WO2005105122A1 - Ginkgo biloba extrakt und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

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WO2005105122A1
WO2005105122A1 PCT/EP2005/004631 EP2005004631W WO2005105122A1 WO 2005105122 A1 WO2005105122 A1 WO 2005105122A1 EP 2005004631 W EP2005004631 W EP 2005004631W WO 2005105122 A1 WO2005105122 A1 WO 2005105122A1
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ginkgo biloba
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GOETECT GmbH
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    • A61K36/16—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae (Ginkgo family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to a ginkgo biloba extract and to processes for its production.
  • the invention relates to a ginkgo extract with an increased content of desired pharmaceutically active ingredients, and to methods in which only water or alcohol is used as the extractant.
  • Extracts from leaves of the Ginkgo biloba tree are the subject of extensive pharmacological studies and are used in medical and cosmetic fields.
  • Ginkgo extracts are primarily used in the medical field for the treatment of peripheral arterial circulatory disorders and vascular disorders, for the treatment of brain-related performance disorders such as memory and concentration disorders, headaches and ringing in the ears.
  • ginkgo leaves contain more than 70 different ingredients, such as flavone glycosides, quercetin, isorhamnetin, kaempferol, ginkgetin, isoginkgetin, ginkgolides A, B, C and J, bilobalide and others.
  • the pharmaceutical effect of ginkgo extracts is mainly attributed to the ingredients ginkgolflavone glycoside, ginkgolide and bilobalide.
  • ginkgo leaves also contain unwanted ingredients that can lead to severe allergic reactions. So is about allergic reactions after contact with gink
  • Ginkgo leaves could of course be used directly to achieve the desired pharmaceutical effect. However, this has the disadvantage that the undesirable allergenic ingredients are also administered. In addition, the contents of the leaf ingredients vary widely, so that no specifically dosed medical use is possible.
  • DE 21 17 429 proposes a process for the production of extracts from ginkgo leaves, in which ginkgo leaves are extracted with aqueous acetone, the extract thus obtained is extracted with carbon tetrachloride, butanone and ethanol and a precipitation reaction with lead hydroxide is carried out with the solution thus obtained. An extract is finally obtained through further process steps.
  • EP 0431 535 discloses a process in which dried Ginkgo biloba leaves are extracted with aqueous acetone, an aqueous alkanol or anhydrous methanol and further organic solvents such as methyl ethyl ketone are used in further process steps.
  • the international patent application WO 00/01397 describes an extraction process in which ginkgo leaves are extracted with alcoholic-aqueous or ketonic-aqueous solvents and the extracts obtained are subsequently subjected to ultrafiltration.
  • EP 0 431 535 reports an extract which contains at most 30% by weight of flavone glycosides, at most 4.5% by weight of ginkgolide and at most 4% by weight of bilobalide, the content of undesirable alkylphenol compounds being less than 10 ppm is.
  • This substance profile meets the requirements of the monograph "Ginkgo biloba dry extract" of Commission E of the former Federal Health Office of the Federal Republic of Germany.
  • Another object of the present invention is to provide a ginkgo biloba extract which has an increased content of desired ingredients, that is flavone glycosides, ginkgolides and or bilobalide, and at the same time low toxicologically acceptable levels of allergenic ingredients.
  • ginkgo leaves preferably organically grown leaves
  • an alkaline aqueous solution preferably with saturated lime water.
  • This treatment step in which ginkgo leaves are immersed in the alkaline aqueous solution, first removes surface impurities from the leaves and destroys their wax layer. there the leaves are rehydrated, which means that the cells of the leaves absorb water and swell.
  • the leaves are preferably immersed in water having a pH of approximately 8.5 over a period of approximately 4 hours. The water used for the treatment is then discarded and the remaining leaves are rinsed with water.
  • the leaves from step 1 are extracted with water, which can be normal tap water, but is preferably demineralized or distilled water.
  • the amount of water used is about 5-20 times, preferably 5-15 times and most preferably 8-10 times the dry weight of the leaves.
  • the extraction can take place at room temperature or slightly elevated temperatures between 40 and 70 ° C, lower temperatures being preferred in order to exclude hydrolysis.
  • the extraction can be carried out using conventional methods, such as. B. by simple immersion, diacolation, ultrasonic extraction or with mechanical stirring. Depending on the extraction method chosen, the extraction takes place over a period of 0.5-5 hours.
  • the extract obtained is then filtered to remove larger particles using conventional techniques and materials.
  • Filter paper or fabric, diatomite or the like can be used. The filtration can take place under normal pressure, increased pressure or reduced pressure.
  • the filtered extract is then subjected to ultrafiltration over several conventional ultrafiltration membranes.
  • the extract is preferably firstly via a membrane with an average pore size of approximately 10,000 daltons, then via a membrane with a pore size of approximately 6,000 daltons and then passed over a membrane with a pore size of approximately 2,000 daltons.
  • Commercial filters made of polyamide, polypropylene or other common materials are used. Ultrafiltration initially separates larger molecules such as wax components, proteins, tannins or polysaccharides through the coarser membranes and smaller molecules such as proteins, starches or Oligosacchari.de through the finer membranes.
