4 and / or whose C-terminal amino acid has no positive charge under physiological conditions.
  • the positive charge in peptides can be very disadvantageous from a pharmacological point of view. So positive charges e.g. lead to histamine release and cause less membrane passage (cf. Example 15). It is therefore particularly desirable to develop a peptide antagonist that does not have a net positive charge (hereinafter also referred to as a compound).
  • Avoiding a C-terminal positive charge can also have other positive effects.
  • Receptor specificity or parameters that are important in vivo such as pharmacokinetics, plasma protein binding or mutagenicity, can be positively influenced.
  • the compounds mentioned in the present invention were tested in a primary test for their IC 50 values in a functional test system.
  • all compounds, peptides and peptidomimetics are regarded as within the meaning of the present invention have noteworthy inhibitory activity, which has an IC 5 o value in a functional assay system as described in Example 1, point of less than 200 nM.
  • the compounds according to the invention are antagonists of the C5a receptor. Even more preferably, these are designed as peptides or peptidomimetics. Furthermore, the present invention is based on the surprising finding that the compounds to be used according to the invention as antagonists of the C5a receptor carry an uncharged C-terminal amino acid, amino acid derivative or amino acid analogue.
  • Particularly preferred compounds and antagonists according to the present invention are the following cyclic compounds.
  • linear, that is to say structurally flexible, peptides can be potent inhibitors as well as structurally fixed cyclic peptides. This may be due to the substitution of the C-terminally charged arginine by hydrophobic amino acids, amino acid derivatives or amino acid analogs.
  • linear peptide inhibitors according to the invention are in particular the compounds listed in the following table:
  • linear peptides are generally significantly worse antagonists of C5a than cyclic peptides, such as those described in WO 99/00406 (for example Ac-Phe- [Lys-Pro-cha -T ⁇ -arg], Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -arg], Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Arg], Ac-Phe- [Lys-Pro-cha-T ⁇ Arg]).
  • the most active linear peptide described in WO 99/00406 has the sequence Me-Phe-Lys-Pro-cha-T ⁇ -arg and shows an IC 50 value of 0.085 ⁇ M (measured using the cellular myeloperoxidase release assay) human PMNs).
  • the comparable cyclic peptide Ac-Phe- [Lys-Pro-cha-T ⁇ -arg] shows an IC 5 o-value of 0.012 uM. ha WO 99/00406 states that less structural flexibility of the cyclic peptide leads to a reduction, ie improvement, in the IC 50 value.
  • the present invention thus describes for the first time peptidic or peptidomimetic C5aR antagonists with inhibitory activities with an IC 50 ⁇ 200 nM which do not carry a positive net charge under physiological pH values (pH 7.4) and / or whose C-terminal amino acid carries no positive charge ,
  • the IC value is determined using a functional test (Kohl 1997 The Anaphylatoxins. In: Dodds, AW, Sim, RB (Eds.), Complement: A Practical Approach. Oxford, pp. 135-163).
  • the compounds according to the invention can thus be used as C5aR antagonists, in particular also under physiological conditions.
  • Another characteristic of the compounds according to the invention is the lack of agonistic activity in a cellular assay up to a concentration of at least 1430 nM.
  • Example 12 shows an example of the results of measurements of a selection of the peptides according to the invention by means of a method with which the agonism with respect to the C5aR is determined. It is obvious that the compounds of the invention up to? show no agonistic activity at the maximum concentration used.
  • HOCH 2 (CHOH) -C NO-CH 2 -CO-Phe- [Orn-Pro-cha- T ⁇ -Nle], Ph-CH 2 -CH 2 -CO- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Nle], Ac-Phe- [Orn-Hyp-cha-T ⁇ -Phe], H-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Phe], Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Phe], Ac-Lys-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Nle], H-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Nle], H-Phe- [Orn-Ser-cha-T ⁇ -Nle], Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Eafj, Ac-Phe-Orn-Pro-cha-T ⁇ -P
  • the following peptides in particular are notably inhibitory: Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Phe], Ac-Phe- [Orn-Hyp-cha-T ⁇ -Phe], Ac-Phe- [Orn-Pro-cha -T ⁇ -PafJ, Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Ecr], Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Ppa], Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ - Nle], Ac- Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Met], Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Nva], Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -HIe] , Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Eafj, Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Ebd], Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Eag],
  • the oral intake of peptides is influenced by various factors such as size, charge and hydrophobicity.
  • Peptides are generally considered to be poorly available orally (Burton et al. 1996 Journal of Pharmaceutical Sciences 85: 1337-1340).
  • a model to estimate oral Abso ⁇ tion represents the measurement of the AB permeability through a monolayer layer of intestinal epithelial cells (eg CaCo2 or TC-7) (Example 15, Lennernäs 1997 Journal of Pharmacy and Pharmacology 49: 627-38).
  • the compounds according to the invention which can be used as C5aR antagonists, have a significantly improved AB permeability due to the hydrophobic substitution of the C-terminal arginine.
  • the antagonist Ac-Phe- [Orn-Hyp-cha-T ⁇ -Phe] shows a surprisingly good permeability of 14.3xl0 "6 cm / s compared to the poor permeability of 0.52xl0 " 6 cm / s of the charged antagonist Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-T ⁇ -Arg].
  • the high permeability is numerically in a range that is close to the substances that are readily available for oral use.
  • An example of an orally very readily available compound is propanolol, which in this Lennernäs test shows an AB permeability of 31.1 10 "6 cm / s.
  • the compounds according to the invention are those which are designed in such a way that groups which improve water solubility are additionally added to them at XI and / or X4.
  • groups which have strong interactions with water and are strongly solvated is particularly favorable for improving water solubility. Commonly used examples are: hydroxy, keto, carboxamido, efher, urea, carbamate, amino, substituted amino, guanidino, pyridyl, carboxyl.
  • the groups described can be expressly introduced at all positions of XI and / or X4 and both one and more of the groups which improve water solubility can be inserted. Examples of the introduction of several groups are the linking of carbohydrate tests or ethylene glycols.
  • the present invention therefore also includes peptic or peptidomimetic C5aR antagonists, in particular according to the present invention, the solubility of which has been improved by additional modifications.
  • modifications are known to the person skilled in the art and include, for example, the introduction of the abovementioned groups which improve water solubility. The following examples demonstrate that this is an effective measure or leads to highly effective antagonists.
  • Compound 1 dissolves 8% in aqueous HEPES buffer (pH 7.4) according to Example 13.
  • compound 40 is 94% soluble in HEPES buffer.
  • Compound 2, which has an additional OH group compared to compound 1, is 13% soluble.
  • the solubility becomes increased from 22% (compound 28) to 84% (compound 4). This is the case even though connection 4 is not loaded. This ensures that the peptides and peptidomimetics according to the invention can be converted into a readily water-soluble form despite their hydrophobic character.
  • the term “contains” means that the respective structural element is contained, but the structure is not restricted to this.
  • substituted in preferred embodiments means that one or more hydrogen atoms of a group or compound which is substituted is replaced by another atom, a group of atoms, a molecule or a group of molecules.
  • substituents or substitutions Such an atom, group of atoms, molecules , as well as molecular groups, is / are referred to as substituents or substitutions.
  • the substitution assumes that the normal valence of the respective atom is not exceeded and that the substitution results in a stable compound.
  • Substituents or substitutions can preferably be selected individually or in any combination from the group consisting of hydroxyl, alkoxyl, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylsulfinyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, arylalkyl, arylalkoxy, heteroaryl, aryloxy, halogen, trifluoromethyl, Difluoromethyl, cyano, nitto, azido, amino, aminoalkyl, carboxamido, -C (O) H, acyl, oxyacyl, carboxyl, carbamate, trialkylsilyl, sulfonyl, sulfonamide and sulfuryl.
  • alkyl means a saturated aliphatic radical consisting of 1-10 carbon atoms or a mono- or polyunsaturated aliphatic hydrocarbon radical which contains between 2 and 12 carbon atoms and at least one double or triple bond.
  • alkyl includes both straight chain and branched alkyl radicals. Straight-chain alkyl radicals having 1 to 8 carbon atoms are preferred.
  • alkyl includes any analogs that can be composed of combination names of the prefixes “alk” or “alkyl”.
  • alkoxy or "alkylthio” describes an alkyl group which is bonded via an oxygen or a sulfur.
  • cycloalkyl means cyclic derivatives of an alkyl group as defined above, optionally unsaturated and / or substituted. Saturated cycloalkyl groups, in particular cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, are preferred. Cycloalkyl groups which have 3 to Contain 6 carbon atoms.
  • aryl denotes an aromatic radical having 6 to 14 carbon atoms, where “substituted aryl” stands for aryl radicals which carry one or more substituents.
  • halogenated derivatives that can carry one or more halogen atoms.
  • the halogenated derivatives include any halogen radical as defined below.
  • halogen denotes a halogen radical from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred here.
  • heteroaryl denotes a 5- to 8-membered, preferably 5- to 6-membered, monocyclic or 8 to 11-membered bicyclic, aromatic, heterocyclic radical, where each heterocycle can consist of carbon atoms as well as 1-4 heteroatoms from the series N, O or S.
  • the heterocycle can be connected by any atom of the cycle, so that a stable structure results.
  • Preferred heteroaryl radicals in the context of this invention are, for example, furyl, thienyl, pynolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinylolylolylolylolylolylolylindolylylolylolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolylolylindolyl
  • heterocyclyl means a 5- to 8-membered, preferably 5- to 6-membered, monocyclic or 8 to 11-membered bicyclic, heterocyclic radical, which is either saturated or unsaturated, however
  • Each heterocycle consists of carbon atoms as well as 1-4 heteroatoms from the series N, O or S.
  • the heterocycle can be connected by any atom of the cycle, so that a stable structure results.
  • Preferred heteroaryl radicals are within the scope of this invention
  • Each aryl or heteroaryl compound also includes the partially or fully hydrogenated derivatives.
  • quinolyl and decahydroquinolinyl include tetrahydroquinolinyl.
  • Naphthyl can also include the hydrogenated derivatives such as tetrahydronaphthyl.
  • nitrogen or“ N ”and“ sulfur ”or“ S ” also include any oxidized derivatives of nitrogen such as nitrones, N-oxides or of sulfur such as sulfoxides, sulfones and quaternized forms of basic nitrogen such as HC1- or TFA salts included.
  • Radicals can be mono- as well as di-, tri- or tetraradicals. This means that the meaning of different terms can also change slightly.
  • a diradical that is described as “propyl” automatically means “propyplene” (eg - (CH 2 ) 3 -).
  • the present invention includes all isotopes of atoms in the described compounds.
  • Isotopes are atoms that have the same atomic number but different mass numbers.
  • the tritium and deuterium are isotopes of hydrogen
  • examples of carbon isotopes are n C, 13 C and 14 C.
  • the term "energetically accessible conformer” means any conformer of a compound that falls within a 20 kcal / mol window above the conformation with the lowest energy.
  • a Monte Carlo or systematic conformation search using MM2, MM3 or MMFF - Force fields implemented in molecular modeling programs such as MacroModel® v 7.0, Schrödinger Inc. Portland, Oregon, USA (http://www.schrodinger.com).
  • Aino acids are known to the person skilled in the art and are defined in that both an amino and a carboxyl group are present in one molecule. This can mean both natural and unnatural amino acids. Examples are a-, ß-, and -amino acids, wherein preferably ⁇ -amino acids, particularly preferably ⁇ -L-amino acids can be used. If an amino acid is not specified in more detail (eg "tryptophan"), then both the L and the D form are meant.
  • a natural amino acid is an L-amino acid selected from the group consisting of glycine, leucine, isoleucine, valine, alanine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glutamine, cysteine, methionine, arginine, lysine, proline, serine, threonine and histidine.
  • An unnatural amino acid is a non-proteinogenic amino acid that includes, but is not limited to, D-amino acids, N-alkyl amino acids, homo-amino acids, ot, - disubstituted amino acids, dehydro-amino acids.
  • Amino acid derivatives are compounds that arise from amino acids by modifying them at the N and / or C terminus.
  • Non-limiting examples are reactions of the carboxyl group to salts, esters, acylhydrazides, hydroxamic acids or amides and the amino group to amides, ureas, thioureas, thioamides, sulfonamides, phosphoric acid amides, boric acid amides or alkylamines.
  • Parts of compounds that result from modifications of amino acids at the C and or N terminus can also be referred to as amino acid units.
  • the amino acids can also be derivatized on their side chains.
  • a derivatized amino acid is one in which the side chain is derivatized once or several times, this type of derivatization is usually specifically mentioned here.
  • a preferred derivatization of the side chain can take place in particular where the side chain has a functional group.
  • a preferred functional group is, for example, an amino group, carboxyl group, thiol group or alcohol group.
  • Amino acid analogs are compounds that arise from amino acids by replacing the amino and / or carboxyl group with other groups that can mimic these.
  • Non-limiting examples are the incorporation of thioamides, ureas, thioureas, acylhydrazides, esters, alkylamines, sulfonamides, phosphoric acid amides, ketones, alcohols, boronic acid amides, benzodiazepines and other aromatic or non-aromatic heterocycles (for an overview see MA Estiarte, DH Ristry in Burgers Medicinal , 6th Edition, Volume 1, Part 4, John Wiley & Sons, New York, 2002).
  • Aromatic amino acids are amino acids that contain aryl or heteroaryl groups.
  • Non-limiting examples are phenylalanine, 2-fluorophenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 4-fluoro-phenylalanine, 2-chlorophenylalanine, 3-chlorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, tyrosine, histidine, tryptophan, homo- Phenylalanine, homo-tyrosine, homo-histidine, homo-tryptophan, 1-naphthylalanine, 2-naphthylalanine, 2-thienylalanine, 3-thienylalanine, benzothienylalanine, furylalanine, thiazolylalanine, pyridylalanine, 2-aminohydroanoic acid carboxylic acid, biphenylalanine, 3,3-diphenylalanine and corresponding D- and ß-amino acids.
  • Hydrophobic amino acids are amino acids that contain hydrophobic alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl groups.
  • Non-limiting examples are leucine, isoleucine, valine, phenylalanine, tyrosine, histidine, cysteine, cysteine (iPr), cysteine (tBu), methionine, Prohn, tryptophan, norleucine, norvaline, homoleucine, cyclohexylalanine, cyclopentylalanine, 1-, naphthylanine Naphthylalanine, 2-thienylalanine, 3-thienylalanine, benzothienylalanine, allylglycine, propargylglycine, 2-methylphenylalanine, 3-methylphenylalanine, 4-methylphenylalanine, homocyclohexylalanine, cyclohexylhexylglycine, N-cyclohexy
  • the biological binding properties of an amino acid unit are those binding properties that the respective amino acid exhibits when interacting with a biological molecule.
  • Biological molecules are in particular those that have a biological function. Examples of such biological molecules, but not limited to them, are, for example, protein or peptide-based receptors.
  • Groups or units that mimic or mimic the biological binding properties of an amino acid are defined as groups that can enter into at least one or the same or similar interaction with a receptor or interaction partner, preferably a biological receptor or biological interaction partner as the amino acid itself.
  • groups to consider the most widespread in terms of the most preferred interactions of the amino acid in question with biological receptors.
  • the oxygen atom of the carbonyl group of an amino acid is able to act as a hydrogen bond acceptor, whereas the NH proton can interact as a hydrogen bond donor.
  • amino acids can interact with receptors via their side chains. phenylalanine and tryptophan can have both hydrophobic interactions via the side chain methylene group or the aromatic groups and ⁇ -7T interactions via the aromatic groups.
  • tryptophan indole group can act as a hydrogen bond donor via the NH group.
  • cyclohexylalanine and norleucine can enter into hydrophobic interactions with biological receptors via their alkyl or cycloalkyl side chains. For all amino acids, not only the entire side chain, but also parts of it, can interact fundamentally.
  • a group or a unit which is to mimic or mimic the biological binding property of an amino acid or is to have this property can enter into at least one of the above interactions of the respective amino acid, then it can mimic its biological binding properties.
  • Spacers as used herein, in preferred embodiments, unless otherwise stated in individual cases, are organic radicals with a mass of about 1-300, which enable a covalent linkage of different chemical groups. Examples are simple groups like
  • R is a residue with a mass of about 1-300.
  • R is a radical selected from the group consisting of H, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkylalkyl, substituted cycloalkylalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, heterocyclylalkyl, substituted heterocyclylalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted aryl , Heteroaryl, Substituted Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Substituted Heteroarylalkyl, Acyl, Substituted Acyl, Alkoxyalkyl, Substituted Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Substituted Aryloxyalkyl, Sulfhydrylalkyl, Substituted Sulfhydrylalkylalkyl, Sulf
  • Spacers are preferably selected from the following group:
  • R is preferably a radical selected from the group containing H, alkyl, substituted alkyl, arylalkyl, substituted arylalkyl, heteroarylalkyl, substituted heteroarylalkyl.
  • Peptides that carry a net positive charge can cause histamine release (Jasani et al. 1979 Biochemical Journal 181: 623-632).
  • subcutaneous application or the setting of subcutaneous depots is not possible with such connections.
  • the resorption of the pharmaceuticals is particularly important. If the boundary conditions are otherwise the same, charged molecules are generally less well absorbed than uncharged ones (Veber et al. 2002 Journal of Medicinal Chemistry 45: 2615-2623). Due to the lack of net charge of the compounds according to the invention, they are also suitable for use as an orally administrable medicament.
  • the compounds according to the invention can be used for the manufacture of medicaments, in particular for the manufacture of medicaments for the prevention and / or treatment of inimuno-inflammatory diseases.
  • diseases include in particular the following diseases: autoimmune diseases, acute inflammatory diseases, trauma, local inflammation, septic and hemonhagic shock.
  • these diseases are selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, systemic lupus eryfhematodes, multiple sclerosis, psoriasis, septic shock, asthma, vasculitis, dermatomyositis, inflammatory bowel disease (IBD: inflammatory bowel disease), pemphigus, myomeric genesis, myasthenia gravis acute respiratory insufficiency, stroke, heart attack, reperfusion damage, neurocognitive dysfunction, antiphospholipid syndrome, burns, inflammatory diseases of the eye such as uveitis, age-related macular degeneration (English: age-related macular degeneration), diabetic retinopathy, diseases like local rheumatism, local manifestations system SLE, diabetes in the eye, brain, vessels, heart, luge, kidney, liver, gastrointestinal tract, spleen, skin or other organ systems, inflammatory vascular diseases such as vasculitis, atherosclerosis, and acute injuries to the center ral nervous system
  • the present invention also relates to formulations, in particular pharmaceutical formulations, which contain at least one of the compounds according to the invention.
  • Pharmaceutical active ingredients are often mixed with other pharmaceutically acceptable ingredients in order to ensure an improved effect, such as, for example, improved transport, shelf life, temporal behavior when released and the like.
  • a large number of corresponding formulations are known to the person skilled in the art.
  • Inert diluents, calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate, sodium phosphate, starch, alginates, gelatin, magnesium stearate and talc are known as constituents of such formulations.
  • Certain ingredients can be added to allow a time-delayed release of the active pharmaceutical ingredients.
  • examples include glycerol monostearate and glycerol distearate.
  • the pharmaceutically active ingredient being mixed with calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin.
  • the pharmaceutically active ingredients are mixed, for example, with oils (peanut oil, liquid paraffin, olive oil).
  • the pharmaceutically active constituents can in particular be mixed with the following constituents: carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydropropyl methyl cellulose, sodium algenate, polyvinylpynolidone, lecithin, polymerization products of alkylene oxides and fatty acids such as polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycetanol,
  • Polyoxyethylene sorbitol monooleate and polyoxyethylene sorbitan monooleate are referred to as polyoxyethylene sorbitol monooleate.
  • Various additives can be used for preservation. Examples include ethyl or n-propyl p-hydroxybenzonate.
  • Certain formulations are used to enable special forms of application.
  • Examples of application forms of compounds according to the invention are oral, subcutaneous, intravenous, topical, intramuscular, rectal and inhalation applications.
  • the compounds according to the invention can be present as pharmaceutically acceptable salts.
  • Fig.l is a bar graph showing the influx of new trophies in the immune complex mediated peritonitis, expressed as the average number of polymo ⁇ hkernigen Cells / field when Compound 149 is administered compared to vehicle alone;
  • Fig. 2 is a graph showing the C5a-induced neutropenia in rats expressed as% monrophile over time when compound 149 or vehicle was administered.
  • Acetonitrile grade, J.T. Baker
  • Dichloromethane for synthesis, Merck Eurolab
  • Diethylefher for synthesis, Merck Eurolab
  • N, N-dimethylformamide LAB, Merck Eurolab
  • Dioxane for synthesis, Aldrich
  • Methanol for synthesis, Merck Eurolab
  • Water was demineralized using a demineralizer (Milli-Q Plus, Millipore).
  • the reagents used were from Advanced ChemTech (Bamberg, Germany), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Germany), Bachern (Heidelberg, Germany), JT Baker (Phillipsburg, USA), Lancaster (Mühmeim / Main, Germany), Merck Eurolab (Darmstadt, Germany), ⁇ eosystem (Strasbourg, France), ⁇ ovabiochem (Bad Soden, Germany, from 2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Germany) and Acros (Geel, Belgium, sales company Fisher Scientific GmbH, viewing distance, Germany), Peptech (Cambridge, MA, USA), Synthetech (Albany, OR, USA), Pharmacore (High Point, NC, USA), Anaspec (San Jose, CA, USA) and used without further purification.
  • Non-commercially available unnatural amino acids or carboxylic acids for N-terminal modification were produced according to standard instructions.
  • Fmoc-cis-Hyp-OH was obtained by reacting H-cis-Hyp-OH with Fmoc-OSu [Paquet et al. 1982 Canadian Journal of Chemistry 60: 976-980A].
  • Fmoc-Phe (4-STrt-Amidino) -OH was synthesized by a known protocol [Pearson et al. 1996 Journal of Medicinal Chemistry 39: 1372-1382].
  • Side chain-modified cysteine derivatives have been prepared by alkylation of Fmoc-cysteine-OH with alkyl halides.
  • concentrations of the reagents in percent are volume percent (v / v).
  • Analytical chromatography was carried out using a Hewlett Packard Series 1100 system (degasser G1322A, quaternary pump G1311A, automatic sampler G1313A, thermostatted column compartment G 1316A, variable UV detector G1314A) and coupled ESI-MS (Finnigan LCQ ion trap mass spectrometer). Control software from Firnigan was used for this (Navigator Ver 1.1 spl). Helium served as the collision gas in the ion trap.
  • the separation was carried out on RP-18 column material (Vydac 218 TP5215, 2.1 x 150 mm, 5 ⁇ m, C18, 300 A with guard column (Merk)) at 30 ° C and a flow of 0.3 ml / min using a linear gradient for all chromatograms (5-95% B within 25 min, where A: 0.05% TFA in water and B: 0.05% TFA in CH 3 CN).
  • the dead time between injection and UV detection (HPLC) was 1.65 min, between UV detection and mass detection 0.21 min.
  • the accuracy of the mass spectrometer is approximately ⁇ 0.2 amu.
  • Linear peptides were synthesized according to the Fmoc-'Bu strategy in a batch process. Either manual synthesis in polypropylene syringes with frits was carried out or automatic synthesizers (Syro from Multisyntech, Witten or Sophas from Zinsser, Frankfurt) were used.
  • the C-terminal amino acid was either attached to trityl chloride resin (approx. 200 mg resin; loading of reactive groups approx. 1.5 mmol / g; attachment by reaction with 0.8 eq. Fmoc -Amino acid and 3.0 eq.DIPEA in CH 2 C1 2 for 2 hours; loading of the amino acid obtained approx. 0.2-0.4 mmol / g) or there was a link to Wang resin (200-500 mg resin ; Loading of reactive groups approx. 0.6 mmol / g; connection by reaction with 4 eq. Fmoc-amino acid and 4 eq. DIC and 3 eq. NMI in DMF for 3 hours; loading of the amino acid obtained approx. 0.2-0, 6 mmol / g).
  • the first amino acid was obtained by Fmoc elimination from Fmoc rinkamide resin (approx. 200 mg resin; Fmoc elimination with 20% piperidine in DMF for 20 min) and subsequent coupling of the Fmoc Amino acid (single or multiple reaction with 5 eq. Fmoc-amino acid; 5 eq. HBTU and 15 eq. DIPEA in DMF for 30-60 min) attached.
  • the desired peptide was produced by a sequence of Fmoc cleavage and attachment of the required Fmoc amino acid or carboxylic acid, as required.
  • the resin was reacted with 20% piperidine in DMF for 20 min. Couplings were made by single or multiple implementation with 5 eq. the amino acid, 5 eq. HBTU and 15 eq. DIPEA in DMF for 30-60 min.
  • N-terminal acetyl groups the N-terminal free resin-bound peptide was reacted with 10% acetic anhydride and 20% DIPEA in DMF for 20 min.
  • TFA 95% TFA, 2.5% water, 2.5% TLPS or a similar acidic solution was used to split off the completely synthesized peptide from the resin and to remove side protective groups.
  • the TFA was then removed on a rotary evaporator or the peptide obtained is precipitated with methyl T-sutyl ether at 0 ° C. and isolated after centrifugation and decanting of the supernatant solution.
  • the peptide was dissolved with a mixture of 2N HCl and MeCN and lyophilized.
  • the linear peptide synthesized according to AAV1 with a free N-terminus was pre-cleaved from the resin with 10 eq. of the corresponding aldehyde in 5% acetic acid and 5% trimethyl orthoformate in THF. After about 4 hours, the imine obtained was 5 eq. Sodium cyanoborohydride reduced overnight.
  • the linear peptide Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-T ⁇ -Phe-OH was prepared after linear peptide synthesis according to AAV 1 and cyclized according to AAV 2. Due to the higher nucleophilicity of amines compared to alcohols, there was no product besides the desired cyclized product due to undesired esterification of the Hyp-OH group with the C-terminal carboxyl group. Purification of the crude product obtained by HPLC led to 26.9 mg of the desired white solid Ac-Phe- [Orn-Hyp-cha-T ⁇ -Phe] (2).
  • the resin-bound peptide H-Orn-Pro-cha-T ⁇ -Nle-Trityl resin was prepared after linear peptide synthesis according to AAV 1 and subjected to reductive alkylation with benzaldehyde according to AAV 3. Cyclization according to AAV 2 and subsequent purification by HPLC led to 0.9 mg of the desired product 56 as a white solid.
  • the linear peptide Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-T ⁇ -Nle-OH was prepared according to AAV 1, cyclized according to AAV 2 and the cyclized peptide Ac-Phe- [Orn-Hyp-cha-T ⁇ -Nle] per HPLC cleaned. 35.4 ⁇ l (40 eq.) 2- (2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) acetic acid were reacted for 15 min at 40 ° C. with 50.3 ⁇ l (120 eq.) Thionyl chloride.
  • the linear peptide Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-T ⁇ -Nle-OH was prepared according to AAV 1, cyclized according to AAV 2 and the cyclized peptide Ac-Phe- [Orn-Hyp-cha-T ⁇ -Nle] produced by HPLC cleaned. Then 5.0 mg of the peptide was reacted with 26.1 mg of 4-isocyanatomethyl-2,2-dimethyl- [1,3] dioxolane and 1.88 ⁇ l (2.0 eq.) DIPEA in 0.3 ml of MeCN , After 3 days of stirring at 40 ° C., the solvent was removed on a rotary evaporator and the crude product obtained was purified by HPLC. 0.22 mg of the desired white solid 6 was obtained.
  • the linear peptide Ac-Phe-Orn-Pro-cha-T ⁇ -Orn-OH was prepared according to AAV 1, cyclized according to AAV 2 and the resulting cyclized peptide Ac-Phe- [Om-Pro-cha-T ⁇ -Orn] via HPLC. Then 2.6 mg of the peptide was reacted with 22.6 mg (30 eq.) 2- (methylmercapto) -2-imidazoline hydroiodide and 29.7 ⁇ l (60 eq.) DIPEA in 260 ⁇ l MeOH. After stirring for 2 days at 50 ° C., the solvent was removed on a rotary evaporator and the crude product obtained was purified by HPLC. 0.86 mg of the desired white solid 7 was obtained.
  • the peptide Ph-CH 2 -CH 2 -CO-Orn-Pro-cha-T ⁇ -Nle-OH was produced after linear peptide synthesis according to AAV 1, 3-phenylproionic acid being used as the N-terminal carboxylic acid. It was cyclized according to AAV 2 and the crude product obtained was purified by HPLC. 3.13 mg of the desired white solid 41 were obtained.
  • Example 11 Determination of the IC 50 value in an enzyme release assay
  • Basophilic leukemia cells from rats which express the human C5aR (CD88) are in DMEM with 10% fetal calf serum, 100 U / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin and 2 mM glutamine (all media components Biochrome, Berlin) to grown to confluence at 37 ° C and 10% CO 2 . All of the following information relates to a culture bottle with an area of 75 cm 2 . Used medium is poured off.
  • Cells are washed with 10 ml PBS (Dulbecco's PBS, Biochrome) and then overlaid with 3 ml Cell Dissociation Solution (CDS, Sigma). Cells are incubated at RT for 1 min. The CDS is then removed and the cells are incubated for a further 10-15 min at 37 ° C. for detachment. 20 ⁇ l solution of the compound to be tested is used in the assay. The assay solution must not contain more than 2.8% DMSO. Dilution series are diluted in 1/3 or 1/2 steps.
