WO2005018601A1 - Wässrige phramateuziche lösung enthaltend oxymetazolin und/oder xylometazolin - Google Patents

Wässrige phramateuziche lösung enthaltend oxymetazolin und/oder xylometazolin Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a stable aqueous solution containing oxymetazoline and / or xylometazoline, a zinc salt and a buffering salt.
  • the aqueous solution is particularly suitable for local administration to the nose for mucosal swelling.
  • Oxymetazoline [6-tert-butyl-3- (4,5-dihydro-1-H-imidzol-2-ylmethyl) -2,4-dimethylphenol] and xylometazoline [2- (4-tert-butyl-2,6- dimethylbenzyl) -4,5-dihydro-1-H-imidazole] are vasoconstrictor acting imidazole ⁇ -sympathomimetics, which are preferably used locally for mucosal swelling in the nose. In particular, aqueous solutions are used.
  • oxymetazoline and xylometazoline are unstable.
  • hydrochloride salts oxymetazoline and xylometazoline are more stable in aqueous solution, but it also occurs in these storage, in particular at elevated temperature, to an undesirable hydrolytic degradation of the active ingredients, in particular by hydrolytic cleavage of Imidazolrings.
  • a nonaqueous solvent for example oils or organic solvents.
  • oils have a comparatively higher viscosity and a poorer wettability of hydrophilic surfaces, which precludes a nasal application of a fine distribution of the active substance contained on the nasal mucosa.
  • Organic solvents are usually not toxicologically harmless and / or cause irritation of the nasal mucosa.
  • non-aqueous formulations due to their viscosity or potential interactions with packaging and dosage systems, especially those made of plastics, are less suitable for developing drug solutions. This is especially true for plastic spray bottles, which are widely used in rhinology.
  • the hydrolytic degradation should be reduced due to cleavage of the imidazoline ring.
  • a stable aqueous solution containing oxymetazoline and / or xylometazoline can be obtained if it contains a zinc salt and a buffer salt in addition to the oxymetazoline and / or xylometazoline.
  • the present invention therefore provides an aqueous solution containing at least oxymetazoline and / or xylometazoline, a zinc salt and a buffering salt.
  • An aqueous solution according to the invention is when at least part of the solvent contained consists of water.
  • Solvent components may contain all solvents which are suitable for nasal application, in particular alcohols such. As ethanol, propanol, propanediol or glycerol.
  • the aqueous solution contains as solvent water or ethanol-water mixtures, more preferably the solvent consists of water.
  • oxymetazoline and / or xylometazoline is preferably in the form of one of its pharmaceutically acceptable salts such.
  • B. as hydrochloride or as nitrate.
  • Oxymetazoline and / or xylometazoline are each particularly preferably contained as the hydrochloride.
  • quantities of oxymetazoline or xylometazoline are included in the present patent application, these relate in each case to the corresponding hydrochloride salts.
  • Other salt forms of oxymetazoline or xylometazoline nitrate are used in an equimolar amount corresponding to the respective hydrochloride salt.
  • zinc salt all pharmaceutically acceptable zinc salts can be used according to the invention.
  • zinc chloride, zinc lactate, zinc sulfate, Zinkeitrat, zinc acetate, zinc histidine, Zinkorotat, zinc aspartate and / or zinc gluconate are included.
  • Zinc gluconate is particularly preferred as the zinc salt.
  • Buffer salts in the context of the present invention are the salts of weak acids with strong bases or weak bases with strong acids, which completely dissociate in aqueous solution and form a buffer system in the presence of the respective salt-forming acid or base.
  • Buffer salts which can be used according to the invention are, for example, alkali metal salts, in particular the sodium and / or potassium salts, of pharmaceutically usable weak organic or inorganic acids, such as.
  • acetic acid or Citric acid or boric acid Particular preference is given to sodium citrate as buffering salt.
  • the aqueous solution further contains a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • acid or base it is possible to include all pharmaceutically acceptable acids or bases which do not lead to any incompatibilities with the other constituents of the aqueous solution according to the invention.
  • the preferred acid is the respective acid forming the buffer salt, d. H. the acid form of the anion contained in the buffering salt, or as the base the base forming the buffering salt, d. H. the base form of the cation contained in the buffering salt.