  • the extract obtained after ultrafiltration is then subjected to reverse osmosis, using conventional semipermeable membranes and reverse osmosis devices.
  • reverse osmosis can be performed using a cellulose acetate membrane at a pressure of e.g. B. 4.5 MPa, the pressure can be adapted to the respective requirements.
  • the reverse osmosis separates heavy metal ions and smaller sugar molecules.
  • the extract obtained after the ultrafiltration is then passed through a chromatographic absorption column.
  • the column is filled with an absorption medium that contains allergenic substances such as.
  • allergenic substances such as.
  • ginkgolic acid can absorb and does not react with the desired ingredients of the extract.
  • Large-pore absorption resins or activated carbon in particular can be used as the immobile phase.
  • Coal produced from ginkgo nut shells activated carbon from charred ginkgo nut shells
  • Particularly preferred resins are the resins available under the trade names GARA 1 and GARA 2 from Woxun Bioengineering Ltd., Shanghai, China or Mitsubishi SP700.
  • Extracts obtained by the method described above can be dried by conventional methods, e.g. B. by distillation under reduced pressure if necessary or by freeze-drying.
  • the extracts obtained in this way have substance profiles that meet the requirements of the monograph "Ginkgo biloba dry extract” of Commission E of the former Federal Health Office of the Federal Republic of Germany.
  • the extracts typically contain 24-27% by weight flavone glycosides, 3.5-4% by weight ginkgolides and 2.4-2.6% by weight bilobalide, less than 10 ppm, even less than 2 ppm alkylphenol compounds and less than 10% by weight proanthocyanidins
  • the extracts have levels of heavy metals less than 0.12 mg / kg Lead, less than 0.1 mg / kg cadmium and less than 0.08 mg / kg mercury
  • the water solubility of the dry extracts obtained by the prescribed procedure is more than 1.2 g / 100 ml water.
  • the aqueous extract obtained after step 5 above may additionally be passed through a chromatographic column containing as stationary phase, an absorption resin, preferably based on cross-linked polystyrene, preferably under the designations Diaion ® and Sepabeads ® from Mitsubishi, particularly preferably Mitsubishi Diaion HP20, sold resins, contains. Extracts with variable substance profiles can be obtained by washing the loaded resin with water, then rinsing with an alcoholic-aqueous solution and finally eluting the extract containing the desired ingredients. Rinsing with an aqueous alcoholic solution can be carried out several times with increasing concentration of alcohol, the alcohol concentration preferably being between 10 and 25%.
  • washing can be carried out with 10% alcohol in a first step and with 20% alcohol in a second step in order to separate further undesirable ingredients.
  • the alcoholic aqueous solution used for rinsing contains up to 25%, preferably 10-20%, of a low molecular weight alcohol such as isopropanol, methanol or ethanol, ethanol being particularly preferred.
  • a low molecular weight alcohol such as isopropanol, methanol or ethanol, ethanol being particularly preferred.
  • an aqueous-alcoholic solution is used which contains at least 75% of an alcohol as described above, preferably ethanol.
  • extracts can be obtained with the following substance profiles:
  • Flavone glycosides 8.0-52% by weight ginkgolide A, B, C, J 2.8-41% by weight bilobalide 2.6-39% by weight proanthocyanidins 1-20% by weight alkylphenols less than 2, 0 ppm tannins less than 5% by weight
  • ginkgo biloba extracts with contents of desired ingredients (flavone glycosides, ginkgolides and bilobalids) which are significantly higher than known extracts, the contents of undesirable, allergenic substances not being significantly increased and the requirements of the monograph correspond.
  • desired ingredients flavone glycosides, ginkgolides and bilobalids
  • the extract obtained was then passed through a polypropylene ultrafiltration membrane with a pore size of 10,000 daltons, subsequently through an ultrafiltration membrane with a pore size of 6,000 daltons and finally through an ultrafiltration membrane with a pore size of 2,000 daltons.
  • the filtrate finally obtained was then subjected to reverse osmosis using a cellulose acetate membrane.
  • the salt permeation rate was at least 95% by weight, the water permeation rate 90-120 l / m 2 h at 4.5 MPa.
  • the filtrate thus obtained was then passed through a chromatographic column with a diameter of 30 cm and a height of 1.2 m, which was filled with charred ginkgo nut shells.
  • the chromatographic separation took place at ambient pressure and temperature.
  • the eluent was concentrated to a mass of less than 8 kg using a reverse osmosis membrane as described above and finally spray dried to obtain 1.4 kg of extract.
  • the extract obtained was analyzed by HPLC.
  • the total flavon content was 26.7% by weight
  • the content of ginkgolides A, B and C was 3.54% by weight
  • the content of bilobalide was 2.58% by weight
  • the content of ginkgolic acids 1 (a and b ) are 0.39 and 3.37 ppm
  • the content of ginkgolic acid 2 is less than 0.3 ppm
  • the content of heavy metals is less than 0.12 mg / kg lead, less than 0.1 mg / kg cadmium and less than 0.08 mg / kg mercury. (The percentages by weight in turn relate to the mass of the dry extract obtained).