  • 75 ⁇ l of RBL cells treated as follows are added to the 20 ⁇ l solutions of the compounds: after the detachment phase, the cells are tapped violently and taken up in 10 ml of HAG-CM heated to 37 ° C. (20 mM HEPES; 125 mM NaCl, 5 mM KC1, 1mM CaCl 2 , 1mM MgCl 2 , 0.5mM glucose, 0.25% BSA.HEPES preparation :: 2.3 g / 1 HEPES salt + 2.66 g / 1 HEPES acid). Cells are counted and centrifuged (200g, 10 min).
  • the cell pellet is taken up with preheated HAG-CM (ie Hepes-buffered NaCl-glucose solution with calcium and magnesium), and the cell density is adjusted to 2 ⁇ 10 6 cells / ml.
  • HAG-CM Hepes-buffered NaCl-glucose solution with calcium and magnesium
  • the cells are incubated at 37 ° C for 5 min.
  • 27 ml of a cytochalasin B solution 100 ⁇ g / ml in DMSO, Sigma
  • 75 ⁇ l of cell suspension become the 20 ⁇ l solution with the one to be tested Connection given. This results in a volume of 95 ⁇ l per well.
  • the cells are incubated at 37 ° C for 10 min.
  • Example 12 Determination of EC 5 0- value in an enzyme release assay
  • the solubility of compounds was determined as follows: 20 ⁇ l of a 10 mM stock solution (in DMSO) of the compound are diluted in 980 ⁇ l of the solvent to be examined. After 24 h incubation at RT with shaking, the samples are centrifuged at 11,000 rpr ⁇ in an Eppendorf centrifuge. The supernatant is quantified photometrically. The optical density of the sample and a control value in 60% MeOH serves as a measure of the solubility. Substances that dissolve as well in the solvent to be examined as in the control are tested for their maximum solubility as follows. For this, 10 mg / ml of compound are dissolved in the solvents of choice. The undissolved portion is removed after 24 hours by centrifugation (see above). The supernatant is measured photometrically and related to a corresponding control target value (60% MeOH). The solubility for some of the compounds of the invention are given in Table 6.
  • Example 14 Development of the pharmacophore model on which the antagonists are based
  • a pharmacophore model was developed based on the structure-activity relationships of these and other peptides.
  • the distance between the groups critical for the activity (2 hydrophobic and two aromatic groups) was predicted using the following method:
  • the pharmacophore model was created on the basis of a 2 ns long molecular dynamics simulation (step size 2 fs) of the compound 28.
  • the simulation was carried out using the AMBER94 force field as well as an explicit water model (TTP3) and periodic boundary conditions.
  • TTP3 explicit water model
  • the statistical analysis of the snapshots from the last nanosecond of the trajectory (1000 structures) led to the distances between the mass centers of the pharmacophoric groups given below.
  • the Startstr ⁇ ktur for the molecular dynamic simulation was based on ensemble-dynamic calculations with seven to limiting each other structurally, in the lower nanomolar range (IC 5 0) active cyclic peptides.
  • Example 15 Determination of AB permeability in a TC-7 based assay system
  • HBSS-MES HBSS-MES
  • 14 C-mannitol (approx. 4 ⁇ M) is mixed into the sample. This solution is then centrifuged and the supernatant is added to the apical side of a TC-7 cell culture (passage 15, in a 24-well transwell plate) so that a DMSO concentration of 1% is established.
  • HBSS-HEPES (5mM, pH 7.4) is on the basolatheral side. The cells are then incubated at 37 ° C. for 120 min.
  • the integrity of the TC-7 cell layer is checked via the added mannitol (P app ⁇ 2.5 10 "6 cm / s).
  • the permeability P app [cm / s] is equal (VRxCR 120 ) / ( ⁇ txAx (C D> ⁇ md- CR, ⁇ id)) where V R is the volume of the receiver chamber, C R120 is the concentration of the test compound in the receiving chamber after 120 min, ⁇ t is the incubation time, A is the area of the TC-7 cell layer, CD, m i d is the midpoint concentration of the test substance in the donor chamber and C R , m i d is the concentration of the test compound in the receiver chamber.
  • the linear peptide 52 was prepared according to AAV 1 after linear peptide synthesis and purified by HPLC. 10.5 mg of compound 52 were obtained as a white solid.
  • Example 18 Synthesis of Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-NH-CH 2 -CH 2 -Ph (72) 200 mg of bromo (4-methoxyphenyl) methylpolystyrene resin is mixed with 5 ml of a 50% solution of phenylethylamine incubated in THF (v / v) at room temperature for 18 h. The resin is then washed (DMF; 3 x 5.0 ml, MeOH; 3 x 5.0 ml, DCM; 3 x 5.0 ml) and the peptide is synthesized according to AAV 1. After HPLC purification, 4.1 of compound 72 is obtained as a white solid.
  • the resin-bound peptide H-Phe-Om-Pro-cha-Bta-Phe-Rink amide resin was produced according to AAV 1.
  • Diphenylmethyl isocyanate (5 eq.) And DFPEA (10 eq.) In DMF were then added and agitation was carried out for 2 hours. After cleavage from the resin with a mixture of 95% TFA, 2.5% water and 2.5% TIPS was purified by HPLC. 0.92 mg of the compound was obtained as a white solid.
  • the resin-bound peptide H-Gly-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink amide resin was produced according to AAV 1. Disuccinimidyl carbonate (3 eq.) And DIPEA (3 eq.) In DMF were then added and agitation was carried out for 3 hours. Then another 3 eq. DIPEA was added and agitation was carried out for an additional 5 hours at room temperature. After cleavage from the resin with a mixture of 95% TFA, 2.5% water and 2.5% TIPS was purified by HPLC. 3.8 mg of the compound were obtained as a white solid.
  • the resin-bound peptide H-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink amide resin was produced according to AAV 1. Then succinic anhydride (5 eq.) And DLPEA (10 eq.) In DMF were added and agitation was carried out for 2 hours. The mixture was filtered and washed with DMF (5x), MeOH (5x) and CH 2 C1 2 (5x). The resin was then reacted with HBTU (5 eq.) And DLPEA (10 eq.) In DMF for 1 day. The peptide was cleaved from the resin with a mixture of 95% TFA, 2.5% water and 2.5% TfPS and purified by HPLC to give 0.47 mg of the compound as a white solid.
  • the resin was washed (DMF; 3 x 5.0 ml, MeOH; 3 x 5.0 ml, DCM; 3 x 5.0 ml) and 4 ml of a 5 M solution of "butylamine were added for 2 ⁇ 30 min Washing the resin (DMF; 3 x 5.0 ml, MeOH; 3 x 5.0 ml, DCM; 3 x 5.0 ml) the rest of the synthesis of the peptomer was carried out according to AAV1.
  • Example 28 Effectiveness of compound 149 in a model of immune complex mediated peritonitis
  • the peritonitis mediated by the immune complex is part of the pathological occurrence in connection with diseases mediated by the immune complex, e.g. Vasculitis, nephritis, arthritis or farmer's lung.
  • diseases mediated by the immune complex e.g. Vasculitis, nephritis, arthritis or farmer's lung.
  • the corresponding model was developed by Heller et al. (1999 Journal of Immunology 163: 985-994) and is based on the proinflammatory effect of brain complex formation from i.v. given antigen and i.p. given Antikö ⁇ er.
  • BALB / c mice (6-8 weeks old) were given iv with compound 149 according to the invention (1 mg / kg body weight in 200 ⁇ l vehicle) 15 min before the initiation of the reverse passive arthus Response treated.
  • the Arthus reaction was triggered by the application of OSA (20 mg / kg iv in 200 ⁇ l PBS) and polyclonal anti-OVA Ab (rabbit; 800 ⁇ g / mouse ip). After 6 hours a peritoeneal lavage was carried out with 2 ml PBS 0.1% BSA.
  • the PE cells obtained were stained using DIFF-Quick. At least 20 visual fields (100x magnification) were microscopically analyzed for the presence of granulocytes.
  • C5a-induced neutropenia is a model for shock-like diseases (septic shock) in which, among other things, the systemic effects of C5a such as A drop in blood pressure and neutropenia plays an important role.
  • the attachment of the neuttophils to the vessel wall, triggered by C5a, is the reason for the decrease in the number of neutrophils in the circulating blood (neutropenia). This process of recruiting neuttophils also plays a crucial role in many other diseases such as reperfusion damage.
  • the model has been also by Short et al. (1999 British Journal of Pharmacology 125: 551-554).
  • mice Female Wistar rats are i.p. anesthetized with ketamine (80 mg / kg) and xylazine (12 mg / kg). The rats are inhibited and a catheter is inserted into the jugular vein and the following treatment follows:
  • the rats are pretreated with vehicle or compound 149 according to the invention by means of i.v. Infusion. A blood sample is taken one minute beforehand.
  • the rats are treated with 2 ⁇ g kg hrC5a iv (2 ⁇ g / kg, 1 min). Blood samples are taken shortly before and at various times after HRC5a administration.
  • Blood samples (approx. 0.2 ml) are taken from the jugular vein in lithium-heparin tubes. Differential blood images are obtained from the blood samples.
  • White blood cells are determined with a hematology cell counter.
  • Blood smears are made from the heparimized blood samples. Each sample is dehydrated with methanol before staining. After fixation, each slide is incubated with May Grünwald stain for 5 min. Then the slides are washed with aqua dest. rinsed. It is then stained with Giemsa stain for 2 min and the slides are washed once more in distilled water.
  • the differential time number is determined as the sum of neuttophils, eosinophils, easophils, lymphocytes and monocytes from 100 cells. Then the percentage of neutrophils in the number of all white blood cells is determined.
  • FIG. 2 shows that the administration of compound 149 significantly reduces the C5a-induced neutropenia and thus has the desired anti-inflammatory effect in this inflammation model.
  • CitruUin although uncharged under physiological conditions, is nevertheless polar, albeit less polar than a charged guanidine. This is e.g. through the calculated logP values of various amino acid derivatives, as shown in the following overview:
  • the logP value indicates the distribution ratio of a connection between a water and an octanol phase and is lower the polar the connection is.
  • the logP values were predicted using the Cherndraw program (available from CambridgeSoft, Cambridge, Great Britain).

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Abstract

C5a-Rezeptor-Antagonist, der Struktur (I), wobei X1 ein Radikal mit einer Masse von etwa 1-300 ist und wobei X1 gleich R5-, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5-N(R6)-SO2-, R5-N(R6)-, R5-N(R6)-CS-, R5-N(R6)-C(NH)-, R5-CS-, R5-P(O)OH-, R5-B(OH)-, oder R5-CH=N-O-CH2-CO-, wobei R5 / R6 gleich H, F, Hydroxy, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Acyl, substituiertes Acyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, substituiertes Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl oder substituiertes Aryloxyalkyl, X2 = Radikal (biologische Bindungseigenschaften einer Phenylalanin-Einheit mimikrierend), X3 / X4 = Spacer (Aminosäuren, Aminosäure-Analoga und Aminosäure-Derivate), X5 = Radikal (biologische Bindungseigenschaften einer Cyclohexylalanin- oder Homoleucin-Einheit mimikrierend), X6 = Radikal (biologische Bindungseigenschaften einer Tryptophan-Einheit mimikrierend), X7 = Radikal (biologische Bindungseigenschaften einer Norleucin- oder Phenylalanin-Einheit mimikrierend), eine chemische Bindung zwischen X3 und X7 ausgebildet ist.

Description

C5 a-Rezeptor- Antagonisten
Die vorliegende Erfindung betrifft Antagonisten des C5a-Rezeptors sowie Verwendungen derselben.
Stand der Technik Neben dem adaptiven Immunsystem gibt es ein stammesgeschichtlich deutlich älteres System zur Abwehr von Infektionen. Dieses System wird Komplementsystem genannt und besteht aus mehr als 30 löslichen und membrangebundenen Proteinen. Das Komplementsystem kann zusammen mit der adaptiven Immunantwort oder eigenständig aktiv werden, um z.B. parhogene Bakterien zu töten. Eine überschiessende Aktivierung bzw. nicht hinreichende Regulierung des Komplementsystems wird mit einer großen Zahl von entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht wie z.B. septischer Schock, Reperfusionsschaden, rheumatoide Arthritis, Transplantatabstossung, Akutes Lungenversagen (adult respiratory distress syndrome, ARDS), Systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Gϊomeralonephritis. Übersichten über die Beziehungen zwischen dem Komplementsystem und Erkrankungen sind in großer Zahl publiziert worden (z.B.: Kirschfink 1997 hnmunopharmacology 38: 51-62; Markides 1998 Pharmacological Reviews 50: 59-87, Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344: 1140-1144, Walport 2001 The New England Journal of Medicine 344: 1058-66).
Die Aktivierung des Komplementsystems kann über drei unterschiedliche Wege stattfinden. Diese werden klassischer, alternativer und Mannose-binding Lectin (MBL)-Weg genannt. Alle Wege verlaufen über die sequentielle Prozessierung - und damit Aktivierung - von inaktiven Profoimen von Proteasen. Da die jeweils aktivierte Protease die nächste Proform aktivieren kann, erhält man eine Verstärkung der auslösenden Reaktion vergleichbar mit der Gerinnungskaskade. Ein Überblick über das Komplementsystem ist bei Sim und Laich (2000 Biochemical Society Transactions 28: 545-550) zu finden.
Zu den wichtigsten Proteinen, die während der Komplementaktivierung entstehen, zählen C3a, C3b, C5a und C5b, auf die im Folgenden näher eingegangen wird. C3b ist entscheidender Bestandteil einer zentralen Protease der Komplementkaskade, der C5- Convertase. C3b ist Bestandteil der C5-Convertase sowohl des klassischen als auch des alternativen Weges. Der MLB-Weg führt ebenfalls über die Konvertasen des klassischen Weges. Die C5-Konvertase ist verantwortlich für den Fortgang der Komplementkaskade und katalysiert die Spaltung von C5. Zudem wird C3b kovalent an die Oberfläche von z.B. Bakterien gebunden, die dadurch bevorzugt von Makrophagen aufgenommen werden können. Ähnliches gilt auch für die Klärung von Immunkomplexen.
C3a ist das kleine Fragment, das neben C3b durch die Spaltung von C3 entsteht. C3a ist ein verhältnismäßig schwaches Chemokin und zählt zu den Anaphylatoxinen.
C5b entsteht durch Spaltung von C5. Das Spaltprodukt ist der Ausgangspunkt für die Bildung des Membrane-Attack-Complex (MAC). Der MAC bildet eine Pore, durch die die Plasmamembran von Bakterien aber auch körpereigenen Zellen perforiert werden kann. Dadurch kann es zur Lyse der perforierten Zellen kommen.
C5a ist das 74 Aminosäuren große, N-terminale Spaltprodukt der α-Kette des Plasmaproteins C5 und wird durch die Aktivität der C5-Konvertase freigesetzt. C5a wird von seinem Rezeptor, der als C5aR oder auch CD88 bezeichnet wird, mit hoher Affinität gebunden und löst eine Vielzahl proinflammatorischer Effekte aus. Es ist eines der stärksten Chemokine und gehört wie C3a zu den Anaphylatoxinen. Der C5aR ist auf einer Vielzahl von Zellen zu finden. Insbesondere auf Neufrophilen, Makrophagen, Zellen der glatten Muskulatur und Endothelzellen findet man den Rezeptor.
Die Freisetzung von C5a wird direkt oder indirekt für eine Vielzahl von Erkrankungen verantwortlich gemacht. Beispiele hierfür sind Sepsis (Huber-Lang et al. 2001 Faseb Journal 15: 568-570), Multiple Sklerose (Mullerladner et al. 1996 Journal of Neurological Science 144: 135- 141), Reperfusionsschaden (Riley et al. 2000 Journal of Thoriacic and Cardiovascular Surgery 120: 350-358), Psoriasis (Bergh et al. 1993 Archives of Dermatological Research 285: 131-134), rheumatoide Arthritis (Woodruff et al. 2002 Arthritis and Rheumattism 46: 2476-85) und Immunkomplex assoziierte Erkrankungen (Heller et al. 1999 Journal of Immunology 163: 985- 994). Einen Überblick über inflammatorische Erkrankungen, an denen C5a beteiligt ist, bietet Kohl (2001 Molecular Immunology 38: 51-62). Obwohl C5a offensichtlich für viele Symptome bei entzündlichen Erkrankungen verantwortlich ist, gibt es bis zum heutigen Tag kein zugelassenes Medikament, das direkt an der Wechselwirkung zwischen Rezeptor und Ligand angreift. Der C5aR stellt einen besonders interessanten Angriffspunkt dar. Dies liegt insbesondere an der Tatsache, dass Mäuse, denen der Rezeptor fehlt, keinen auffälligen Phänotyp besitzen (Hopken et al. 1996 Nature 383: 86-89). Das bedeutet, dass die Komplementkaskade mit ihren nützlichen Funktionen zur Abwehr von Krankheitsenegern (MAC-Bildung) und dem Abbau von Immunkomplexen auch bei vollständiger Inaktivierung des Rezeptors ungehindert ablaufen kann.
Zur Entwicklung eines spezifischen C5a-Rezeptor- Antagonisten, hierin auch als C5aR- Antagonist bezeichnet, gab es in der Vergangenheit eine Reihe von Versuchen. Unter anderem wurde nach kleinen Molekülen gesucht. Als Beispiele für derartige Moleküle sind unter anderem L-156602 (Merck), RPR120033 (Rhone-Poulenc), W-54011 (Mitsubishi Pharma) und NGD 2000-1 (Neurogen) bekannt geworden. Alle bisher bekannten Inhibitoren mit einem Molekulargewicht von < 500 g mol haben zumindest einen der folgenden Nachteile: eine geringe Spezifität, agonistische Wirkung, zu niedrige Affinität, schlechte Löslichkeit, unzureichende metabolische Stabilität oder Irihibierung von P450 Enzymen.
Ein anderer Weg zur Entwicklung von C5aR-Antagonisten wurde durch die Verwendung von rekombinanten Proteinen beschritten. Beispiele für derartige Antagonisten auf Protein-Basis sind CGS 32359 (Ciba-Geigy, Pellas et al. 1998 Journal of Immunology 160: 5616-5621), Δprfl-A8 (Heller et al. 1999 Journal of Immunology 163: 985-994) bzw. Antikörper, die rekombinant oder nicht-rekombinanten Ursprungs sein können (Huber-Lang et al. 2001 Faseb Journal 15: 568- 570). Diese C5aR- Antagonisten sind Proteine und entsprechend kostspielig herzustellen. Sie zeichnen sich durch eine verhältnismäßig hohe Affinität und Spezifität aus, haben aber den Nachteil einer hohen Immunogenität. Zudem sind Proteine nur durch aufwendige Verfahren wie z.B. Injektionen effizient zu verabreichen.
Die Sequenzinformation aus dem C-terminalen Bereich von C5a wurde zur Entwicklung von peptidischen Antagonisten verwendet. Peptide als therapeutisch nutzbare Antagonisten des C5aRs haben den Vorteil der geringeren Produktionskosten, keiner Immunogenität sowie hoher Plasmastabilität im Vergleich zu Proteintherapeutika und sind zudem spezifischer als die meisten der bisher bekannten kleinen Moleküle. Peptidische Antagomsten sind in großer Zahl beschrieben. Gemeinsames Merkmal fast aller peptidischer C5aR-Antagonisten ist ihr Ursprung im C-Terminus von C5a. Beispiele für peptidische C5aR-Antagonisten bzw. partielle Agonisten sind unter anderem in folgenden Patentanmeldungen bzw. Patenten beschrieben: US 4,692,511, US 5,663,148, WO 90/09162, WO 92/11858, WO 92/12168, WO 92/21361, WO 94/07518, WO 94/07815, WO 95/25957, WO 96/06629, WO 99/00406 und WO 99/13899, WO 03/033528. Bei De Martino et al. (1995 Journal of Biological Chemistry 270: 15966-15969) wird ein erster struktureller Erklärungsversuch für die Bedeutung des C-terminalen Arginins in peptidischen C5aR-Liganden unternommen. Auf Seite 15967 wird verdeutlicht, dass das C-terminale Arginin für die Affinität und Aktivität der beschriebenen Peptide von großer Bedeutung ist. Es wird darauf hingewiesen, dass es sowohl die positive Ladung der Guanidino-Gruppe, als auch die negative Ladung der Carboxy-Gruppe sind, die für die affinitätssteigernde Eigenschaft des Argimns verantwortlich sind. Der Beitrag dieser beiden Gruppen wird zusätzlich genauer charakterisiert (S. 15966), wobei die Guanidino-Gruppe für den energiefreisetzenden Kontakt mit dem Rezeptor verantwortlich ist, während das freie Carboxylat die Interferenz mit dem Arg- 206 des Rezeptors annuliert.
Fast alle bisher beschriebenen Peptide, die an den C5aR binden, tragen C-terminal die positiv geladene Aminosäure Arginin. Sequenzen dieser Peptide wurden sowohl in der wissenschaftlichen Literatur (Finch et al. 1999 Journal of Medicinical Chemistry 42: 1965-1974; Wong et al. 1999 IDrugs 2: 686-693; Psczkowski et al. 1999 Pharmacology 128: 1461-1466) als auch in den oben zitierten Patenten und Patentanmeldungen offenbart.
In WO 90/09162 werden 38 peptidische Inhibitoren mit ihren IC50- Werten vorgestellt (Beispiele 2, 13, 23, 31, 91, 106, 111, 117, 131, 150, 165, 182, 188, 202, 213, 220, 229, 245, 247, 249, 279, 282, 295, 296, 305, 316, 338, 348, 377, 402, 404, 409, 421, 424, 432, 445, 455, 460). Davon haben 37 Peptide ein C-terminales Arginin und lediglich ein Peptid trägt eine andere C-terminale Aminosäure (Tyrosin, Beispiel 305). Die Sequenz von Beispiel 305 aus WO 90/09162 lautet Ac-, Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-ala-Tyr-OH und es wird ein Ido-Wert für die Bindung von 0,17 μM beschrieben, was weniger als einem Zehntel der Aktivität anderer beschriebener Peptide mit einem C-terminalen Arginin entspricht (z.B. Ac-Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu-N-Methyl(D)ala- Arg-OH (Beispiel 296) und (N-Ethyl)Phe-Lys-Ala-Cha-Ala-Leu- N-Methyl(D)ala-Arg-OH (Beispiel 402) mit einem ICso-Wert von 0.012 μM bzw. 0.011 μM). In einem fiinktionellen Assaysystem, welches in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, zeigt diese tyrosinhaltige Verbindung sogar nur einen ICso-Wert von lediglich 1,3 μM. Funktionelle Assaysysteme haben i.d.R. eine höhere prädiktive Aussage für Aktivität in vivo als Bindungsassays. Damit wird klar, dass die Verwendung eines C-terminalen Tyrosins nicht zu einer Verbindung führte, die zu der Entwicklung eines therapeutisch nutzbaren C5aR-Antagonisten genutzt werden kann. Dies ist möglicherweise auch der Grund dafür, daß die Autoren keine weiteren Tyrosin-haltigen Peptide mit einem Wert für die Aktivität beschrieben haben.
In WO 92/12168 werden weitere 20 Peptide mit ihren IC50-Werten (Bindung an C5aR) beschrieben. Davon haben 19 ein endständiges Arginin, das sowohl in der D- als auch der L- Form vorliegen kann. Ein Peptid trägt C-terminal einen Phenylbutanoyl-Rest, der eine hydrophobe Wechselwirkung eingehen könnte. Dieses Peptid (Beispiel 170) hat die Sequenz (N- Methyl)Phe-Lys-Pro-cha-Phe-Phenylbutanoyl und wird mit einem ICsö-Wert von lediglich 2,6 μM angegeben, was für eine Verwendung als Medikament nicht aussichtsreich erscheint.Ein direkter Vergleich zwischenm C-terminalem Argininyl und Phenylbutanoyl ist in dieser Anmeldung nur ansatzweise möglich, da nicht die direkt vergleichbare Sfriiktur mit einem C- terminalen Arginin offenbart wurde. Beispiel 105 aus WO 92/12168 ((N-Methyl)Phe-Lys-Pro- cha-^{CH2-N(CH2CH2C6H5)}-Arg-OH) ist am ehesten für den Vergleich mit Beispiel 170 geeignet. Der ICso-Wert für dieses Hexamer beträgt 0.36 μM. Die Substitution von Arg führt also auch bei diesen Beispielen zu einem deutlichen Aktivitätsabfall.
Von den 22 Beispielen aus WO 94/07518, zu denen IC50- Werte angegeben wurden, fragen alle Peptide ein C-terminales Arginin.
Die in den genannten internationalen Anmeldungen WO 90/09162, WO 92/12168 und WO 94/07518 angegebenen IC50- Werte sind durch Messungen mit isolierten Membranen polymorphkemiger neufrophiler Granulozyten (PMN-Membranen) entstanden, da zum Zeitpunkt der Durchfuhrung der Experimente keine C5aR überexprimierenden Zellen hergestellt werden konnten. Die so entstandenen Werte spiegeln nicht die Affinität der Verbindung an ganzen Zellen wider. Die Verbindungen zu Rezeptoren auf ganzen Zellen sind deutlich weniger affin (Kawai et al. 1991 Journal of Medicmical Chemistry 34: 2068-71; Rollins et al. 1988 Journal of Biological Chemistry 263: 520-526). Es ist aber aussagekräftiger, anstelle der Bindung der Antagonisten an die Rezeptoren deren biologische Aktivität zu messen. Häufig werden derartige ftinktionelle Assays für G Protein gekoppelte Rezeptoren verwendet.
Auch die in den internationalen Patentanmeldungen WO 95/25957 und WO 96/06629 angegebenen Beispiele, zu denen IC50- Werte bekannt sind, sind ausnahmslos Peptide, die C- terminal ein Arginin tragen. Das gleiche gilt für Veröffentlichungen von Wong et al. (Wong et al. 1998 Journal of Medicinal Chemistry 41: 3417-3425) und Finch et al. (Finch et al. 1999 Journal of Medicinal Chemistry 42: 1965-1974), in denen 6 bzw. 31 lineare und cyclische 6- und 7-mere Peptide beschrieben sind.
WO 99/00406 beschreibt eine Reihe zyklischer und linearer peptidischer Inhibitoren, deren gemeinsames Merkmal das C-terminale Arginin ist. Innerhalb eines in WO 99/00406 dargelegten Modells des Pharmakophors wird explizit auf die notwendige positive Ladung, die beispielsweise durch Arginin realisiert wird, eingegangen (WO 99/00406 Seite 12, Zeile 13ff).
Auch im natürlichen Liganden C5a ist das C-terminale Arginin von entscheidender Bedeutung für die Aktivität. Wird dieses Arginin durch Carboxypeptidasen abgespalten (C5a-desArg), erhält man einen in Abhängigkeit des verwendeten Testsystems 10-1000 fach geringer aktiven Agonisten (Gerard und Gerard 1994 Annual Reviews in Immunology 12: 775-808).
In WO 03/033528 wird von Einzelsubstitutionen verschiedener Aminosäuren im Molekül Ac- Phe[Orn-Pro-cha-Trp-Arg] (Verbindung 1) berichtet. Es wird angegeben, dass z.B. der Austausch von Arginin in Verbindung 1 gegen Homoargimn (Verbindung 44), CitruUin (Verbindung 45) , Lysin (Verbindung 47) oder Canavanin (Verbindung 48) zu einer Verschlechterung der Affinität zum C5a-Rezeptor und der antagonistischen Eigenschaften führt. Die angegebenen IC5o-Werte als Maß für die Bindung betragen 1,36 μM (44), 6 μM (45) bzw. 24 μM (47). Für Canavanin ist kein Wert angegeben. Dies bedeutet einen deutlichen Abfall der Affinität zum C5a-Rezeptor für diese Axginin-Substitutionen (der IC50 von 1 ist 0.45 μM). Neben den Effekten geladener Argimn-Substitutionen (Homoarginin und Lysin) ist hier insbesondere der starke Abfall der Bindungsstärke beim Austausch des geladenen Arginins (0,45 μM) durch das ungeladene CitruUin (6 μM) bemerkenswert. Die antagonistische Aktivität verringert sich sogar noch stärker (Arg: 0,028 μM, Cit: 0,690 μM). Da die Guanidino- (Arg) und die Harnstoff-Gruppe (Cit) Bioisostere sind und einen ähnlichen Raumbedarf haben, wurde somit deutlich die Wichtigkeit einer positiven Ladung belegt. Gleichzeitig zeigt dieses, daß die Größe der Substituenten kein ausreichendes Kriterium für die Vorhersage der Aktivität ist. In WO 03/033528 wird zwar dargelegt, dass die Arginin-Substitution von 1 (Arginin) zu 45 (CitruUin) eine Verbindung ergebe, die angeblich eine bemerkenswerte antagonistische Aktivität aufweise (S. 44, Zeile 28ff.). Jedoch ist die Grenze dessen, was als bemerkenswert eingestuft wird, beliebig gewählt und der deutliche Abfall der antagonistischen Aktivität um den Faktor 24 unterstreicht die im Stand der Technik bekannte Bedeutung des Arginins an der C-terminalen Position von peptidischen C5aR Antagonisten. Das CitruUin enthaltende Peptid 45 ist im übrigen das einzige Peptid, das keine positive Nettoladung unter physiologischen Bedingungen trägt und für das ein Wert für die Bindung und die antagonistische Aktivität in WO 03/033528 beschrieben ist.