  • the aqueous solution according to the invention in addition to the buffer salt sodium citrate citric acid, d. H. the acid form of citrate ions contained in the buffering salt as an anion, or NaOH, d. H. the base form of the sodium ion contained in the buffering salt as cation.
  • aqueous solution according to the invention can be applied for nasal administration in all dosage forms suitable for nasal administration, such as, for example, nose drops or nasal sprays, by means of suitable dosing devices, such as bottles with a dropping device or nasal spray pumps.
  • the aqueous solution has a pH of pH 4 to pH 7.5, preferably a pH of pH 5.0 to pH 7.2, more preferably a pH of about pH 6 , 0 on.
  • the exact adjustment of the pH can be effected by adding the acid or base corresponding to the buffer salt and / or by adding another physiologically acceptable acid or base.
  • the desired pH of a sodium citrate-containing solution by adding the acid form of the anion contained in the buffer salt, ie by the addition of citric acid or by Addition of the base form of the cation contained in the buffer salt, ie by addition of NaOH and / or by addition of another acid or base, in particular by addition of hydrochloric acid or sodium hydroxide, can be adjusted.
  • Isotonicity is present at an osmolality of about 280 mOsm. Adjustment of osmolality may be accomplished by varying the amounts of solutes present in the aqueous solution in addition to oxymetazoline and / or xylometazoline, i. H.
  • an isotonizing agent preferably a physiologically acceptable salt, such as sodium or potassium chloride, or a physiologically acceptable polyol, such as a sugar alcohol, in particular sorbitol or glycerol, in the Isotonization required concentration.
  • an isotonizing agent preferably a physiologically acceptable salt, such as sodium or potassium chloride, or a physiologically acceptable polyol, such as a sugar alcohol, in particular sorbitol or glycerol, in the Isotonization required concentration.
  • a physiologically acceptable salt such as sodium or potassium chloride
  • a physiologically acceptable polyol such as a sugar alcohol, in particular sorbitol or glycerol
  • the aqueous solution of the invention contains oxymetazoline and / or xylometazoline in a concentration of 0.005 wt .-% to 1.0 wt.%.
  • oxymetazoline and / or xylometazoline in a concentration of 0.01 wt .-% to 0.5 wt.%, Most preferably in a concentration of between 0.05 wt .-% to 0.1 wt .-% ,
  • the aqueous solution of the invention contains that the zinc salt in a proportion of 0.1 wt .-% to 10 wt .-%.
  • the zinc salt is preferably present in a proportion of 1.8-6.0% by weight.
  • the buffer salt is contained in an amount of 0.01% by weight to 3.0% by weight.
  • the buffer salt is preferably contained in a proportion of 0.2-1.5% by weight.
  • the aqueous solution according to the invention contains 0.005% by weight to 0.1% by weight of oxymetazoline hydrochloride or xylometazoline hydrochloride, 1% by weight to 10% by weight of zinc gluconate and 0.5% by weight to 5% by weight.
  • % Citrate and has a pH of about 6.
  • the aqueous solution contains only one of the active ingredients oxymetazoline and xylometazoline in the form of its hydrochloride salt.
  • Example 2 Water for injections is presented. The weighed substances are added in portions with stirring and dissolved. The finished solution is filtered through a 0.2 micron sterile filter 'and filled into the appropriate containers.
  • Example 2
  • the aqueous solution is prepared analogously to Example 1.
  • Citric acid 2.140 g
  • the aqueous solution is prepared analogously to Example 1.
  • Citric acid 8.480 g
  • Example 5 The aqueous solution is prepared analogously to Example 1.
  • Example 5 The aqueous solution is prepared analogously to Example 1.
  • the aqueous solution is prepared analogously to Example 1.
  • Citric acid 1 441 g
  • the aqueous solution is prepared analogously to Example 1,
  • the aqueous solution is prepared analogously to Example 1.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile wässrige Lösung enthaltend Oxymetazolin und/oder Xylometazolin, ein Zinksalz und ein Puffersalz. Die wässrige Lösung ist insbesondere zur lokalen Verabreichung in die Nase zur Schleimhautabschwellung geeignet.