  • the combined extracts were then centrifuged at 15,000 rpm and the solids and oil portions separated from the extract.
  • the extract obtained was then filtered using a Millipore Labscale TTF Pellicon XL ultrafiltration system using ultrafiltration membranes with pore sizes of 10,000 daltons, 8,000 daltons and 5,000 daltons. Filtration was subsequently carried out using membranes with a pore size of 3,000 Dalton and 1,000 Dalton. The filtrate thus obtained then became one Subjected to reverse osmosis using a cellulose acetate membrane.
  • the salt permeation rate was at least 95% by weight, the water permeation rate 90-120 l / m 2 h at 4.5 MPa.
  • the extract thus obtained was passed through a column packed with the Gara 1 resin. 5 g of the resin are used per 100 ml of extract. The chromatographic separation was carried out at ambient pressure.
  • the liquid obtained after the previous step was passed through a column packed with Diaion HP2MGL resin. 5 g of the resin were used per 100 ml of liquid. The chromatography was carried out at ambient temperature and ambient pressure.
  • the liquid thus obtained was then placed on a column packed with Mitsubishi Diaion HP20 resin; 2 g of the resin were used per 100 ml of liquid. As soon as any tea-colored parts leave the column, the process is stopped. The column is then washed with pure water and then with 10% aqueous ethanolic solution. The washing solutions are discarded. The column was then eluted with a 75% ethanolic aqueous solution and the liquid obtained was collected. The liquid obtained was dried at a low temperature to obtain the desired extract.
  • extracts with the following substance profiles were obtained: a) Composition of the extract: flavone glycosides 39% by weight ginkgolides A, B, C and J 2.9% by weight bilobalides 2.78% by weight proanthocyanidins 10.5% by weight alkylphenols ⁇ 0.7 ppm tannins ⁇ 5% by weight
  • the extracts according to the invention thus allow the production of pharmaceutical and cosmetic compositions with increased active substance contents. They can be processed without problems into conventional pharmaceutical compositions, preferably into tablets, solutions for injection and solutions for oral administration.
  • Ginkgo biloba extract 30.00 mg microcrystalline cellulose 100.00 mg lactose 60.00 mg Colloidal silica 20.00 mg

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Ginkgo biloba Extrakt sowie Verfahren zu seiner Herstel­ lung. Insbesondere betrifft die Erfindung einen Ginkgoextrakt mit erhöhtem Gehalt an erwünschten, pharmazeutisch wirksamen Inhaltsstoffen sowie ein Verfahren, bei dem Wasser als Extraktionsmittel verwendet wird.

Description

G 2007 / NH
Ginkgo biloba Extrakt und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft einen Ginkgo biloba Extrakt sowie Verfahren zu seiner Herstel- lung. Insbesondere betrifft die Erfindung einen Ginkgoextrakt mit erhöhtem Gehalt an erwünschten, pharmazeutisch wirksamen Inhaltsstoffen sowie Verfahren, bei dem ausschließlich Wasser bzw. Alkohol als Extraktionsmittel verwendet wird.
Extrakte aus Blättern des Ginkgo biloba Baums (Ginkgo biloba L.) und daraus herge- stellte pharmazeutische Zubereitungen sind Gegenstand breiter pharmakologischer Studien und finden Einsatz in medizinischen und kosmetischen Bereichen. Ginkgoextrakten finden im medizinischen Bereich vor allem Anwendung zur Behandlung von peri- phären arteriellen Durchblutungsstörungen und Gefäßstörungen, zur Behandlung von hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen wie Gedächtnis- und Konzentrationsstö- rangen, Kopfschmerzen und Ohrensausen.
Untersuchungen haben ergeben, dass Ginkgoblätter mehr als 70 verschiedene Inhaltsstoffe enthalten, wie Flavonglycoside, Quercetin, Isorhamnetin, Kaempferol, Ginkgetin, Isoginkgetin, Ginkgolide A, B, C und J, Bilobalid und andere mehr. Die pharmazeu- tische Wirkung von Ginkgoextrakten wird vor allem auf die Inhaltsstoffe Ginkgol- flavonglycoside, Ginkgolide und Bilobalide zurückgeführt.
Die erwähnten einzelnen Inhaltsstoffe zeigen eine ähnliche pharmazeutische Wirkung wie Ginkgoblätter bzw. Extrakte aus den Blättern, ihre Wirksamkeit ist jedoch geringer als die der Blätter bzw. deren Extralcten. Dies kann vermutlich darauf zurückgeführt werden, dass die Inhaltsstoffe eine synergistische Wirkung zeigen. Es ist auch denkbar, dass einzelne, wirksame Inhaltsstoffe der Blätter noch nicht identifiziert worden sind.