In einem Übersichtsartikel von Morikis und Lambris (2002 Biochemical Society Transactions 30: 1026-1036) wird ebenfalls die Bedeutung des Arginins für die Affinität von Antagonisten und Agonisten zum C5a Rezeptor betont.
Es wird deutlich, dass gemäß der technischen Lehre des Standes der Technik für peptidische und peptidomimetische C5a-Liganden nennenswerter inhibitorischer Aktivität (IC50 < 200 nM) eine C-terminal lokalisierte positive Ladung verlangt wird. Diese Ladung wird in der Regel durch Arginin realisiert.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Antagonisten des C5a-Rezeptors bereitzustellen. Eine weitere der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht darin, dass Medikamente bereitgestellt werden, die bei der Behandlung von Krankheitsbildern verwendet werden können, an denen kausal, indirekt oder symptomatisch der C5a-Rezeptor beteiligt ist.
In einem ersten Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelösut durch eine Verbindung, bevorzugterweise einen C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der folgenden Struktur:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7- (i)
wobei
XI ein Radikal mit einer Masse von etwa 1-300 ist und wobei XI bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5-, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5-N(R6)-SO2-, R5- N(R6)-, R5-N(R6)-CS-, R5-N(R6)-C(NH)-, R5-CS-, R5-P(O)OH-, R5-B(OH)-, R5-CH=N-O- CH2-CO- umfasst, wobei R5 und R6 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, F, Hydroxy, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Acyl, substituiertes Acyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, substituiertes Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl und substituiertes Aryloxyalkyl umfasst,
X2 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Phenylalanin-Einheit mimikt,
X3 und X4 einzeln und unabhängig voneinander ein Spacer ist, wobei der Spacer bevorzugterweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die Aminosäuren, Aminosäure-Analoga und Aminosäure-Derivate umfasst,
X5 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Cyclohexylalamn- oder Homoleucin-Einheit mimikt,
X6 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Tryptophan-Einheit mimikt,
X7 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Norleucin- oder Phenylalanin-Einheit mimikt,
eine chemische Bindung zwischen X3 und X7 ausgebildet ist, und
die Verbindungslinien - in Formel (I) chemische Bindungen bezeichnen, wobei die chemische Bindung einzeln und unabhängig bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt ist, die kovalente Bindungen, ionische Bindungen und koordinative Bindungen umfasst, wobei bevorzugterweise die Bindung eine chemische Bindung ist und noch bevorzugtererweise die chemische Bindung eine solche Bindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Amid-Bindungen, Disulfid- Bindungen, Ether-Bindungen, Thioether-Bindungen, Oxim-Bindungen und Aminotriazin- Bindungen umfasst. In einer Ausführungsform sind X3 und X7 jeweils eine Aminosäure, ein Aminosäurederivat oder ein Aminosäureanalogon ist, wobei die chemische Bindung zwischen X3 und X7 unter Beteiligung von jeweils mindestens einem Molekülteil von X3 und X7 ausgebildet ist, und die Molekülteile für X3 und X7 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die den C-Terminus, den N-Tenninus und die jeweilige Seitenkette der Aminosäure umfasst.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass
XI ein Radikal mit einer Masse von etwa 1-300 ist, wobei das Radikal bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5- N(R6)-C(NH)-, umfasst, wobei bevorzugtererweise R5 und R6 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl und substituiertes Aryl enthält;
X2 und X6 jeweils und unabhängig voneinander eine aromatische Aminosäure, ein Derivat oder ein Analogon davon sind;
X5 und X7 einzeln und unabhängig voneinander eine hydrophobe Aminosäure, ein Derivat oder ein Analogon davon sind.
In einer Ausfiihrungsform ist vorgesehen, dass X2, X5, X6 und X7 einzeln und unabhängig voneinander die folgende Sfruktur aufweisen:
R1— X— R2 I R3 (BD),
wonn
X C(R4) oder N ist, Rl optional vorhanden ist und wenn Rl vorhanden ist, Rl ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >N-R1B, >C(R1B)(R1D) und >O umfasst, wobei R1B und R1D einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst;
R2 optional vorhanden ist und wenn R2 vorhanden ist, R2 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >C=O, >C=S, >SO2, >S=O, >C=NH, >C=N-CN, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF und >CF2 umfasst;
R4 ein Radikal ist, wobei das Radikal ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, F, CH3, CF3, Alkyl und substituiertes Alkyl umfasst;
und die Bindung von Struktur (LTI) an die Molekülbestandteile XI und X3, X4 und X6, X5 und X7, und X6 und X3 bevorzugt über Rl und R2 erfolgt;
für X2 und für X6 einzeln und unabhängig voneinander R3 ein Radikal ist, wobei das Radikal eine aromatische Gruppe enthält und ausgewählt ist aus der Gruppe, die Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, Alkyloxy-Alkyl, substituiertes Alkyloxy-Alkyl, Alkyloxy- Cycloalkyl, substituiertes Alkyloxy-Cycloalkyl, Alkyloxy-Heterocyclyl, substituiertes Alkyloxy- Heterocyclyl, Alkyloxy-Aryl, substituiertes Alkyloxy-Aryl, Alkyloxy-Heteroaryl, substituiertes Alkyloxy-Heteroaryl, Alkylthio-Alkyl, substituiertes Alkylthio-Alkyl, Alkylthio-Cycloalkyl und substituiertes Alkylthio-Cycloalkyl umfasst; und
für X5 und für X7 einzeln und unabhängig voneinander R3 ein Radikal ist, wobei das Radikal eine aliphatische oder aromatische Gruppe enthält und bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, Cycloalkylalkyl, substituiertes Cycloalkylalkyl, Heterocyclylalkyl, substituiertes Heterocyclylalkyl, Alkyloxy-Alkyl, substituiertes Alkyloxy-Alkyl, Alkyloxy-Cycloalkyl, substituiertes Alkyloxy-Cycloalkyl, Alkyloxy-Heterocyclyl, substituiertes Alkyloxy- Heterocyclyl, Alkyloxy-Aryl, substituiertes Alkyloxy-Aryl, Alkyloxy-Heteroaryl, substituiertes Alkyloxy-Heteroaryl, Alkylthio-Alkyl, substituiertes Alkylthio-Alkyl, Alkylthio-Cycloalkyl und substituiertes Alkylthio-Cycloalkyl umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist unter Beteiligung von R3 und R4 ein Ring ausgebildet.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass für X2 und für X6 einzeln und unabhängig voneinander R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, 1,1-Diphenylmethyl, substituiertes 1,1-Diphenylmethyl, Naphthylmefhyl, substituiertes Naphthylmethyl, Thienyhnethyl, substituiertes Thienylmethyl, Benzothienylmethyl, substituiertes Benzothienylmethyl, Imidazolylme hyl, substituiertes Imidazolylmethyl, lhdolylmethyl und substituiertes Indolylmethyl umfasst.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass für X5 und für X7 einzeln und unabhängig voneinander R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die C3-C5-Alkyl, substituiertes C3-C5-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, substituiertes C5-C7-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkylmethyl, substituiertes C5-C7-Cycloalkylmefhyl, Cycloalkylethyl, substituiertes Cycloalkylethyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmefhyl, Thienylmethyl, Propenyl, Propinyl, Methylfhioethyl, Imidazolylmethyl, substituiertes Imidazolylmethyl, lhdolylmethyl und substituiertes Indolylmethyl umfasst.
In einer Ausführungsform ist XI ausgewählt aus der Gruppe, die H, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Benzoyl, Fluormethylcarbonyl, Difluormethylcarbonyl, Phenyl, Oxycarbonyl, Methyl- oxycarbonyl, Phenyl-aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Phenyl-sulfonyl, 2,6-Dioxo- hexahydro-pyrimidine-4-carbonyl und Methyl-sulfonyl umfasst.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass
X2 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fmor-Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2- Chlorphenylalanin, 3-Chlorphenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, 1-Naphtylalanin, 2- Thienylalanin, 3-Thienylalanin, 3,3-Diphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin und jeweilige Derivate davon umfasst;
oder X2 und XI zusammengenommen PhCH2CH2CO- oder PhCH2- sind;
X6 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, 1-Naphtylalanin, Benzothienylalanin, 2- Ammoindan-2-carbonsäure, 2-Thienylalanin, 3 -Thienylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor- Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2-Chlorphenylalanin, 3-Chlorphenylalanin, 4- Chlorphenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst;
X5 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die D- Cyclohexylalanin, D-Cyclohexylglycin, D-Homo-Cyclohexylalanin, D-Homoleucin, D- Cystein(fBu), D-Cystein(iPr), Octahydroindol-2-carbonsäure, 2-Methyl-D-Phenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst; und
X7 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Norvalin, Norleucin, Homo-Leucin, Leucin, Isoleucin, Valin, Cystein, Cystein(Me), Cystein(Et), Cystein(Pr), Methionin, AUylglycin, Propargylglycin, Cyclohexylglycin, Cyclohexylalanin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin, 1-Naphtylalanin, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst.
In einer Ausführungsform weist XI und/oder X4 eine oder mehrere die Wasserlöslichkeit verbessernde Gruppen auf, wobei die die Wasserlöslichkeit verbessernde Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, die Hydroxy, Keto, Carboxamido, Ether, Harnstoff, Carbamat, Amino, substituiertes Amino, Guanidino, Pyridyl und Carboxyl umfasst.
In einem zweiten Aspekt wird die Aufgäbe erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung, bevorzugterweise einen C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der Struktur X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-1 CD
, wobei XI -X3 und X5-X7 definiert sind, wie gemäß dem ersten Aspekt und wobei
X4 eine zyklische oder eine nichtzyklische Aminosäure ist, wobei die zyklische Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, die Prolin, Pipecolinsäure, Azetidin-2-carbonsäure, Tetrahydroisochinolin-3 -carbonsäure, Tefrahydroisochinolin- 1 -carbonsäure, Octahydroindol-2- carbonsäure, l-Aza-bicyclo-[3.3.0]-octan-2-carbonsäure, 4-Phenyl-pynolidin-2-carbonsäure, cis- Hyp und frans-Hyp umfasst, und die nichtzyklische Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe, die Ser, Gin, Asn, Cys(O2CH2CH2CONH2), Arg, Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2θCH3), Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH) und jeweilige Derivate davon und jeweilige Analoga davon umfasst; und
die Verbindungslinien - in Formel (I) chemische Bindungen bezeichnen, wobei die chemische Bindung einzeln und unabhängig bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt ist, die kovalente Bindungen, ionische Bindungen und koordinative Bindungen umfasst, wobei bevorzugterweise die Bindung eine chemische Bindung ist und noch bevorzugtererweise die chemische Bindung eine solche Bindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Amid-Bindungen, Disulfid- Bindungen, Ether-Bindungen, Thioether-Bindungen, Oxim-Bindungen und Aminotriazin- Bindungen umfasst.
In einer Ausführungsform ist die durch X4 dargestellte Aminosäure bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, die Prolin, Pipecolinsäure, Azetidin-2-carbonsäure, Tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure, Tefrahydroisochinolin- 1 -carbonsäure, Octahydroindol-2-carbonsäure, 1-Aza- bicyclo-[3.3.0]-octan-2-carbonsäure, 4-PhenyI-pynolidin-2-carbonsäure, Hyp, Ser, Gin, Asn, Cys(O2CH2CH2CONH2) und Arg umfasst.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass X2 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor-Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2- Chlorphenylalanin, 3-Chlo henylalanin, 4-Chlorphenylalanin, 1-Naphtylalanin, 2- Thienylalanin, 3-Thienylalanin, 3,3-Diphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin und jeweilige Derivate davon umfasst;
oder X2 und XI zusammengenommen PhCH2CH2CO- oder PhCH2- sind;
X6 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, 1-Naphtylalanin, Benzothienylalanin, 2- Aminoindan-2-carbonsäure, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor- Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2-Chlorphenylalanin, 3-Chloφhenylalanin, 4- Chlorphenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst;
X5 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die D- Cyclohexylalanin, D-Cyclohexylglycin, D-Homo-Cyclohexylalanin, D-Homoleucin, D- Cystein(tBu), D-Cystein(iPr), Octahydroindol-2-carbonsäure, 2-MethyI-D-Phenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst; und
X7 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Norvalin, Norleucin, Homo-Leucin, Leucin, Isoleucin, Valin, Cystein, Cystein(Me), Cystein(Et), Cystein(Pr), Methioriin, AUylglycin, Propargylglycin, Cyclohexylglycin, Cyclohexylalanin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin, 1-Naphtylalanin, 2-Thienylalanin, 3 -Thienylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst.
In einem dritten Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung, bevorzugterweise ein C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der Struktur
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-1 09 , wobei XI -X2 und X4-X7 definiert sind, wie in Aspekt 1 und/oder 2 der vorliegenden Erfindung und wobei
X3 folgende Sfruktur aufweist
R1— X— R2 I R3 Y (IV), wonn
X C(R4) oder N ist,
Rl optional vorhanden ist und wenn Rl vorhanden ist, Rlein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >N-R1B, >C(R1B)(R1D) und >O umfasst, wobei R1B und R1D einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylakyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst;
R2 optional vorhanden ist und wenn R2 vorhanden ist, R2 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >C=O, >C=S, >SO2, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF und >CF2 umfasst;
R4 ein Radikal ist, wobei das Radikal ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, F, CF3, Alkyl und substituiertes Alkyl umfasst;
die Bindung von Struktur (IV) an die Molekülbestandteile X2 und X4 bevorzugt über Rl und R2 erfolgt;
R3 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Cycloalkylalkyl, substituiertes Cycloalkylalkyl, Heterocyclylalkyl, substituiertes Heterocyclylalkyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroarylalkyl und substituiertes Heteroarylalkyl umfasst.
Y optional vorhanden ist und wenn Y vorhanden ist, Y ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die -N(YB)-, -O-, -S-, -S-S-, -CO-, -C=N-O-, -CO-N(YB)- und
Figure imgf000018_0001
umfasst, wobei YB, YBl und YB2 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylakyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst.
In einer Ausfulrrungsform ist vorgesehen, dass
R3 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl und
Figure imgf000018_0002
umfasst;
Y optional vorhanden ist und wenn Y vorhanden ist, Y ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die -N(YB)~, -O-, -S- und -S-S- umfasst, und YB bevorzugterweise wie in Anspruch 14 definiert ist.
In einer Ausfubrungsform ist vorgesehen, dass X2 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor-Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2- Chlorphenylalanin, 3-Chlorphenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, 1-Naphtylalanin, 2- Thienylalanin, 3 -Thienylalanin, 3,3-Diphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin und jeweilige Derivate davon umfasst;
oder X2 und XI zusammengenommen PhCH CH2CO- oder PhCH2- sind;
X6 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, 1-Naphtylalanin, Benzothienylalanin, 2- Aminoindan-2-carbonsäure, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor- Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2-Chloφhenylalanin, 3-Chlorphenylalanin, 4- Chlorphenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst;
X5 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die D- Cyclohexylalanin, D-Cyclohexylglycin, D-Homo-Cyclohexylalanin, D-Homoleucin, D- Cystein(tBu), D-Cystein(iPr), Octahydroindol-2-carbonsäure, 2-Methyl-D-Phenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst; und
X7 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Norvalin, Norleucin, Homo-Leucin, Leucin, Isoleucin, Valin, Cystein, Cystein(Me), Cystein(Et), Cystein(Pr), Methionin, Allylglycin, Propargylglycin, Cyclohexylglycin, Cyclohexylalamn, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin, 1-Naphtylalanin, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst.
In einer Ausführungsform der Aspekte eins bis drei der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass X3 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, wobei die Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, die alpha-amino-Glycin, alpha-beta-Diaminopropionsäure (Dap), alpha-gamma- diaminobuttersäure (Dab), Ormthin, Lysin, Homolysin, Phe(4-NH2), 2-amino-3-(4- ρiperidinyl)propionsäure und 2-amino-3-(3-piperidinyl)propionsäure umfasst, und die Aminosäure an der Seitenkette derivatisiert ist. In einem vierten Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung, bevorzugterweise einen C5a-Rezeptor-Antagonist, bevorzugtererweise nach einem der Aspekte eins bis vier der vorliegenden Erfindung, mit folgender Struktur:
Figure imgf000020_0001
, wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, NH2, NHAlkyl, NAlkyl2, NHAcyl und OH umfaßt,
B ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2CAryl), CH(Aryl)2, CH2(Heteroaryl), substituiertes CH2(Aryl), Aryl, substituiertes Aryl und Heteroaryl umfaßt,
Cl und C2 einzeln und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl und substituiertes Alkyl umfaßt, wobei optional zwischen Cl und C2 eine Bindung ausgebildet sein kann,
D ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Cycloalkyl, CH2(Cycloalkyl), CH2CH2(Cycloalkyl), CH2Ph(2-Me) und CH2-S-Alkyl umfaßt,
E ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2(Aryl), substituiertes CH2(Aryl) und CH2(Heteroaryl) umfaßt, F ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, CH2-S-Alkyl, CH2CH2-S-Me, CH2CH=CH2, CH- CCH, Cyclohexyl, CH2Cyclohexyl, CH2Ph, CH2Naphtyl, CH2Thienyl umfaßt,
ZI ausgewählt ist aus der Gruppe, die (CH2)nNH mit n = 1, 2, 3, 4, (CH2)3O, (CH2)2O, (CH2)4, (CH2)3, CH2Ph(4-NH) und CH2(4-Piperidinyl) umfasst, und
Z3 optional vorhanden ist, und wenn Z3 vorhanden ist, dann ausgewählt ist aus der Gruppe, die CO und CH2 umfaßt.
Die einzelnen Molekülteile dieser Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung, wie dargestellt in Formel (V) kann zu den Molekülteilen der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) wie folgt in Beziehung gesetzt werden:
XI -X2 ist
X3 ist
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Xό ist
Figure imgf000022_0002
und X7 ist
In einer Ausführungsform des vierten Aspektes ist vorgesehen, dass
A ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, NH2, NHEt, NHAc, OH umfaßt,
B ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2Ph, CH2Ph(4-F), CH(Ph)2, CH2Thienyl, CH2Naphtyl, Phenyl, Ph(4-F) und Thienyl umfaßt,
Cl ausgewählt ist aus der Gruppe, die H und Methyl umfaßt, C2 ausgewählt ist aus der Gruppe, die Methyl und CH2OH umfaßt, oder wenn Cl und C2 durch eine Bindung verbunden sind, die sich daraus ergebende Struktur aus der Gruppe ausgewählt ist, die -(CH2)2-, -(CH2)3-, - (CH2)4- und -CH2CH(OH)CH2- umfasst.
D ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2CH2iPr, CH2iPr, Cyclohexyl, CH2Cyclohexyl, CH2CH2Cyclohexyl, CH2Ph(2-Me), CH2-S-tBu und CH2-S-iPr umfaßt,
E ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2Ph, CH2Ph(2-Cl), CH2Ph(3-Cl), CH2Ph(4-Cl), CH2Ph(2-F), CH2Ph(3-F), CH2Ph(4-F), CH2Indolyl, CH2Thienyl, CH2Benzothienyl und CH2Naphtyl umfaßt,
F ausgewählt ist aus der Gruppe, die (CH2)3CH3, (CH2)2CH3, (CH2)2-iPr, CH2-iPr, iPr, CH2- S-Et, CH2CH2-S-Me, CH2CH=CH2, CH2-CCH und Cyclohexyl umfaßt,
ZI ausgewählt ist aus der Gruppe, die (CH2)nNH mit n=l, 2, 3, 4, (CH2)3O, CH2Ph(4-NH) und CH2(4-Piperidinyl) umfasst, und Z3 optional vorhanden ist, und wenn Z3 vorhanden ist, dann ausgewählt ist aus der Gruppe, die CO und CH2 umfaßt.
In einem fünften Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung, bevorzugterweise einen C5a-Rezeptor-Antagonist, wobei die Verbindung die folgende Struktur aufweist:
Figure imgf000023_0001
wobei dl, d2, d3 und d4 die Abstände von A, B, C und D in wenigstens einem energetisch zugänglichen Konformer der Verbindung bezeichnen und die folgenden Werte aufweisen:
dl = 5.1 ± 1.0 Ä d2 = 11.5 ± 1.0 Ä d3 = 10.0 ± 1.5 Ä d4 = 6.9 ± 1.5 Ä
A und C einzeln und unabhängig voneinander ein hydrophobes Radikal sind, wobei das hydrophobe Radikal ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl umfasst; B und D einzeln und unabhängig voneinander ein aromatisches oder heteroaromatisches Radikal sind, wobei bevorzugterweise das aromatische Radikal Aryl ist, und bevorzugterweise das heteroaromatische Radikal Heteroaryl ist.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass A und C einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die C3-C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Methylthioethyl, Methylthio-tert-butyl, lhdolyl, Phenyl, Naphtyl, Thienyl, Propenyl, Propinyl, Hydroxyphenyl, lhdolyl und Imidazolyl umfasst;
B ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Benzothienyl, Hydroxyphenyl, Indolyl, und Imidazolyl umfasst; und
D ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Furanyl, Hydroxyphenyl, Indolyl und Imidazolyl umfasst.
In einem sechsten Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung, bevorzugterweise einen C5a-Rezeptor-Antagonist,
mit folgender Struktur:
Figure imgf000024_0001
wobei
A, B, C und D die C-alpha-Atome in Aminosäuren, Aminosäure-Analoga oder Aminosäure- Derivaten bezeichnen, dl, d2, d3 und d4 die Abstände zwischen A, B, C und D in wenigstens einem energetisch zugänglichen Konformer der Verbindung bezeichnen und die folgenden Werte aufweisen: dl = 3,9 ± 0,5 Ä d2 = 3,9 ± 0,5 Ä d3 = 9,0 ± l,5 Ä d4 = 9,0 ± l,5 Ä; wobei die Aminosäuren, deren alpha-Atome durch A und C dargestellt sind, einzeln und unabhängig voneinander eine hydrophobe Aminosäure-Seitenkette aufweisen , die eine Alkyl-, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Methylthio-tert-butyl-Gruppe umfasst.
wobei die Aminosäuren, deren alpha-Atome durch B und D dargesteUt sind, einzeln und unabhängig voneinander eine aromatische oder heteroaromatische Aminosäure-Seitenkette aufweisen, die eine Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl-Gruppe umfasst.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass
die Aminosäure, dessen alpha-Atom durch A dargestellt ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, die C3-C6-Alkyl, Methylthioethyl, Propenyl, Propinyl, R5, Methyl-R5 und Ethyl-R5 umfasst, wobei R5 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die C5-C7-Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Hydroxyphenyl, Indolyl, Imidazolyl, Naphtyl und Thienyl umfasst;
die Aminosäure, dessen alpha-Atom durch B dargestellt ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5, Methyl-R5 und Ethyl-R5 umfasst, wobei R5 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphtyl, Thienyl, Benzothienyl, Hydroxyphenyl, Indolyl und Imidazolyl umfasst;
die Aminosäure, dessen alpha-Atom durch C dargestellt ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, die C3-C6-Alkyl, R5, Mefhyl-R5 und Ethyl-R5 umfasst, wobei R5 ein Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die C5-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 1-Methyl-Phenyl, 2-Mefhyl-Phenyl, 3- Methyl-Phenyl und S-tBu umfasst; und die Aminosäure, dessen alpha-Atom durch D dargestellt ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5, Methyl-R5 und Ethyl-R5 umfasst, wobei R5 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Furanyl, Hydroxyphenyl, Indolyl und Imidazolyl umfasst.
In einem siebten Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung, bevorzugterweise einen C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der folgenden Struktur:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (π)
, wobei
XI ein Radikal mit einer Masse von etwa 1-300 ist und wobei XI bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5-, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5-N(R6)-SO2-, R5- N(R6)-, R5-N(R6)-CS-, R5-N(R6)-C(NH)-, R5-CS-, R5-P(O)OH-, R5-B(OH)-, R5-CH=N-O- CH2-CO- umfasst, wobei R5 und R6 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, F, Hydroxy, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Acyl, substituiertes Acyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, substituiertes Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl und substituiertes Aryloxyalkyl umfasst,
X2 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Phenylalanin-Einheit mimikt,
X3 und X4 einzeln und unabhängig voneinander ein Spacer ist, wobei der Spacer bevorzugterweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die Aminosäuren, Aminosäure-Analoga und Aminosäure-Derivate umfasst,
X5 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Cyclohexylalamn- oder Homoleucin-Einheit mimikt, X6 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Tryptophan-Einheit mimikt,
X7 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Norleucin- oder Phenylalanin-Einheit mimikt,
X8 ein Radikal ist, wobei das Radikal optional in Struktur LT enthalten ist und wenn es enthalten ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, NH2, OH, NH-OH, NH-OAlkyl, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Hydrazino, substituiertes Hydrazino, Aminooxy, substituiertes Aminooxy, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aminosäure, Aminosäurederivat und Aminosäureanalogon umfasst;
die Verbindungslinien - in Formel (LT) chemische Bindungen bezeichnen, wobei die chemische Bindung einzeln und unabhängig bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt ist, die kovalente Bindungen, ionische Bindungen und koordinative Bindungen umfasst, wobei bevorzugterweise die Bindung eine chemische Bindung ist und noch bevorzugtererweise die chemische Bindung eine solche Bindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Amid-Bindungen, Disulfid- Bindungen, Ether-Bindungen, Thioether-Bindungen, Oxim-Bindungen und Aminotriazin- Bindungen umfasst.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass
XI ein Radikal mit einer Masse von etwa 1-300 ist, wobei das Radikal bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5- N(R6)-C(NH)-, umfasst, wobei bevorzugtererweise R5 und R6 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl und substituiertes Aryl enthält;
X2 und X6 jeweils und unabhängig voneinander eine aromatische Aminosäure, ein Derivat oder ein Analogon davon ist; X5 und X7 einzeln und unabhängig voneinander eine hydrophobe Aminosäure, ein Derivat oder ein Analogon davon sind.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass X2, X5, X6 und X7 einzeln und unabhängig voneinander die folgende Struktur aufweisen:
R1- -X— R2 I R3 cm), worin
X C(R4) oder N ist,
Rl optional vorhanden ist und wenn Rl vorhanden ist,ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >N-R1B, >C(R1B)(R1D) und >O umfasst, wobei R1B und R1D einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst;
R2 optional vorhanden ist und wenn R2 vorhanden ist, R2 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >C=O, >C=S, >SO2, >S=O, >C=NH, >C=N-CN, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF und >CF2 umfasst;
R4 ein Radikal ist, wobei das Radikal ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, F, CH3, CF3, Alkyl und substituiertes Alkyl umfasst;
und die Bindung von Struktur (111) an die Molekülbestandteile XI und X3, X4 und X6, X5 und X7, und X6 und X8 bevorzugt über Rl und R2 erfolgt; für X2 und für X6 einzeln und unabhängig voneinander R3 ein Radikal ist, wobei das Radikal eine aromatische Gruppe enthält und ausgewählt ist aus der Gruppe, die Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, Alkyloxy-Alkyl, substituiertes Alkyloxy-Alkyl, Alkyloxy- Cycloalkyl, substituiertes Alkyloxy-Cycloalkyl, Alkyloxy-Heterocyclyl, substituiertes Alkyloxy- Heterocyclyl, Alkyloxy-Aryl, substituiertes Alkyloxy-Aryl, Alkyloxy-Heteroaryl, substituiertes Alkyloxy-Heteroaryl, Alkylthio-Alkyl, substituiertes Alkylthio-Alkyl, Alkylthio-Cycloalkyl und substituiertes Alkylthio-Cycloalkyl umfasst; und
für X5 und für X7 einzeln und unabhängig voneinander R3 ein Radikal ist, wobei das Radikal eine aliphatische oder aromatische Gruppe enthält und bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, Cycloalkylalkyl, substituiertes Cycloalkylalkyl, Heterocyclylalkyl, substituiertes Heterocyclylalkyl, Alkyloxy-Alkyl, substituiertes Alkyloxy-Alkyl, Alkyloxy-Cycloalkyl, substituiertes Alkyloxy-Cycloalkyl, Alkyloxy-Heterocyclyl, substituiertes Alkyloxy- Heterocyclyl, Alkyloxy-Aryl, substituiertes Alkyloxy-Aryl, Alkyloxy-Heteroaryl, substituiertes Alkyloxy-Heteroaryl, Alkylthio-Alkyl, substituiertes Alkylthio-Alkyl, Alkylthio-Cycloalkyl und substituiertes Alkylthio-Cycloalkyl umfasst.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass unter Beteiligung von R3 und R4 ein Ring ausgebildet wird.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass für X2 und für X6 einzeln und unabhängig voneinander R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, 1,1-Diphenylmethyl, substituiertes 1,1-Diphenylmethyl, Naphthylmethyl, substituiertes Naphthylmethyl, Thienylmethyl, substituiertes Thienylmethyl, Benzothienylmethyl, substituiertes Berizothienyhnethyl, Imidazolylmethyl, substituiertes Imidazolylmethyl, Indolylmethyl und substituiertes Indolylmethyl umfasst.