Description

RIGE PHRAMAZEUTISCHE LÖSUNG ENTHALTEND OXYMETAZOLIN UND/ODER XYLOMETAZOLIN
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile wässrige Lösung enthaltend Oxymetazolin und/oder Xylometazolin, ein Zinksalz und ein Puffersalz. Die wässrige Lösung ist insbesondere zur lokalen Verabreichung in die Nase zur Schleimhautabschwellung geeignet.
Oxymetazolin [6-tert-Butyl-3-(4,5-dihydro-1 -H-imidzol-2- ylmethyl)-2,4- dimethylphenol] und Xylometazolin [2- (4-tert.Butyl-2,6-dimethylbenzyl)-4,5- dihydro-1-H-imidazol] sind vasokonstriktorisch wirkende Imidazol-α- Sympathomimetika, die vorzugsweise lokal zur Schleimhautabschwellung in der Nase eingesetzt werden. Zum Einsatz kommen dabei insbesondere wässrige Lösungen.
In wässriger Lösung sind Oxymetazolin und Xylometazolin instabil. In Form ihrer Hydrochlorid-Salze sind Oxymetazolin und Xylometazolin in wässriger Lösung zwar stabiler, doch kommt es auch bei diesen bei Lagerung, insbesondere bei erhöhter Temperatur, zu einem unerwünschten hydrolytischen Abbau der Wirkstoffe, insbesondere durch hydrolytische Spaltung des Imidazolrings. Es entstehen unerwünschte Abbauprodukte, die bei Verwendung der wässrigen Lösung als Arzneimittel mit der Gefahr schädliche Nebenwirkungen einhergehen können, und der Wirkstoffgehalt nimmt ab. Insgesamt ist die Haltbarkeit der wässrigen Lösung herabgesetzt.
Infolge hydrolytischer Spaltung des Imidazolinrings entstehen aus Oxymetazolin und Xylometazolin in wässriger Lösung insbesondere Λ/-(2- aminoethyl)-2-[4-(1 ,1-dimethylethyl)-3-hydroxy-2,6- dimethylphenyljacetamid bzw. Λ/-(2-aminoethyl)-2-[4-(1 ,1-dimethylethyl)- 2,6-dimethylphenyOacetamid. Diese Abbauprodukte sind auch im europäischen Arzneibuch 2003 in den diese Wirkstoffe betreffenden Monografien als Verunreinigungen aufgeführt.
Der hydrolytische Abbau von Oxymetazolin und Xylometazolin kann vermieden werden, wenn anstatt des wässrigen Lösungsmittels ein nicht- wässrige Lösungsmittel eingesetzt werden, beispielsweise Öle oder organischen Lösungsmittel. Öle weisen jedoch eine vergleichsweise höhere Viskosität sowie eine schlechtere Benetzbarkeit von hydrophilen Flächen auf, was bei nasaler Anwendung einer feinen Verteilung des enthaltenen Wirkstoffes auf der Nasenschleimhaut entgegensteht. Organische Lösungsmittel sind zumeist toxikologisch nicht unbedenklich und/oder führen zu Reizungen der Nasenschleimhaut. Auch erscheinen nicht-wässrige Formulierungen auf Grund ihrer Viskosität bzw. möglicher Wechselwirkungen mit Packmitteln und Dosierungssystemen, insbesondere solchen aus Kunststoffen, weniger gut geeignet zur Entwicklung von Wirkstofflösungen. Dies gilt besonders für Sprühflaschen aus Kunststoffen, die für Rhinologika breite Anwendung finden.
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine wässrige Lösung von Oxymetazolin und/oder Xylometazolin mit erhöhter Stabilität zur Verfügung zustellen. Insbesondere sollte der hydrolytische Abbau infolge Spaltung des Imidazolinrings vermindert sein.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass eine stabile wässrige Lösung mit Oxymetazolin und/oder Xylometazolin erhalten werden kann, wenn diese neben dem Oxymetazolin und/oder Xylometazolin ein Zinksaiz und ein Puffersalz enthält. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine wässrige Lösung mindestens enthaltend Oxymetazolin und/oder Xylometazolin, ein Zinksalz und ein Puffersalz.