Neben den erwünschten, pharmazeutisch wirksamen Inhaltsstoffen weisen Ginkgoblät- ter auch Gehalte an unerwünschten Inhaltsstoffen auf, die zu schweren allergischen Reaktionen führen können. So ist über allergische Reaktionen nach Kontakt mit Gink-
VH:jo goblättern bzw. Ginkgofrüchten berichten worden (siehe W.F. Sowers et al., Arch. Dermatol., Vol. 91 (1965), 452). Als diese allergischen Reaktionen hervorrufende Substanzen sind Alkylphenolverbindungen, wie Ginkgolsäuren und Ginkgole, Proanthocya- nidine sowie deren Resorcinderivate identifiziert worden (siehe J. Gellermann et al., Phytochemistry, Vol. 15 (1976), 1959).
Zur Erzielung der gewünschten pharmazeutischen Wirkung könnten Ginkgoblätter selbstverständlich direkt verwendet werden. Dies hat jedoch den Nachteil, dass damit auch die unerwünschten, allergenen Inhaltsstoffe verabreicht werden. Darüber hinaus variieren die Gehalte an Inhaltsstoffen der Blätter stark, so dass keine gezielt dosierte medizinische Verwendung möglich ist.
Zur Lösung dieser Probleme ist die Verwendung von Ginkgoextrakten mit einem relativ konstanten Wirkstoffprofil vorgeschlagen worden. Im Stand der Technik finden sich viele Vorschläge für geeignete Extraktionsverfahren und zur Herstellung von Extrakten mit definierten Wirkstoffprofilen.
In DE 21 17 429 wird ein Verfahren zur Herstellung von Extrakten aus Ginkgoblättern vorgeschlagen, bei dem Ginkgoblätter mit wässrigem Aceton extrahiert werden, der so erhaltene Extrakt mit Tetrachlorkohlenstoff, Butanon und Ethanol extrahiert wird und mit der so erhaltenen Lösung eine Fällungsreaktion mit Bleihydroxid durchgeführt wird. Durch weitere Verfahrensschritte wird schließlich ein Extrakt erhalten.
EP 0431 535 offenbart ein Verfahren, bei dem getrocknete Blätter von Ginkgo biloba mit wässrigem Aceton, einem wässrigen Alkanol oder wasserfreiem Methanol extrahiert werden und in weiteren Verfahrensschritten weitere organische Lösungsmittel wie Methylethylketon eingesetzt werden. In der internationalen Patentanmeldung WO 00/01397 wird ein Extraktionsverfahren beschrieben, bei dem Ginkgoblätter mit alkoholisch-wässrigen oder ketonisch-wäss- rigen Lösungsmitteln extrahiert und die erhaltenen Extrakte nachfolgend einer Ultrafiltration unterworfen werden.
Die im Stand der Technik beschriebenen Extraktionsverfahren haben allesamt den Nachteil, dass mit umweltbelastenden und physiologisch nicht annehmbaren organischen Lösungsmitteln gearbeitet wird, die zum einen den schließlich erhaltenen Extrakt kontaminieren können und deren Verwendung darüber hinaus unter umweltpolitischen, sicherheitspolitischen und nicht zuletzt wirtschaftlichen Aspekten nachteilig ist. Auch die im Stand der Technik vorgeschlagene Verwendung von Schwermetallverbindungen als Fällungsreagenzien ist nachteilig, da die erhaltenen Extrakte mit Schwermetallen kontaminiert werden können.
Ferner haben die vorbekannten Verfahren den Nachteil, dass sie zu Extrakten führen, deren Gehalt an erwünschten Inhaltsstoffen relativ gering ist. So wird in EP 0 431 535 über einen Extrakt berichtet, der höchstens 30 Gew.-% Flavonglycoside, höchstens 4,5 Gew.-% Ginkgolide und höchstens 4 Gew.-% Bilobalid enthält, wobei der Gehalt an unerwünschten Alkylphenolverbindungen weniger als 10 ppm beträgt. Dieses Substanz- profil genügt den Anforderungen der Monographie „Ginkgo biloba Trockenextrakt" der Kommission E des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes der Bundesrepublik Deutschland.
In der internationalen Patentanmeldung WO 2004/014405 wird ein Ginkgoextrakt er- wähnt, der 5,5-8 % Ginkgolide A, B, C und J, 40-60 % Flavonglycoside und 5-7 %
Bilobalid enthält. Über den Gehalt an Alkylphenolverbindungen und Proanthocyanidine findet sich dort ebenso wenig eine Aussage wie zu dem Verfahren mit dem der Extrakt erhalten wird. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Extrakten aus Ginkgo biloba Blättern anzugeben, das keine Verwendung umweltbelastender oder physiologisch unakzeptabler organischer Lösungsmittel erfordert.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, einen Ginkgo biloba Extrakt anzugeben, der keine Kontamination durch organische Lösungsmittel und/oder Schwermetalle aufweist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, einen Ginkgo biloba Ex- trakt zur Verfügung zu stellen, der einen erhöhten Gehalt an erwünschten Inhaltsstoffen, also Flavonglycosiden, Ginkgoliden und oder Bilobalid, bei gleichzeitig geringen toxikologisch unbedenklichen Gehalten an allergenen Inhaltsstoffen aufweist.
Diese Aufgaben werden durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche gelöst.
Die abhängigen Ansprüche definieren vorteilhafte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verfahren und Extrakte.