In einer Ausführungsform ist vorgesehen, dass für X5 und für X7 einzeln und unabhängig voneinander R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die C3-C5-Alkyl, substituiertes C3-C5-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, substituiertes C5-C7-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkylmethyl, substituiertes C5-C7-Cycloalkyhnethyl, Cycloalkylethyl, substituiertes Cycloalkylethyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Thienylmethyl, Propenyl, Propinyl, Methylthioethyl, Imidazolylmethyl, substituiertes Imidazolylmethyl, Indolylmethyl und substituiertes Indolylmethyl umfasst.
In einer Ausführungsform eines jeglichen Aspektes und insbesondere des siebten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass X8 ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, ORl und NR1R2 umfasst, wobei Rl und R2 einzeln und unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Arylalkyl umfasst.
In einer Ausführungsform des siebten Aspektes ist vorgesehen, dass XI ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Benzoyl, Fluormefhylcarbonyl, Difluormethylcarbonyl, Phenyl, Oxycarbonyl, Methyl-oxycarbonyl, Phenyl-aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Phenyl-sulfonyl, 2,6-Dioxo-hexahydro-pyrimidine-4-carbonyl und Methyl-sulfonyl umfasst.
In einer Ausführungsform des siebten Aspektes ist vorgesehen, dass XI und/oder X4 eine oder mehrere die Wasserlöslichkeit verbessernde Gruppen aufweisen, wobei die die Wasserlöslichkeit verbessernde Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, die Hydroxy, Keto, Carboxamido, Efher, Harnstoff, Carbamat, Amino, substituiertes Amino, Guanidino, Pyridyl und Carboxyl umfasst.
In einem achten Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung, bevorzugterweise einen C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der Struktur
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (jj)
, wobei XI -X3 und X5-X8 definiert sind, wie gemäß dem siebten Aspekt der vorliegenden Erfindung und wobei
X4 eine zyklische oder eine nichtzyklische Aminosäure ist, wobei die zyklische Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, die Prolin, Pipecolinsäure, Azetidin-2-carbonsäure, Tefrahydroisocrώιolin-3-carbonsäure, Tefrahydroisochinolin- 1 -carbonsäure, Octahydroindol-2- carbonsäure, l-Aza-bicyclo-[3.3.0]-octan-2-carbonsäure, 4-Phenyl-pynolidin-2-carbonsäure, cis- Hyp und trans-Hyp umfasst und die nichtzyklische Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe, die Ser, Gin, Asn, Cys(O2CH2CH2CONH2), Arg, Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3), Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH) und jeweilige Derivate davon und jeweilige Analoga davon umfasst; und die Verbindungslinien - in Formel (I) chemische Bindungen bezeichnen, wobei die chemische Bindung einzeln und unabhängig bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt ist, die kovalente Bindungen, ionische Bindungen und koordinative Bindungen umfasst, wobei bevorzugterweise die Bindung eine chemische Bindung ist und noch bevorzugtererweise die chemische Bindung eine solche Bindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Amid-Bindungen, Disulfid- Bindungen, Ether-Bindungen, Thioether-Bindungen, Oxim-Bindungen und Aminotriazin- Bindungen umfasst.
In einer Ausführungsform gemäß dem achten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass die durch X4 dargestellte Aminosäure bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe, die Prolin, Pipecolinsäure, Azetidin-2-carbonsäure, Tefrahycfroisochmolin-3-carbonsäure,
Tetrahydroisochinolin-1 -carbonsäure, Octahydroindol-2-carbonsäure, l-Aza-bicyclo-[3.3.0]- octan-2-carbonsäure, 4-Phenyl-pynolidin-2-carbonsäure, Hyp, Ser, Gin, Asn, Cys(O2CH2CH2CONH2) und Arg umfasst.
In einem neunten Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung, bevorzugterweise einen C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der Struktur
X1 --X2--X3--X4--X5--X6--X7--X8
, wobei XI -X2 und X4-X8 definiert sind gemäß dem siebten und achten Aspekt der vorliegenden Erfindung und wobei
X3 folgende Struktur aufweist: R1— X— R2 I R3 Y (IN), wonn
X C(R4) oder Ν ist,
Rl optional vorhanden ist und wenn Rl vorhanden ist, Rl ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >Ν-R1B, >C(R1B)(R1D) und >O umfasst, wobei R1B und R1D unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylakyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst;
R2 optional vorhanden ist und wenn R2 vorhanden ist, R2 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >C=O, >C=S, >SO2, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF und >CF2 umfasst;
R4 ein Radikal ist, wobei das Radikal ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, F, CF3, Alkyl und substituiertes Alkyl umfasst;
die Bindung von Struktur (IV) an die Molekülbestandteile X2 und X4 bevorzugt über Rl und R2 erfolgt;
R3 ein Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, substituiertes Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, substituiertes Heterocyclylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, Acyl, substituiertes Acyl, Alkoxyalkyl, substituiertes Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, substituiertes Aryloxyalkyl, Sulfhydrylaϊkyl, substituiertes Sulfhydrylalkyl, Hydroxyalkyl, substituiertes Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, substituiertes Carboxyalkyl, Carboxamidoalkyl, substituiertes Carboxamidoalkyl, Carboxyhydrazinoalkyl, Ureidoalkyl Aminoalkyl, substituiertes Aminoalkyl, Guanidinoalkyl und substituiertes Guanidinoalkyl umfasst.
Y optional vorhanden ist und wenn Y vorhanden ist, Y ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, -N(YBl)-CO-YB2, -N(YBl)-CO-N(YB2)(YB3), -N(YB1)-C(N-YB2> N(YB3)(YB4), -N(YB1)(YB2), -N(YBl)-SO2-YB2, O-YB1, S-YB1, -CO-YB1, -CO- N(YB1)(YB2) und -C=N-O-YBl umfasst, wobei YBl, YB2, YB3 und YB4 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, CN, NO2, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylakyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst.
In einer Ausfiihrungsform des neunten Aspektes ist vorgesehen, dass
R3 ein Radikal ist mit der Struktur
-<CH2)m-Y (VLT) oder
-(C^πrQILrY (VLÜ) ist
, wobei
m 1, 2, 3 oder 4 ist;
Y N(R3b)(R3c) oder -N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4) ist, wobei R3b, R3c, YBl, YB2, YB3 und YB4 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, CN und Alkyl umfasst.
In einer Ausfu irungsform des neunten Aspektes ist vorgesehen, dass ein Ring zwischen jeweils zwei Molekülteilen der Verbindung ausgebildet ist, wobei die Molekülteile einzeln und unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die YBl, YB2, YB3 und YB 4 umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform des neunten Aspektes ist vorgesehen, dass der Ring unter Beteiligung von YB2 und YB3 ausgebildet ist.
In einer Ausführungsform des neunten Aspektes ist vorgesehen, dass Y -NH2
Figure imgf000034_0001
In einer Ausführungsform gemäß dem siebten bis neunten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass
X2 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor-Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2- Chlorphenylalanin, 3-Chloφhenylalanin, 4-Chloφhenylalanin, 1-Naphtylalanin, 2- Thienylalanin, 3 -Thienylalanin, 3,3-Diphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin und jeweilige Derivate davon umfasst;
oder X2 und XI zusammengenommen PhCH2CH2CO- oder PhCH2- sind;
X6 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, 1-Naphtylalanin, Benzothienylalanin, 2- Aminoindan-2-carbonsäure, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor- Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2-Chloφhenylalanin, 3-Chlθφhenylalanin, 4- Chloφhenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst;
X5 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die D- Cyclohexylalanin, D-Cyclohexylglycin, D-Homo-Cyclohexylalanin, D-Homoleucin, D- Cystein(tBu), D-Cystein(iPr), Octahydroindol-2-carbonsäure, 2-Methyl-D-Phenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst; und X7 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Norvalin, Norleucin, Homo-Leucin, Leucin, Isoleucin, Valin, Cystein, Cystein(Me), Cystein(Et), Cystein(Pr), Mefhionin, Allylglycin, Propargylglycin, Cyclohexylglycin, Cyclohexylalamn, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin, 1-Naphtylalanin, 2-Thienylalanin, 3 -Thienylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst.
In einer Ausführungsform gemäß dem siebten bis neunten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass X3 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, wobei die Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, die alpha-amino-Glycin, alpha-beta-Diaminopropionsäure (Dap), alpha-gamma-diaminobuttersäure (Dab), Ornithin, Lysin, Homolysin, Phe(4-NH2), 2-amino-3- (4-piperidinyl)propionsäure und 2-amino-3-(3-piperidinyl)propionsäure umfasst, und die Aminosäure an der Seitenkette derivatisiert ist.
In einem zehnten Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung, bevorzugterweise einen C5a-Rezeptor-Antagonist, bevorzugtererweise gemäß dem siebten bis neunten Aspekt der vorliegenden Erfindung, mit folgender Stniktur:
Figure imgf000035_0001
CVD ,
, wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, NH2, NHAlkyl, NAlkyl2, NHAcyl, substituiertes NHAcyl und OH umfaßt,
B ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2CAryl), CH(Aryl)2, CH2(Heteroaryl) und substituiertes CH2(Aryl) umfaßt, Cl und C2 einzeln und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl und substituiertes Alkyl umfaßt, wobei optional zwischen Cl und C2 eine Bindung ausgebildet sein kann,
D ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Cycloalkyl, CH2(Cycloalkyl), CH2CH2(Cycloalkyl), CH2Ph(2-Me) und CH2-S-Alkyl umfaßt,
E ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2(Aryl), substituiertes CH2(Aryl) und CH2(Heteroaryl) umfaßt,
F ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, CH2-S-Alkyl, CH2CH2-S-Me, CH2CH=CH2, CH- CCH, Cyclohexyl, CH2Cyclohexyl, CH2Ph, CH2Naphtyl, CH2Thienyl umfaßt, und
Z2 -R3-Y- ist, wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, Alkyl, Arylalkyl umfaßt, und Y optional vorhanden ist, und wenn Y vorhanden ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, N(YB1)(YB2), N(YB1)C(N-YB2)-N(YB3)(YB4),
Figure imgf000036_0001
und
umfaßt, wobei YBl, YB2, YB3 und YB4 einzeln und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, CN und Alkyl umfasst und optional ein Ring unter Beteiligung von wenigstens zwei von YBl, YB2, YB3 und YB4 ausgebildet ist, und
G ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, ORl und NR1R2 umfasst, wobei Rl und R2 einzeln und unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Arylalkyl umfasst.
In einer Ausführungsform des zehnten Aspektes ist vorgesehen, dass
A ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, NH2, NHEt, NHAc, OH umfaßt, B ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2Ph, CH2Ph(4-F), CH(Ph)2, CH2Thienyl und CH2Naphtyl umfaßt,
Cl ausgewählt ist aus der Gruppe, die H und Methyl umfaßt, C2 ausgewählt ist aus der Gruppe, die Methyl und CH2OH umfaßt, oder wenn Cl und C2 durch eine Bindung verbunden sind, die sich daraus ergebende Struktur aus der Gruppe ausgewählt ist, die -CCH2)2-, -(CH2)3-, - (CH2)4- und -CH2CH(OH)CH2- umfasst.
D ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2CH2iPr, CffiiPr, Cyclohexyl, CH2Cyclohexyl, CH2CH2Cyclohexyl, CH2Ph(2-Me), CH2-S-tBu und CH2-S-iPr umfaßt,
E ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2Ph, CH2Ph(2-Cl), CH2Ph(3-Cl), CH2Ph(4-Cl), CH2Ph(2-F), CH2Ph(3-F), CH2PhC4-F), CH2Indolyl, CH2Thienyl, CH2Benzothienyl und CH2NaphtyI umfaßt,
F ausgewählt ist aus der Gruppe, die (CH2)3CH3, (CH2)2CH3, (CH2)2-iPr, CH2-iPr, iPr, CH2- S-Et, CH2CH2-S-Me, CH2CH=CH2, CH2-CCH und Cyclohexyl umfaßt,
Z2 -R3-Y- ist, wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2, (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4 und CH2-C6H4 umfaßt, und Y ausgewählt ist aus der Gruppe, die NH2, NHEt, N(Et)2,
NH-C(NH)-NH2 und
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umfasst und
G ausgewählt ist aus der Gruppe, die NH2, NHMe, OH, und H umfaßt.
Die einzelnen Molekülteile dieser Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindung, wie dargestellt in Formel (VI) kann zu den Molekülteilen der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (LT) wie folgt in Beziehung gesetzt werden: XI -X2 ist
X3ist
X4ist
X5ist
X6ist
X7ist
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und X8 ist G.
In einer Ausführungsform des ersten bis zehnten Aspektes ist vorgesehen, dass die Verbindung eine der folgenden Verbindungen ist:
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In einem elften Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch eine pharmazeutische Formulierung umfassend mindestens eine Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüchen und zusätzlich ein pharmazeutisch akzeptables Trägermittel. In einem zwölften Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch eine Verwendung mindestens einer Verbindung nach dem ersten bis zehnten Aspekt der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikamentes.
In einer Ausführungsform des zwölften Aspektes ist vorgesehen, dass das Medikament für die Prävention und/oder Behandlung einer Erkrankung verwendet wird, bei der das Komplementsystem aktiviert ist und/oder bei der die Inhibierung des Komplementsystems eine Linderung der Symptome hervorruft.
In einer Ausführungsform des zwölften Aspektes ist vorgesehen, dass das Medikament für die Prävention und/oder Behandlung einer Erkrankung verwendet wird, bei der die lhhibierung der Aktivierung des C5a Rezepto s allein und/odei in Kombination mit anderen Therapeutika eine Linderung der Symptome hervorruft.
In einer Ausführungsform des zwölften Aspektes ist vorgesehen, dass die Krankheit und/oder die zu behandelnden Symptome ausgewählt sind aus der Gruppe Autoimmunerkrankungen, akute inflammatorischer Erkrankungen, Traumata, lokale Entzündungen, Schock, Verbrennungen.
In einer Ausführungsform des zwölften Aspektes ist vorgesehen, dass die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend rheumatoide Arthritis, ankylose Spondylitis, Sarkoidose, systemischer Lupus erythematodes, multiple Sklerose, Psoriasis, septischer Schock, hämonhagischer Schock, SIRS (septic inflammatory response syndrom), MOF (Multiorganversagen), Asthma, Vaskulitis, Myokarditis, Dermatomyositis, entzündliche Darmerlαrankungen (D3D: inflammatory bowel disease), Pemphigus, Myasfhenia gravis, Glomerulonephritis, akute respiratorische Insuffizienz, Gehirnschlag, Herzinfarkt, Reperfusionsschaden, neurokognitive Dysfunktionen, Antiphospholipid-Syndrom, Verbrennungen, entzündliche Erkrankungen des Auges, lokale Manifestationen systemischer Erkrankungen, entzündliche Gefäßerkrankungen und akute Verletzungen des zentralen Nervensystems.
In einer Ausführungsform des zwölften Aspektes ist vorgesehen, dass die entzündliche Erkrankung des Auges aus der Gruppe ausgewählt ist, die Uveitis, altersabhängige Makulardegenration, diabetische Retinopathie, diabetisches makulares Ödem, okularen Pemphigoid, Keratoconjunctivitis, Stevens-Johnson Syndrom und Graves Ophthalmophatie umfasst.
In einer Ausführungsform des zwölften Aspektes ist vorgesehen, dass die Erkrankung eine lokale Manifestation systemischer Erkrankungen ist, wobei die systemische Erkrankung aus der Gruppe ausgewählt ist, die Rheuma, SLE und Typ I und Typ II Diabetis umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform des zwölften Aspektes ist vorgesehen, dass die Manifestationen ausgewählt sind aus der Gruppe die Manifestationen am Auge, am oder im Gehirn, an den Gefäßen, am Herzen, an der Lunge, an den Nieren, an der Leber, des gasttointestinalen Traktes, der Milz, der Haut, am Knochensystem, am lyphatischen System und im Blut ausgewählt ist.
In einer Ausführungsform des zwölften Aspektes ist vorgesehen, dass die entzündliche GefaOerkrankung aus der Gruppe ausgewählt ist, die Vaskulitis, vascular leakage und Artherosklerose umfasst.
In einem dreizehnten Aspekt wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß dem ersten bis zehnten Aspekt der vorliegenden Erfindung zur Prävention und/oder Unterstützung chirurgischer Eingriffe, insbesondere zur Herstellung eines hierfür geeigneten Medikamentes.
In einer Ausführungsform des zwölften und dreizehnten Aspektes der vorhegenden Erfindung ist vorgesehen, dass das Medikament zur Prävention und/oder Unterstützung chirurgischer Eingriffe verwendet werden.
In einer Ausführungsform des zwölften und dreizehnten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass das Medikament zur Unterstützung und/oder zur Prävention und/oder Nachsorge eines chirurgischen Eingriffs verwendet werden, wobei der chirurgische Eingriff ausgewählt ist aus der Gruppe, die CABG, PACT, PTA, MidCAB, OPCAB, Thrombolyse, Organtransplantation und Gefaßverschluss (clamping) umfasst.
In einer Ausführungsform des zwölften und dreizehnten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass das Medikament für die thrombolytische Behandlung verwendet wird. In einer Ausführungsform des zwölften und dreizehnten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass das Medikament im Rahmen einer Dialyse-Behandlung, gegebenenfalls vor, während oder danach, verwendet wird.
In einer Ausführungsform des zwölften und dreizehnten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass das Medikament zur Vorbeugung von Schädigungen eines fransplantierten und oder zu transplantierenden Organs verwendet wird.
In einer Ausführungsform des zwölften und dreizehnten Aspektes der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass das Medikament zur Vorbeugung oder Behandlung von Organabstossungsreaktionen verwendet wird.
In einem noch weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, wobei das Verfahren die Verabreichung einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst. Die Behandlung kann dabei eine Behandlung im engeren Sinne sein, schließt jedoch auch eine präventive Behandlung und eine Nachfolgebehandlung ein. In einer Ausführungsform des Verfahrens ist die Behandlung von CPB (Cardiopuhnunary Bypass) Patienten, die vor neurokognitiven Dysfunktionen durch eine präventive Gabe der erfindungsgemäßen Inhibitoren geschützt werden sollen, vorgesehen.
Bei dem zu behandelnden Patienten handelt es sich bevorzugterweise um ein Säugetier, bevorzugtererweise um landwirtschaftliche Nutztiere, Sport- und Haustiere, und bevorzugtesterweise um den Menschen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Patient ein solcher, der einer Behandlung bedarf. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform leidet der Patient unter einer der vorstehenden Erkrankungen, für deren Behandlung und/oder Prävention die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Damit stellt die vorliegende Erfindung erstmals solche Antagonisten des C5a-Rezeptors bereit, die die inhärenten pharmakologischen Nachteile der mit positiver Ladung versehenen antagonistisch aktiven Peptide des Standes der Technik überwinden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die übenaschende Erkenntnis zugrunde, dass im Gegensatz zur Lehre des Standes der Technik, auch Antagonisten des C5a-Rezeptors erhalten werden können, die unter physiologischen Bedingungen, insbesondere bei einem pH von 7.4, keine positive Nettoladung tragen und/oder deren C-terminale Aminosäure unter physiologischen Bedingungen keine positive Ladung aufweist.
Die positive Ladung in Peptiden kann nach Auffassung der vorliegenden Erfinder aus pharmakologischer Sicht sehr nachteilig sein. So können positive Ladungen z.B. zu Histamin- Freisetzung führen und geringere Membrangängigkeit verursachen (vgl. hierzu Beispiel 15). Es ist deshalb besonders wünschenswert, einen peptidischen Antagonisten, der keine positive Nettoladung besitzt (im folgenden auch als Verbindung bezeichnet), zu entwickeln.
Die Vermeidung einer C-terminalen positiven Ladung kann darüber hinaus weitere positive Effekte haben. So können Rezeptor-Spezifität oder in vivo bedeutsame Parameter wie Pharmakokinetik, Plasma Protein Bindung oder Mutagenität positiv beeinflußt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung genannten Verbindungen wurden in einem primären Test auf ihre IC50- Werte in einem funktionellen Testsystem geprüft. Bevorzugterweise gelten alle Verbindungen, Peptide und Peptidomimetika als im Sinne der vorliegenden Erfindung nennenswert inhibitorisch aktiv, die einen IC5o-Wert von weniger als 200 nM in einem funktionellen Assay, wie er in Beispiel 1 beschreiben ist, zeigen.
Insbesondere handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Antagonisten des C5a-Rezeptors. Noch bevorzugterweise sind diese als Peptide oder Peptidomimetika ausgebildet. Weiterhin liegt der vorliegenden Erfindung die übenaschende Erkenntnis zugrunde, dass die erfindungsgemäß als Antagonisten des C5a-Rezeptors zu verwendenden Verbindungen eine ungeladene C-terminale Aminosäure, Aminosäurederivat oder Aminosäureanalogon tragen.
Besonders bevorzugte Verbindungen und Antagonisten gemäß der vorliegenden Erfindung sind die nachfolgenden cyclischen Verbindungen.
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175 Ac-Phe-[Orn-Chy-cha-Tφ-Nle] 176 Ac-Phe-[Orn-HyA-cha-Tφ-Phe] 177 Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Bta-Phe] 178 Ac-Phe-[Om-Hyp-hle-Mcf-Phe] L79 Ac-Phe-[Onι-Hyp-hle-Pff-Nle] 180 Ac-Phe-[Oιn-Hyp-hle-Pff-Phe] 181 Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Tφ-Phe] 182 Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Tφ-Nle] 183 Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Tφ-Phe] 184 Ac-Phe-[Orn-NMD-cha-Tφ-Nle] 185 Ac-Phe-[Orn-Pip-hle-Bta-Phe] 186 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Nle] 187 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Phe] 188 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-lNi] 189 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Cha] L90 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Chg] L92 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Ecr] 193 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Leu] 194 Ac-Phe-[Om-Pιo-cha-Tφ-nle] 195 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Phe] 196 Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Nle] 197 Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe] 198 Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Phe] 199 Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Tφ-Nle]
200 Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Tφ-Nle]
201 Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Tφ-Nle]
202 Ac-Phe-[Orn-Ser-hle-Tφ-Nle]
203 Ac-Phe-[Orn-Thr-cha-Tφ-Nle]
204 Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Tφ-Nle]
205 Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Tφ-Nle]
311 Ac-Thi-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe]
315 Bzl-[Orn-Pro-cha-Bta-Nle]
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde jedoch auch übenaschenderweise gefunden, dass lineare, also strukturell flexible Peptide ebenso potente Inhibitoren sein können, wie strukturell fixierte zyklische Peptide. Ursache dafür kann die Substitution des C-terminalen geladenen Arginins durch hydrophobe Aminosäuren, Aminosäure-Derivate oder Aminosäure- Analoga sein. Beispiele für derartige lineare erfindungsgemäße peptidische Inhibitoren sind insbesondere die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
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Die aus dem Stand der Technik, beispielsweise Finch et al. 1999 Journal of Medicmical Chemistry 42: 1965-1974; Wong et al. 1999 LDrugs 2: 686-693, US 4,692,511, US 5,663,148, WO 90/09162, WO 92/11858, WO 92/12168, WO 92/21361, WO 94/07518, WO 94/07815, WO 95/25957, WO 96/06629, WO 99/00406 und WO 99/13899, bekannten linearen Peptide sind in der Regel deutlich schlechtere Antagonisten von C5a als zyklische Peptide, wie die in WO 99/00406 beschriebenen (z.B. Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Tφ-arg], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-arg], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Arg], Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Tφ-Arg]). Das hinsichthch seiner antagonistischen Eigenschaften aktivste in WO 99/00406 beschriebene lineare Peptid weist die Sequenz Me-Phe-Lys-Pro-cha-Tφ-arg auf und zeigt einen ICso-Wert von 0,085 μM (gemessen mit dem zellulären Myeloperoxidase-Freisetzungs Assay mit humanen PMNs). Dagegen zeigt das vergleichbare zyklische Peptid Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Tφ-arg] (ebenfalls aus WO 99/00406) einen IC5o-Wert von 0,012 μM. ha WO 99/00406 wird ausgeführt, dass eine geringere strukturelle Flexibilität des zyklischen Peptids zu einer Verringerung, d. h. Verbesserung, des IC50- Wertes führt. Dies spiegelt sich letztendlich in der Entwicklung von zyklischen - also am wenigsten flexiblen - hihibitoren wie Ac-Phe-[Lys-Pro-cha-Tφ-arg] und Ac-Phe-[Orn-Pro-cha- Tφ-Arg] wider. Hinsichtlich zumindest eines Aspektes der vorliegenden Erfindung haben sich die Erfinder somit bewusst von der im Stand der Technik vorhenschenden Auffassung gelöst und damit eine neue Klasse von Verbindungen, die als C5aR- Antagonisten verwendet werden können, bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung beschreibt somit erstmals peptidische bzw. peptidomimetische C5aR- Antagonisten mit inhibitorischen Aktivitäten mit einem IC50 < 200 nM, die unter physiologischen pH-Werten (pH 7.4) keine positive Nettoladung tragen und/oder deren C- terminale Aminosäure keine positive Ladung ttägt. Der IC-Wert wird dabei mit einem funktionellen Test bestimmt (Kohl 1997 The Anaphylatoxins. In: Dodds, A.W., Sim, R.B. (Eds.), Complement: A Practical Approach. Oxford, pp. 135-163). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit als C5aR-Antagonisten, insbesondere auch unter physiologischen Bedingungen verwendet werden.
Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird deutlich, dass eine geeignete hydrophobe Substitution sowohl von aliphatischer als auch von aromatischer oder heteroaromatischer Natur das C-terminale Arginin in C5aR bindenden Peptiden ersetzen kann.
Ein weiteres Kennzeichen der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere der erfindungsgemäßen Peptide und Peptidomimetika, ist das Fehlen einer agonistischen Aktivität in einem zellulären Assay bis zu einer Konzentration von mindestens 1430 nM. Beispiel 12 zeigt beispielhaft die Ergebnisse von Messungen einer Auswahl der erfindungsgemäßen Peptide mittels eines Verfahrens, mit dem der Agonismus bzgl. des C5aR bestimmt wird. Es ist offensichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bis zu? der maximal eingesetzten Konzentration keine agonistische Aktivität zeigen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung stellen die nachfolgenden erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiele für erfindungsgemäße Peptide dar, die reine Antagonisten sind: HOCH2(CHOH) -C=N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha- Tφ-Nle], Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Tφ-Nle], Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Tφ-Phe], H-Phe- [Orn-Pro-cha-Tφ-Phe], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Phe], Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Nle], H- Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Nle], H-Phe-[Orn-Ser-cha-Tφ-Nle], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Eafj, Ac- Phe-Orn-Pro-cha-Tφ-Phe-NH2, Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2, Ac-Ebw-Om-Pro-cha-Tφ- Phe-NH2, Ac-Phe-Orn-cha-cha-Bta-Phe-NH2, Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Tφ-Phe-NH2, Ac-Phe-Orn- Piρ-cha-Tφ-Phe-NH2, Ac-Phe-Om-Aze-cha-Tφ-Phe-NH2, Ac-Phe-Tφ-Pro-cha-Tφ-Phe-NH2, Ac-Thi-Orn-Pip-cha-Bta-Phe-NH2> Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2, Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)- Pro-cha-Bta-Phe-NH2.
Zur genaueren Analyse des C5aR-Antagonismus und der Entwicklung eines Pharmakophor- Modells der Verbindung Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Arg] wurden die Aminosäuren Phe, Tφ und Arg dieses Peptids durch L-Alanin ausgetauscht, Pro durch NMe-Ala und die Aminosäure cha durch D-Alanin (Einzelsubstitutionen). Diese Peptide 'wurden anschließend in einem funktionellen Assay auf ihren C5aR- Antagonismus hin untersucht (Beispiel 11). In diesem Versuch wurde deutlich, dass die Substitutionen der Arninosäureseitenketten von Tφ, cha und Phe durch Methylgruppen zu einem deutlichen Aktivitätsverlust führen (IC5o- Werte >30 μM. Dagegen ist die Aktivität des Antagonisten Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Arg] vergleichbar mit der Aktivität des am Pro mit NMeAla substituierten Moleküls (IC5o = 20 nM gegenüber 25 nM). Die Substitution von Arg mit Ala führt ebenfalls zu einem deutlichen Aktivitätsverlust (ICso-Wert von 20 nM auf 5,6 μM), der jedoch geringer ausfällt als bei der Substitution von Tφ und Phe.
Weitere Substitutionen am Peptid Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Arg] und ähnlicher Verbindungen an der Position des Arg führten zu einer Reihe von Peptiden bzw. peptidomimetischen Verbindungen, die übenaschenderweise eine nennenswerte inhibitorische Aktivität aufweisen (Beispiel 11). Insbesondere folgende Peptide sind nennenswert inhibitorisch aktiv: Ac-Phe-[Orn- Pro-cha-Tφ-Phe], Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Tφ-Phe], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-PafJ, Ac-Phe- [Orn-Pro-cha-Tφ-Ecr], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Ppa], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Nle], Ac- Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Met], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Nva], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-HIe], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Eafj, Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Ebd], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ- Eag], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Pmf], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-2Ni], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha- Tφ-Thi], H-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Nle], Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Nle], Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro- cha-Tφ-Nle], Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Tφ-Phe], HOCH2(CHOH)4-C=N-O-CH2-CO-Phe-[Orn- Pro-cha-Tφ-Nle], Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Tφ-Phe], Ac-Phe- [Orn-Hyp(CONHCH2COH(OH)CH2OH)-cha-Tφ-Phe], Phenylpropionyl-[Orn-Pro-cha-Tφ-Nle] ,Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2,Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2.