Eine wässrige Lösung im Sinne der Erfindung liegt vor, wenn zumindest einen Teil des enthaltenen Lösungsmittels aus Wasser besteht. Als weitere Lösungsmittelbestandteile können alle Lösungsmittel enthalten sein, die für die nasalen Anwendung geeignet sind, insbesondere Alkohole wie z. B. Ethanol, Propanol, Propandiol oder Glycerol. Bevorzugt enthält die wässrige Lösung als Lösungsmittel Wasser oder Ethanol-Wasser- Gemische, besonders bevorzugt besteht das Lösungsmittel aus Wasser.
In der erfindungsgemäßen wässrigen Lösung ist Oxymetazolin und/oder Xylometazolin vorzugsweise in Form eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze wie z. B. als Hydrochlorid oder als Nitrat enthalten. Besonders bevorzugt sind Oxymetazolin und/oder Xylometazolin jeweils als Hydrochlorid enthalten. Soweit in der vorliegenden Patentanmeldung Mengenangaben von Oxymetazolin bzw. Xylometazolin enthalten sind, beziehen sich diese jeweils auf die entsprechenden Hydrochlorid-Salze. Andere Salzformen von Oxymetazolin-oder Xylometazolin-Nitrat werden in einer dem jeweiligen Hydrochlorid-Salz entsprechenden äquimolaren Menge eingesetzt.
Als Zinksalz sind erfindungsgemäß alle pharmazeutisch akzeptablen Zinksalze einsetzbar. Bevorzugt sind Zinkchlorid, Zinklactat, Zinksulfat, Zinkeitrat, Zinkacetat, Zinkhistidinat, Zinkorotat, Zinkaspartat und/oder Zinkgluconat enthalten. Besonders bevorzugt ist als Zinksalz Zinkgluconat enthalten.
Puffersalze im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die Salze schwacher Säuren mit starken Basen oder schwacher Basen mit starken Säuren, die in wässriger Lösung vollständig dissoziieren und in Gegenwart der jeweiligen, das Salz ausbildenden Säure bzw. Base ein Puffersystem ausbilden. Puffersalze, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind beispielsweise Alkali-Metall-Salze, insbesondere die Natrium- und/oder Kalium-Salze, von pharmazeutisch verwendbaren schwachen organischen oder anorganischen Säuren wie z. B. Essigsäure oder Citronensäure oder Borsäure. Besonders bevorzugt ist Natriumeitrat als Puffersalz enthalten.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die wässrige Lösung weiterhin eine pharmazeutisch akzeptable Säure oder Base. Als Säure oder Base können alle pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder Basen enthalten sein, die mit den anderen Bestandteilen der erfindungsgemäßen wässrigen Lösung zu keinen Unverträglichkeiten führen. Bevorzugt ist als Säure die jeweils das Puffersalz bildende Säure, d. h. die Säureform des im Puffersalz enthaltenen Anions, oder als Base die das Puffersalz bildende Base, d. h. die Basenform des im Puffersalz enthaltenen Kations, enthalten. Beispielsweise kann in der erfindungsgemäßen wässrigen Lösung neben dem Puffersalz Natriumeitrat Citronensäure, d. h. die Säureform der im Puffersalz als Anion enthaltenen Citrat-Ionen, oder NaOH, d. h. die Basenform der im Puffersalz als Kation enthaltenen Natrium-Ionen, enthalten sein.
Die erfindungsgemäße wässrige Lösung kann zur nasalen Anwendung in allen zur nasalen Verabreichung geeigneten Arzneiformen, wie zum Beispiel Nasentropfen oder Nasensprays, mittels hierzu geeigneter Dosierungsvorrichtungen wie Flaschen mit Tropfeinrichtung oder Nasenspray-Pumpen appliziert werden.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung weist die wässrige Lösung einen pH-Wert von pH 4 bis pH 7,5, vorzugsweise eine pH-Wert von pH 5,0 bis pH 7,2, besonders bevorzugt einen pH-Wert von ca. pH 6,0 auf. Die genaue Einstellung des pH-Werts kann dabei durch Zugabe der zum Puffersalz korrespondierenden Säure bzw. Base und/oder durch Zugabe einer anderen physiologisch verträglichen Säure bzw. Base erfolgen. Beispielsweise kann der gewünschte pH-Wert einer Natriumeitrat enthaltenden Lösung durch Zugabe der Säureform des im Puffersalz enthaltenen Anions, d. h. durch Zugabe von Citronensäure bzw. durch Zugabe der Basenform des im Puffersalz enthaltenen Kations, d. h. durch Zugabe von NaOH und/oder durch Zugabe einer anderen Säure bzw. Base, insbesondere durch Zugabe von Salzsäure oder Natronlauge, eingestellt werden.