Im Rahmen der der Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen wurde überraschend gefunden, dass sich Ginkgoextrakte mit monographiertem Substanzprofil mit einem Verfahren herstellen lassen, bei dem ausschließlich Wasser als Lösungsmittel dient. Dieses Verfahren umfasst im Wesentlichen folgende Schritte:
1. Behandlung von Ginkgoblättern, vorzugsweise Blättern aus biologischem An- bau, mit einer alkalischen wässrigen Lösung, vorzugsweise mit gesättigtem Kalkwasser. Durch diesen Behandlungsschritt, bei dem Ginkgoblätter in die alkalische wässrige Lösung eingetaucht werden, werden zunächst oberflächige Verunreinigungen der Blätter entfernt und deren Wachsschicht zerstört. Dabei werden die Blätter rehydriert, das heißt, die Zellen der Blätter nehmen Wasser auf und quellen. Vorzugsweise werden die Blätter über einen Zeitraum von ca. 4 Stunden in Wasser mit einem pH- Wert von ca. 8,5 eingetaucht. Nachfolgend wird das zur Behandlung verwendete Wasser verworfen und die zurückbleiben- den Blätter mit Wasser gespült.
2. Die Blätter aus Schritt 1 werden mit Wasser, das normale Leitungswasser sein kann, bevorzugt aber entmineralisiertes bzw. destilliertes Wasser ist, extrahiert. Die eingesetzte Wassermenge beträgt ca. das 5-20-fache, bevorzugt das 5-15- fache und meist bevorzugt das 8-10-fache des Trockengewichts der Blätter. Die Extraktion kann bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen zwischen 40 und 70 °C erfolgen, wobei niedrigere Temperaturen bevorzugt sind, um eine Hydrolyse auszuschließen. Die Extraktion kann mittels üblicher Verfahren erfolgen, wie z. B. durch einfaches Eintauchen, Diakolation, Ultraschallextraktion oder unter mechanischem Rühren. Die Extraktion erfolgt, in Abhängigkeit von den gewählten Extraktionsverfahren, über einen Zeitraum von 0,5-5 Stunden.
3. Der erhaltene Extrakt wird dann zur Entfernung größerer Partikel unter Anwendung üblicher Techniken und Materialien filtriert. Verwendet werden können Filterpapier oder -gewebe, Diatomit oder dergleichen. Die Filtration kann unter Normaldruck, erhöhtem Druck oder Unterdrück erfolgen. Der filtrierte Extrakt wird dann einer Ultrafiltration über mehrere übliche Ultra- filtrationsmembranen unterworfen. Vorzugsweise wird der Extrakt zunächst über eine Membran mit einer durchschnittlichen Porengröße von ca. 10.000 Dalton, danach über eine Membran mit einer Porengröße von ca. 6.000 Dalton und dann über eine Membran mit einer Porengröße von ca. 2.000 Dalton gegeben. Es werden handelsübliche Filter aus Polyamid, Polypropylen oder anderen üblichen Materialien verwendet. Durch die Ultrafiltration werden durch die gröberen Membranen zunächst größere Moleküle wie Wachsbestandteile, Proteine, Tannine oder Polysaccharide und durch die feineren Membranen kleiner Moleküle wie Proteine, Stärken oder Oligosacchari.de abgetrennt.
4. Der nach Ultrafiltration erhaltene Extrakt wird dann einer Umkehrosmose unterworfen, wobei übliche semipermeable Membranen und Umkehrosmose- Vorrichtungen verwendet werden. Beispielsweise kann die Umkehrosmose unter Verwendung einer Celluloseacetat-Membran bei einem Druck von z. B. 4,5 MPa erfolgen, wobei der Druck den jeweiligen Erfordernissen angepasst werden kann. Durch die Umkehrosmose werden Schwermetallionen und kleinere Zuckermoleküle abgetrennt.
5. Der nach der Ultrafiltration erhaltene Extrakt wird dann über eine chromato- graphische Absorptionssäule gegeben. Die Säule ist mit einem Absorptionsme- dium gefüllt, das allergene Substanzen, wie z. B. Ginkgolsäure, absorbieren kann und nicht mit den erwünschten Inhaltsstoffen des Extraktes reagiert. Als immobile Phase können insbesondere großporige Absorptionsharze oder Aktivkohle verwendet werden. Als geeignetes Absorptionsmaterial hat sich im Rahmen der der Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen auch aus Ginkgo- nussschalen hergestellte Kohle (Aktivkohle aus verkohlten Ginkgonussschalen) erwiesen. Besonders bevorzugte Harze sind die unter den Handelsbezeichnungen GARA 1 und GARA 2 von der Firma Woxun Bioengineering Ltd., Shanghai, China bzw. Mitsubishi SP700 erhältlichen Harze. Mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens erhaltene Extrakte können durch übliche Verfahren getrocknet werden, z. B. durch Destillation unter ggf. vermindertem Druck oder durch Gefriertrocknung. Die so erhaltenen Extrakte weisen Substanzprofile auf, die Anforderungen der Monographie „Ginkgo biloba Trockenextrakt" der Kommission E des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes der Bundesrepublik Deutschland entsprechen. Sie enthalten typischerweise 24-27 Gew.-% Flavonglycoside, 3,5-4 Gew.- % Ginkgolide und 2,4-2,6 Gew.-% Bilobalid, weniger als 10 ppm, sogar weniger als 2 ppm Alkylphenolverbindungen und weniger als 10 Gew.-% Proanthocyanidine. Die Extrakte haben Gehalte an Schwermetallen von weniger als 0,12 mg/kg Blei, weniger als 0,1 mg/kg Cadmium und weniger als 0,08 mg/kg Quecksilber. Die Wasserlöslichkeit der mittels des vorgeschriebenen Verfahrens erhaltenen Trockenextrakte beträgt mehr als 1,2 g/100 ml Wasser.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass sich der Gehalt an Flavonglycosiden, Ginkgo- liden und Bilobaliden in den Extrakten noch deutlich erhöhen lässt, indem ein weiterer Verfahrensschritt vorgenommen wird.