Die orale Aufnahme von Peptiden wird durch verschiedene Faktoren wie Größe, Ladung und Hydrophobizität beeinflusst. Dennoch lässt sich die orale Verfügbarkeit eines Peptids nicht a priori vorhersagen. In der Regel gelten Peptide als schlecht oral verfügbar (Burton et al. 1996 Journal of Pharmaceutical Sciences 85: 1337-1340). Ein Modell zur Abschätzung der oralen Absoφtion stellt die Messung der AB-Permeabilität durch eine Monolayer-Schicht von Darmepithelzellen (z.B. CaCo2 oder TC-7) dar (Beispiel 15, Lennernäs 1997 Journal of Pharmacy and Pharmacology 49: 627-38). Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die als C5aR Antagonisten verwendet werden können, weisen durch die hydrophobe Substitution des C- terminalen Arginins eine deutlich verbesserte AB-Permeabilität auf. Beispielsweise zeigt der Antagonist Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Tφ-Phe] eine übenaschend gute Permeabilität von 14.3xl0"6 cm/s gegenüber der schlechten Permeabilität von 0.52xl0"6 cm/s des geladenen Antagonisten Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ-Arg]. Die hohe Permeabilität liegt zahlenmäßig in einem Bereich, der nahe an den für oral gut verfügbare Substanzen heranreicht. Ein Beispiel für eine oral sehr gut verfügbare Verbindung ist Propanolol, das in diesem Test von Lennernäs eine AB-Permeabilität von 31.1 10"6 cm/s zeigt.
Es ist ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen solche sind, die so ausgestaltet sind, dass bei ihnen an XI und/oder X4 zusätzlich die Wasserlöslichkeit verbessernde Gruppen eingefügt sind. Besonders günstig zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit ist die Einföhrung von Gruppen, die starke Wechselwirkungen mit Wasser eingehen und stark solvatisiert werden. Häufig verwendete Beispiele sind: Hydroxy, Keto, Carboxamido, Efher, Harnstoff, Carbamat, Amino, substituiertes Amino, Guanidino, Pyridyl, Carboxyl. Die beschriebenen Gruppen können ausdrücklich an allen Positionen von XI und/oder X4 eingeführt werden und es können sowohl eine als auch mehrere der die Wasserlöslichkeit verbessernden Gruppen eingefügt werden. Beispiele für die Einführung mehrerer Gruppen sind die Anknüpfung von Kohlenhydrattesten oder Ethylenglykolen.
Die vorliegende Erfindung umfasst daher insbesondere auch peptische bzw. peptidomimetische C5aR Antagonisten, insbesondere gemäß der vorliegenden Erfindung, deren Löslichkeit durch zusätzliche Modifikationen verbessert wurde. Derartige Modifikationen sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise die Einführung der vorstehend genannten, die Wasserlöslichkeit verbessernden Gruppen. Dass dies eine wirksame Maßnahme ist bzw. zu hochwirksamen Antagonisten führt, sei an den folgenden Beispielen demonstriert.
Verbindung 1 löst sich gemäß Beispiel 13 zu 8% in wässerigem HEPES-Puffer (pH 7.4). Dagegen ist die Verbindung 40 zu 94% in HEPES-Puffer löslich. Die Verbindung 2, die im Vergleich zu Verbindung 1 eine zusätzliche OH-Gruppe ttägt, ist zu 13 % löslich. Durch Anfügen komplexerer hydrophiler Gruppen, wie für Verbindung 4 gezeigt, wird die Löslichkeit von 22 % (Verbindung 28) auf 84 % (Verbindung 4) gesteigert. Dies ist der Fall obwohl Verbindung 4 nicht geladen ist. Damit ist gewährleistet, dass die erfindungsgemäßen Peptide und Peptidomimetika trotz ihres hydrophoben Charakters in eine gut wasserlösliche Form umgewandelt werden können.
Nachfolgend werden einige Begrifflichkeiten angegeben, deren Bedeutung für Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, insbesondere jene, wie sie detaillierter hierin angegeben sind, herangezogen werden sollen. Obwohl diese Begrifflichkeiten gelegentlich als Definitionen bezeichnet werden, ist der Begriffsinhalt der verschiedenen Begriffe nicht notwendigerweise darauf beschränkt.
Der Begriff „enthält" bedeutet in bevorzugten Ausführungsformen, daß das jeweilige Strukturelement enthalten ist, aber die Struktur nicht darauf beschränkt ist.
Der Begriff „substituiert" bedeutet in bevorzugten Ausführungsformen, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome einer Gruppe oder Verbindung die substituiert ist, durch ein anderes Atom, eine Gruppe von Atomen, ein Molekül oder eine Molekülgruppe ersetzt ist. Ein solches Atom, Gruppe von Atomen, Moleküle, sowie Molekülgruppen wird/werden hierbei selbst als Substituenten oder Substitutionen bezeichnet. Bei der Substitution ist vonausgesetzt, daß die normale Valenz des jeweiligen Atomes nicht überschritten wird und daß die Substitution in einer stabilen Verbindung resultiert. Durch die Substitution zweier Wasserstoff-Atome kann eine Carbonyl-Gruppe (C=O) entstehen. Carbonyl-Substituenten sind bevorzugterweise nicht innerhalb von aromatischen Einheiten enthalten.
Substituenten oder Substitutionen können bevorzugt einzeln oder in beliebiger Kombination aus der Gruppe ausgewählt sein die Hydroxyl, Alkoxyl, Mercapto, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Alkoxy, Alkylsulfinyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Heteroaryl, Aryloxy, Halogen, Trifluormethyl, Difluormethyl, Cyano, Nitto, Azido, Amino, Aminoalkyl, Carboxamido, -C(O)H, Acyl, Oxyacyl, Carboxyl, Carbamat, Trialkylsilyl, Sulfonyl, Sulfonamid und Sulfuryl umfasst. Jeder Substituent kann wiederum selbst durch einen oder mehrere weitere Substituenten substituiert sein. Dies gilt speziell für Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl und Aryloxy. Weiterhin gelten jegliche hierin angegebenen Definitionen auch für Substituenten. Unter dem Begriff „Alkyl" versteht man in einer Ausfiihrungsform der vorliegenden Erfindung ein gesättigtes aliphatisches Radikal bestehend aus 1-10 Kohlenstoffatomen oder ein einfach oder mehrfach ungesättigtes aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal, welches zwischen 2 und 12 Kohlenstoffatome sowie mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält. Der Begriff „Alkyl" schließt sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste ein. Bevorzugt sind geradkettige Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind geradkettige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie verzweigte Alkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Weiterhin beinhaltet der Begriff „Alkyl" jegliche Analoga die sich aus Kombinationsbezeichnungen der Vorsilben „Alk" oder „Alkyl" zusammensetzen lassen.
Beispielsweise beschreibt der Begriff „Alkoxy" oder „Alkylthio" eine Alkylgruppe die über einen Sauerstoff bzw. einen Schwefel gebunden ist. Unter „Alkanoyl" versteht man eine Alkylgruppe, die über eine Carbonylgruppe (C=O) gebunden ist.
Unter dem Begriff „Cycloalkyl" versteht man in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zyklische Derivate einer Alkylgruppe nach obiger Definition, optional ungesättigt und/oder substituiert. Bevorzugt sind gesättigte Cycloalkylgruppen, insbesondere Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Cycloalkylgruppen, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Begriff „Aryl" bezeichnet in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen wobei „substituiertes Aryl" für Arylreste steht, die einen oder mehrere Substituenten tragen.
Jede der obig definierten Gruppen „Alkyl", „Cycloalkyl", und „Aryl" schließt die jeweiligen halogenierten Derivate mit ein, die ein oder mehrere Halogenatome tragen können. Die halogenierten Derivate beinhalten jegliches Halogenradikal nach der folgenden Definition.
„Halogen" bezeichnet in einer Ausfiihrungsform der vorliegenden Erfindung ein Halogenradikal aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt hierbei sind Fluor, Chlor und Brom.
Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet in einer Ausfiihrungsform der vorhegenden Erfindung ein 5- bis 8-gliedriges, bevorzugt 5- bis 6-gliedriges, monozyklisches oder 8- bis 11-gliedriges bizyklisches, aromatisches, heterozyklisches Radikal, wobei jeder Heterozyklus sowohl aus Kohlenstoffatomen, sowie 1-4 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S bestehen kann. Der Heterozyklus kann durch jedes Atom des Zyclus' verbunden sein, so dass eine stabile Stniktur resultiert. Bevorzugte Heteroarylradikale im Rahmen dieser Erfindung sind beispielsweise Furyl, Thienyl, Pynolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Purinyl, Quinolizinyl, Quinolinyl, IsoquinoHnyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Quinazolinyl, Quinoxalinyl, Naphthridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl.
Unter dem Begriff „Heterocyclyl" versteht man in einer Ausfiihrungsform der vorliegenden Erfindung ein 5- bis 8-gliedriges, bevorzugt 5- bis 6-gliedriges, monozyklisches oder 8- bis 11- gliedriges bizyklisches, heterozyklisches Radikal, welches entweder gesättigt oder ungesättigt, jedoch nicht aromatisch ist. Jeder Heterocyclus besteht sowohl aus Kohlenstoffatomen, sowie 1- 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S. Der Heterocyclus kann durch jedes Atom des Cyclus verbunden sein, so dass eine stabile Sfruktur resultiert. Bevorzugte Heteroarylradikale im Rahmen dieser Erfindung sind beispielsweise Pynolinyl, Pynolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Moφholinyl, Thiomoφholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl, Indolinyl, Azetidinyl, Tefrahydropyranyl, Tefrahydrofhiopyranyl, Tefrahydrofuranyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl, 2,5-Dioxo-hexahydro-pyrimidin-4-yl, 2,6-Dioxo- piperidin-4-yl, 2-Oxo-hexahycfro-pyrimidin-4-yl, 2,6-Dioxo-hexahydro-pyrimidin-4-yl, 3,6- Dioxo-piperazin-2-yl, l,4,5,6-Tefrahydropyrimidin-2-ylamin, Dihydro-oxazolyl, 1,2-thiazinyl- 1,1-dioxid, l,2,6-Thiadiazinanyl-l,l-dioxid, Isofhiazolidinyl-l,l-dioxid und Imidazolidinyl-2,4- dion.
Werden die Begriffe „Heterocyclyl", „Heteroaryl" und „Aryl" zusammen mit anderen Ausdrücken oder Begriffen benutzt gelten weiterhin obige Definitionen. Zum Beispiel beschreibt der Begriff „Aroyl" einen Phenyl- oder Naphthylrest, der an eine Carbonylgruppe (C=O) gebunden ist.
Jede Aryl- oder Heteroarylverbindung beinhaltet außerdem die teilweise oder vollständig hydrierten Derivate. Zum Beispiel kann Quinolyl auch Decahydroquinolinyl und Tetrahydroquinolinyl einschließen. Naphthyl kann auch die hydrierten Derivate wie beispielsweise Tetrahydronaphthyl mit einschließen.
Im Rahmen dieser Erfindung sind mit den Ausdrücken „Stickstoff oder „N" und „Schwefel" oder „S" auch jegliche oxidierten Derivate des Stickstoffs wie Nitrone, N-Oxide oder des Schwefels wie Sulfoxide, Sulfone und quarternierte Formen basischen Stickstoffs wie HC1- oder TFA-Salze mit eingeschlossen.
Radikale können sowohl Mono-, als auch Di-, Tri- oder Tetraradikale sein. Dadurch ist es möglich, daß sich auch die Bedeutung verschiedener Begriffe leicht ändert. So bedeutet ein Diradikal, das als „Propyl" beschrieben wird, automatisch „Propyplen" (z.B. -(CH2)3-) .
Beschreibungen, die die Grenzen eines Bereichs wie beispielsweise „1 bis 5" spezifizieren, bedeuten jede ganze Zahl von 1 bis 5. Im einzelnen 1, 2, 3, 4 und 5. Mit anderen Worten beinhaltet jeder Bereich, der durch zwei ganze Zahlen beschrieben ist, sowohl die beiden ganzen Zahlen der Definitionsgrenzen, als auch alle ganzen Zahlen innerhalb dieses Bereichs.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet alle Isotope von Atomen in den beschriebenen Verbindungen. Isotope sind Atome, die die gleiche Ordnungszahl aber verschiedene Massenzahl haben. Beispielsweise sind das Tritium und das Deuterium Isotope von Wasserstoff, Beispiele für Kohlenstoff-Isotope sind nC, 13C und 14C.
Mit dem Begriff „energetisch zugängliches Konformer" ist jegliches Konformer einer Verbindung gemeint, das innerhalb eines 20 kcal/mol-Fensters oberhalb der Konformation mit der niedrigsten Energie fällt. Hier kann z.B. eine Monte Carlo oder systematische Konformationssuche mittels MM2-, MM3- oder MMFF-Kraftfeldern, die in Molecular- Modeling-Programmen wie MacroModel® v 7.0, Schrödinger Inc. Portland, Oregon, USA (http://www.schrodinger.com) implementiert sind, verwendet werden.
Aininosäuren sind dem Fachmann bekannt und dadurch definiert, daß in einem Molekül sowohl eine Amino- als auch eine Carboxylgruppe vorhanden ist. Dabei können sowohl natürliche als auch unnatürliche Aminosäuren gemeint sein. Beispiele sind a-, ß-, und -Aminosäuren, wobei bevorzugt α-Aminosäuren, besonders bevorzugt α-L-Aminosäuren eingesetzt werden können. Wenn eine Aminosäure nicht genauer spezifiziert ist (z.B. „Tryptophan"), dann ist sowohl die L- als auch die D-Form gemeint.
Eine natürliche Aminosäure ist eine L- Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe Glycin, Leucin, Isoleucin, Valin, Alanin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Cystein, Methionin, Arginin, Lysin, Prolin, Serin, Threonin und Histidin.
Eine unnatürliche Aminosäure ist eine nicht-proteinogene Aminosäure, die beinhaltet, aber nicht beschränkt ist auf D-Aminosäuren, N-Alkyl-Aminosäuren, Homo-Aminosäuren, ot, - Disubstituierte Aminosäuren, Dehydro- Aminosäuren.
Aminosäure-Derivate sind Verbindungen, die aus Aminosäuren dadurch entstehen, daß diese am N- und/oder C-Terminus modifiziert werden. Nicht limitierende Beispiele sind Umsetzungen der Carboxylgruppe zu Salzen, Estern, Acylhydraziden, Hydroxamsäuren oder Amiden und der Amino-Gruppe zu Amiden, Harnstoffen, Thioharnstoffen, Thioamiden, Sulfonamiden, Phosphorsäureamiden, Borsäureamiden oder Alkylaminen. Teile von Verbindungen, die durch Modifizierungen von Aminosäuren am C- und oder N-Terminus entstehen, können auch als Aminosäure-Einheiten bezeichnet werden. Darüber hinaus können, die Aminosäuren auch an ihren Seitenketten derivatisiert sein. Sofern eine derivatisierte Aminosäure eine solche ist, bei der die Seitenkette einfach oder mehrerfach derivatisiert ist, wird auf diese Art der Derivatisierung üblicherweise hierin speziell hingewiesen. Eine bevorzugte Derivatisierung der Seitenkette kann insbesondere dort erfolgen, wo die Seitenkette eine funktionelle Gruppe ttägt. Eine bevorzugte funktioneile Gruppe ist beispielsweise eine Aminogruppe, Carboxylgruppe, Thiolgruppe oder Alkoholgruppe.
Aminosäure-Analoga sind Verbindungen, die aus Aminosäuren dadurch entstehen, daß die Amino- und/oder Carboxylgruppe durch andere Gruppen, die diese mimiken können, ersetzt werden. Nicht limitierende Beispiele sind der Einbau von Thioamiden, Harnstoffen, Thioharnstoffen, Acylhydraziden, Estern, Alkylaminen, Sulfonamiden, Phosphorsäureamiden, Ketonen, Alkoholen, Boronsäureamiden, Benzodiazepinen und anderen aromatischen oder nichtaromatischen Heterocyclen (für eine Übersicht siehe M. A. Estiarte, D. H. Rieh in Burgers Medicinal Chemistry, 6th Edition, Volume 1, Part 4, John Wiley & Sons, New York, 2002). Aromatische Aminosäuren sind Aminosäuren, die Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen enthalten. Nicht limitierende Beispiele sind Phenylalanin, 2-FIuor-Phenylalanin, 3-Fluor-Phenylalanin, 4- Fluor-Phenylalanin, 2-Chlor-Phenylalanin, 3-Chlor-Phenylalanin, 4-Chlor-Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, Tryptophan, Homo-Phenylalanin, Homo-Tyrosin, Homo-Histidin, Homo- Tryptophan, 1-Naphtylalanin, 2-Naphtylalanin, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin, Benzothienylalanin, Furylalanin, Thiazolylalanin, Pyridylalanin, Tettahydroisochinolin-2- Carbonsäure, 2-Aminoindan-2-carbonsäure, Biphenylalanin, 3,3-Diphenylalanin und entsprechende D- und ß- Aminosäuren.
Hydrophobe Aminosäuren sind Aminosäuren, die hydrophobe Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen enthalten. Nicht limitierende Beispiele sind Leucin, Isoleucin, Valin, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, Cystein, Cystein(iPr), Cystein(tBu), Methionin, Prohn, Tryptophan, Norleucin, Norvalin, Homoleucin, Cyclohexylalanin, Cyclopentylalanin, 1- Naphtylalanin, 2-Naphtylalanin, 2-Thienylalanin, 3 -Thienylalanin, Benzothienylalanin, Allylgfycin, Propargylglycin, 2-Methyl-Phenylalanin, 3-Methyl-Phenylalanin, 4-Methyl- Phenylalanin, Homo-Cyclohexylalanin, Cyclohexylglycin, N-Cyclohexylglycin,
Octahydroindol-2-carbonsäure und entsprechende D- und ß- Aminosäuren.
Die biologischen Bindungseigenschaften einer Aminosäureeinheit sind dabei jene Bindungseigenschaften, die die jeweilige Aminosäure bei der Wechselwirkung mit einem biologischen Molekül aufweist. Dabei sind biologische Moleküle insbesondere solche, die eine biologische Funktion ausüben. Beispiele für derartige biologische Moleküle, aber nicht darauf beschränkt, sind beispielsweise Protein- oder Peptid-basierte Rezeptoren.
Gruppen oder Einheiten, die die biologischen Bindungseigenschaften einer Aminosäure mimiken oder nachahmen, sind definiert als Gruppen, die mindestens eine gleiche oder ähnliche Wechselwirkung mit einem Rezeptor oder Wechselwhkungspartner, bevorzugterweise einem biologischen Rezeptor oder biologischen Wechselwirkungspartner eingehen können wie die Aminosäure selbst. Bei der Auswahl solcher Gruppen ist es bevorzugt, die verbreitetsten im Sinne von bevorzugtesten Wechselwirkungen der infragestehenden Aminosäure mit biologischen Rezeptoren zu betrachten. So ist das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe einer Aminosäure befähigt, als Wasserstoffbrücken-Akzeptor zu fungieren, wohingegen das NH- Proton Wechselwirkungen als Wasserstoffbrücken-Donor eingehen kann. Zusätzlich können Aminosäuren Wechselwirkungen mit Rezeptoren über Ihre Seitenketten eingehen. Phenylalanin und Tryptophan können sowohl hydrophobe Wechselwirkungen über die Seitenketten- Methylengruppe oder die aromatischen Gruppen als auch π-7T-Wechselwirkungen über die aromatischen Gruppen eingehen. Zusätzlich kann die fndolgruppe des Tryptophans über die NH- Gruppe als Wasserstoffbrücken-Donor fungieren. Cyclohexylalanin und Norleucin können grundsätzlich hydrophobe Wechselwirkungen mit biologischen Rezeptoren über ihre Alkyl- bzw. Cycloalkyl-Seitenketten eingehen. Bei allen Aminosäuren können nicht nur die gesamte Seitenkette, sondern auch Teile davon grundsätzlich wichtige Wechselwirkungen eingehen.
Wenn eine Gruppe oder eine Einheit, die die biologische Bindungseigenschaft einer Aminosäure mimiken oder nachahmen soll bzw. diese Eigenschaft aufweisen soll, mindestens eine der vorstehenden Wechselwirkungen der jeweiligen Aminosäure eingehen kann, so kann sie deren biologische Bindungseigenschaften mimiken.
Bei den hierin angegebenen Gruppendefinitionen bezeichnet der Begriff „und jeweilige Derivate davon", dass alle Derivate der in der Gruppe angeführten Einzelverbindungen, Gruppen von Verbindungen, Molekülteile, Radikale oder chemische Gruppen jeweils als Derivate vorliegen können.
Die Begrifflichkeit „einzeln und unabhängig voneinander" bezeichnet hierin, dass die zwei oder mehr angeführten Substituenten so ausgebildet werden können, wie in der entsprechenden Passage beschrieben. Die Formulierung „einzeln und unabhängig vonemander" soll dabei lediglich unnötige Wiederholungen vermeiden und offenbart, dass ein jeglicher der angesprochenen Substituenten die beschriebene Ausgestaltung aufweisen kann, wobei die Ausgestaltung für jeden einzelnen Substituenten für sich erfolgt oder vorliegt und nicht durch die Auswahl einer oder mehrerer der anderen Substituenten beeinflusst wird.
Es ist allgemein im Rahmen der vorliegenden Erfindung, dass die für die einzelnen erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die generischen Strukturen, angegebenen Substituenten für alle genetische Formeln mit den entsprechenden Substituenten gelten, sofern nichts gegenteiliges ausgeführt wird.
Spacer wie sie hierin verwendet werden, sind in bevorzugten Ausführungsformen, sofern im Einzelfall nicht anders angegeben, organische Radikale mit einer Masse von etwa 1-300, welche eine kovalente Verknüpfung verschiedener chemischer Gruppen ermöglichen. Beispiele sind einfache Gruppen wie
Figure imgf000076_0001
oder auch komplexere Einheiten wie
Figure imgf000076_0002
Dabei ist R, einzeln und unabhängig für eine jede Substitution, ein Rest mit einer Masse von etwa 1-300. Bevorzugterweise ist R ein Radikal, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, substituiertes Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, substituiertes Heterocyclylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, Acyl, substituiertes Acyl, Alkoxyalkyl, substituiertes Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, substituiertes Aryloxyalkyl, Sulfhydrylalkyl, substituiertes Sulfhydrylalkyl, Hydroxyalkyl substituiertes Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, substituiertes Carboxyalkyl, Carboxamidoalkyl, substituiertes Carboxamidoalkyl, Carboxyhydrazinoalkyl, Ureidoalkyl Aminoalkyl, substituiertes Aminoalkyl, Guanidinoalkyl, substituiertes Guanidinoalkyl enthält.
Bevorzugterweise werden Spacer aus folgender Gruppe ausgewählt:
Figure imgf000076_0003
R ist bevorzugterweise ein Radikal, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl enthält.
Peptide, die eine positive Nettoladung tragen, können eine Histaminfreisetzung verursachen (Jasani et al. 1979 Biochemical Journal 181: 623-632). Insbesondere eine subkutane Applikation bzw. das Setzen von subkutanen Depots ist mit derartigen Verbindungen nicht möglich. Bei oral verabreichten Medikamenten ist die Resoφtion der Pharmaka besonders wichtig. Geladene Moleküle werden bei sonst gleichen Randbedingungen in der Regel schlechter resorbiert als ungeladene (Veber et al. 2002 Journal of Medicinal Chemistry 45: 2615-2623). Aufgrund der fehlenden Nettoladung der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich diese auch für die Verwendung als oral applizierbares Medikament. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Herstellung von Medikamenten, insbesondere für die Herstellung von Medikamenten für die Prävention und/oder Behandlung von inimuno-inflammatorischen Erkrankungen herangezogen werden. Hierzu gehören insbesondere die folgenden Erkrankungen: Autoimmunerkrankungen, akute inflammatorische Erkrankungen, Traumata, lokale Entzündungen, septischer und hämonhagischer Schock. In bevorzugten Ausfuhrungsformen sind diese Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe, die rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus eryfhematodes, multiple Sklerose, Psoriasis, septischer Schock, Asthma, Vaskulitis, Dermatomyositis, entzündliche Darmerfoankungen (IBD: inflammatory bowel disease), Pemphigus, Myasthenia gravis, Glomerulonephritis, akute respiratorische Insuffizienz, Gehirnschlag, Herzinfarkt, Reperfusionsschaden, neurokognitive Dysfunktionen, Antiphospholipid-Syndrom, Verbrennungen, entzündliche Erkrankungen des Auges wie z.B. Uveitis, altersabhängige Makulardegeneration (engl.: age related macular degenarition), diabetische Retinopa hie, lokale Manifestationen systemischer Erkrankungen wie Rheuma, SLE, Diabetis am Auge, dem Gehirn, den Gefäßen, am Herzen, an der Luge, den Nieren, der Leber, des gastrointestinalen Trakts, der Milz, der Haut oder anderen Organsystemen, entzündliche Gefäßerkrankungen wie z.B. Vaskulitis, Artheriosklerose, und akute Verletzungen des zentralen Nervensystems umfasst.. Alle diese Erkrankungen bzw. Krankheitsbilder entstammen hauptsächlich der Gruppe der immuno-inflammatorischen bzw. inflammatorischen Erkrankungen, wobei die inflammatorischen Reaktionen bei diesen Erkrankungen entweder ursächlich oder als Folgereaktion auftreten. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Formulierungen, insbesondere pharmazeutische Formulierungen, die zumindest eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Häufig werden pharmazeutische Wirkstoffe mit anderen pharmazeutisch akzeptablen Bestandteilen gemischt, um eine verbesserte Wirkung wie beispielsweise verbesserten Transport, Haltbarkeit, zeitliches Verhalten bei der Freisetzung und dergleichen zu gewährleisten. Dem Fachmann ist eine Vielzahl entsprechender Formulierungen bekannt. Als Bestandteile derartiger Formulierungen sind unter anderem inerte Verdünnungsmittel, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Stärke, Alginate, Gelatine, Magnesiumstearat und Talk bekannt. Bestimmte Bestandteile können beigefügt werden, um eine zeitverzögerte Freisetzung der pharmazeutischen Wirkstoffe zu ermöglichen. Beispiele dafür sind Glycerolmonostearat und Glyceroldistearat. Zur oralen Applikation werden insbesondere Hartgelatinekapseln verwendet, wobei der pharmazeutisch aktive Bestandteil mit Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt wird. Bei Weichgelatinekapseln werden die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe z.B. mit Ölen gemischt (Erdnussöl, flüssiges Paraffin, Olivenöl). Für die Applikation in wässerigen Lösungen können die pharmazeutisch wirksamen Bestandteile insbesondere mit folgenden Bestandteilen gemischt werden: Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalgenat, Polyvinylpynolidon, Lecithin, Polymerisierungsprodukte von Alkylenoxiden und Fettsäuren wie beispielsweise Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol,
Polyoxyethylensorbitolmonooleat und Polyoxyefhylensorbitanmonooleat. Zur Konservierung können verschiedene Zusatzstoffe zum Einsatz kommen. Beispiele dafür sind Ethyl- oder n- Propyl-p-hydroxybenzonat.
Bestimmte Formulierungen werden eingesetzt, um spezielle Applikationsformen zu ermöglichen. Beispiele für Applikationsformen von erfϊndungsgemäßen Verbindungen sind orale, subkutane, intravenöse, topische, intramuskuläre, rektale und inhalative Applikationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dabei als pharmazeutisch akzeptable Salze vorliegen.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Figuren und Beispiele näher erläutert werden, aus denen sich weitere Merkmale, Ausführunsformen und Vorteile ergeben. Dabei zeigt
Fig.l ein Balkendiagramm, das das Einströmen von Neufrophilen bei der Immunkomplex vermittelten Peritonitis, ausgedrückt als durchschnittliche Zahl der polymoφhkernigen Zellen/Feld, bei Gabe von Verbindung 149 im Vergleich zur Gabe des Vehikels alleine darstellt; und
Fig. 2 einen Graph, der die C5a-induzierte Neutropänie in Ratten ausgedrückt als % Neufrophile über die Zeit bei Gabe von Verbindunge 149 bzw. Gabe des Vehikels darstellt.
Beispiele
Beispiel 1 : Material und Methoden
Die im Folgenden beschriebenen Materialien und Methoden sowie allgemeinen Arbeitsvorschriften wurden im Rahmen der hierin beschriebenen weiteren Beispiele durchgeführt.
Lösungsmittel:
Alle verwendeten Lösungsmittel wurden in der angegebenen Qualität ohne weitere Reinigung eingesetzt:
Acetonitril (Gradient grade, J.T. Baker); Dichlormethan (zur Synthese, Merck Eurolab); Diethylefher (zur Synthese, Merck Eurolab); N,N-Dimethylformamid (LAB, Merck Eurolab); Dioxan (zur Synthese, Aldrich); Methanol (zur Synthese, Merck Eurolab).
Wasser wurde unter Verwendung einer Vollentsalzungsanlage (Milli-Q Plus, Millipore) entmineralisiert.