Um die Verträglichkeit der wässrigen Lösung bei Anwendung auf der Nasenschleimhaut zu verbessern, ist es vorteilhaft diese als isotonische Lösung zu formulieren. Isotonizität liegt bei einer Osmolalität von ca.280 mOsm vor. Die Einstellung der Osmolalität kann durch Variation der Mengen der neben Oxymetazolin und/oder Xylometazolin in der wässrigen Lösung enthaltenen gelösten Stoffe, d. h. des Zinksalzes, Puffersalzes sowie der gegebenenfalls weiterhin enthaltenen Stoffe und/oder durch Zugabe eines Isotonisierungsmittels, bevorzugt einem physiologisch verträgliches Salz, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumchlorid, oder einem physiologisch verträglichen Polyol, wie beispielsweise einem Zuckeralkohol, insbesondere Sorbitol oder Glycerin, in der zur Isotonisierung erforderlichen Konzentration erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Einstellung der Osmolalität durch Auswahl der in der wässrigen Lösung ohnehin enthaltenden Mengen an gelösten Stoffen, sodass es nicht erforderlich ist, ein Isotonisierungsmittel zuzugeben.
Die erfindungsgemäße wässrige Lösung enthält Oxymetazolin und/oder Xylometazolin in einer Konzentration von 0,005 Gew.-% bis 1,0 Gew.%. Bevorzugt ist Oxymetazolin und/oder Xylometazolin in einer Konzentration von 0,01 Gew.-% bis 0,5 Gew.%, ganz besonders bevorzugt in einer Konzentration von zwischen 0,05 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% enthalten.
Die erfindungsgemäße wässrige Lösung enthält dass das Zinksalz in einem Mengenanteil von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-%. Bevorzugt ist das Zinksalz in einem Mengenanteil von 1 ,8 - 6,0 Gew.-% enthalten. Das Puffersalz ist einem Mengenanteil von 0,01 Gew.-% bis 3,0 Gew.-% enthalten. Bevorzugt ist das Puffersalz in einem Mengenanteil von 0,2 - 1 ,5 Gew.-% enthalten.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße wässrige Lösung 0,005 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% Oxymetazolinhydrochlorid oderXylometazolinhydrochlorid, 1 Gew.-% bis 10 Gew.-% Zinkgluconat und 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-% Citrat und weist einen pH-Wert von ca. 6 auf.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die wässrige Lösung nur einen der Wirkstoffe Oxymetazolin und Xylometazolin in Form seines Hydrochlorid-Salzes.