Der nach obigem Schritt 5 erhaltene wässrige Extrakt kann zusätzlich über eine chroma- tographische Säule geleitet werden, die als stationäre Phase ein Absorptionsharz, vorzugsweise auf Basis von quervernetztem Polystyrol, bevorzugt die unter den Kennzeichnungen Diaion® und Sepabeads® von Mitsubishi, besonders bevorzugt Mitsubishi Diaion HP20, vertriebenen Harze, enthält. Durch Waschen des beladenen Harzes mit Wasser, nachfolgendes Spülen mit einer alkoholisch-wässrigen Lösung und abschließ- endes Eluieren des die gewünschten Inhaltsstoffe enthaltenden Extraktes können Extrakte mit variablen Substanzprofilen erhalten werden. Das Spülen mit alkoholisch- wässriger Lösung kann mehrfach mit steigender Konzentration an Alkohol durchgeführt werden, wobei die Alkohol-Konzentration vorzugsweise zwischen 10 und 25 % liegt. Beispielsweise kann in einem ersten Schritt mit 10 %igem Alkohol und in einem zweiten Schritt mit 20 %igem Alkohol gewaschen werden, um weitere unerwünschte Inhaltsstoffe abzutrennen. Die zum Spülen eingesetzte alkoholisch wässrige Lösung enthält bis zu 25 %, vorzugsweise 10-20 % eines niedermolekularen Alkohols wie Isopropanol, Methanol oder Ethanol, wobei Ethanol besonders bevorzugt ist. Die nach dem Spülen erhaltenen Lösungen werden verworfen; zur nachfolgenden Elution des Extraktes wird eine wässrig-alkoholische Lösung verwendet, die mindestens 75 % eines wie zuvor beschriebenen Alkohols, bevorzugt Ethanol, enthält. In Abhängigkeit der gewählten Bedingungen können Extrakte mit folgenden Substanzprofilen gewonnen werden:
Flavonglycoside 8,0-52 Gew.-% Ginkgolide A, B, C, J 2,8-41 Gew.-% Bilobalide 2,6-39 Gew.-% Proanthocyanidine 1-20 Gew.-% Alkylphenole weniger als 2,0 ppm Tannine weniger als 5 Gew.-%
Sämtliche Gewichtsangaben beziehen sich auf das Gewicht des erhaltenen Trocken- extraktes.
Unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es somit möglich , Ginkgo biloba Extrakte mit gegenüber vorbekannten Extrakten deutlich höheren Gehalten an erwünschten Inhaltsstoffen (Flavonglycosiden, Ginkgoliden und Bilobaliden) zu erhalten, wobei die Gehalte an unerwünschten, allergenen Substanzen nicht signifikant erhöht werden und den Vorschriften der Monographie entsprechen.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter. Beispiel 1
50 kg getrocknete Ginkgoblätter wurden in gesättigtes Kalkwasser mit einem pH- Wert von 9,5 bei Umgebungstemperatur eingetaucht, bis die Blätter mit Wasser gesättigt waren. Das Kalkwasser wurde abgegossen und verworfen. Die zurückbleibenden Blätter wurden dann mit reinem Wasser gewaschen und zerstoßen. Danach wurden sie mit 450 kg deionisiertem Wasser versetzt und unter Ultraschall 1,5 Stunden extrahiert. Die Wassertemperatur stieg während der Ultraschallbehandlung an und wurde bei 45 bis höchstens 48 °C gehalten.
Nachdem die Extraktion abgeschlossen war, wurden grobteilige Rückstände durch Filtration abgetrennt. Der erhaltene Extrakt wurde dann über eine Polypropylen-Ultrafiltrationsmembran mit einer Porengröße von 10.000 Dalton, nachfolgend über eine Ultrafiltrationsmembran mit einer Porengröße von 6.000 Dalton und abschließend über eine Ultrafiltrationsmembran mit einer Porengröße von 2.000 Dalton gegeben. Das schließlich erhaltene Filtrat wurde dann einer Umkehrosmose unter Verwendung einer Celluloseacetat-Membran unterworfen. Die Salzpermeationsrate betrug mindestens 95 Gew.-%, die Wasserpermeationsrate 90-120 1/m2 h bei 4,5 MPa.