Reagenzien:
Die verwendeten Reagenzien wurden von den Firmen Advanced ChemTech (Bamberg, Deutschland), Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Deutschland), Bachern (Heidelberg, Deutschland), J.T. Baker (Phillipsburg, USA), Lancaster (Mühmeim/Main, Deutschland), Merck Eurolab (Darmstadt, Deutschland), Νeosystem (Strassburg, Frankreich), Νovabiochem (Bad Soden, Deutschland, ab 2003 Merck Biosciences, Darmstadt, Deutschland) und Acros (Geel, Belgien, Vertriebsgesellschaft Fisher Scientific GmbH, Sehweite, Deutschland), Peptech (Cambridge, MA, USA), Synthetech (Albany, OR, USA), Pharmacore (High Point, NC, USA), Anaspec (San Jose, CA, USA) bezogen und ohne weitere Aufreinigung verwendet. Nicht kommerziell erhältliche unnatürliche Aminosäuren oder Carbonsäuren zur N-terminalen Modifizierung wurden nach Standardvorschriften hergestellt. So erhielt man Fmoc-cis-Hyp-OH durch Umsetzung von H-cis-Hyp-OH mit Fmoc-OSu [Paquet et al. 1982 Canadian Journal of Chemistry 60: 976-980A]. Fmoc-Phe(4-STrt-Amidino)-OH synthetisierte man durch eine bekannte Vorschrift [Pearson et al. 1996 Journal of Medicinal Chemistry 39:1372-1382]. Seitenketten-modifizierte Cystein-Derivate wurden durch Alkylierung von Fmoc-Cystein-OH mit Alkylhalogeniden dargestellt.
Bei den Konzentrationen der Reagenzien in Prozent handelt es sich, sofern nicht anders angegebenen, um Volumenprozent (v/v).
RP-HPLC-MS-Analysen:
Analytische Chromatographie erfolgte unter Verwendung eines Hewlett Packard Serie 1100- Systems (Entgaser G1322A, quaternäre Pumpe G1311A, automatischer Probengeber G1313A, thermostatiertes Säulenfach G 1316A, Variabler UV-Detektor G1314A) und gekoppelter ESI- MS (Finnigan LCQ Ion-Trap-Massenspektrometer). Dazu wurde eine Steuersoftware der Firma Firnigan verwendet (Navigator Ver 1.1 spl). Als Stossgas in der Ionenfalle diente Helium. Die Trennung erfolgte an RP-18-Säulenmaterial (Vydac 218 TP5215, 2,1 x 150 mm, 5 μm, C18, 300 A mit Vorsäule (Merk)) bei 30°C und einem Fluss von 0,3 ml/min unter Anwendung eines linearen Gradienten für alle Chromatogramme (5-95 % B innerhalb von 25 min, wobei A: 0,05 % TFA in Wasser und B: 0,05 % TFA in CH3CN). Die UV-Detektion erfolgte bei λ = 220 nm. Retentionszeiten (Rt) sind im Dezimalsystem angegeben (z.B. 1,9 min = 1 min 54 sec) und beziehen sich auf die Detektion im Massenspekfrometer. Die Totzeit zwischen Injektion und UV-Detektion (HPLC) betrug 1,65 min, zwischen UV-Detektion und Massendetektion 0,21 min. Die Genauigkeit des Massenspektrometers beträgt ca. ± 0,2 amu.
Analytik mittels HPLC-MS, Injektion von 5 μl, Gradient linear von 95:5 zu 5:95 in 9.5 min (A; Wasser mit 0,05% TFA, B: Acetonittil mit 0,05% TFA), RP-Säule der Firma Phenomenex, Typ Luna (C-18), 3um, 50x2.00 mm, Fluss 0,3 ml, bei Raumtemperatur HPLC; ThermoFinnigan Surveyor mit PDA-Detektor (210-350 nm), MS; ThermoFinnigan Advantage bzw. LCQ-Classic (beide lonfrap), ESI-Ionisation, als Stossgas in der Ionenfalle diente Helium. Excalibur Vers. 1.3 bzw. 1.2. Retentionszeiten (Rt) werden im Dezimalsystem angegeben (z.B. 1,9 min = 1 min 54 sec).
Präparative HPLC:
Präparative HPLC-Trennungen wurden auf Vydac R18-RP-Säulen mit Gradienten folgender Lösungsmittel durchgeführt: A: 0,05 % TFA in Wasser und B: 0,05 % TFA in CH3CN).
Tabelle 1 : Verwendete Abkürzungen: Abb. Abbildung AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift Ac Acetyl
Acm Acetamidomethyl
Ac Acetyl d Dublett
DCM Dichlormethan
DIC Diisopropylcarbodiimid
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin
DMF NN-Dimethylformamid
DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
DMSO Dimethylsulfoxid eq. Äquivalent(e)
Fmoc 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl h Stunde(n)
HATU O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat
HBTU O-(Benzotriazol-l -yl)-l , 1 ,3,3-teframethyluronium-Hexafluorophosphat
HEPES Ν-2-2-Hydroxyethyl-l-piperazin-Ν'-2-ethanolsulfonsäure
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
HPLC high-pressure liquid chromatography m Multiplett
Me Methyl min Minute(n) ml Mililiter NMI N-Methylimidazol NMP N-Methylpynolidon NMR nuclear magnetic resonance Ph Phenyl s Singulett lBu tert-Butyl THF Tetrahydrofuran TFA Trifluoressigsäure
Tabelle 2: Für proteinogene Aminosäuren wurde der Drei-Buchstaben-Code verwendet:
3-Buchstaben-Code Aminosäure 3 -Buchstaben-Code Aminosäure
Ala Alanin Met Methionin Cys Cystein Asn Asparagin Asp Asparaginsäure Pro Prolin Glu Glutaminsäure Gin Glutamin Phe Phenylalanin Arg Arginin Gly Glycin Ser Serin His Histidin Thr Threonin Ile Isoleucin Nal Valin Lys Lysin Tφ Tryptophan Leu Leucin Tyr Tyrosin
Tabelle 3: Für nicht-proteinogene Aminosäuren wird ein Dreibuchstabencode verwendet, bei dem der erste Buchstabe die Stereochemie des C-alpha-Atoms beschreibt. Ein großer erster Buchstäbe steht für die L-Form, ein kleiner erster Buchstabe für die D-Form der jeweiligen Aminosäure. lΝi 1-Νaphfhylalanin 2Ni 2-NaρhlbylaIanin 3PP 3-Phenylpropionyl
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Die Aktivität von Verbindungen wird durch folgende Konvention vereinfacht beschrieben:
IC50 < 5 nM: A
5nM<IC5o ≤lOnM: B
10nM<IC5o <20nM: C
20nM<IC50 ≤50nM: D
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200 nM < IC50 2000 nM: F
2000nM<IC50 G Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV) 1 : Synthese linearer Peptide
Lineare Peptide wurden nach der Fmoc-'Bu-Strategie im Batch-Verfahren synthetisiert. Dabei führte man entweder eine manuelle Synthese in Polypropylen-Spritzen mit Fritten durch oder setzte automatische Synthesizer (Syro der Fa. Multisyntech, Witten oder Sophas der Fa. Zinsser, Frankfurt) ein.
Zur Herstellung von Peptiden mit C-terminaler Carbonsäure wurde die C-terminale Aminosäure entweder an Tritylchlorid-Harz angeknüpft (ca. 200 mg Harz; Beladung reaktiver Gruppen ca. 1,5 mmol/g; Anknüpfung durch Umsetzung mit 0,8 eq. Fmoc-Aminosäure und 3,0 eq. DIPEA in CH2C12 für 2 Stunden; erhaltene Beladung der Aminosäure ca. 0,2-0,4 mmol/g) oder es erfolgte eine Anknüpfung an Wang-Harz (200-500 mg Harz; Beladung reaktiver Gruppen ca. 0,6 mmol/g; Anknüpfung durch Umsetzung mit 4 eq. Fmoc-Aminosäure und 4 eq. DIC und 3 eq. NMI inDMF für 3 Stunden; erhaltene Beladung der Aminosäure ca. 0,2-0,6 mmol/g).
Bei der Herstellung von Peptiden mit C-terminalem Carboxamid wurde die erste Aminosäure durch Fmoc- Abspaltung von Fmoc-Rinkamid-Harz (ca. 200 mg Harz; Fmoc-Abspaltung mit 20 % Piperidin in DMF für 20 min) und anschließende Kupplung der Fmoc-Aminosäure (einmalige oder mehrmalige Umsetzung mit 5 eq. Fmoc-Aminosäure; 5 eq. HBTU und 15 eq. DIPEA in DMF für 30-60 min) angeknüpft.
Nach Anknüpfung der ersten Aminosäure wurde das gewünschte Peptid durch eine je nach Bedarf wiederholte Sequenz aus Fmoc-Abspaltung und Anknüpfung der jeweils benötigten Fmoc-Aminosäure oder Carbonsäure hergestellt. Zur Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe wurde dabei das Harz mit 20 % Piperidin in DMF für 20 min umgesetzt. Kupplungen erfolgten durch einmalige oder mehrmalige Umsetzung mit 5 eq. der Aminosäure, 5 eq. HBTU und 15 eq. DIPEA in DMF für 30-60 min . Zur Emführung N-terminaler Acetylgruppen setzte man das N- terminal freie harzgebundene Peptid mit 10 % Essigsäureanhydrid und 20 % DIPEA in DMF für 20 min um.
Zur Abspaltung des fertig synthetisierten Peptids vom Harz und zur Entfernung von Seitenschutzgruppen setzte man ein Gemisch aus 95 % TFA, 2,5 % Wasser, 2,5 %TLPS oder eine ähnliche saure Lösung ein. Anschließend wurde das TFA am Rotationsverdampfer entfernt oder das erhaltene Peptid mit Methyl-T-Sutyl-Efher bei 0 °C gefallt und nach Zentrifiigation und Dekantieren der überstehenden Lösung isoliert. Zur Überfuhrung eventuell erhaltener Trifluoracetat-Salze in die entsprechenden HCl-Salze wurde das Peptid mit einem Gemisch aus 2 N HC1 und MeCN gelöst und lyophilisiert.
Peptide mit C-terminalem Carboxamid wurden direkt einer Reinigung per HPLC unterzogen Peptide mit C-terminaler Carbonsäure wurden dagegen in der Regel als Rohprodukt nach AAV2 cyclisiert.
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV) 2: Cyclisierung von Peptiden mit C-terminaler Carbonsäure
Zur Cyclisierung wurden ca. 80 mg des nach AAV1 synthetisierten linearen Peptids in 5 ml DMF und 5 ml CH2C12 gelöst. Anschließend stellte man mit N-Ethylmoφholin einen pH- Wert von ca. 8 ein und setzte 1 eq. HOBt sowie 10 eq. DIC zu. Nach 2-16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt per HPLC gereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV) 3: Reduktive Alkylierung von N-terminal freien Harzgebundenen Peptiden
Das nach AAV1 synthetisierte lineare Peptid mit freiem N-Terminus wurde vor der Abspaltung vom Harz mit 10 eq. des entsprechenden Aldehyds in 5 %iger Essigsäure und 5 %igem Trimethylorthoformiat in THF umgesetzt. Nach ca. 4 Stunden wurde das erhaltene Imin mit 5 eq. Natriumcyanoborhydrid über Nacht reduziert.
Nach Abspaltung des fertig synthetisierten Peptids vom Harz gemäß AAV1 konnte das erhaltene Rohprodukt gemäß AAV2 cyclisiert werden. Neben der gewünschten Cyclisierung trat hier in der Regel auch eine unerwünschte Cyclisierung auf das N-terminale sekundäre Amin auf. Das hierdurch entstandene Nebenprodukt ließ sich aber problemlos per HPLC abtrennen. Beispiel 2: Synthese von Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe] (1)
Nach linearer Peptidsynthese gemäß AAV 1, Cyclisierung gemäß AAV 2 und anschließender Reinigung per HPLC erhielt man 50,9 mg des gewünschten Produkts Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Tφ- Phe] als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z - 888,3 [(M+H)+].
Beispiel 3: Synthese von Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe] (2)
Das lineare Peptid Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Tφ-Phe-OH wurde nach linearer Peptidsynthese gemäß AAV 1 hergestellt und nach AAV 2 cyclisiert. Aufgrund der höheren Nucleophilizität von Aminen gegenüber Alkoholen entstand dabei neben dem gewünschtem cychsierten Produkt kein Produkt durch unerwünschte Veresterung der Hyp-OH-Gruppe mit der C-terminalen Carboxylgruppe. Reinigung des erhaltenen Rohproduktes durch HPLC führte zu 26,9 mg des gewünschten weißen Feststoffes Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Tφ-Phe] (2).
MS (ESI): m z = 903,5 [(M+H)+].
Beispiel 4: Synthese von Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] (56)
Das harzgebundene Peptid H-Orn-Pro-cha-Tφ-Nle-Trityl-Harz wurde nach linearer Peptidsynthese gemäß AAV 1 hergestellt und gemäß AAV 3 einer reduktiven Alkylierung mit Benzaldehyd unterzogen. Cyclisierung gemäß AAV 2 und anschließende Reinigung per HPLC führten zu 0,9 mg des gewünschten Produkts 56 als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z = 753,4 [(M+H)+]. Beispiel 5: Synthese von HOCH2(CHOH)4-C=N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] (3)
Das lineare Peptid H-Aoa-Phe-Om-Pro-cha-Tφ-Nle-OH wurde gemäß AAV 1 hergestellt, in 24 ml MeCN Natriumacetatpuffer (0.2 M, pH = 4) 1:1 gelöst und mit 58 mg (10 eq.) D-Glucose versetzt. Nach 4-tägigem Rühren wurde zum quenchen von nicht umgesetztem Aminooxyessigsäure-Peptid mit 2,4 ml Aceton versetzt und nach 5 min das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde per HPLC gereinigt und anschließend nach AAV 2 cyclisiert. Reinigung des erhaltenen Rohproduktes durch HPLC führte zu 1,9 mg des gewünschten weißen Feststoffes 3.
MS (ESI): m/z = 1046,5 [(M+H)+].
Beispiel 6: Synthese von 2-Acetamido-l-Methyl-Glucuronyl-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] (4)
Das .harzgebundene Peptid H-Phe-Orn-Pro-cha-Tφ-Nle-Trityl-Harz wurde nach linearer Peptidsynthese gemäß AAV 1 hergestellt und mit 39,8 mg (2,0 eq.) 2-Acetamido-l-Methyl- Glucuronsäure (Schämann et al. 2003 European Journal of Organic Chemistry: 351-358), 60,8 mg (2,0 eq.) HATU und 105,7 μl (10 eq.) 2,4,6-Collidin in 1,6 ml DMF umgesetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde das Harz mit DMF (5x), MeOH (5x) und CH2C12 (3x) gewaschen und das Peptid mit einem Gemisch aus 95 % TFA, 2,5 % Wasser und 2,5 %TfPS vom Harz abgespalten. Cyclisierung gemäß AAV 2 und anschließende Reinigung per HPLC führten zu 29,0 mg des gewünschten Produkts 4 als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z = 1043,0 [(M+H)+].
Beispiel 7: Synthese von Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-clιa- Trp-Nle] (5)
Das lineare Peptid Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Tφ-Nle-OH wurde gemäß AAV 1 hergestellt, nach AAV 2 cyclisiert und das entstandene zyklisierte Peptid Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Tφ-Nle] per HPLC gereinigt. 35,4 μl (40 eq.) 2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)essigsäure wurden für 15 min bei 40 °C mit 50,3 μl (120 eq.) Thionylchlorid umgesetzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum setzte man 78,8 ml (80 eq.) DIPEA, 1 ml CH2C12 und 5,0 mg der Verbindung Ac- Phe-[Orn-Hyp-cha-Tφ-Nle] zu. Man rührte für 3 Tage bei Raumtemperatur und reinigte per HPLC. Dieses führte zu 1,6 mg des gewünschten weißen Feststoffes 5.
MS (ESI): m/z = 1029,6 [(M+H)+].
Beispiel 8: Synthese von Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)-cha-Trp-Nle] (6)
Das lineare Peptid Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Tφ-Nle-OH wurde gemäß AAV 1 hergestellt, nach AAV 2 cyclisiert und das entstandene zyklisierte Peptid Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Tφ-Nle] per HPLC gereinigt. Anschließend setzte man 5,0 mg des Peptids mit 26,1 mg 4-Isocyanatomethyl- 2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan und 1,88 μl (2,0 eq.) DIPEA in 0,3 ml MeCN um. Nach 3-tägigem Rühren bei 40 °C wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt per HPLC gereinigt. Man erhielt 0,22 mg des gewünschten weißen Feststoffes 6.
MS (ESI): m/z = 986,5 [(M+H)+l.
Beispiel 9: Synthese von Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Arg(CH2CH2)] (7)
Man stellte das lineare Peptid Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Tφ-Orn-OH gemäß AAV 1 her, cyclisierte nach AAV 2 und reinigte das entstandene zyklisierte Peptid Ac-Phe-[Om-Pro-cha-Tφ-Orn] per HPLC. Anschließend setzte man 2,6 mg des Peptids mit 22,6 mg (30 eq.) 2-(Methylmercapto)-2- imidazolin-Hydroiodid und 29,7 μl (60 eq.) DIPEA in 260 μl MeOH um. Nach 2-tägigem Rühren bei 50 °C wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt per HPLC gereinigt. Man erhielt 0,86 mg des gewünschten weißen Feststoffes 7.
MS (ESI): m/z = 922,8 [(M+H)+j\ Beispiel 10: Synthese von Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle] (41)
Das Peptid Ph-CH2-CH2-CO-Orn-Pro-cha-Tφ-Nle-OH wurde nach linearer Peptidsynthese gemäß AAV 1 hergestellt, wobei 3-Phenylproionsäure als N-terminale Carbonsäure eingesetzt wurde. Man cyclisierte gemäß AAV 2 und reinigte das erhaltene Rohprodukte per HPLC. Man erhielt 3,13 mg des gewünschten weißen Feststoffes 41.
MS (ESI): m/z = 796,5 [(M+H)+].
Beispiel 11: Bestimmung des IC50 Wertes in einem Enzymfreisetzungsassay
Die Durchführung des Assays ist bei Kohl (Kohl 1997 The Anaphylatoxins. In: Dodds, A.W., Sim, R.B. (Eds.), Complement: A Practical Approach. Oxford, pp. 135-163) beschrieben. Basophile Leukämie-Zellen aus Ratten (RBL), die den humanen C5aR (CD88) exprimieren, werden in DMEM mit 10% fötalem Kälberserum, 100 U/ml Penicillin, lOOμg/ml Streptomycin und 2 mM Glutamin (alle Medienbestandteile Biochrome, Berlin) bis zur Konfluenz bei 37°C und 10% CO2 angezogen. Alle folgenden Angaben beziehen sich auf eine Kulturflasche mit 75 cm2 Fläche. Verbrauchtes Medium wird abgegossen. Zellen werden mit 10 ml PBS (Dulbecco's PBS, Biochrome) gewaschen und anschließend mit 3 ml Cell Dissociation Solution (CDS, Sigma) überschichtet. Zellen werden bei RT 1 min inkubiert. Anschließend wird die CDS entfernt und die Zellen werden weitere 10-15 min bei 37°C zum Ablösen inkubiert. Im Assay werden 20 μl Lösung der zu testenden Verbindung verwendet. Die Assaylösung darf nicht mehr als 2,8 % DMSO enthalten. In Verdünnungsreihen wird in 1/3 oder 1/2 Schritten verdünnt. Zu den 20 μl Lösungen der Verbindungen werden 75 μl folgendermaßen behandelter RBL-Zellen gegeben: Nach der Ablösephase werden die Zellen heftig abgeklopft und in 10 ml auf 37°C temperierten HAG-CM aufgenommen (20 mM HEPES; 125 mM NaCl, 5mM KC1, 1 mM CaCl2, lmM MgCl2, 0,5 mM Glucose, 0,25% BSA. HEPES-Herstellung:: 2,3 g/1 HEPES-Salz + 2,66 g/1 HEPES Säure). Zellen werden gezählt und zenfrifugiert (200g, 10 min). Das Zellpellet wird mit vorgewärmten HAG-CM (d.h. Hepes-gepufferte NaCl-Glucose-Lösung mit Calcium und Magnesium) aufgenommen, und die Zelldichte auf 2xl06 Zellen/ml eingestellt. Die Zellen werden bei 37°C für 5 min inkubiert. Zu den Zellen kommen pro ml Zellsuspension 27μl einer Cytochalasin B-Lösung (lOOμg/ml in DMSO, Sigma). Die Zellen werden weitere 3 min bei 37°C inkubiert. 75 μl Zellsuspension werden zu den 20 μl Lösung mit der zu testenden Verbindung gegeben. Damit ergibt sich ein Volumen von 95 μl pro Well. Die Zellen werden 10 min bei 37°C inkubiert. Dann werden pro Well 10 μl hrC5a (10,5 nM in HAG-CM, Sigma) gegeben. Es folgt eine Inkubation für 5 min bei 37°C. Anschließend werden die Platten auf Eis gestellt und bei 1200xg und 4°C für 3 min zentrifugiert. 75 μl des Überstands werden zu 100 μl Substrat-Lösung (2,7 mg/ml p-Nittophenyl-N-acetyl-b-D-Glucosaminide (Sigma) in 42,5 mM Na-Acetat pH 4.5) gegeben. Die Platte wird für 1 h bei 37°C inkubiert. Pro Well werden 75 μl 0,4 M Glycin pH 10.4 gegeben. Die Platte kann anschließend bei 405 nm gemessen werden. Der IC5o-Wert wird durch die Lösung der 4-Parametergleichung y=((A-D)/(l+(x/C)B))+D bestimmt.
Die Ergebnisse des Tests zur Bestimmung der ICsg- Werte sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Daten zur antagonistischen Aktivität repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen
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Beispiel 12: Bestimmung des EC50- Wertes in einem Enzymfreisetzungsassay
Die Bestimmung des EC50- Wertes verläuft vergleichbar mit dem in Beispiel 11 beschriebenen Vorgehen. Einziger Unterschied ist, dass 30 μl der zu testenden Substanzen mit 75 μl der unter Beispiel 11 beschriebenen Zellsuspension gemischt werden. Es erfolgt keine Vorinkubation und keine Zugabe von C5a zur Stimulation der Enzymfreisetzung. Die Ergebnisse für die getesteten Verbindungen sind in Tabelle 5 wiedergegeben.
Tabelle 5: Daten zur agonistischen Aktivität repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen
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Beispiel 13: Bestimmung der Löslichkeit von ausgewählten C5aR- Antagonisten
Die Löslichkeit von Verbindungen wurde folgendermaßen bestimmt: 20 μl einer 10 mM Stammlösung (in DMSO) der Verbindung werden in 980 μl des zu untersuchenden Lösungsmittels verdünnt. Nach 24 h Inkubation bei RT unter Schütteln werden die Proben bei 11.000 rprα in einer Eppendorfzentrifuge zentrifugiert. Der Überstand wird photometrisch quantifiziert. Die optische Dichte der Probe und eines Kontrollwertes in 60% MeOH dient als Maß der Löslichkeit. Substanzen, die sich ähnlich gut in dem zu untersuchenden Lösungsmittel wie in der Kontrolle lösen, werden wie folgt auf ihre maximale Löshchkeit untersucht. Dazu werden 10 mg/ml Verbindung in den Lösungsmitteln der Wahl gelöst. Der nicht gelöste Anteil wird nach 24 h durch Zentrifiigation (s.o.) abgefrennt. Der Überstand wird photometrisch gemessen und auf einen entsprechenden Konttollwert (60% MeOH) bezogen. Die Löslichkeit für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 6 angegeben.
Tabelle 6: Löshchkeit repräsentativer Vertreter erfindungsgemäßer Verbindungen
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Beispiel 14: Entwicklung des den Antagonisten zugrundeliegenden Pharmakophor- Modelles
Ein Austausch des Arginins in der Verbindung 40 mit Alanin (39) unterstreicht die Bedeutung der Seitenkette an dieser Position für die Wirksamkeit des Peptids als Inhibitor. Ersetzt man Arginin durch die positiv geladene Aminosäure Lysin (22)so findet man übenaschenderweise einen sehr deutlichen Anstieg des IC50- Wertes (von 20 nM auf 8700 nM). Dies bedeutet, dass die positive Ladung für die Antagonistische Wirkung allein nicht ausreichend ist. Verwendet man dagegen C-terminal die Aminosäure 4-Aminophenylalanin (Paf) 14, findet man einen ICso-Wert von 30 nM. Die Aminogruppe von Paf hat einen ähnlichen Abstand vom Cα-Atom wie die des Lysins. Erfolgt nun ein Austausch der Aminosäure Arginin aus der Verbindung 40 gegen das ungeladene und sehr hydrophobe Phenylalanin, erhält man die Verbindung 1, die übenaschenderweise einem der Verbindung 40 vergleichbaren ICso-Wert von 23 nM zeigt. Damit ist offensichtlich, dass übenaschenderweise nicht die positiv geladene Seitenkette des Arginins bzw. von Paf die entscheidende Wechselwirkung mit dem C5aR eingeht, sondern der hydrophobe Bereich von Paf oder Phe bzw. der ahphatischen Seitenkette des Arginins hierfür verantwortlich ist. Es ist möglich, weitere hydrophobe Substitutionen des Arginins durchzuführen, ohne dabei eine deutliche Erhöhung des ICso- Wertes gegenüber der Verbindung 40 in Kauf nehmen zu müssen. Beispiele für derartige Substitutionen sind unter anderem die Verbindungen (1, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38).
Der Austausch weiterer Aminosäuren in 40 durch Ala, N-Me-Ala oder d-Ala zeigte, daß die Seitenketten der folgenden Aminosäuren wichtig für die antagonistische Wirkung sind: Phe, cha, Tφ.
Aufbauend auf den Struktur-Aktivitäts-Beziehungen dieser und weiterer Peptide wurde ein Pharmakophor-Modell entwickelt. Hierbei sagte man den Abstand der für die Aktivität kritischen Gruppen (2 hydrophobe und zwei aromatische Gruppen) nach folgender Methode vorher:
Das Pharmakophor-Modell wurde auf der Grundlage einer 2 ns langen Moleküldynamik- Simulation (Schrittweite 2 fs) der Verbindung 28 erstellt. Die Simulation erfolgte unter Verwendung des AMBER94-Kraftfeldes sowie eines expliziten Wassermodells (TTP3) und periodischen Randbedingungen. Die statistische Analyse der Snapshots aus der letzten Nanosekunde der Trajektorie (1000 Strukturen) führte auf die unten angegebenen Abstände zwischen den Massenschweφunkten der pharmakophoren Gruppen. Die Startstrαktur für die Moleküldynamik-Simulation resultiert aus Ensemble-Dynamik- Berechnungen mit sieben sich gegenseitig strukturell einschränkenden, im unteren nanomolaren Bereich (IC50) aktiven zyklischen Peptiden.
Beispiel 15: Bestimmung der AB-Permeabilität in einem TC-7 basierten Assaysystem
Zu testende Verbindungen werden auf eine Konzenttation von 50 μM in HBSS-MES (5 mM, pH 6.5) eingestellt (aus einer 10 mM Stammlösung in 100% DMSO). 14C-Mannitol (ca. 4 μM) wird zu der Probe gemischt. Diese Lösung wird anschließend zentrifugiert und der Überstand wird zur apikalen Seite einer TC-7 Zellkultur gegeben (Passage 15, in 24 Well Transwell Platte) so dass sich eine DMSO-Konzentration von 1% einstellt. Auf der basolatheralen Seite befindet sich HBSS-HEPES (5mM, pH 7.4). Anschließend werden die Zellen 120 min bei 37°C inkubiert. Die Integrität der TC-7 Zellschicht wird über das zugegebene Mannitol geprüft (Papp <2.5 10"6 cm/s). Die Permeabilität Papp [cm/s] ist gleich (VRxCR120)/(ΔtxAx(CD>τmd-CR,πιid)) wobei VR das Volumen der Aufhahmekammer (engl. receiver chamber), CR120 die Konzentration der Testverbindung in der Aufhahmekammer nach 120 min, Δt die Inkubationszeit, A die Fläche der TC-7 Zellschicht, CD,mid die midpoint Konzentration der Testsubstanz in der donor chamber und CR,mid die Konzentration der Testverbindung in der receiver chamber ist.
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Beispiel 16: Synthese von Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp~Phe-NH2 (51)
Nach linearer Peptidsynthese gemäß AAV 1 und anschließender Reinigung per HPLC erhielt man 10,0 mg des gewünschten Produkts 51 als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z = 904,5 [(M+H)+]. Beispiel 17: Synthese von Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2 (52)
Das lineare Peptid 52 wurde nach linearer Peptidsynthese gemäß AAV 1 hergestellt und per HPLC gereinigt. Man erhielt 10,5 mg der Verbindung 52 als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z = 907,5 [(M+H)+].
Beispiel 18: Synthese von Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-NH-CH2-CH2-Ph (72) 200 mg Brom-(4-methoxyphenyl)methylpolystyrolharz wird mit 5 ml einer 50%igen Lösung von Phenylethylamin in THF (v/v) bei Raumtemperatur für 18 h inkubiert. Anschliessend wird das Harz gewaschen (DMF; 3 x 5,0 ml, MeOH; 3 x 5,0 ml, DCM; 3 x 5,0 ml) und das Peptid nach AAV 1 synthetisert. Nach HPLC-Reinigung erhält man 4,1 der Verbindung 72 als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z = 861,8 [(M+H)+].