Die Beispiele, ohne darauf beschränkt zu sein, erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Oxymetazolinhydrochlorid 2,625 g
Zinkgluconat 300,00 g
NaOH, 1 Mol/Liter 51,20 ml
Natriumeitrat 41,440 g
Wasser für Injektionszwecke 4604,735 g pH-Wert 5,99
Osmolalität 280 mOsm/l
Herstellungsverfahren
Wasser für Injektionszwecke wird vorgelegt. Die abgewogenen Substanzen werden unter Rühren portionsweise zugegeben und gelöst. Die fertige Lösung wird über einen 0,2 μm Sterilfilter'filtriert und in die dafür vorgesehenen Behältnisse abgefüllt. Beispiel 2:
Oxymetazolinhydrochlorid 2,625 g
Zinkgluconat 200 g
NaOH 1 Mol/Liter 32 ml
Natriumeitrat 65,94 g
Wasser für Injektionszwecke 4699,435 g pH-Wert 6,00
Osmolalität 280 mOsm/l
Die Herstellung der wässrigen Lösung erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 3
Oxymetazolinhydrochlorid 2,625 g
Zinkgluconat 90,0 g
Citronensäure 2,140 g
Natriumeitrat 105,84 g
Wasser für Injektionszwecke 4799,395 g pH-Wert 6,00
Osmolalität 280 mOsm/l
Die Herstellung der wässrigen Lösung erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel ohne Zinksalz)
Oxymetazolinhydrochlorid 2,625 g
Citronensäure 8,480 g
Natriumeitrat 144,100 g
Wasser für Injektionszwecke 4844,795 g pH-Wert 5,99 '
Osmolalität 291 mOsm/l
Die Herstellung der wässrigen Lösung erfolgt analog Beispiel 1. Beispiel 5
Xylometazolinhydrochlorid 1 ,000 g
Zinkgluconat 60,00 g
NaOH, 1 Mol/Liter 10,24 ml
Natriumeitrat 8,288 g
Wasser für Injektionszwecke ' 954,0 g pH-Wert 6,0
Osmolalität 290 mOsm/l
Die Herstellung der wässrigen Lösung erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 6
Oxymetazolinhydrochlorid 0,500 g
Zinkgluconat 60,00 g
NaOH, 1 Mol/Liter 22,0 ml
Natriumeitrat 8,288 g
Wasser für Injektionszwecke 942,1 g pH-Wert 7,0
Osmolalität 302 mOsm/l
Die Herstellung der wässrigen Lösung erfolgt analog Beispiel 1. Beispiel 7
Oxymetazolinhydrochlorid 0,500 g
Zinkgluconat 60,00 g
Citronensäure 1 ,441 g
Natriumeitrat 8,288 g
Wasser für Injektionszwecke 963,7 g pH-Wert 5,0
Osmolalität 302 mOsm/l
Die Herstellung der wässrigen Lösung erfolgt analog Beispiel 1 ,
Beispiel 8
Oxymetazolinhydrochlorid 0,525 g
Zinkgluconat 60,00 g
Natriumacetat 9,935 g
Wasser für Injektionszwecke 959,5 g pH-Wert 6,0
Osmolalität 285 mOsm/l
Die Herstellung der wässrigen Lösung erfolgt analog Beispiel 1.
Die Stabilität der erfindungsgemäßen Formulierung wurde in einem - Stresstest geprüft. Hierzu wurden Behältnisse enthaltend die Lösungen gemäß Beispiel 1 sowie zu Vergleichszwecken Behältnisse enthaltend Lösung gemäß Beispiel 4 bei 30°C und 65% relativer Luftfeuchtigkeit (rF), rF sowie 40°C und 75% eingelagert. Vor Einlagerung sowie nach einer Lagerzeit von 52 Wochen bzw. 26 Wochen wurden sowohl für die Bestimmung des Gehaltes an Oxymetazolin als auch für die Bestimmung von deren Zersetzungsprodukten jeweils 2 Behältnisse entnommen und mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) untersucht. Die HPLC-Chromatographischen Untersuchungen erfolgte mit Pufferlösung pH 2,5 / Acetonitril 828/172 (VA/) als Eluenten. Säule: LiChrospher® 100 CN, Detektion bei 215 nm.
Die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchungen sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1 Stabilitätsdaten Oxymetazolin und Zink
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Die Ergebnisse zeigen deutlich dass die erfindungsgemäße Formulierung gegenüber der Vergleichslösung ohne Zink eine deutlich erhöhte Stabilität aufweist.

Claims

Patentansprüche
1. Wässrige pharmazeutische Lösung mindestens enthaltend Oxymetazolin und/oder Xylometazolin, ein Zinksalz und ein Puffersalz.