Das so erhaltene Filtrat wurde dann über eine chromatographische Säule mit einem Durchmesser von 30 cm und einer Höhe von 1,2 m gegeben, die mit verkohlten Gink- gonussschalen befüllt war. Die chromatographische Trennung erfolgte bei Umgebungsdruck- und temperatur.
Der Eluent wurde unter Verwendung einer wie oben beschriebenen Umkehrosmosemembran auf eine Masse von weniger als 8 kg konzentriert und abschließend sprühgetrocknet, um 1,4 kg Extrakt zu erhalten. Der erhaltene Extrakt wurde mittels HPLC analysiert. Der Gesamtflavongehalt betrug 26,7 Gew.-%, der Gehalt an Ginkgoliden A, B und C 3,54 Gew.-%, der Gehalt an Bilobalid betrug 2,58 Gew.-%, der Gehalt an Ginkgolsäuren 1 (a und b) betrag 0,39 bzw. 3,37 ppm, der Gehalt an Ginkgolsäure 2 betrag weniger als 0,3 ppm und der Gehalt an Schwermetallen betrag weniger als 0,12 mg/kg Blei, weniger als 0,1 mg/kg Cadmium und weniger als 0,08 mg/kg Quecksilber. (Die Gewichtsprozent- Angaben beziehen sich wiederum auf die Masse des erhaltenen Trockenextrakts).
Beispiel 2
1 kg getrocknete Ginkgoblätter wurden in 8 kg mit CaO gesättigtes Wasser (ca. 120 g CaO pro Liter Wasser) gegeben und für eine halbe Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Wasser abgegossen und die feuchten Blättern mit deioni- siertem Wasser gewaschen. Dann wurde pro 100 g Blätter ein Liter Wasser zugesetzt und der Ansatz über ca. 45 Minuten im Ultraschallbad behandelt (ca. 20-24 kHz). Dann wurde der erhaltene wässrige Extrakt abgetrennt und aufbewahrt. Nach Zusatz eines weiteren Liters Wasser zu 100 g Blätter wurde die Ultraschallbehandlung wiederholt und der erhaltene wässrige Extrakt mit dem zunächst erhaltenen Extrakt vereint.
Die vereinten Extrakte wurden dann bei 15.000 U/min zentrifugiert und die Feststoffe und Ölanteile von dem Extrakt abgetrennt.
Der erhaltene Extrakt wurde dann unter Verwendung eines Millipore Labscale TTF Pellicon XL Ultrafiltrationssystems filtriert, wobei Ultrafiltrationsmembranen mit Porengrößen von 10.000 Dalton, 8.000 Dalton und 5.000 Dalton verwendet wurden. Nachfolgend erfolgte eine Filtration unter Verwendung von Membranen mit einer Porengröße von 3.000 Dalton und 1.000 Dalton. Das so erhaltene Filtrat wurde dann einer Umkehrosmose unter Verwendung einer Celluloseacetat-Membran unterworfen. Die Salzpermeationsrate betrug mindestens 95 Gew.-%, die Wasserpermeationsrate 90-120 l/m2h bei 4,5 MPa.
Zur Entfernung von Ginkgolsäuren wurde der so erhaltene Extrakt über eine mit dem Harz Gara 1 gepackte Säule gegeben. Pro 100 ml Extrakt werden 5 g des Harzes verwendet. Die chromatographische Trennung erfolgte bei Umgebungsdrack.
Zur Entfernung von Proanthocyanidinen wurde die nach dem vorhergehenden Schritt erhaltene Flüssigkeit über eine Säule gegeben, die mit dem Harz Diaion HP2MGL gepackt war. Pro 100 ml Flüssigkeit wurden 5 g des Harzes eingesetzt. Die Chromatographie erfolgte bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdrack.
Die so erhaltene Flüssigkeit wurde dann auf eine mit dem Harz Mitsubishi Diaion HP20 gepackte Säule gegeben; pro 100 ml Flüssigkeit wurden 2 g des Harzes verwendet. Sobald irgendwelche teefarbenen Anteile die Säule verlassen, wird der Vorgang gestoppt. Danach wird die Säule mit reinem Wasser und nachfolgend mit 10 %iger wässriger ethanolischer Lösung gewaschen. Die Waschlösungen werden verworfen. Danach wurde die Säule mit einer 75 %igen ethanolisch-wässrigen Lösung eluiert und die erhaltene Flüssigkeit aufgefangen. Die erhaltene Flüssigkeit wurde bei niedriger Temperatur getrocknet, um den gewünschten Extrakt zu erhalten.