Beispiel 19: Synthese von Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH-Me (95)
4,5 g 4-(4-Formyl-3-methoxy-phenoxy)-butansäure-Polystyrol-Harz wurde für 15 min in THF aufgeschwämmt. Man filtrierte und setzte das Harz um mit einem Gemisch aus 3,04 g (10 eq.) Methylamin-Hydrochlorid, 2,7 ml Essigsäure, 2,7 ml Trimethylorthoformiat und 90 ml THF. Nach einstündigem Rühren wurden 45 ml DMF und 2,83 g (10 eq.) Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Man rührte über Nacht bei Raumtemperatur, filtrierte und wusch das Harz mit DMF (5x), MeOH (5x) und CH2C12 (5x). Anschließend führte man eine Aπtinosäurekupplung mit 968 mg (5 eq.) Fmoc-Phe-OH, 950 mg (5 eq.) HATU und 3,75 ml DIPEA in 10 ml DMF für 2 Stunden durch. Man filtrierte und wusch mit DMF (5x), MeOH (5x) und CH2C12 (5x). Mit 200 mg des erhaltenen Harzes führte man eine lineare Peptidsynthese nach AAN 1 durch und nach anschließender Reinigung per HPLC erhielt man 10,0 mg des gewünschten Produktes 95 als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z = 921,6 [(M+H)+]. Beispiel 20: Synthese von CH3-SO2-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2 (96)
Nach linearer Peptidsynthese gemäß AAV 1, bei der CH3-SO2-Cl statt einer N-terminalen Aminosäure eingesetzt wurde, und anschließender Reinigung per HPLC erhielt man 5,5 mg des gewünschten Produktes 96 als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z = 943,9 [(M+H)+].
Beispiel 21 : Synthese von H2N-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (128)
Das harzgebundene Peptid H-Phe-Om-Pro-cha-Bta-Phe-Rink-Amid-Harz wurde gemäß AAV 1 hergestellt. Anschließend setzte man Diphenylmethylisocyanat (5 eq.) sowie DFPEA (10 eq.) in DMF zu und agitierte für 2 Stunden. Nach Abspaltung vom Harz mit einem Gemisch aus 95 % TFA, 2,5 % Wasser und 2,5 %TIPS wurde per HPLC gereinigt. Man erhielt 0,92 mg der Verbindung als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z = 922,8 [(M+H)+].
Beispiel 22: Synthese von (-CO-CH2-NH-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (130)
Das harzgebundene Peptid H-Gly-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink-Amid-Harz wurde gemäß AAV 1 hergestellt. Anschließend setzte man Disuccinimidylcarbonat (3 eq.) und DIPEA (3 eq.) in DMF zu und agitierte für 3 Stunden. Anschließend wurden weitere 3 eq. DIPEA zugegeben und man agitierte zusätzliche 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Abspaltung vom Harz mit einem Gemisch aus 95 % TFA, 2,5 % Wasser und 2,5 %TIPS wurde per HPLC gereinigt. Man erhielt 3,8 mg der Verbindung als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z = 962,9 [(M+H)+]. Beispiel 23 : Synthese von (-CO-CH2-CH2-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (133)
Das harzgebundene Peptid H-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-Rink-Amid-Harz wurde gemäß AAV 1 hergestellt. Anschließend setzte man Succinanhydrid (5 eq.) sowie DLPEA (10 eq.) in DMF zu und agitierte für 2 Stunden. Man filtrierte und wusch mit DMF (5x), MeOH (5x) und CH2C12 (5x). Anschließend wurde das Harz mit HBTU (5 eq.) und DLPEA (10 eq.) in DMF für 1 Tag umgesetzt. Man spaltete das Peptid mit einem Gemisch aus 95 % TFA, 2,5 % Wasser und 2,5 %TfPS vom Harz ab und reinigte per HPLC, wodurch man 0,47 mg der Verbindung als weißen Feststoff erhielt.
MS (ESI): m/z = 961,9 [(M+H)+].
Beispiel 24 : Synthese von FH2C-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (142)
Nach linearer Peptidsynthese gemäß AAV 1, bei der Fluoressigsäure statt einer N-terminalen Aminosäure eingesetzt wurde, und anschließender Reinigung per HPLC erhielt man 0,90 mg des gewünschten Produktes 142 als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z = 939,8 [(M+Hj ].
Beispiel 25: Synthese von Ac-Phe-Orn(Et2)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2 (143)
Nach linearer Peptidsynthese gemäß AAV 1 und anschließender Reinigung per HPLC erhielt man 10,0 mg der Verbindung 51. 5,0 mg dieser Verbindung wurden in 5 ml THF gelöst und mit 1 ml Acetaldehyd versetzt. Nach Zugabe von 100 mg (Polystyrolmethyl)trimefhyl- ammoniumcyanoborhydrd (3 mmol/g) wurde 12 h bei Raumtemperatur langsam gerührt, anschliessend das Harz abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Nach HPLC-Reinigung erhielt man 1,2 mg des gewünschten Produktes 143.
MS (ESI): m/z = 960,9 [(M+H)+]. Beispiel 26: Synthese von Ac-Phe-N(nBu)-CH2-CO-Pro-cha-Trp-Phe-NH2 (144)
Die Synthese des Peptids H-Pro-cha-Tφ-Phe-Rink-Amid-Harz erfolgte nach AAV 1. Die freie Aminogruppe wurde mit 4 ml einer 0,4 M Lösung von Bromessigsäureanhydrid in DCM acyliert (2x 15 min). Das Harz wurde gewaschen (DMF; 3 x 5,0 ml, MeOH; 3 x 5,0 ml, DCM; 3 x 5,0 ml) und für 2x 30 min mit 4 ml einer 5 M Lösung von "Butylamin versetzt. Nach Waschen des Harzes (DMF; 3 x 5,0 ml, MeOH; 3 x 5,0 ml, DCM; 3 x 5,0 ml) erfolgte die restliche Synthese des Peptomers nach AAV1.
Beispiel 27: Synthese von Ac-Phe-Arg(CH2CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (150)
Nach linearer Peptidsynthese gemäß AAV 1 erhielt man 700 mg der Verbindung Ac-Phe-Orn- Pro-cha-Bta-Phe-NH2 (62) als Rohprodukt. 15 mg dieses Rohproduktes (0,016 mmol) wurde mit 39,7 mg (10 eq.) 2-Methylfhio-2-imidazolin-Hydroiodid und 55,4 μl (20 eq.) DIPEA in 1 ml MeCN versetzt und für einen Tag bei 40 °C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsveidampfer reinigte man per HPLC, lyophilisierte nach Zusatz von 1 ml 0,1 N HC1 und 0,5 ml MeCN und erhielt 0,7 mg der Verbindung 150 als weißen Feststoff.
MS (ESI): m/z = 960,9 [(M+H)+].
Beispiel 28: Effektivität der Verbindung 149 in einem Modell der Immunkomplex vermittelten Peritonitis
Die lmmurikomplex vermittelte Peritonitis ist Teil des pathologischen Geschehens im Zusammenhang mit hnmunkomplex vermittelten Erkrankungen wie z.B. Vasculitis, Nephritis, Arthritis oder Farmerlunge. Das dazugehörige Modell wurde von Heller et al. (1999 Journal of Immunology 163: 985-994) beschrieben und beruht auf der proinflammatirische Wirkung der hnmirnkomplexbildung aus i.v. gegebenem Antigen und i.p. gegebenem Antiköφer.
BALB/c Mäuse (6-8 Wo alt) wurden i.v. mit erfindungsgemäßer Verbindung 149 (1 mg/kg Köφergewicht in 200 μl Vehikel) 15 min vor der Initiation der reversen passiven Arthus Reaktion behandelt. Die Arthus Reaktion wurde ausgelöst durch die Applikation von OSA (20 mg/kg i.v. in 200 μl PBS) und polyklonalem anti-OVA Ab (rabbit; 800 μg/Maus i.p). Nach 6h wurde eine Peritoenallavage mit 2ml PBS 0.1% BSA durchgeführt. Die gewonnenen PE-Zellen wurden mittels DIFF-Quick gefärbt. Es wurden mindestens 20 Gesichtsfelder (lOOx Vergrösserung) mikroskopisch in Bezug auf die Präsenz von Granulozyten analysiert.
Aus Fig. 1 wird deutlich, dass die Gabe der Verbindung 149 zu einer deutlichen Reduktion des Einwanderns proinflammatorischer Zellen in die Bauchhöhle führt.
Beispiel 29: Effektivität der Verbindung 149 in einem Modell der C5a-induzierten Neutropänie
Die C5a induzierte Neutropänie ist ein Modell für schockartige Erkrankungen (septischer Schock), in denen u.a. die systemische Wirkung von C5a wie z.B. Blutdruckabfall und Neuttopänie, eine wichtige Rolle spielt. Das durch C5a ausgelöste Anheften der Neuttophilen an die Gefaßwand ist der Grund für die Abnahme der Neutrophiienzahl im zirkulierenden Blut (Neutropänie). Dieser Prozess des Rekrutierens von Neuttophilen spielt aber auch bei vielen anderen Erkrankungen eine entscheidende Rolle wie z.B. beim Reperfusionsschaden. Das Modell wurde u.a. auch von Short et al. (1999 British Journal of Pharmacology 125: 551-554) beschrieben.
Weibliche Wistar-Ratten werden i.p. mit Ketamine (80 mg/kg) und Xylazine (12 mg/kg) betäubt. Die Ratten werden inhibiert und ein Katheter wird in die Jugular Vene eingeführt und es schließt sich die folgende Behandlung an:
1. Die Ratten werden vorbehandelt mit Vehikel oder erfindungsgemäßer Verbindung 149 mittels i.v. Infusion. Eine Blutprobe wird eine Minute vorher entnommen.
2. 10 min nach der Infusion der Verbindungen werden die Ratten mit 2 μg kg hrC5a i.v. behandelt (2 μg/kg, 1 min). Blutproben werden kurz vor der hrC5a-Gabe und zu verschiedenen Zeitpunkten danach genommen.
3. Blutproben (ca. 0.2 ml) werden in Lithium-Heparin Röhrchen aus der Jugular vene entnommen. Aus den Blutproben werden Diffentialblutbilder gewonnen.
Weiße Blutköφerchen: Weiße Blutköφerchen werden mit einem Hämatologie-Cell-Counter bestimmt.
Differentialblutbild:
Blut- Ausstriche werden aus den heparimsierten Blutproben hergestellt. Jede Probe wird vor der Färbung mit Methanol dehydriert. Nach der Fixierung wird jeder Objekttäger mit May Grünwald Färbung für 5 min inkubiert. Danach werden die Objektträger mit Aqua dest. gespült. Anschließend wird mit Giemsa Färbung für 2 min gefärbt und die Objektträger werden für ein weiteres Mal in destilliertem Wasser gewaschen.
Die differentielle Zeitzahl wird als Summe von Neuttophilen, Eosinophilen, Easophilen, Lymphocyten and Monocyten aus 100 Zellen bestimmt. Dann wird der Prozentsatz der Neuttophilen an der Zahl aller Weißen Blutköφerchen bestimmt.
Das Ergebnis ist in Fig. 2 dargestellt und zeigt, dass die Gabe der Verbindung 149 die C5a- induzierte Neutropänie deutlich vermindert und so die gewünschte antiinflammatorische Wirkung in diesem Entzündungsmodell hat.
Beispiel 30: Vergleich der Aktivität von Peptiden mit unterschiedlicher C-terminaler Aminosäure
Mit dem in Beispiel 11 beschriebenen Assaysystem wurden folgende Aktivitäts- Werte für die Verbindungen 10 und 40 ermittelt:
Figure imgf000116_0002
Bemerkenswert ist der starke Abfall der Aktivität beim Austausch des geladenen Arginins (Aktivitätsklasse C, d.h. <=20 nM) durch das ungeladene CitruUin (Aktivitätsklasse F, d.h. >200 nM).
Da die Guanidino-Gruppe (Arg) und die Harnstoff-Gruppe (Cit) Bioisostere sind und einen ähnlichen Raumbedarf haben, wird somit die Wichtigkeit einer positiven Ladung deutlich, wie sie auch der bisherige Stand der Technik beschreibt, so z.B. WO 03/033528. Gleichzeitig zeigt dieses Ergebnis, dass die Größe der Substituenten kein ausreichendes Kriterium für die Vorhersage der Aktivität ist
Ein weiterer wichtiger Aspekt ist hier , daß CitruUin unter physiologischen Bedingungen zwar ungeladen, aber trotzdem polar ist, wenn auch weniger polar als ein geladenes Guanidin. Dies wird z.B. durch die berechneten logP-Werte verschiedener Aminosäure-Derivate deutlich, wie in der folgenden Übersicht dargestellt:
Figure imgf000116_0001
Der logP-Wert gibt das Verteilungsverhältnis einer Verbindung zwischen einer Wasser- und einer Octanol-Phase an und ist umso niedriger, je polarer eine Verbindung ist. Die logP- Werte wurden mit dem Programm Cherndraw (erhältlich von der Fa. CambridgeSoft, Cambridge, Großbritannien) vorhergesagt.
Aufgrund des bereits starken Abfalls der Aktivität vom sehr polaren Guanidin zum mittel polaren Harnstoff liegt es deshalb für den Fachmann fern, eine noch unpolarere, oder gar hydrophobe Substitution anstelle des Arginins einzusetzen, da dann eine noch geringere Aktivität erwartet würde.
Die in der vorangehenden Beschreibung, den Ansprüchen und den Zeichnungen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination zur Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.

Claims

Ansprüche
Verbindung, bevorzugterweise ein C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der folgenden Struktur:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7- (i)
, wobei
XI ein Radikal mit einer Masse von etwa 1-300 ist und wobei XI bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5-, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5-N(R6)-SO2-, R5- N(R6)-, R5-N(R6)-CS-, R5-N(R6)-C(NH)-, R5-CS-, R5-P(O)OH-, R5-B(OH)-, R5-CH=N-O- CH2-CO- umfasst, wobei R5 und R6 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, F, Hydroxy, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Acyl, substituiertes Acyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, substituiertes Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl und substituiertes Aryloxyalkyl umfasst,
X2 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Phenylalanin-Einheit mimikt,
X3 und X4 einzeln und unabhängig voneinander ein Spacer ist, wobei der Spacer bevorzugterweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die Aminosäuren, Aminosäure-Analoga und Aminosäure-Derivate umfasst,
X5 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Cyclohexylalanin- oder Homoleucin-Einheit mimikt,
X6 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Tryptophan-Einheit mimikt, X7 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Norleucin- oder Phenylalanin-Einheit mimikt, eine chemische Bindung zwischen X3 und X7 ausgebildet ist, und die Verbindungslinien - in Formel (I) chemische Bindungen bezeichnen, wobei die chemische Bindung einzeln und unabhängig bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt ist, die kovalente Bindungen, ionische Bindungen und koordinative Bindungen umfasst, wobei bevorzugterweise die Bindung eine chemische Bindung ist und noch bevorzugtererweise die chemische Bindung eine solche Bindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Amid-Bindungen, Disulfid- Bindungen, Efher-Bindungen, Thioether-Bindungen, Oxim-Bindungen und Aminotriazin- Bindungen umfasst.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X3 und X7 jeweils eine Aminosäure, ein Aminosäurederivat oder ein Aminosäureanalogon ist, wobei die chemische Bindung zwischen X3 und X7 unter Beteiligung von jeweils mindestens einem Molekülteil von X3 und X7 ausgebildet ist, und die Molekülteile für X3 und X7 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die den C-Terminus, den N-Terminus und die jeweilige Seitenkette der Aminosäure umfasst.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei
XI ein Radikal mit einer Masse von etwa 1-300 ist, wobei das Radikal bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5- N(R6)-C(NH)-, umfasst, wobei bevorzugtererweise R5 und R6 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl und substituiertes Aryl enthält;
X2 und X6 jeweils und unabhängig voneinander eine aromatische Aminosäure, ein Derivat oder ein Analogon davon ist; X5 und X7 einzeln und unabhängig vonemander eine hydrophobe Aminosäure, ein Derivat oder ein Analogon davon sind.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X2, X5, X6 und X7 einzeln und unabhängig vonemander die folgende Struktur aufweisen:
R1— X— R2 I R3 (HI), wonn
X C(R4) oder N ist,
Rl optional vorhanden ist und wenn Rl vorhanden ist, Rl ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >N-R1B, >C(R1B)(R1D) und >O umfasst, wobei RIB und RID einzeln und unabhängig vonemander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst; .
R2 optional vorhanden ist und wenn R2 vorhanden ist, R2 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >C=O, >C=S, >SO2, >S=O, >C=NH, >C=N-CN, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF und >CF2 umfasst;
R4 ein Radikal ist, wobei das Radikal ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, F, CH3, CF3, Alkyl und substituiertes Alkyl umfasst;
und die Bindung von Struktur (III) an die Molekülbestandteile XI und X3, X4 und X6, X5 und X7, und X6 und X3 bevorzugt über Rl und R2 erfolgt;
für X2 und für X6 einzeln und unabhängig voneinander R3 ein Radikal ist, wobei das Radikal eine aromatische Gruppe enthält und ausgewählt ist aus der Gruppe, die Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, Alkyloxy-Alkyl, substituiertes Alkyloxy-Alkyl, Alkyloxy- Cycloalkyl, substituiertes Alkyloxy-Cycloalkyl, Alkyloxy-Heterocyclyl, substituiertes Alkyloxy- Heterocyclyl, Alkyloxy-Aryl, substituiertes Alkyloxy-Aryl, Alkyloxy-Heteroaryl, substituiertes Alkyloxy-Heteroaryl, Alkylthio-Alkyl, substituiertes Alkylthio-Alkyl, Alkylthio-Cycloalkyl und substituiertes Alkylthio-Cycloalkyl umfasst; und
für X5 und für X7 einzeln und unabhängig voneinander R3 ein Radikal ist, wobei das Radikal eine aliphatische oder aromatische Gruppe enthält und bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, Cycloalkylalkyl, substituiertes Cycloalkylalkyl, Heterocyclylalkyl, substituiertes Heterocyclylalkyl, Alkyloxy-Alkyl, substituiertes Alkyloxy-Alkyl, Alkyloxy-Cycloalkyl, substituiertes Alkyloxy-Cycloalkyl, Alkyloxy-Heterocyclyl, substituiertes Alkyloxy- Heterocyclyl, Alkyloxy-Aryl, substituiertes Alkyloxy-Aryl, Alkyloxy-Heteroaryl, substituiertes Alkyloxy-Heteroaryl, Alkylthio-Alkyl, substituiertes Alkylthio-Alkyl, Alkylthio-Cycloalkyl und substituiertes
Figure imgf000121_0001
umfasst.
5 . Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass unter Beteiligung von R3 und R4 ein Ring ausgebildet ist .
6. Verbindung nach Anspruch 4 oder 5 , dadurch gekennzeichnet, dass für X2 und für X6 einzeln und unabhängig voneinander R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, 1,1 -Diphenylmethyl, substituiertes 1,1- Diphenylmethyl, Naphthylmethyl, substituiertes Naphthylmethyl, Thienylmethyl, substituiertes Thienylmethyl, Benzothienylmethyl, substituiertes Benzothienylmethyl, Imidazolylmethyl, substituiertes Imidazolylmethyl, Indolylmethyl und substituiertes Indolylmethyl umfasst.
7 . Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 6 , dadurch gekennzeichnet, dass für X5 und für X7 einzeln und unabhängig voneinander R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die C3-C5- Alkyl, substituiertes C3-C5-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, substituiertes C5-C7-Cycloalkyl, C5-C7- Cycloalkylmefhyl, substituiertes C5-C7-Cycloalkylmethyl, Cycloalkylethyl, substituiertes Cycloalkylethyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Thienylmethyl, Propenyl, Propinyl, Methylthioethyl, Imidazolylmethyl, substituiertes Imidazolylmethyl, Indolylmethyl und substituiertes indolylmethyl umfasst.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 , dadurch gekennzeichnet, dass XI ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Benzoyl, Fluormethylcarbonyl, Difluormethylcarbonyl, Phenyl, Oxycarbonyl, Methyl-oxycarbonyl, Phenyl-aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Phenyl-sulfonyl, 2,6-Dioxo-hexahydro- pyrimidine-4-carbonyl und Methyl-sulfonyl umfasst.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei
X2 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor-Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2- Chloφhenylalanin, 3-Chloφhenylalanin, 4-Chlθφhenylalanin, 1-Naphtylalanin, 2- Thienylalanin, 3 -Thienylalanin, 3,3-Diphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin und jeweilige Derivate davon umfasst;
oder X2 und XI sind zusammengenommen PI1CΗ2CH2CO- oder PhCH2-;
X6 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, 1-Naphtylalanin, Benzothienylalanin, 2- Aminoindan-2-carbonsäure, 2-Thienylalanin, 3 -Thienylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor- Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2-Chloφhenylalanin, 3-Chloφhenylalanin, 4- Chloφhenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst;
X5 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die D- Cyclohexylalanin, D-Cyclohexylglycin, D-Homo-Cyclohexylalanin, D-Homoleucin, D- Cystein(fBu), D-Cystein(iPr), Octahydroindol-2-carbonsäure, 2-Mefhyl-D-Phenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst; und
X7 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Norvalin, Norleucin, Homo-Leucin, Leucin, Isoleucin, Valin, Cystein, Cystein(Me), Cystein(Et), Cystein(Pr), Methiomn, Aliylglycin, Propargylglycin, Cyclohexylglycin, Cyclohexylalanin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin, 1-Naphtylalanin, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei XI und/oder X4 eine oder mehrere die Wasserlöslichkeit verbessernde Gruppen aufweisen, wobei die die Wasserlöslichkeit verbessernde Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, die Hydroxy, Keto, Carboxamido, Ether, Harnstoff, Carbamat, Amino, substituiertes Amino, Guanidino, Pyridyl und Carboxyl umfasst.
11. Verbindung, bevorzugterweise ein C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der Struktur
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-! (i)
, wobei X1-X3 und X5-X7 definiert sind, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 und wobei
X4 eine zyklische oder eine nichtzyklische Aminosäure ist, wobei die zyklische Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, die Prolin, Pipecolinsäure, Azetidin-2-carbonsäure, Tettahydroisochinolin-3-carbonsäure, Tettahydroisochinolin- 1 -carbonsäure, Octahydroindol-2- carbonsäure, l-Aza-bicyclo-[3.3.0]-octan-2-carbonsäure, 4-Phenyl-pynolidin-2-carbonsäure, cis- Hyp und ttans-Hyp umfasst, und die nichtzyklische Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe, die Ser, Gin, Asn, CysCO2CH2CH2CONH2), Arg, Hyp(COCH2θCH2CH2OCH2CH2θCH3), HypCCONH-CH2CH(OH)-CH2OH) und jeweilige Derivate davon und jeweilige Analoga davon umfasst; und
die Verbindungslinien — in Formel l) chemische Bindungen bezeichnen, wobei die chemische Bindung einzeln und unabhängig bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt ist, die kovalente Bindungen, ionische Bindungen und koordinative Bindungen umfasst, wobei bevorzugterweise die Bindung eine chemische Bindung ist und noch bevorzugtererweise die chemische Bindung eine solche Bindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Amid-Bindungen, Disulfid- Bindungen, Ether-Bindungen, Thioether-Bindungen, Oxim-Bindungen und Aminotriazin- Bindungen umfasst.
12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die durch X4 dargestellte Aminosäure bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe, die Prolin, Pipecolinsäure, Azetidin-2- carbonsäure, Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, Tetrahydroisochinolin- 1 -carbonsäure, Octahydroindol-2-carbonsäure, l-Aza-bicyclo-[3.3.0]-octan-2-carbonsäure, 4-Phenyl-pynoιidin- 2-carbonsäure, Hyp, Ser, Gin, Asn, CysCO CH2CH2CONH2) und Arg umfasst.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 12, wobei
X2 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor-Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2- Chloφhenylalanin, 3-Chloφhenylalanin, 4-Chloφhenylalanin, 1-Naphtylalanin, 2- Thienylalanin, 3 -Thienylalanin, 3,3-Diphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin und jeweilige Derivate davon umfasst;
oder X2 und XI sind zusammengenommen PhCH2CH2CO- oder PhCH2-;
X6 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, 1-Naphtylalanin, Benzothienylalanin, 2- Aminoindan-2-carbonsäure, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor- Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2-Chloφhenylalanin, 3-Chlθφhenylalanin, 4- Chloφhenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst;
X5 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die D- Cyclohexylalanin, D-Cyclohexylglycin, D-Homo-Cyclohexylalanin, D-Homoleucin, D- Cystein(tBu), D-Cystein(iPr), Octahydroindol-2-carbonsäure, 2-Methyl-D-Phenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst; und
X7 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Norvalin, Norleucin, Homo-Leucin, Leucin, Isoleucin, Valin, Cystein, Cystein(Me), Cystein(Et), Cystein(Pr), Methionin, Allylglycin, Propargylglycin, Cyclohexylglycin, Cyclohexylalanin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin, 1-Naphtylalanin, 2-Thienylalanin, 3 -Thienylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst.
14 . Verbindung, bevorzugterweise ein C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der Struktur
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7— ι (i)
, wobei XI -X2 und X4-X7 definiert sind, wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 und wobei
X3 folgende Struktur aufweist
R1— X— R2 I R3 Y (IV),
worin
X C(R4) oder N ist,
Rl optional vorhanden ist und wenn Rl vorhanden ist, Rlein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >N-R1B, >C(R1B)(R1D) und >O umfasst, wobei RIB und RID einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylakyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst; R2 optional vorhanden ist und wenn R2 vorhanden ist, R2 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >C=O, >C=S, >SO2, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF und >CF2 umfasst;
R4 ein Radikal ist, wobei das Radikal ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, F, CF3, Alkyl und substituiertes Alkyl umfasst; die Bindung von Struktur (IN) an die Molekülbestandteile X2 und X4 bevorzugt über Rl und R2 erfolgt;
R3 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Cycloalkylalkyl, substituiertes Cycloalkylalkyl, Heterocyclylalkyl, substituiertes Heterocyclylalkyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroarylalkyl und substituiertes Heteroarylalkyl umfasst.
Y optional vorhanden ist und wenn Y vorhanden ist, Y ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die -Ν(YB)-, -O-, -S-, -S-S-, -CO-, -C=N-O-, -CO-N(YB)- und
Figure imgf000126_0001
umfasst, wobei YB, YBl und YB2 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylakyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst.
15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl und
Figure imgf000127_0001
umfasst;
Y optional vorhanden ist und wenn Y vorhanden ist, Y ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die — N(YB)-, -O-, -S- und -S-S- umfasst, und YB bevorzugterweise wie in Anspruch 14 definiert ist.
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 14 bis 15, wobei
X2 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor-Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2- Chloφhenylalanin, 3-Chloφhenylalanin, 4-Chlθφhenylalanin, 1-Naphtylalanin, 2- Thienylalanin, 3 -Thienylalanin, 3,3-Diρhenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin und jeweilige Derivate davon umfasst;
oder X2 und XI sind zusammengenommen PhCH2CH2CO- oder PhCH2-;
X6 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, 1-Naphtylalanin, Benzothienylalanin, 2- Aminoindan-2-carbonsäure, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor- Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2-Chlθφhenylalanin, 3-Chloφhenylalanin, 4- Chloφhenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst;
X5 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die D- Cyclohexylalanin, D-Cyclohexylglycin, D-Homo-Cyclohexylalanin, D-Homoleucin, D- Cystein(tBu), D-Cystein(iPr), Octahydroindol-2-carbonsäure, 2-Methyl-D-Phenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst; und
X7 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Norvalin, Norleucin, Homo-Leucin, Leucin, Isoleucin, Valin, Cystein, Cystein(Me), Cystein(Et), Cystein(Pr), Methionin, AUylglycin, Propargylglycin, Cyclohexylglycin, Cyclohexylalanin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin, 1-Naphtylalanin, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst.
17. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X3 ein Aminosäurederivat einer Ammosäure ist, wobei die Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, die alpha-amino-Glycin, alpha-beta-Diaminopropionsäure (Dap), alpha-gamma- diaminobuttersäure (Dab), Ornithin, Lysin, Homolysin, Phe(4-NH2), 2-amino-3-(4- piperidinyI)propionsäure und 2-amino-3-(3-piperidinyl)propionsäure umfasst, und die Aminosäure an der Seitenkette derivatisiert ist.