2. Wässrige pharmazeutische Lösung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff Oxymetazolin und/oder Xylometazolin in Form seines Hydrochlorid-Salzes enthalten ist/sind
3. Wässrige pharmazeutische Lösung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Zinksalz Zinkchlorid, Zinklactat, Zinksulfat, Zinkeitrat, Zinkacetat, Zinkhistidinat, Zinkorotat, Zinkaspartat und/oder Zinkgluconat, enthalten ist
4. Wässrige pharmazeutische Lösung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Zinksalz Zinkgluconat enthalten ist
5. Wässrige pharmazeutische Lösung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Puffersalz Natriumcitrat enthalten ist
6. Wässrige Lösung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass weiterhin eine oder mehrere Säure/n oder eine oder mehrere Base/n enthalten ist sind
7. Wässrige Lösung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure die jeweils das Puffersalz bildende Säure, d. h. die Säureform des im Puffersalz enthaltenen Anions, oder als Base die das Puffersalz bildende Base, d. h. die Basenform des im Puffersalz enthaltenen Kations, enthalten ist
8. Wässrige pharmazeutische Lösung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung ein pH- Wert von pH 4 bis pH 7,5 aufweist
9. Wässrige pharmazeutische Lösung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung ein pH-Wert von pH 5,0 bis pH 7,2, insbesondere einen pH-Wert von cirka pH 6,0, aufweist
10. Wässrige pharmazeutische Lösung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung einer Osmolalität von ca. 280 mOsm aufweist
11. Wässrige pharmazeutische Lösung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Oxymetazolin und/oder Xylometazolin in einer Konzentration von 0,005 Gew.-% bis 1 ,0 Gew.-% enthalten ist
12. wässrige pharmazeutische Lösung gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Oxymetazolin und/oder Xylometazolin in einer Konzentration von 0,01 Gew.-% bis 0,5 Gew.-%, insbesondere in -einer Konzentration von 0,05 Gew.-% bis 0,1 Gew.-%, enthalten ist
13. Wässrige pharmazeutische Lösung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Zinksalz in einer Konzentration von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% enthalten ist
14. Wässrige pharmazeutische Lösung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Puffersalz in einer Konzentration von 0,01 Gew.-% bis 3 Gew.-% enthalten ist
15. Wässrige pharmazeutische Lösung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass diese cirka 0,005 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% Oxymetazolin und/oder Xylometazolin, 1 Gew.- % bis 10 Gew.-% Zinkgluconat, sowie einen Citratpuffer mit einem pH- Wert von cirka 6,0 enthält
16. wässrige pharmazeutische Lösung gemäf einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass nur einer der Wirkstoffe Oxymetazolin und Xylometazolin in Form seines Hydrochlorid-Salzes enthalten ist
17. Verwendung der wässrigen pharmazeutischen Lösung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 zur lokalen Schleimhautabschwellung in der Nase
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PL04740995T PL1663141T3 (pl) 2003-08-13 2004-07-14 Wodny roztwór farmaceutyczny zawierający oksymetazolinę i/lub ksylometazolinę
US10/567,845 US20060222718A1 (en) 2003-08-13 2004-07-14 Aqueous pharmaceutical solution comprising oxymetazoline and/or xylometazoline
AU2004266443A AU2004266443A1 (en) 2003-08-13 2004-07-14 Aqueous pharmaceutical solution containing oxymetazoline and/or xylometazoline
JP2006522915A JP4750703B2 (ja) 2003-08-13 2004-07-14 オキシメタゾリン及び／又はキシロメタゾリンを含有する医薬水溶液
CA2535533A CA2535533C (en) 2003-08-13 2004-07-14 Aqueous pharmaceutical solution comprising oxymetazoline and/or xylometazoline
EP04740995A EP1663141B1 (de) 2003-08-13 2004-07-14 Wässrige pharmazeutische lösung enthaltend oxymetazolin und/oder xylometazolin
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202012002792U1 (de) 2011-12-30 2013-01-03 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Zusammensetzung für die nasale Applikation mit verbesserter Stabilität
WO2016102984A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Jadran - Galenski Laboratorij D.D. A nasal composition containing sea water as stability-improving excipient
DE102017117987A1 (de) 2017-07-31 2019-01-31 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Neue Zusammensetzung für die nasale Applikation
EP3653205A2 (de) * 2011-03-03 2020-05-20 Voom, LLC Oxymethazolin zur topischen ophthalmischen verabreichung und deren verwendungen