Unter Variation der Konzentration der zum Waschen der Säule verwendeten ethanolisch-wässrigen Lösung wurden Extrakte mit folgenden Substanzprofilen erhalten: a) Zusammensetzung des Extraktes: Flavonglycoside 39 Gew.-% Ginkgolide A, B, C und J 2,9 Gew.-% Bilobalide 2,78 Gew.-% Proanthocyanidine 10,5 Gew.-% Alkylphenole < 0,7 ppm Tannine < 5 Gew.-%
b) Zusammensetzung des Extraktes: Flavonglycoside 35 Gew.-% Ginkgolide A, B, C und J 6,67 Gew.-% Bilobalide 6,49 Gew.-% Proanthocyanidine 14 Gew.-% Alkylphenole < 0,70 ppm Tannine < 5 Gew.-%
c) Zusammensetzung des Extraktes: Flavonglycoside 31 Gew.-% Ginkgolide A, B, C und J 10 Gew.-% Bilobalide 9 Gew.-% Proanthocyanidine 11 Gew.-% Alkylphenole < 0,70 ppm Tannine < 5 Gew.-% d) Zusammensetzung des Extralctes: Flavonglycoside 18 Gew.-% Ginkgolide A, B, C und J 21 ,23 Gew.-% Bilobalide 20,17 Gew.-% Proanthocyanidine 14 Gew.-% Alkylphenole < 0,70 ppm Tannine < 5 Gew.-%
e) Zusammensetzung des Extraktes: Flavonglycoside 49 Gew.-% Ginkgolide A, B, C und J 3 Gew.-% Bilobalide 2,7 Gew.-% Proanthocyanidine < 2 Gew.-% Alkylphenole < 3 ppm Tannine < 1 Gew.-%
f) Zusammensetzung des Extraktes: Flavonglycoside 51,5 Gew.-% Ginlcgolide A, B, C und J 2,8 Gew.-% Bilobalide 2,6 Gew.-% Proanthocyanidine < 2 Gew.-% Alkylphenole < 3 ppm Tannine < 1 Gew.-%
(Alle Gew.-%-Angaben beziehen sich auf die Masse des Trockenextraktes) Die Beispiele zeigen, dass mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Trockenextrakte aus Ginkgo biloba Blättern erhalten werden, die deutlich gesteigerte Gehalte an erwünschten Inhaltsstoffen bei gleichzeitig hinreichend niedrigen Gehalten an unerwünschten, allergenen Inhaltsstoffen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Extrakte erlauben somit die Herstellung von pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen mit erhöhten Wirkstoffgehalten. Sie können problemlos zu an sich üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet werden, vorzugsweise zu Tabletten, Injektionslösungen und Lösungen für die orale Verab- reichung.
Beispiel 3
Unter Verwendung der Extrakte aus Beispiel 1 und 2 wurden Lösungen zur oralen Ver- abreichung folgender Zusammensetzung hergestellt:
Ginkgo biloba Extrakt 3,0 g Ethanol 50,0 g Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml
Beispiel 4
Unter Verwendung der Extrakte aus Beispiel 1 und 2 wurden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Ginkgo biloba Extrakt 30,00 mg Mikrokristalline Cellulose 100,00 mg Lactose 60,00 mg Kolloidales Siliciumoxid 20,00 mg
Magnesiumstearat 3,00 mg
HPMC 10,00 mg
Talkum 0,5 mg

Claims

ANSPRUCHE
1. Extrakt aus den Blättern von Ginkgo biloba, der mehr als 8 Gew.-% Ginkgolide A, B, C und J (insgesamt) und/oder mehr als 7 Gew.-% Bilobalid enthält.
2. Extrakt nach Ansprach 1, der weniger als 10 ppm Alkylphenolverbindungen und weniger als 20 Gew.-% Proanthocyanidine enthält.
3. Extrakt nach Ansprach 1 oder 2, der mehr als 30 Gew.-% bis zu 60 Gew.-% Flavonglycoside, mehr als 8 Gew.-% bis zu 40 Gew.-% Ginkgolide A, B, C und J (insgesamt), - mehr als 7,0 bis zu 35 Gew.-% Bilobalid, weniger als 10 ppm Alkylphenolverbindungen und weniger als 20 Gew.-% Proanthocyanidine enthält.
4. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes aus Ginkgo biloba Blättern, um- fassend folgende Schritte:
Behandeln von Ginkgo biloba Blättern mit Wasser mit einem pH- Wert von mehr als ca. 8,5 bis die Blätter mit Wasser gesättigt sind; Extraktion der erhaltenen Blätter mit Wasser; - Filtration des erhaltenen Extraktes; chromatographische Reinigung des erhaltenen Extraktes mit einem großporigen Absorptionsharz oder Aktivkohle, und chromatographische Reinigung des im vorigen Schritt erhaltenen Extraktes mit einem Absorptionsharz.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Extraktion mit gesättigtem Kalkwasser durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Filtrationsschritt eine Ultrafiltration umfasst.
7. Verfahren nach Ansprach 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Ultrafiltration mit Membranen mit Porengrößen von 10.000 Dalton, 6.000 Dalton und 2.000 Dalton durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-7, dadurch gekennzeichnet, dass die abschließende chromatographische Reinigung das Spülen mit einer bis zu 25%igen alkoholisch- wässrigen Lösung und das Eluieren des Extraktes mit einer mindestens 75%igen alkoholisch-wässrigen Lösung umfasst.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohol Ethanol verwendet wird.
10. Arzneimittel umfassend einen Gehalt an Ginkgo biloba Extrakt gemäß einem der Ansprüche 1-8.
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