18. Verbindung, bevorzugterweise ein C5a-Rezeptor-Antagonist, bevorzugtererweise nach einem der vorangehenden Ansprüche, mit folgender Struktur:
Figure imgf000128_0001
, wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, NH2, NHAlkyl, NAlkyl2, NHAcyl und OH umfaßt,
B ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2CAryl), CHCAryl)2, CH2(Heteroaryl), substituiertes CH2(Aryl), Aryl, substituiertes Aryl und Heteroaryl umfaßt, Cl und C2 einzeln und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl und substituiertes Alkyl umfaßt, wobei optional zwischen Cl und C2 eine Bindung ausgebildet sein kann,
D ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Cycloalkyl, CH2(Cycloalkyl), CH2CH2(Cycloalkyl), CH2Ph(2-Me) und CH2-S-Alkyl umfaßt,
E ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2(Aryl), substituiertes CH2(Aryl) und CH2(Heteroaryl) umfaßt,
F ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, CH2-S-Alkyl, CH2CH2-S-Me, CH2CH=CH2, CH- CCH, Cyclohexyl, CH2Cyclohexyl, CH2Ph, CH2Naphtyl, CH2Thienyl umfaßt,
ZI ausgewählt ist aus der Gruppe, die (CH2)nNH mit n = 1, 2, 3, 4, (CH2)3O, (CH2)2O, (CH2)4, (CH2)3, CH2Ph(4-NH) und CH2(4-Piperidinyl) umfasst, und
Z3 optional vorhanden ist, und wenn Z3 vorhanden ist, dann ausgewählt ist aus der Gruppe, die CO und CH2 umfaßt.
19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass
A ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, NH2, NHEt, NHAc, OH umfaßt,
B ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2Ph, CH2Ph(4-F), CH(Ph)2, CH2Thienyl, CH2Naphtyl, Phenyl, Ph(4-F) und Thienyl umfaßt,
Cl ausgewählt ist aus der Gruppe, die H und Methyl umfaßt, C2 ausgewählt ist aus der Gruppe, die Methyl und CH2OH umfaßt, oder wenn Cl und C2 durch eine Bindung verbunden sind, die sich daraus ergebende Struktur aus der Gruppe ausgewählt ist, die -(CH2)2-, -(CH2)3-, - (CH2)4- und -CH2CH(OH)CH2- umfasst.
D ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2CH2iPr, CH2iPr, Cyclohexyl, CH2Cyclohexyl, CH2CH2Cyclohexyl, CH2Ph(2-Me), CH2-S-fßu und CH2-S-iPr umfaßt, E ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2Ph, CH2Ph(2-Cl), CH2Ph(3-Cl), CH2Ph(4-Cl), CH2Ph(2-F), CH2Ph(3-F), CH2Ph(4-F), CH2Indolyl, CH2Thienyl, CH2Benzothienyl und CH2Naphtyl umfaßt,
F ausgewählt ist aus der Gruppe, die (CH2)3CH3, (CH2)2CH3, (CH2)2-iPr, CH2-iPr, iPr, CH2- S-Et, CH2CH2-S-Me, CH2CH=CH2, CH2-CCH und Cyclohexyl umfaßt,
ZI ausgewählt ist aus der Gruppe, die (CH2)nNH mit n=l, 2, 3, 4, (CH2)3O, CH2Ph(4-NH) und CH2(4-Piρeridinyl) umfasst, und
Z3 optional vorhanden ist, und wenn Z3 vorhanden ist, dann ausgewählt ist aus der Gruppe, die CO und CH2 umfaßt.
20 . Verbindung, bevorzugterweise ein C5a-Rezeptor-Antagonist, wobei die Verbindung
die folgende Struktur aufweist:
Figure imgf000130_0001
wobei dl, d2, d3 und d4 die Abstände von A, B, C und D in wenigstens einem energetisch zugänglichen Konformer der Verbindung bezeichnen und die folgenden Werte aufweisen:
dl = 5.1 ± 1.0 Ä d2 = 11.5 ± 1.0 Ä d3 = 10.0 ± 1.5 Ä d4 = 6.9 ± 1.5 Ä
A und C einzeln und unabhängig voneinander ein hydrophobes Radikal sind, wobei das hydrophobe Radikal ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl umfasst;
B und D einzeln und unabhängig voneinander ein aromatisches oder heteroaromatisches Radikal sind, wobei bevorzugterweise das aromatische Radikal Aryl ist, und bevorzugterweise das heteroaromatische Radikal Heteroaryl ist.
21. Verbindung nach Anspruch 20 , wobei A und C einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die C3-C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Methylthioethyl, Methylthio-tert-butyl, Indolyl, Phenyl, Naphtyl, Thienyl, Propenyl, Propinyl, Hydroxyphenyl, lhdolyl und Imidazolyl umfasst;
B ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Benzothienyl, Hydroxyphenyl, Indolyl, und Imidazolyl umfasst; und
D ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Furanyl, Hydroxyphenyl, lhdolyl und Imidazolyl umfasst.
22. Verbindung, bevorzugterweise ein C5a-Rezeptor-Antagonist,
mit folgender Struktur:
Figure imgf000132_0001
wobei
A, B, C und D die C-alpha-Atome in Aminosäuren, Aminosäure-Analoga oder Aminosäure- Derivaten bezeichnen,
dl, d2, d3 und d4 die Abstände zwischen A, B, C und D in wenigstens einem energetisch zugänglichen Konformer der Verbindung bezeichnen und die folgenden Werte aufweisen:
dl = 3,9 ± 0,5 Ä
d2 = 3,9 ± 0,5 Ä
d3 = 9,0 ± 1,5 Ä
d4 = 9,0 ± 1,5 Ä;
wobei die Aminosäuren, deren alpha-Atome durch A und C dargestellt sind, einzeln und unabhängig voneinander eine hydrophobe Aminosäure-Seitenkette aufweisen , die eine Alkyl-, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Methylthio-tert-butyl-Gruppe umfasst.
wobei die Aminosäuren, deren alpha-Atome durch B und D dargestellt sind, einzeln und unabhängig voneinander eine aromatische oder heteroaromatische Airdnosäure-Seitenkette aufweisen, die eine Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl-Gruppe umfasst.
23. Verbindung nach Anspruch 22 , wobei wobei die Aminosäure, dessen alpha-Atom durch A dargestellt ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, die C3-C6-Alkyl, Methylthioethyl, Propenyl, Propinyl, R5, Methyl-R5 und Ethyl-R5 umfasst, wobei R5 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die C5-C7-Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Hydroxyphenyl, Indolyl, Imidazolyl, Naphtyl und Thienyl umfasst; wobei die Aminosäure, dessen alpha-Atom durch B dargestellt ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5, Methyl-R5 und Ethyl-R5 umfasst, wobei R5 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphtyl, Thienyl, Benzothienyl, Hydroxyphenyl, lhdolyl und Imidazolyl umfasst; wobei die Aminosäure, dessen alpha-Atom durch C dargestellt ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, die C3-C6-Alkyl, R5, Methyl-R5 und Ethyl-R5 umfasst, wobei R5 ein Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die C5-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 1-Methyl-Phenyl, 2-Methyl- Phenyl, 3-Mefhyl-Phenyl und S-tBu umfasst; und
wobei die Aminosäure, dessen alpha-Atom durch D dargestellt ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5, Methyl-R5 und Ethyl-R5 umfasst, wobei R5 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, Furanyl, Hydroxyphenyl, Indolyl und Imidazolyl umfasst.
24. Verbindung, bevorzugterweise ein C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der folgenden Struktur: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (ii)
, wobei
XI ein Radikal mit einer Masse von etwa 1-300 ist und wobei XI bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5-, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO -, R5-N(R6)-SO2-, R5- N(R6)-, R5-N(R6)-CS-, R5-N(R6)-C(NH)-, R5-CS-, R5-P(O)OH-, R5-B(OH)-, R5-CH=N-O- CH2-CO- umfasst, wobei R5 und R6 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, F, Hydroxy, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Acyl, substituiertes Acyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, substituiertes Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl und substituiertes Aryloxyalkyl umfasst,
X2 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Phenylalanin-Einheit mimikt,
X3 und X4 einzeln und unabhängig voneinander ein Spacer ist, wobei der Spacer bevorzugterweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die Aminosäuren, Aminosäure-Analoga und Anrinosäure-Derivate umfasst,
X5 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Cyclohexylalanin- oder Homoleucin-Einheit mimikt,
X6 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Tryptophan-Einheit mimikt,
X7 ein Radikal ist, das die biologischen Bindungseigenschaften einer Norleucin- oder Phenylalanin-Einheit mimikt,
X8 ein Radikal ist, wobei das Radikal optional in Struktur U enthalten ist und wenn es enthalten ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, NH2, OH, NH-OH, NH-OAlkyl, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Hydrazino, substituiertes Hydrazino, Aminooxy, substituiertes Aminooxy, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aminosäure, Aminosäurederivat und Aminosäureanalogon umfasst;
die Verbindungslinien - in Formel (II) chemische Bindungen bezeichnen, wobei die chemische Bindung einzeln und unabhängig bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt ist, die kovalente Bindungen, ionische Bindungen und koordinative Bindungen umfasst, wobei bevorzugterweise die Bindung eine chemische Bindung ist und noch bevorzugtererweise die chemische Bindung eine solche Bindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Amid-Bindungen, Disulfid- Bindungen, Ether-Bindungen, Thioether-Bindungen, Oxim-Bindungen und Aminotriazin- Bindungen umfasst.
25. Verbindung nach Anspruch 24, wobei
XI ein Radikal mit einer Masse von etwa 1-300 ist, wobei das Radikal bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die R5, R5-CO-, R5-N(R6)-CO-, R5-O-CO-, R5-SO2-, R5- N(R6)-C(NH)-, umfasst, wobei bevorzugtererweise R5 und R6 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl und substituiertes Aryl enthält;
X2 und X6 jeweils und unabhängig voneinander eine aromatische Aminosäure, ein Derivat oder ein Analogon davon ist;
X5 und X7 einzeln und unabhängig voneinander eine hydrophobe Aminosäure, ein Derivat oder ein Analogon davon sind.
26. Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 25 , wobei X2, X5, X6 und X7 einzeln und unabhängig voneinander die folgende Struktur aufweisen:
R1— X— R2 I R3 (ILT),
wonn
X C(R4) oder N ist,
Rl optional vorhanden ist und wenn Rl vorhanden ist,ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >N-R1B, >C(R1B)(R1D) und >O umfasst, wobei RIB und RID einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst;
R2 optional vorhanden ist und wenn R2 vorhanden ist, R2 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >C=O, >C=S, >SO2, >S=O, >C=NH, >C=N-CN, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF und >CF2 umfasst;
R4 ein Radikal ist, wobei das Radikal ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, F, CH3, CF3, Alkyl und substituiertes Alkyl umfasst;
und die Bindung von Struktur (111) an die Molekülbestandteile XI und X3, X4 und X6, X5 und X7, und X6 und X8 bevorzugt über Rl und R2 erfolgt;
für X2 und für X6 einzeln und unabhängig voneinander R3 ein Radikal ist, wobei das Radikal eine aromatische Gruppe enthält und ausgewählt ist aus der Gruppe, die Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, Alkyloxy-Alkyl, substituiertes Alkyloxy-Alkyl, Alkyloxy- Cycloalkyl, substituiertes Alkyloxy-Cycloalkyl, Alkyloxy-Heterocyclyl, substituiertes Alkyloxy- Heterocyclyl, Alkyloxy-Aryl, substituiertes Alkyloxy-Aryl, Alkyloxy-Heteroaryl, substituiertes Alkyloxy-Heteroaryl, Alkylthio-Alkyl, substituiertes Alkyllmo-Alkyl, Alkylthio-Cycloalkyl und substituiertes Alkylthio-Cycloalkyl umfasst; und
für X5 und für X7 einzeln und unabhängig voneinander R3 ein Radikal ist, wobei das Radikal eine aliphatische oder aromatische Gruppe enthält und bevorzugterweise ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, Cycloalkylalkyl, substituiertes Cycloalkylalkyl, Heterocyclylalkyl, substituiertes Heterocyclylalkyl, Alkyloxy-Alkyl, substituiertes Alkyloxy-Alkyl, Alkyloxy-Cycloalkyl, substituiertes Alkyloxy-Cycloalkyl, Alkyloxy-Heterocyclyl, substituiertes Alkyloxy- Heterocyclyl, Alkyloxy-Aryl, substituiertes Alkyloxy-Aryl, Alkyloxy-Heteroaryl, substituiertes Alkyloxy-Heteroaryl, Alkylthio-Alkyl, substituiertes Alkylthio-Alkyl, Alkylthio-Cycloalkyl und substituiertes Alkylthio-Cycloalkyl umfasst.
27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass unter Beteiligung von R3 und R4 ein Ring ausgebildet wird.
28. Verbindung nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass für X2 und für X6 einzeln und unabhängig voneinander R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, 1,1 -Diphenylmethyl, substituiertes 1,1- Diphenylmethyl, Naphthylmefhyl, substituiertes Naphthylmefhyl, Thienylmethyl, substituiertes Thienylmethyl, Benzothienylmethyl, substituiertes Benzothienylmethyl, Imidazolylmethyl, substituiertes Imidazolylmethyl, Indolylmethyl und substituiertes lhdolylmethyl umfasst.
29. Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 28, insbesondere nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass für X5 und für X7 einzeln und unabhängig voneinander R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die C3-C5-Alkyl, substituiertes C3-C5-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, substituiertes C5-C7-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkylmethyl, substituiertes C5-C7-Cycloalkylmethyl, Cycloalkylethyl, substituiertes Cycloalkylethyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Thienylmethyl, Propenyl, Propinyl, Methylthioethyl, Imidazolylmethyl, substituiertes Imidazolylmethyl, Indolylmethyl und substituiertes Indolylmethyl umfasst.
30. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, insbesondere nach einem der Ansprüche 24 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass X8 ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, ORl und NR1R2 umfasst, wobei Rl und R2 einzeln und unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Arylalkyl umfasst.
31. Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass XI ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Benzoyl, Fluormethylcarbonyl, Difluormethylcarbonyl, Phenyl, Oxycarbonyl, Methyl-oxycarbonyl, Phenyl-aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Phenyl-sulfonyl, 2,6-Dioxo-hexahydro- pyrimidine-4-carbonyl und Mefhyl-sulfonyl umfasst.
32. Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 31 , wobei XI und/oder X4 eine oder mehrere die Wasserlöslichkeit verbessernde Gruppen aufweisen, wobei die die Wasserlöslichkeit verbessernde Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, die Hydroxy, Keto, Carboxamido, Ether, Harnstoff, Carbamat, Amino, substituiertes Amino, Guanidino, Pyridyl und Carboxyl umfasst.
33. Verbindung, bevorzugterweise ein C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der Struktur
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (ii)
, wobei X1-X3 und X5-X8 definiert sind, wie in einem der Ansprüche 24 bis 32 und wobei
X4 eine zyklische oder eine nichtzyklische Aminosäure ist, wobei die zyklische Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, die Prolin, Pipecolinsäure, Azetidin-2-carbonsäure, Tettahydroisochinolin-3-carbonsäure, Tettahydroisochinolin-1 -carbonsäure, Octahydroindol-2- carbonsäure, l-Aza-bicyclo-[3.3.0]-octan-2-carbonsäure, 4-Phenyl-pynolidin-2-carbonsäure, cis- Hyp und ttans-Hyp umfasst und die nichtzyklische Aminosäure ausgewählt aus der Gruppe, die Ser, Gin, Asn, Cys(O2CH2CH2CONH2), Arg, Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3), Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH) und jeweilige Derivate davon und jeweilige Analoga davon umfasst; und
die Verbindungslinien - in Formel (L) chemische Bindungen bezeichnen, wobei die chemische Bindung einzeln und unabhängig bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt ist, die kovalente Bindungen, ionische Bindungen und koordinative Bindungen umfasst, wobei bevorzugterweise die Bindung eine chemische Bindung ist und noch bevorzugtererweise die chemische Bindung eine solche Bindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Amid-Bindungen, Disulfid- Bindungen, Ether-Bindungen, Thioether-Bindungen, Oxim-Bindungen und Aminotriazin- Bindungen umfasst.
34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass die durch X4 dargestellte Aminosäure bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe, die Prolin, Pipecolinsäure, Azetidin-2- carbonsäure, Tettahydroisochinolin-3-carbonsäure, Tettahydroisochinolin-1 -carbonsäure, Octahydroindol-2-carbonsäure, l-Aza-bicyclo-[3.3.0]-octan-2-carbonsäure, 4-Phenyl-pynolidin- 2-carbonsäure, Hyp, Ser, Gin, Asn, Cys(O2CH2CH2CONH2) und Arg umfasst.
35. Verbindung, bevorzugterweise ein C5a-Rezeptor-Antagonist, mit der Struktur X1 --X2--X3--X4--X5--X6--X7--X8
, wobei XI -X2 und X4-X8 definiert sind wie in einem der Ansprüche 24 bis 34 und wobei
X3 folgende Struktur aufweist: R1— X— R2 I R3 Y (IN),
worin
X C(R4) oder Ν ist,
Rl optional vorhanden ist und wenn Rl vorhanden ist, Rl ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >Ν-R1B, >C(R1B)(R1D) und >O umfasst, wobei RIB und RID unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylakyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst;
R2 optional vorhanden ist und wenn R2 vorhanden ist, R2 ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die >C=O, >C=S, >SO2, >PO(OH), >B(OH), >CH2, >CH2CO, >CHF und >CF2 umfasst;
R4 ein Radikal ist, wobei das Radikal ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, F, CF3, Alkyl und substituiertes Alkyl umfasst;
die Bindung von Struktur (IV) an die Molekülbestandteile X2 und X4 bevorzugt über Rl und R2 erfolgt; R3 ein Radikal ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, substituiertes Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, substituiertes Heterocyclylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, substituiertes Heteroarylalkyl, Acyl, substituiertes Acyl, Alkoxyalkyl, substituiertes Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, substituiertes Aryloxyalkyl, Sulfhydrylalkyl, substituiertes Sulfhydrylalkyl, Hydroxyalkyl, substituiertes Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, substituiertes Carboxyalkyl, Carboxamidoalkyl, substituiertes Carboxamidoalkyl, Carboxyhydrazinoalkyl, Ureidoalkyl Aminoalkyl, substituiertes Aminoalkyl, Guanidinoalkyl und substituiertes Guanidinoalkyl umfasst.
Y optional vorhanden ist und wenn Y vorhanden ist, Y ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, -N(YBl)-CO-YB2, -N(YBl)-CO-N(YB2)(YB3), -N(YB1)-C(N-YB2)- N(YB3)(YB4), -N(YB1)(YB2), -N(YBl)-SO2-YB2, O-YB1, S-YB1, -CO-YB1, -CO- N(YB1)(YB2) und -C=N-O-YBl umfasst, wobei YBl, YB2, YB3 und YB4 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, CN, NO2, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylakyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkylalkyl und substituiertes Cycloalkylalkyl umfasst.
36 . Verbindung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 ein Radikal ist mit der Struktur
-(CH2)m-Y (VE) oder
-(CH ΠΓCÖHI-Y (vπn ist
, wobei
m 1, 2, 3 oder 4 ist; Y N(R3b)(R3c) oder -N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4) ist, wobei R3b, R3c, YBl, YB2, YB3 und YB4 einzeln und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, CN und Alkyl umfasst.
37. Verbindung nach Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ring zwischen jeweils zwei Molekülteilen der Verbindung ausgebildet ist, wobei die Molekülteile einzeln und unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die YBl, YB2, YB3 und YB 4 umfasst.
38. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring unter Beteiligung von YB2 und YB3 ausgebildet ist.
39. Verbindung nach einem der Ansprüche 35 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass Y -NH2
Figure imgf000141_0001
40. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 39, wobei
X2 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die Phenylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor-Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2- Chloφhenylalanin, 3-Chlθφhenylalanin, 4-CWθφhenylalanin, 1-Naphtylalanin, 2- Thienylalanin, 3 -Thienylalanin, 3,3-Diphenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin und jeweilige Derivate davon umfasst;
oder X2 und XI zusammengenommen PhCH2CH2CO- oder PhCH2- sind;
X6 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, 1-Naphtylalanin, Benzothienylalanin, 2- Aminoindan-2-carbonsäure, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin, 2-Fluor-Phenylalanin, 3-Fluor- Phenylalanin, 4-Fluor-Phenylalanin, 2-Chloφhenylalanin, 3-Chloφhenylalanin, 4- Chloφhenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst;
X5 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die D- Cyclohexylalanin, D-Cyclohexylglycin, D-Homo-Cyclohexylalanin, D-Homoleucin, D- Cystein(tBu), D-Cystein(iPr), Octahydroindol-2-carbonsäure, 2-Methyl-D-Phenylalanin und jeweilige Derivate davon umfasst; und
X7 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die Norvalin, Norleucin, Homo-Leucin, Leucin, Isoleucin, Valin, Cystein, Cystein(Me), Cystein(Et), Cystein(Pr), Methionin, AUylglycin, Propargylglycin, Cyclohexylglycin, Cyclohexylalanin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Histidin, 1-Naphtylalanin, 2-Thienylalanin, 3-Thienylalanin und jeweihge Derivate davon umfasst.
41. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X3 ein Aminosäurederivat einer Aminosäure ist, wobei die Aminosäure ausgewählt ist aus der Gruppe, die alpha-amino-Glycin, alpha-beta-Diaminopropionsäure (Dap), alpha-gamma- diaminobuttersäure (Dab), Ornithin, Lysin, Homolysin, Phe(4-NH2), 2-amino-3-(4- piperidinyl)propionsäure und 2-amino-3-(3-piperidinyl)propionsäure umfasst, und die Aminosäure an der Seitenkette derivatisiert ist.
42. Verbindung, bevorzugterweise ein C5a-Rezeptor-Antagonist, bevorzugtererweise nach einem der vorangehenden Ansprüche, mit folgender Struktur:
Figure imgf000142_0001
Cvi) ,
, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, NH2, NHAlkyl, NAlkyl2, NHAcyl, substituiertes NHAcyl und OH umfaßt,
B ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2(Aryl), CH(Aryl)2, CH2CHeteroaryl) und substituiertes CH2(Aryl) umfaßt,
Cl und C2 einzeln und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die Alkyl und substituiertes Alkyl umfaßt, wobei optional zwischen Cl und C2 eine Bindung ausgebildet sein kann,
D ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, Cycloalkyl, CH2CCycloalkyl), CH2CH2(Cycloalkyl), CH2PhC2-Me) und CH2-S-Alkyl umfaßt,
E ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2(Aryl), substituiertes CH2(Aryl) und CH2(Heteroaryl) umfaßt,
F ausgewählt ist aus der Gruppe, die Alkyl, CH2-S-Alkyl, CH2CH2-S-Me, CH2CH=CH2, CH- CCH, Cyclohexyl, CffiCyclohexyl, CH2Ph, CH2Naphtyl, CH2Thienyl umfaßt, und
Z2 -R3-Y- ist, wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, Alkyl, Arylalkyl umfaßt, und Y optional vorhanden ist, und wenn Y vorhanden ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, N(YB1)(YB2), N(YB1)C(N-YB2)-N(YB3)(YB4),
Figure imgf000143_0001
und
umfaßt, wobei YBl, YB2, YB3 und YB4 einzeln und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die H, CN und Alkyl umfasst und optional ein Ring unter Beteiligung von wenigstens zwei von YB 1 , YB2, YB3 und YB4 ausgebildet ist, und G ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, ORl und NR1R2 umfasst, wobei Rl und R2 einzeln und unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Arylalkyl umfasst.
43. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass
A ausgewählt ist aus der Gruppe, die H, NH2, NHEt, NHAc, OH umfaßt,
B ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2Ph, CH2Ph(4-F), CH(Ph)2, CH2Thienyl und CH2Naphtyl umfaßt,
Cl ausgewählt ist aus der Gruppe, die H und Methyl umfaßt, C2 ausgewählt ist aus der Gruppe, die Methyl und CH2OH umfaßt, oder wenn Cl und C2 durch eine Bindung verbunden sind, die sich daraus ergebende Struktur aus der Gruppe ausgewählt ist, die -(CH2)2-, -(CH2)3-, - (CH2)4- und -CH2CH(OH)CH2- umfasst.
D ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2CH2iPr, CH2iPr, Cyclohexyl, CH2Cyclohexyl, CH2CH2Cyclohexyl, CH2Ph(2-Me), CH2-S-tBu und CH2-S-iPr umfaßt,
E ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2Ph, CH2Ph(2-Cl), CH2Ph(3-Cl), CH2Ph(4-Cl), CH2Ph(2-F), CH2Ph(3-F), CH2Ph(4-F), CH2fndolyl, CH2Thienyl, CH2Benzothienyl und CH2Naphtyl umfaßt,
F ausgewählt ist aus der Gruppe, die (CH2)3CH3, (CH2)2CH3, (CH2)2-iPr, CH2-iPr, iPr, CH2- S-Et, CH2CH2-S-Me, CH2CH=CH2, CH2-CCH und Cyclohexyl umfaßt,
Z2 -R3-Y- ist, wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, die CH2, (CH2)2, (CH2)3, (CH2)4 und CH2-C6H4 umfaßt, und Y ausgewählt ist aus der Gruppe, die NH2, NHEt, N(Et)2,
NH-C(NH)-NH2 und
Figure imgf000144_0001
umfasst und
G ausgewählt ist aus der Grappe, die NH2, NHMe, OH, und H umfaßt.
44. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung eine der folgenden Verbindungen ist:
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
45. Pharmazeutische Formulierung umfassend mindestens eine Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüchen und zusätzlich ein pharmazeutisch akzeptables Trägermittel.
46. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikamentes.
47. Verwendung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament für die Prävention und oder Behandlung einer Erkrankung verwendet wird, bei der das Komplementsystem aktiviert ist und/oder bei der die Inhibierung des Komplementsystems eine Linderung der Symptome hervorruft.
48. Verwendung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament für die Prävention und/oder Behandlung einer Erkrankung verwendet wird, bei der die Inhibierung der Aktivierung des C5a Rezeptors allein und/oder in Kombination mit anderen Therapeutika eine Linderung der Symptome hervorruft.
49. Verwendung nach Anspruch 46, 47 oder 48, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit und oder die zu behandelnden Symptome ausgewählt sind aus der Gruppe Autoimmunerkrankungen, akute inflammatorischer Erkrankungen, Traumata, lokale Entzündungen, Schock und Verbrennungen.
50. Verwendung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend rheumatoide Arthritis, ankylose Spondylitis, Sarkoidose, systemischer Lupus erythematodes, multiple Sklerose, Psoriasis, septischer Schock, hämonhagischer Schock, SIRS (septic inflammatory response syndrom), MOF (Multiorganversagen), Asthma, Vaskulitis, Myokarditis, Dermatomyositis, entzündliche Darmerkrankungen (LBD: inflammatory bowel disease), Pemphigus, Myasthenia gravis, Glomerulonephritis, akute respiratorische Insuffizienz, Gehirnschlag, Herzinfarkt, Reperfusionsschaden, neurokognitive Dysfunktionen, Antiphospholipid-Syndrom, Verbrennungen, entzündliche Erkrankungen des Auges, lokale Manifestationen systemischer Erkrankungen, entzündliche Gefäßerkrankungen und akute Verletzungen des zentralen Nervensystems.
51. Verwendung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass die entzündliche Erkrankung des Auges aus der Grappe ausgewählt ist, die Uveitis, altersabhängige Makulardegenration, diabetische Retinopathie, diabetisches makulares Ödem, okularen Pemphigoid, Keratoconjunctivitis, Stevens-Johnson Syndrom und Graves Ophthahnophatie umfasst.
52. Verwendung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung eine lokale Manifestation systemischer Erkrankungen ist, wobei die systemische Erkrankung aus der Gruppe ausgewählt ist, die Rheuma, SLE und Typ I und Typ II Diabetis umfasst.
53. Verwendung nach Ansprach 52, dadurch gekennzeichnet, dass die Manifestationen ausgewählt sind aus der Grappe die Manifestationen am Auge, am odei im Gehirn, an den Gefäßen, am Herzen, an der Lunge, an den Nieren, an der Leber, des gasttointestinalen Traktes, der Milz, der Haut, am Knochensystem, am lyphatischen System und im Blut ausgewählt ist.
54. Verwendung nach Ansprach 50, dadurch gekennzeichnet, dass die entzündliche Gefäßerkrankung aus der Grappe ausgewählt ist, die Vaskulitis, vascular leakage und Artherosklerose umfasst.
55. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Prävention und/oder Unterstützung chirurgischer Eingriffe, bevoizugtererweise zur Herstellung eines Medikamentes zu diesem Zweck.
56. Verwendung nach einem der Ansprüche 46 bis 55, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zur Prävention undoder Unterstützung chirurgischer Eingriffe verwendet werden.
57. Verwendung nach einem der Ansprüche 46 bis 55, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zur Unterstützung und/oder zur Prävention und/oder Nachsorge eines chirurgischen Eingriffs verwendet werden, wobei der chirurgische Eingriff ausgewählt ist aus der Grappe, die CABG, PACT, PTA, MidCAB, OPCAB, Thrombolyse, Organtransplantation und Gefäßverschluss (clamping) umfasst.
58. Verwendung nach einem der Ansprüche 46 bis 55, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament für die thrombolytische Behandlung verwendet wird.
59. Verwendung nach einem der Ansprüche 46 bis 55, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament im Rahmen einer Dialyse-Behandlung, gegebenenfalls vor, während oder danach, verwendet wird.
60. Verwendung nach einem der Ansprüche 46 bis 55, dadurch gekennzeichnet, das Medikament zur Vorbeugung von Schädigungen eines ttansplantierten und/oder zu transplantierenden Organs verwendet wird.
61. Verwendung nach einem der Ansprüche 46 bis 55, dadurch gekennzeichnet, das Medikament zur Vorbeugung oder Behandlung von Organabstossungsreaktionen verwendet wird.
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