EP2214658B2 (de) † 2007-10-31 2021-08-04 Bitop AG Osmolythaltige zubereitung zur anwendung bei trockenen schleimhäuten

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005075735A (ja) * 2003-08-28 2005-03-24 Rohto Pharmaceut Co Ltd オキシメタゾリン含有組成物
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
CN101576539B (zh) * 2009-06-19 2012-05-23 广东省药品检验所 一种盐酸赛洛唑啉中杂质a的测定方法
US10598672B2 (en) 2014-02-18 2020-03-24 Cyrano Therapeutics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
CN109152754A (zh) * 2016-05-17 2019-01-04 拥护者生物技术有限公司 用于治疗/预防鼻充血的羧酸
CN107362141B (zh) * 2017-08-16 2018-06-05 深圳大佛药业股份有限公司 一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法
US20210244710A1 (en) * 2018-07-02 2021-08-12 Kangping Xiao Stable pharmaceutical formulations of oxymetazoline
US10814001B1 (en) * 2019-05-06 2020-10-27 Rvl Pharmaceuticals, Inc. Oxymetazoline compositions
JP7606530B2 (ja) 2020-03-24 2024-12-25 シラノ セラピューティクス， インコーポレイテッド コロナウイルス感染症による化学感覚機能障害の治療
EP4404916B1 (de) 2021-09-22 2025-08-06 JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d. Verbesserte pharmazeutische zusammensetzung zur nasalen anwendung, herstellung und verwendung davon
CN117982422B (zh) * 2024-04-03 2024-07-26 深圳大佛药业股份有限公司 一种用于治疗鼻炎的喷雾剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000078297A2 (de) * 1999-06-22 2000-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabile xylometazolin- und oxymetazolinlösung
WO2002024116A1 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Shahinian, Lee, Jr. Self-preserved nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478565A (en) * 1990-03-27 1995-12-26 Warner-Lambert Company Treatment of sinus headache
DE19549421C2 (de) * 1995-11-10 1999-11-18 Klosterfrau Mcm Vetrieb Gmbh Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden
DK1051155T3 (da) * 1998-01-30 2002-09-16 Novartis Consumer Health Sa Nasale opløsninger
JPH11302184A (ja) * 1998-04-21 1999-11-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd 点鼻用組成物
NL1011016C2 (nl) * 1999-01-13 2000-07-14 Dagra Pharma Bv Neusspray op basis van xylometazoline en kamille-extract.
RU2212235C1 (ru) * 2001-12-24 2003-09-20 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Капли назальные бризолин, обладающие сосудосуживающим, противовоспалительным и противоотечным действием

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000078297A2 (de) * 1999-06-22 2000-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabile xylometazolin- und oxymetazolinlösung
WO2002024116A1 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Shahinian, Lee, Jr. Self-preserved nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2214658B2 (de) † 2007-10-31 2021-08-04 Bitop AG Osmolythaltige zubereitung zur anwendung bei trockenen schleimhäuten
EP3653205A2 (de) * 2011-03-03 2020-05-20 Voom, LLC Oxymethazolin zur topischen ophthalmischen verabreichung und deren verwendungen
DE202012002792U1 (de) 2011-12-30 2013-01-03 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Zusammensetzung für die nasale Applikation mit verbesserter Stabilität
DE102012005452A1 (de) 2011-12-30 2013-07-04 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Zusammensetzung für die nasale Applikation mit verbesserter Stabilität
WO2013097911A1 (de) 2011-12-30 2013-07-04 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Zusammensetzung für die nasale applikation mit verbesserter stabilität
EP2818163A1 (de) 2011-12-30 2014-12-31 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH Zusammensetzung für die nasale Applikation mit verbesserter Stabilität
EA024618B1 (ru) * 2011-12-30 2016-10-31 Мария Клементине Мартин Клостерфрау Фертрибсгезелльшафт Мбх Композиция для назального применения с улучшенной стабильностью
EP4410369A2 (de) 2011-12-30 2024-08-07 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH Zusammensetzung für die nasale Applikation mit verbesserter Stabilität
EP4410369A3 (de) * 2011-12-30 2024-11-06 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mbH Zusammensetzung für die nasale Applikation mit verbesserter Stabilität
WO2016102984A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Jadran - Galenski Laboratorij D.D. A nasal composition containing sea water as stability-improving excipient
DE102017117987A1 (de) 2017-07-31 2019-01-31 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Neue Zusammensetzung für die nasale Applikation
WO2019025040A1 (de) 2017-07-31 2019-02-07 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Zusammensetzung für die nasale applikation

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